CN107250097B

CN107250097B - 含氟α-酮羧酸酯类的实用制造方法

Info

Publication number: CN107250097B
Application number: CN201680010629.1A
Authority: CN
Inventors: 石井祥子; 山崎贵子; 柏叶崇; 冈本隆一; 石井章央
Original assignee: Central Glass Co Ltd
Current assignee: Central Glass Co Ltd
Priority date: 2015-02-16
Filing date: 2016-01-22
Publication date: 2020-08-07
Anticipated expiration: 2036-01-22
Also published as: WO2016132805A1; US20180050976A1; JPWO2016132805A1; JP6643735B2; CN107250097A

Abstract

通过使含氟α‑羟基羧酸酯与“组成中的质量百分比为21质量％以上的次氯酸钠或次氯酸钙”发生反应，能够制造含氟α‑酮羧酸酯水合物。进而，通过使该水合物与脱水剂发生反应，能够制造含氟α‑酮羧酸酯。此外，通过使含氟α‑酮羧酸酯水合物与低级醇或原羧酸三烷基酯发生反应，能够制造含氟α‑酮羧酸酯半缩酮。进而，通过使该半缩酮与脱醇剂发生反应，能够制造含氟α‑酮羧酸酯。

Description

含氟α-酮羧酸酯类的实用制造方法

技术领域

本发明涉及作为医药农药中间体而言重要的含氟α-酮羧酸酯类的实用制造方法。

背景技术

含氟α-酮羧酸酯类是作为医药农药中间体而言重要的化合物。作为含氟α-酮羧酸酯类的代表性制造方法，可列举出非专利文献1～4。非专利文献1是由六氟-1,2-环氧丙烷制造3,3,3-三氟丙酮酸酯的方法。非专利文献2是以3,3,3-三氟乳酸酯衍生物的脱氟化氢和互变异构作为关键反应的3,3-二氟丙酮酸酯的制造方法。非专利文献3是以2-三氟乙酰基呋喃衍生物的还原性脱氟化和呋喃部位的氧化分解作为关键反应的3,3-二氟丙酮酸酯的制造方法。非专利文献4是如下方法：作为将含氟α-羟基羧酸酯氧化的方法，通过用戴斯-马丁试剂进行氧化来制造对应的含氟α-酮羧酸酯类。

另一方面，非专利文献5公开了将α位具有三氟甲基的醇用戴斯-马丁试剂进行氧化来制造对应的三氟甲基酮的方法，进而，专利文献1公开了通过使α位具有三氟甲基的醇与低含量(1～20质量％)的次卤酸类的水溶液发生反应来制造三氟甲基酮的方法。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特表平7-506337号公报

非专利文献

非专利文献1：Journal of Fluorine Chemistry(荷兰)，2002年，第115卷，p.67-74

非专利文献2：Journal of Organic Chemistry(美国)，1996年，第61卷，p.7521-7528

非专利文献3：Journal of Fluorine Chemistry(荷兰)，2009年，第130卷，p.682-683

非专利文献4：Journal of Organic Chemistry(美国)，1995年，第60卷，p.5174-5179

非专利文献5：Tetrahedron(英国)，1991年，第47卷，p.3207-3258

发明内容

发明要解决的问题

本发明的课题在于，提供作为医药农药中间体而言重要的含氟α-酮羧酸酯类的实用制造方法。

非专利文献1作为3,3,3-三氟丙酮酸酯的制造方法是实用性高的方法，但仅限于该化合物，例如，无法顺利地应用于3,3-二氟丙酮酸酯之类的类似化合物。非专利文献2由于互变异构而导致副反应成为主要反应，收率低。非专利文献3需要极低温条件，难以按比例放大。

如果考虑到现有制造方法的问题点，则认为将比较容易获取的含氟α-羟基羧酸酯氧化的方法从实用性的观点出发是优异的。然而，在这样的醇的氧化中能实现良好结果的氧化剂仅限于昂贵且被指出操作存在危险的戴斯-马丁试剂，不适合按比例放大(非专利文献4)。

如果与将类似原料用戴斯-马丁试剂进行氧化的非专利文献5记载的方法相比，则专利文献1记载的方法是格外实用的制造方法。然而可知：实际上，即使对本发明的作为原料的含氟α-羟基羧酸酯施加专利文献1的代表性反应条件(参照该文献的例子6)，所回收的有机层中包含的目标物也少，专利文献1无法成为本发明的目标化合物的实用制造方法(参照比较例1)。反之，即使对专利文献1的权利要求中记载的原料、类似原料施加本发明的优选反应条件，也无法获得令人满足的结果(参照比较例2和3)。

因此，本发明的具体课题在于，发现使用价格低廉且即使进行按比例放大也可安全操作的氧化剂，将含氟α-羟基羧酸酯氧化而得到含氟α-酮羧酸酯的新型制造方法。

用于解决问题的方案

本发明人等为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现：通过使通式[1]所示的含氟α-羟基羧酸酯(以下记作化合物[1])与“组成的质量百分比为21质量％以上的次氯酸钠或次氯酸钙”发生反应，能够制造通式[2]所示的含氟α-酮羧酸酯水合物(以下记作化合物[2])。

[式中，R¹表示氢原子、卤素原子或卤代烷基；R²表示烷基或取代烷基。]

[式中，R¹和R²与通式[1]的R¹和R²相同。]

本发明中，也使用专利文献1公开的次氯酸盐作为氧化剂，但次氯酸盐的含量明显不同，此外，作为对象的原料底物也明显不同。

原本的氧化产物可认为是通式[3]所示的含氟α-酮羧酸酯(以下记作化合物[3])，但由于源自氧化剂的水、在反应中等量副产的水而以α-酮基被水合的化合物[2]的形式获得。因此，本发明中，还包括将化合物[2]脱水成化合物[3]的工序。

[式中，R¹和R²与通式[1]的R¹和R²相同。]

另一方面，通式[5]所示的含氟α-酮羧酸酯半缩酮(以下记作化合物[5])能够由化合物[2]容易地进行转化(参照实施例5和6)，进而，与由化合物[2]向化合物[3]的直接转化相比，经由化合物[5]的方式有时能够有效地回收(也参照后述实施例11和12)。

[式中，R¹和R²与通式[1]的R¹和R²相同，R³表示碳数1～4的烷基。]

此外发现：化合物[5]具有与化合物[3]同等的反应性(参照参考例4～6)，进而，化合物[5]即使长期保管也比化合物[3]优异。像这样，化合物[5]可作为化合物[3]的合成等效体而有效地发挥功能。

本发明以路线1所示的范围作为对象。工序A是通过使化合物[1]与“组成的质量百分比为21质量％以上的次氯酸钠或次氯酸钙”发生反应来制造化合物[2]的氧化工序，工序B是通过使工序A中制造的化合物[2]与脱水剂发生反应来制造化合物[3]的脱水工序。此外，工序C是通过使工序A中制造的化合物[2]与低级醇或原羧酸三烷基酯发生反应来制造化合物[5]的半缩酮化工序，工序D是通过使工序C中制造的化合物[5]与脱醇剂发生反应来制造化合物[3]的脱醇工序。顺便一提，化合物[3]通过与水或低级醇接触而分别立即恢复成化合物[2]、化合物[5]。此外，化合物[5]也通过与水接触而容易地恢复成化合物[2]。

工序A所使用的“组成的质量百分比为21质量％以上的次氯酸钠或次氯酸钙”之中，优选组成的质量百分比为31质量％以上的次氯酸钠或次氯酸钙，特别优选为NaClO·5H₂O或Ca(ClO)₂·nH₂O[n表示0～3的整数]，能够以良好的收率进行期望的反应。

本发明还可适合地用于制造实用制造方法有限的3,3-二氟丙酮酸酯类，因此，作为化合物[1]的优选方式，可列举出3,3-二氟乳酸酯。

工序A通过在相转移催化剂的存在下发生反应，能够顺利地进行期望的反应。此外，工序A也能够不使用反应溶剂地发生反应，从工业观点出发，可有助于高生产率和废弃物的削减。

还发现：通过使工序A中制造的化合物[2]与脱水剂发生反应，能够制造化合物[3]。

脱水剂之中，优选为五氧化二磷和浓硫酸，能够以良好的收率回收化合物[3]。

此外，还发现：通过使工序A中制造的化合物[2]与低级醇发生反应，能够制造化合物[5](以下记作工序C-1)。

低级醇之中，优选为甲醇和乙醇，能够将所得化合物[5]的沸点抑制得较低，即使是对热不稳定的半缩酮结构，也能够进行蒸馏精制。

作为工序C-1的副反应，可能发生酯交换{化合物[2]的酯部位(-CO₂R²)+低级醇(R³OH)→-CO₂R³+R²OH}，但通过使化合物[2]的R²和低级醇的R³统一成相同的烷基，实质上能够避免该酯交换，成为优选的方式。

工序C-1可通过在酸催化剂的存在下发生反应而在短时间内进行期望的反应。

进而，通过使工序A中制造的化合物[2]与原羧酸三烷基酯发生反应，能够以良好的再现性进行期望的反应(以下记作工序C-2)。通过消耗反应体系内存在的水[例如，R⁴C(OR³)₃+H₂O→R⁴CO₂R³+2R³OH]，能够使

的平衡明显朝向化合物[5]一侧倾斜。

原羧酸三烷基酯之中，优选为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸三甲酯和原乙酸三乙酯，能够将所得化合物[5]的沸点抑制得较低，即使是对热不稳定的半缩酮结构也能够进行蒸馏精制。

作为工序C-2的副反应，可能发生酯交换{化合物[2]的酯部位(-CO₂R²)+反应体系内生成的低级醇(R³OH)→-CO₂R³+R²OH}，但通过将化合物[2]的R²和原羧酸三烷基酯的R³统一成相同的烷基，实质上能够避免该酯交换，成为优选的方式。

工序C-2通过在酸催化剂的存在下发生反应，能够在短时间内进行期望的反应。

还发现：通过使工序C-2中制造的化合物[5]与脱醇剂发生反应，能够制造化合物[3]。

脱醇剂之中，优选为五氧化二磷和浓硫酸，能够以良好的收率回收化合物[3]。

即，本发明提供以下的[发明1]～[发明17]。

[发明1]

一种制造含氟α-酮羧酸酯水合物的方法，其通过使通式[1]所示的含氟α-羟基羧酸酯与“组成的质量百分比为21质量％以上的次氯酸钠或次氯酸钙”发生反应，从而制造通式[2]所示的含氟α-酮羧酸酯水合物。

[发明2]

根据发明1所述的方法，其特征在于，与“组成的质量百分比为31质量％以上的次氯酸钠或次氯酸钙”发生反应。

[发明3]

根据发明1所述的方法，其特征在于，与NaClO·5H₂O或Ca(ClO)₂·nH₂O[式中，n表示0～3的整数。]发生反应。

[发明4]

根据发明1～3中任一项所述的方法，其特征在于，通式[1]所示的含氟α-羟基羧酸酯的R¹为氢原子。

[发明5]

根据发明1～4中任一项所述的方法，其特征在于，在相转移催化剂的存在下发生反应。

[发明6]

根据发明1～5中任一项所述的方法，其特征在于，不使用反应溶剂地发生反应。

[发明7]

一种制造含氟α-酮羧酸酯的方法，其利用发明1～6中任一项所述的方法，制造通式[2]所示的含氟α-酮羧酸酯水合物，接着使该酯水合物与脱水剂发生反应，从而制造通式[3]所示的含氟α-酮羧酸酯。

[发明8]

根据发明7所述的方法，其特征在于，脱水剂为五氧化二磷或浓硫酸。

[发明9]

一种制造含氟α-酮羧酸酯半缩酮的方法，其利用发明1～6中任一项所述的方法，制造通式[2]所示的含氟α-酮羧酸酯水合物，接着使该酯水合物与通式[4]所示的低级醇发生反应，从而制造通式[5]所示的含氟α-酮羧酸酯半缩酮。

R³OH [4]

[式中，R³表示碳数1～4的烷基。]

[式中，R¹表示氢原子、卤素原子或卤代烷基；R²表示烷基或取代烷基；R³表示碳数1～4的烷基。]

[发明10]

根据发明9所述的方法，其特征在于，通式[4]所示的低级醇的R³为甲基或乙基。

[发明11]

根据发明9或10所述的方法，其特征在于，通式[2]所示的含氟α-酮羧酸酯水合物的R²与通式[4]所示的低级醇的R³为相同的烷基。

[发明12]

一种制造含氟α-酮羧酸酯半缩酮的方法，其利用发明1～6中任一项所述的方法，制造通式[2]所示的含氟α-酮羧酸酯水合物，接着使该酯水合物与通式[6]所示的原羧酸三烷基酯发生反应，从而制造通式[5]所示的含氟α-酮羧酸酯半缩酮。

R⁴C(OR³)³ [6]

[式中，R³表示碳数1～4的烷基；R⁴表示氢原子、甲基或乙基。]

[发明13]

根据发明12所述的方法，其特征在于，通式[6]所示的原羧酸三烷基酯的R³为甲基或乙基。

[发明14]

根据发明12或13所述的方法，其特征在于，通式[2]所示的含氟α-酮羧酸酯水合物的R²与通式[6]所示的原羧酸三烷基酯的R³为相同的烷基。

[发明15]

根据发明9～14中任一项所述的方法，其特征在于，在酸催化剂的存在下发生反应。

[发明16]

一种制造含氟α-酮羧酸酯的方法，其利用发明9～15中任一项所述的方法，制造通式[5]所示的含氟α-酮羧酸酯半缩酮，接着使该酯半缩酮与脱醇剂发生反应，从而制造通式[3]所示的含氟α-酮羧酸酯。

[发明17]

根据发明16所述的方法，其特征在于，脱醇剂为五氧化二磷或浓硫酸。

本发明中，通过将原料与反应条件适当地组合，从而发挥出能够以高收率高效地制造含氟α-羟基羧酸酯的效果。

具体实施方式

针对本发明的详情，以下按照氧化工序、脱水工序、半缩酮化工序和脱醇工序的顺序进行说明。

1.氧化工序

本工序是通过使通式[1]所示的含氟α-羟基羧酸酯与“组成的质量百分比为21质量％以上的次氯酸钠或次氯酸钙”发生反应来制造通式[2]所示的含氟α-酮羧酸酯水合物的工序。

通式[1]所示的含氟α-羟基羧酸酯的R¹表示氢原子、卤素原子或卤代烷基。该卤素原子为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。该卤代烷基在碳数为1～12的直链或分支的链式或者环式(碳数为3以上的情况)的烷基的任意碳原子上以任意数量和任意组合具有上述卤素原子。其中，优选为氢原子、氟原子、氯原子、溴原子和碳数1～6的卤代烷基，特别优选为氢原子。

通式[1]所示的含氟α-羟基羧酸酯的R²表示烷基或取代烷基。该烷基是碳数为1～8的直链或分支的链式或者环式(碳数为3以上的情况)。该取代烷基在该烷基的任意碳原子上以任意的数量和任意组合具有取代基。所述取代基是上述卤素原子或碳数1～4的烷氧基。该烷氧基的烷基部位为直链或分支的链式或者环式(碳数为3以上的情况)。其中，优选为碳数1～4的烷基，特别优选为甲基和乙基。

通式[1]所示的含氟α-羟基羧酸酯可参考日本特开1993-279314号公报、日本特开2004-018503号公报、国际公开2014-078220号公报(以下记作专利文献2)和非专利文献4等来制备(参照参考例1)。即使是R¹和R²的取代基略微不同的程度的狭义的新型化合物也可同样地制备。其中，优选为R¹与R²的优选组合的化合物，特别优选为R¹与R²的特别优选组合的化合物。

次氯酸钠和次氯酸钙的化学式分别用NaClO、Ca(ClO)₂表示。次氯酸钠和次氯酸钙大多以水合物或水溶液的形态使用，此外，在制造方面，有时还包含无氧化活性的无机盐。

“组成的质量百分比为21质量％以上的次氯酸钠或次氯酸钙”是指：包含21质量％以上的NaClO或Ca(ClO)₂形式的成分。具体而言，可列举出例示出下述质量百分比的化合物。其中，优选组成的质量百分比为31质量％以上的次氯酸钠或次氯酸钙，特别优选为NaClO·5H₂O和Ca(ClO)₂·nH₂O。Ca(ClO)₂·nH₂O的n表示0～3的整数。作为质量百分比的例示，NaClO·5H₂O根据“NaClO的分子量(74.4)÷NaClO·5H₂O的分子量(164.5)×100”而为45质量％。Ca(ClO)₂·H₂O、Ca(ClO)₂·2H₂O、Ca(ClO)₂·3H₂O和Ca(ClO)₂·CaCl₂·2H₂O[CaCl(ClO)·H₂O]根据同样的计算而分别为89质量％、80质量％、73质量％、49质量％。当然，12质量％的次氯酸钠水溶液和Ca(ClO)₂分别为12质量％、100质量％。关于次氯酸钠或次氯酸钙的含量，即使主动添加对氧化反应自身不造成实质影响的(或无氧化活性的)添加物等而使氧化剂的表观含量低于21质量％来进行反应，也视作被涵盖于本发明的权利要求中。

适合作为氧化剂的NaClO·5H₂O可以利用工业品级别，其与低含量的次氯酸钠水溶液相比具备长期保存稳定性，对于工业实施而言是有利的。

关于次氯酸钠或次氯酸钙的用量，相对于通式[1]所示的含氟α-羟基羧酸酯1mol，以NaClO或Ca(ClO)₂成分计使用0.7mol以上即可，优选为0.8～7mol，特别优选为0.9～5mol。

本工序大多成为不均匀体系反应，因此，也可以根据需要在相转移催化剂的存在下发生反应。当然，通过采用适合的反应条件，也不一定需要使用相转移催化剂。

相转移催化剂没有特别限定，为季铵盐、鏻盐、聚醚(聚乙二醇、冠醚)等。其中优选为季铵盐，特别优选为四正丁基溴化铵和四正丁基硫酸氢铵。

季铵盐用通式[7]表示。

[式中，R⁵、R⁶、R⁷和R⁸各自独立地表示烷基或芳烷基；X^-表示卤素离子或硫酸氢根离子(HSO₄ ^-)。]

该烷基为碳数1～12的直链或分支的链式或者环式(碳数为3以上的情况)。该芳烷基的碳数为1～12，烷基部位为直链或分支的链式或者环式(碳数为9以上时)。该卤素离子是氟离子、氯离子、溴离子、碘离子。

关于相转移催化剂的用量，相对于通式[1]所示的含氟α-羟基羧酸酯1mol，使用0.7mol以下即可，优选为0.0001～0.5mol，特别优选为0.0005～0.3mol。

反应溶剂没有特别限定，为正己烷、环己烷、正庚烷等脂肪族烃系；甲苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族烃系；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤素系；四氢呋喃、叔丁基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷等醚系；乙酸乙酯、乙酸正丁酯、丙二醇单甲醚乙酸酯等酯系；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮等酰胺系；乙腈、丙腈、苯甲腈等腈系等。其中，优选为芳香族烃系、卤素系、醚系、酯系和腈系，特别优选为芳香族烃系、酯系和腈系。这些反应溶剂可以单独使用或组合使用。本工序也可以不使用反应溶剂地发生反应，无溶剂(neat)的反应有时成为优选的方式。

关于反应溶剂的用量，相对于通式[1]所示的含氟α-羟基羧酸酯1mol，使用0.01L(升)以上即可，优选为0.02～7L，特别优选为0.03～5L。

关于反应温度，在+150℃以下进行即可，优选为+125～-50℃，特别优选为+100～-25℃。

关于反应时间，在48小时以内进行即可，由于因原料底物和反应条件而异，因此优选的是，通过气相色谱法、液相色谱法、核磁共振等分析手段来追踪反应的进展情况，将基本确认不到原料底物减少的时刻作为终点。

后处理可以采用有机合成中的一般操作，从而获得通式[2]所示的含氟α-酮羧酸酯水合物。不使用反应溶剂地发生反应，进而所得目标物的沸点充分低的情况下，从反应结束液中直接进行蒸馏回收的操作是简便的(参照实施例4)。所回收的粗体可根据需要通过分馏、重结晶、柱色谱法等而提纯至高纯度。

本工序和半缩酮化工序也可以以一锅反应的形式来进行，这是本发明的优选方式(参照实施例8)。

通式[2]所示的含氟α-酮羧酸酯水合物的R¹和R²源自通式[1]所示的含氟α-羟基羧酸酯的R¹和R²。

作为本发明原料的化合物[1]中存在容易水解的酯基，如果在发生期望氧化之前被水解，则作为副反应而副产相当量的通过减碳得到的含氟羧酸(R¹CF₂CO₂H)(参照比较例4)。另一方面，如果在氧化之后发生目标物的水解，则形成水溶性高的含氟α-酮羧酸水合物[R¹CF₂C(OH)₂CO₂H]，转移至水层而难以在有机层中回收。本发明中，由于使用高含量的次氯酸盐，因此，不仅能够提高氧化的反应性，还能够将带入反应体系内的水量抑制在最小限，能够防止不期望的酯基水解。此外，与本发明的适合氧化剂NaClO·5H₂O、Ca(ClO)₂·nH₂O相比，专利文献1中常用的12质量％的次氯酸钠水溶液包含大量不需要的碱成分，助长酯基水解的倾向较强(参照比较例1)。像这样，通过使用本发明的适合氧化剂，能够以良好的收率获得期望的化合物[2]。本发明中，能够以高选择率获得期望的化合物[2]。例如，即使是羰基(或偕二醇基)的α位具有氢原子的目标物(化合物[2]的R¹为氢原子)，也不会作为副反应而被氯化，还可适合地用于制造3,3-二氟丙酮酸酯类的高纯度品(参照实施例3和4)。

此外，本发明中，不一定需要使用在专利文献1中必须的相转移催化剂，从工业的观点出发，可有助于降低成本和削减废弃物(参照实施例1)。

进而，本发明中，不一定需要使用在专利文献1中必须的反应溶剂，从工业的观点出发是有利的(参照实施例4)。

最后，本发明中使用的适合氧化剂能够以工业规模来廉价地获取，且工业规模上的操作也是安全的。鉴于类似原料的氧化以往被限定于戴斯-马丁试剂之类的氧化剂(参照非专利文献4)，可容易地理解本发明的实用性的高度。

2.脱水工序

本工序是通过使氧化工序中制造的通式[2]所示的含氟α-酮羧酸酯水合物与脱水剂发生反应来制造通式[3]所示的含氟α-酮羧酸酯的工序。

脱水剂是五氧化二磷、浓硫酸、硫酸钠、硫酸镁、硫酸钙、氯化钙、分子筛(合成沸石)、硅胶等无机系；乙酸酐、丙酸酐、苯甲酸酐、琥珀酸酐、马来酸酐、邻苯二甲酸酐、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐等有机系。其中，优选为五氧化二磷、浓硫酸、氯化钙、乙酸酐、苯甲酸酐、琥珀酸酐、邻苯二甲酸酐和三氟乙酸酐，特别优选为五氧化二磷和浓硫酸。

关于除了分子筛和硅胶之外的脱水剂的用量，相对于通式[2]所示的含氟α-酮羧酸酯水合物1mol，使用0.1mol以上即可，优选为0.2～50mol，特别优选为0.3～30mol。

关于分子筛和硅胶的用量，相对于通式[2]所示的含氟α-酮羧酸酯水合物1g，使用0.01g以上即可，优选为0.02～10g，特别优选为0.03～7g。

使用有机系脱水剂时，通过在叔胺或吡啶类等有机碱的存在下发生反应，能够顺利地进行期望的反应。当然，通过采用适合的反应条件，也不一定需要使用有机碱。

有机碱之中，优选为三乙胺、二异丙基乙胺、三正丙胺、三正丁胺、吡啶、二甲基吡啶(包括所有的位置异构体)和三甲基吡啶(包括所有的位置异构体)，特别优选为三乙胺、三正丁胺、吡啶和二甲基吡啶。

叔胺用通式[8]表示。

[式中，R⁹、R¹⁰和R¹¹各自独立地表示烷基或芳烷基。]

该烷基为碳数为1～12的直链或分支的链式或者环式(碳数为3以上的情况)。该芳烷基的碳数为1～12，烷基部位是直链或分支的链式或者环式(碳数为9以上时)。

关于有机碱的用量，相对于通式[2]所示的含氟α-酮羧酸酯水合物1mol，使用0.1mol以上即可，优选为0.2～50mol，特别优选为0.3～30mol。

反应溶剂没有特别限定，为正己烷、环己烷、正庚烷等脂肪族烃系；甲苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族烃系；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤素系；四氢呋喃、环戊基甲醚、二乙二醇二甲醚等醚系；乙酸乙酯、乙酸正丁酯、丙二醇单甲醚乙酸酯等酯系；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮等酰胺系；乙腈、丙腈、苯甲腈等腈系；二甲基亚砜、甲基苯基亚砜、环丁砜等硫系等。其中，优选为芳香族烃系、卤素系、醚系、酯系和腈系，特别优选为芳香族烃系、卤素系和醚系。这些反应溶剂可以单独使用或者组合使用。本工序也可不使用反应溶剂地发生反应，无溶剂的反应有时是优选的方式。

关于反应溶剂的用量，相对于通式[2]所示的含氟α-酮羧酸酯水合物1mol，使用0.01L以上即可，优选为0.02～5L、特别优选为0.03～3L。

关于反应温度，在+200℃以下进行即可，优选为+175～-50℃、特别优选为+150～-25℃。

关于反应时间，在24小时以内进行即可，由于因原料底物和反应条件而异，因此优选的是，通过气相色谱法、液相色谱法、核磁共振等分析手段来追踪反应的进展情况，将基本确认不到原料底物减少的时刻作为终点。

后处理可以采用有机合成中的一般操作，从而获得通式[3]所示的含氟α-酮羧酸酯。不使用反应溶剂地发生反应，进而所得目标物的沸点充分低的情况下，从反应结束液中直接进行蒸馏回收的操作是简便的。此外，对于热不稳定的目标物而言，可适合地应用一边向已加热的脱水剂中滴加原料，一边将生成的目标物逐渐在减压下排出至反应体系外的操作(参照实施例11)。所回收的粗体可根据需要通过分馏、重结晶、柱色谱法等而提纯至高纯度。

通式[3]所示的含氟α-酮羧酸酯的R¹和R²源自通式[2]所示的含氟α-酮羧酸酯水合物的R¹和R²。

3.半缩酮化

本工序是通过使氧化工序中制造的通式[2]所示的含氟α-酮羧酸酯水合物与通式[4]所示的低级醇或通式[6]所示的原羧酸三烷基酯发生反应来制造通式[5]所示的含氟α-酮羧酸酯半缩酮的工序。尤其是，将与通式[4]所示的低级醇发生反应的情况记作半缩酮化工序-1，将与通式[6]所示的原羧酸三烷基酯发生反应的情况记作半缩酮化工序-2。

(关于半缩酮化工序-1)

通式[4]所示的低级醇的R³表示碳数1～4的烷基。该烷基是直链或分支的链式或者环式(碳数为3以上的情况)。其中，碳数优选为1～3，特别优选为甲基和乙基。

关于通式[4]所示的低级醇的用量，相对于通式[2]所示的含氟α-酮羧酸酯水合物1mol，使用0.7mol以上即可，优选为0.8～200mol、特别优选为0.9～150mol。

(关于半缩酮化工序-2)

通式[6]所示的原羧酸三烷基酯的R³表示碳数1～4的烷基。该烷基是直链或分支的链式或者环式(碳数为3以上的情况)。其中，碳数优选为1～3、特别优选为甲基和乙基。

通式[6]所示的原羧酸三烷基酯的R⁴表示氢原子、甲基或乙基。其中，优选为氢原子和甲基、特别优选为氢原子。

通式[6]所示的原羧酸三烷基酯之中，优选为R³与R⁴的优选组合的化合物，特别优选为R³与R⁴的特别优选组合的化合物，极其优选为原甲酸三甲酯。

关于通式[6]所示的原羧酸三烷基酯的用量，相对于通式[2]所示的含氟α-酮羧酸酯水合物1mol，使用0.3mol以上即可，优选为0.4～100mol、特别优选为0.5～75mol。用作原料的通式[2]所示的含氟α-酮羧酸酯水合物中包含水时，考虑水分含量而稍多使用即可。此外，半缩酮化工序-2也可以在通式[4]所示的低级醇的存在下发生反应。

(半缩酮化工序-1和半缩酮化工序-2的共同点)

本工序是将通式[2]所示的含氟α-酮羧酸酯水合物的偕二醇基转化成半缩酮基的工序，作为副反应可能发生上述酯交换。当然，通过采用适合的反应条件，能够将副反应抑制至最小限，通过将通式[2]所示的含氟α-酮羧酸酯水合物的R²与通式[4]所示的低级醇或通式[6]所示的原羧酸三烷基酯的R³统一成相同的烷基，实质上能够避免该副反应，成为优选的方式(例如参照将R²和R³均统一成甲基或乙基的实施例5和6)。

此外，如果将氧化工序中制造的通式[2]所示的含氟α-酮羧酸酯水合物在水分含量高的状态下长期保管，则分解成通式[9a]或[9b]所示的含氟α-酮羧酸水合物或半缩酮。

[式中，R¹和R²源自通式[2]的R¹和R²。]

本分解物经由该工序而能够转化成通式[10a]、[10b]、[10c]或[5]所示的含氟α-酮羧酸酯半缩酮。

[式中，R¹和R²源自通式[2]的R¹和R²，R³源自通式[4]所示的低级醇或通式[6]所示的原羧酸三烷基酯的R³。]

通式[9a]或[9b]所示的含氟α-酮羧酸水合物或半缩酮无法成为脱水工序或脱醇工序的原料底物，但通式[10a]、[10b]、[10c]或[5]所示的含氟α-酮羧酸酯半缩酮能够成为脱醇工序的原料底物。在这种情况下，通过将通式[2]所示的含氟α-酮羧酸酯水合物的R²和通式[4]所示的低级醇或通式[6]所示的原羧酸三烷基酯的R³统一成相同的烷基，能够使通式[10a]、[10b]、[10c]和[5]所示的含氟α-酮羧酸酯半缩酮收敛为相同的化合物。因而，通过经由该化合物，能够改善通式[3]所示的含氟α-酮羧酸酯的回收率(前述)，成为优选的方式(例如参照将R²和R³统一成甲基的实施例7)。

酸催化剂没有特别限定，为硼酸、磷酸、氯化氢、溴化氢、硝酸、硫酸等无机酸；甲酸、乙酸、草酸、苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸。其中，优选为磷酸、氯化氢、硫酸、苯磺酸和对甲苯磺酸，特别优选为氯化氢、硫酸和对甲苯磺酸。当然，通过采用适合的反应条件，不一定需要使用酸催化剂(参照实施例5)。

关于酸催化剂的用量，相对于通式[2]所示的含氟α-酮羧酸酯水合物1mol，使用0.7mol以下即可，优选为0.0001～0.5mol、特别优选为0.0005～0.3mol。

反应溶剂没有特别限定，为正己烷、环己烷、正庚烷等脂肪族烃系；甲苯、二甲苯、均三甲苯等芳香族烃系；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤素系；四氢呋喃、叔丁基甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷等醚系；乙酸乙酯、乙酸正丁酯、丙二醇单甲醚乙酸酯等酯系；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮等酰胺系；乙腈、丙腈、苯甲腈等腈系等。其中，优选为芳香族烃系、卤素系、醚系、酯系和腈系，特别优选为芳香族烃系、卤素系和腈系。这些反应溶剂可以单独使用或者组合使用。本工序也可以不使用反应溶剂地发生反应，无溶剂的反应有时是优选的方式。

关于反应温度，在+150℃以下进行即可，优选为+125～-50℃、特别优选为+100～-25℃。

关于反应时间，在72小时以内进行即可，由于因原料底物和反应条件而异，因此优选的是，通过气相色谱法、液相色谱法、核磁共振等分析手段来追踪反应的进展情况，将基本确认不到原料底物减少的时刻作为终点。

后处理可以采用有机合成中的一般操作，从而获得通式[5]所示的含氟α-酮羧酸酯半缩酮。不使用反应溶剂地发生反应，进而所得目标物的沸点充分低的情况下，从反应结束液中直接进行蒸馏回收的操作是简便的(参照实施例5和6)。所回收的粗体可根据需要通过分馏、重结晶、柱色谱法等而提纯至高纯度。

通式[5]所示的含氟α-酮羧酸酯半缩酮的R¹和R²源自通式[2]所示的含氟α-酮羧酸酯水合物的R¹和R²。

此外，通式[5]所示的含氟α-酮羧酸酯半缩酮的R³源自通式[4]所示的低级醇或通式[6]所示的原羧酸三烷基酯的R³。

在上述蒸馏回收或分馏中，有时部分地发生通式[5]所示的含氟α-酮羧酸酯半缩酮的脱醇，从而以其与通式[3]所示的含氟α-酮羧酸酯的混合物的形式而被回收。在这种情况下，视作涵盖于本发明的权利要求书中。

4.脱醇工序

本工序是通过使半缩酮化工序中制造的通式[5]所示的含氟α-酮羧酸酯半缩酮与脱醇剂发生反应来制造通式[3]所示的含氟α-酮羧酸酯的工序。

本工序可针对“2.脱水工序”中记载的全部项目来同样地进行(参照实施例11)。其中，将“脱水剂”、“通式[2]所示的含氟α-酮羧酸酯水合物”和“氧化工序中制造的”分别视作“脱醇剂”、“通式[5]所示的含氟α-酮羧酸酯半缩酮”、“半缩酮化工序中制造的”。此外，优选的方式在全部的项目中也是相同的。

实施例

以下，具体说明本发明的实施方式，但本发明不限定于这些实施例。

[实施例1]3,3,3-三氟丙酮酸乙酯水合物的制造(3,3,3-三氟乳酸乙酯被NaClO·5H₂O氧化)

向乙腈58mL(1.0mL/mmol)中添加3,3,3-三氟乳酸乙酯10g(58mmol、1.0eq)并使其溶解。进而，添加NaClO·5H₂O 11g(67mmol、1.2eq)，在20℃下搅拌30分钟。通过¹⁹F-NMR来分析反应结束液时，转化率为100％，选择率为98％。向反应结束液中添加硫代硫酸钠五水合物0.38g(1.5mmol、0.026eq)，并进行搅拌，将残留的氧化剂进行淬灭。进而，添加碳酸氢钠0.33g(3.9mmol、0.067eq)和硫酸钠10g(70mmol、1.2eq)，并进行搅拌，通过过滤来去除固体成分。通过基于¹⁹F-NMR的内标法(内标物质：α,α,α-三氟甲苯)对滤液进行定量时，3,3,3-三氟丙酮酸乙酯水合物包含56mmol(定量收率为97％)。通过滤液的简单蒸馏(～48℃/0.5kPa)，得到3,3,3-三氟丙酮酸乙酯水合物7.6g。¹⁹F-NMR纯度为99％(40mmol)，总收率为69％。

以下示出3,3,3-三氟丙酮酸乙酯水合物的¹H-NMR和¹⁹F-NMR。

¹H-NMR(基准物质：四甲基硅烷、溶剂：氘代氯仿)、δppm：1.38(t、3H)、4.41(q、2H)、偕二醇基的质子无法归属。

¹⁹F-NMR(基准物质：六氟苯、溶剂：氘代氯仿)、δppm：78.6(s、3F)。

本实施例中，完全观测不到目标物的酯基被水解而得到的副产物，三氟乙酸的副产量低于1％。

[实施例2]3,3,3-三氟丙酮酸乙酯水合物的制造(3,3,3-三氟乳酸乙酯被Ca(ClO)₂·3H₂O氧化)

向乙酸乙酯6.0mL(1.0mL/mmol)中添加3,3,3-三氟乳酸乙酯1.0g(5.8mmol、1.0eq)和四正丁基硫酸氢铵0.098g(0.29mmol、0.050eq)并使其溶解。进而，添加Ca(ClO)₂·3H₂O 1.2g(6.1mmol、1.1eq)，在室温下整夜搅拌。通过¹⁹F-NMR来分析反应结束液时，转化率为98％，选择率为93％。

3,3,3-三氟丙酮酸乙酯水合物的¹H-NMR和¹⁹F-NMR与实施例1一致。

本实施例中，完全观测不到目标物的酯基被水解而得到的副产物，三氟乙酸的副产量为3％。

[实施例3]3,3-二氟丙酮酸甲酯水合物的制造(3,3-二氟乳酸甲酯被NaClO·5H₂O氧化)

向乙酸乙酯270mL(1.0mL/mmol)中添加3,3-二氟乳酸甲酯38g(270mmol、1.0eq)和四正丁基硫酸氢铵4.6g(14mmol、0.052eq)并使其溶解。进而，添加NaClO·5H₂O 49g(300mmol、1.1eq)，在15℃下搅拌3小时。通过¹⁹F-NMR来分析反应结束液时，转化率为100％，选择率为95％。向反应结束液中添加10％亚硫酸钠水溶液69g(55mmol、0.20eq)，并进行搅拌，将残留的氧化剂进行淬灭。通过基于¹⁹F-NMR的内标法(内标物质：α,α,α-三氟甲苯)对所回收的有机层进行定量时，3,3-二氟丙酮酸甲酯水合物包含200mmol(定量收率为74％)。

3,3-二氟丙酮酸甲酯水合物的¹H-NMR和¹⁹F-NMR与非专利文献3一致。

本实施例中，完全观测不到目标物的酯基被水解而得到的副产物，二氟乙酸的副产量为2％。此外，也完全观测不到α位的氢原子被氯化而得到的副产物。

[实施例4]3,3-二氟丙酮酸乙酯水合物的制造(3,3-二氟乳酸乙酯被NaClO·5H₂O氧化)

向3,3-二氟乳酸乙酯1.0g(6.5mmol、1.0eq)中添加四正丁基硫酸氢铵0.11g(0.32mmol、0.049eq)和NaClO·5H₂O 1.2g(7.3mmol、1.1eq)，在30℃下搅拌30分钟。通过¹⁹F-NMR来分析反应结束液时，转化率为96％，选择率为97％。通过反应结束液的Kugelrohr蒸馏(～130℃/0.8kPa)，得到3,3-二氟丙酮酸乙酯水合物0.93g。¹⁹F-NMR纯度为94％(5.1mmol)，总收率为78％。

以下示出3,3-二氟丙酮酸乙酯水合物的¹H-NMR和¹⁹F-NMR。

¹H-NMR(基准物质：四甲基硅烷、溶剂：氘代氯仿)、δppm；1.34(t、3H)、4.18(br、2H)、4.35(q、2H)、5.88(t、1H)。

¹⁹F-NMR(基准物质：六氟苯、溶剂：氘代氯仿)、δppm；26.5(d、2F)。

本实施例中，完全观测不到目标物的酯基被水解而得到的副产物，二氟乙酸的副产量为1％。此外，也完全观测不到α位的氢原子被氯化而得到的副产物。

[实施例5]3,3,3-三氟丙酮酸乙酯-乙基半缩酮的制造(3,3,3-三氟丙酮酸乙酯水合物的基于乙醇的半缩酮化)

向乙醇25g(540mmol、20eq)中添加3,3,3-三氟丙酮酸乙酯水合物5.0g(27mmol、1.0eq)，在室温下搅拌2天。通过反应结束液的简单蒸馏(～44℃/1.5kPa)，得到3,3,3-三氟丙酮酸乙酯-乙基半缩酮3.9g。基于¹H-NMR的目标物与乙醇的摩尔比为10:1，¹⁹F-NMR纯度为98％(19mmol)，总收率为70％。

以下示出3,3,3-三氟丙酮酸乙酯-乙基半缩酮的¹⁹F-NMR。

¹⁹F-NMR(基准物质：三氯氟甲烷、溶剂：氘代氯仿)、δppm；-81.9(s、3F)。

[实施例6]3,3-二氟丙酮酸甲酯-甲基半缩酮的制造(3,3-二氟丙酮酸甲酯水合物的基于原甲酸三甲酯的半缩酮化)

向原甲酸三甲酯2.7g(25mmol、0.96eq)中添加3,3-二氟丙酮酸甲酯水合物4.0g(26mmol、1.0eq)和硫酸0.25g(2.5mmol、0.096eq)，在室温下搅拌2小时。通过¹⁹F-NMR来分析反应结束液时，转化率为100％。通过反应结束液的简单蒸馏(～59℃/2.1kPa)，得到3,3-二氟丙酮酸甲酯-甲基半缩酮2.8g。基于¹H-NMR的目标物与甲醇的摩尔比为55:8，¹⁹F-NMR纯度为97％(18mmol)，总收率为69％。

3,3-二氟丙酮酸甲酯-甲基半缩酮的¹⁹F-NMR与非专利文献3一致。

[实施例7]3,3-二氟丙酮酸甲酯-甲基半缩酮的制造(长期保管的3,3-二氟丙酮酸甲酯水合物的基于原甲酸三甲酯的半缩酮化/参照路线2)

向包含水59mmol(利用卡尔费休法进行测定)的3,3-二氟丙酮酸甲酯水合物的长期保管品(合计为32mmol、1.0eq、作为副产物而包含二氟乙酸)中添加原甲酸三甲酯9.9g(93mmol、2.9eq)和硫酸0.74g(7.5mmol、0.23eq)，在室温下整夜搅拌。通过基于¹⁹F-NMR的内标法(内标物质：α,α,α-三氟甲苯)对反应结束液进行定量时，3,3-二氟丙酮酸甲酯-甲基半缩酮和二氟乙酸甲酯分别包含26mmol、1.1mmol(合计为27mmol)。此外，反应结束液中包含水0.39mmol。通过反应结束液的简单蒸馏(～60℃/0.6kPa)，分别得到19mmol的3,3-二氟丙酮酸甲酯-甲基半缩酮和4.7mmol的3,3-二氟丙酮酸甲酯。馏出液中包含水0.12mmol。此外，二氟乙酸甲酯可通过简单蒸馏来去除。

3,3-二氟丙酮酸甲酯-甲基半缩酮的¹⁹F-NMR与实施例6的产物为同等水平。此外，3,3-二氟丙酮酸甲酯的¹H-NMR和¹⁹F-NMR与非专利文献3一致。

[实施例8]3,3-二氟丙酮酸甲酯-甲基半缩酮的制造(3,3-二氟乳酸甲酯被NaClO·5H₂O氧化→3,3-二氟丙酮酸甲酯水合物的基于原甲酸三甲酯的半缩酮化/一锅反应)

向乙腈730mL(350mL/mol)中添加3,3-二氟乳酸甲酯300g(2.1mol、1.0eq)和四正丁基硫酸氢铵37g(0.11mol、0.052eq)并使其溶解。进而，在冰冷下添加NaClO·5H₂O 390g(2.4mol、1.1eq)，在室温下搅拌30分钟。通过¹⁹F-NMR来分析反应结束液时，转化率为100％，选择率为96％。通过反应结束液的减压浓缩来蒸馏去除乙腈。在冰冷下向浓缩残渣中添加原甲酸三甲酯1600g(15mol、7.1eq)和硫酸11g(0.11mol、0.052eq)，在室温下搅拌4小时30分钟。通过¹⁹F-NMR来分析反应结束液时，转化率为100％。通过反应结束液的简单蒸馏(～60℃/0.6kPa)，得到3,3-二氟丙酮酸甲酯-甲基半缩酮和3,3-二氟丙酮酸甲酯的混合物270g。基于¹H-NMR的目标物与脱醇体的摩尔比为86:14，¹⁹F-NMR纯度为98％以上(为1.6mol)，总收率为76％。

3,3-二氟丙酮酸甲酯-甲基半缩酮的¹⁹F-NMR与实施例6的产物为同等水平。此外，3,3-二氟丙酮酸甲酯的¹H-NMR和¹⁹F-NMR与实施例7一致。

[实施例9]3-氯-3,3-二氟丙酮酸甲酯水合物的制造(3-氯-3,3-二氟乳酸甲酯被NaClO·5H₂O氧化)

向乙腈4.7mL(1L/mol)中添加3-氯-3,3-二氟乳酸甲酯0.83g(4.7mmol、1.0eq)和四正丁基硫酸氢铵0.08g(0.24mmol、0.05eq)并使其溶解。进而，在冰冷下添加NaClO·5H₂O0.94g(5.7mmol、1.2eq)，在室温下搅拌1小时。通过¹⁹F-NMR来分析反应结束液时，转化率达到100％。向反应结束液中添加10％亚硫酸钠水溶液1.2g(0.95mmol、0.20eq)，并进行搅拌，将残留的氧化剂进行淬灭。通过基于¹⁹F-NMR的内标法(内标物质：α,α,α-三氟甲苯)对反应液进行定量时，3-氯-3,3-二氟丙酮酸甲酯水合物包含4.5mmol(定量收率为95％)。

以下示出3-氯-3,3-二氟丙酮酸甲酯水合物的¹H-NMR和¹⁹F-NMR。

¹H-NMR(基准物质：四甲基硅烷、溶剂：氘代氯仿)、δppm；3.96(s、3H)、偕二醇基的质子无法归属。

¹⁹F-NMR(基准物质：六氟苯、溶剂：氘代氯仿)、δppm；93.8(s、3F)。

[实施例10]3,3,4,4,4-五氟-2,2-二羟基丁酸甲酯的制造(3,3,4,4,4-五氟-2-羟基丁酸甲酯被NaClO·5H₂O氧化)

向乙腈1.9mL(1L/mol)中添加3,3,4,4,4-五氟-2-羟基丁酸甲酯0.39g(1.9mmol、1.0eq)和四正丁基硫酸氢铵0.032g(0.091mmol、0.05eq)并使其溶解。进而，在冰冷下添加NaClO·5H₂O 0.68g(4.2mmol、2.2eq)，在室温下搅拌30分钟。通过¹⁹F-NMR来分析反应结束液时，转化率达到100％。向反应结束液中添加10％亚硫酸钠水溶液0.48g(0.38mmol、0.20eq)，并进行搅拌，将残留的氧化剂进行淬灭。通过基于¹⁹F-NMR的内标法(内标物质：α,α,α-三氟甲苯)对反应液进行定量时，3,3,4,4,4-五氟-2,2-二羟基丁酸甲酯包含1.3mmol(定量收率为71％)。

以下示出3,3,4,4,4-五氟-2,2-二羟基丁酸甲酯的¹H-NMR和¹⁹F-NMR。

¹H-NMR(基准物质：四甲基硅烷、溶剂：氘代氯仿)、δppm；3.87(s、3H)、偕二醇基的质子无法归属。

¹⁹F-NMR(基准物质：六氟苯、溶剂：氘代氯仿)、δppm；36.8(s、2F)、82.6(s、3F)。

[实施例11]3,3,3-三氟丙酮酸乙酯的制造(3,3,3-三氟丙酮酸乙酯水合物的基于浓硫酸的脱水)

将浓硫酸5.2g(53mmol、2.0eq)加热至97℃。在减压(13.5～3.3kPa)下一边滴加3,3,3-三氟丙酮酸乙酯水合物5.0g(27mmol、1.0eq)一边取出馏出物，从而得到3,3,3-三氟丙酮酸乙酯1.7g。¹⁹F-NMR纯度为100％(10mmol)，收率为37％。

3,3,3-三氟丙酮酸乙酯的¹H-NMR和¹⁹F-NMR与日本特开昭63-035538号公报一致。

[实施例12]3,3,3-三氟丙酮酸乙酯的制造(3,3,3-三氟丙酮酸乙酯-乙基半缩酮的基于浓硫酸的脱乙醇)

将浓硫酸5.7g(58mmol、4.1eq)加热至97℃。在减压(6.6～2.2kPa)下边滴加3,3,3-三氟丙酮酸乙酯-乙基半缩酮3.1g(14mmol、1.0eq)，边取出馏出物，从而得到3,3,3-三氟丙酮酸乙酯1.6g。¹⁹F-NMR纯度为100％(9.4mmol)，收率为67％。

3,3,3-三氟丙酮酸乙酯的¹H-NMR和¹⁹F-NMR与实施例11一致。

[实施例13]3,3-二氟丙酮酸甲酯的制造(3,3-二氟丙酮酸甲酯水合物的基于三氟乙酸酐的脱水)

向环戊基甲基醚2.0mL(0.31mL/mmol)中添加3,3-二氟丙酮酸甲酯水合物1.0g(6.4mmol、1.0eq)并使其溶解。进而，添加吡啶1.1g(14mmol、2.2eq)和三氟乙酸酐1.5g(7.1mmol、1.1eq)，在10℃下搅拌1小时。通过¹⁹F-NMR来分析反应结束液时，转化率为100％，选择率为76％。

3,3-二氟丙酮酸甲酯的¹H-NMR和¹⁹F-NMR与实施例7一致。

[实施例14]3,3-二氟丙酮酸甲酯的制造(3,3-二氟丙酮酸甲酯水合物与3,3-二氟丙酮酸甲酯-甲基半缩酮的混合物的基于五氧化二磷的脱水)

相对于3,3-二氟丙酮酸甲酯水合物0.5g(3.3mmol)与3,3-二氟丙酮酸甲酯-甲基半缩酮74.5g(438mmol)的混合物，在室温下缓慢添加五氧化二磷31.3g(221mmol、0.5eq)。通过添加时的放热而使内部温度上升至43℃。其后，进一步在80℃下搅拌6小时，其后通过进行简单蒸馏(81℃/10kPa)，从而得到3,3-二氟丙酮酸甲酯54.7g。¹⁹F-NMR纯度为100％(396mmol)，收率为90％。

3,3-二氟丙酮酸甲酯的¹H-NMR和¹⁹F-NMR与实施例7一致。

[比较例1]3,3-二氟乳酸甲酯的氧化(采用专利文献1的例6的反应条件)

向二氯甲烷18mL(2.5mL/mmol)中添加3,3-二氟乳酸甲酯1.0g(7.1mmol、1.0eq)和四正丁基溴化铵0.11g(0.34mmol、0.048eq)并使其溶解。进而，添加12质量％的次氯酸钠水溶液8.8g(14mmol、2.0eq)，在28℃下激烈搅拌4小时(反应为两相体系)。将反应结束液进行分液，用二氯甲烷萃取水层，与分液出的有机层合并。通过基于¹⁹F-NMR的内标法(内标物质：α,α,α-三氟甲苯)对所回收的有机层进行定量时，3,3-二氟丙酮酸甲酯水合物包含1.1mmol。定量收率为15％。顺便一提，通过基于¹⁹F-NMR的内标法(内标物质：三氟甲烷磺酸钾)对所回收的水层进行定量时，分别包含1.6mmol的3,3-二氟丙酮酸水合物和0.6mmol的二氟乙酸。

3,3-二氟丙酮酸甲酯水合物的¹H-NMR和¹⁹F-NMR与实施例3一致。此外，以下示出3,3-二氟丙酮酸水合物的¹⁹F-NMR。

¹⁹F-NMR(基准物质：三氯氟甲烷、溶剂：重水)、δppm；-134.9(d、2F)。

[比较例2]1,1,1-三氟-2-丙醇的氧化(采用本发明的适合反应条件)

向乙腈4.4mL(1.0mL/mmol)中添加1,1,1-三氟-2-丙醇0.50g(4.4mmol、1.0eq)和四正丁基硫酸氢铵0.074g(0.22mmol、0.050eq)并使其溶解。进而，添加NaClO·5H₂O 0.86g(5.2mmol、1.2eq)，在室温下整夜搅拌。通过¹⁹F-NMR来分析反应结束液时，完全观测不到1,1,1-三氟丙酮或该水合物。

[比较例3]1,1-二氟-2-丙醇的氧化(采用本发明的适合反应条件)

向乙腈5.2mL(1.0mL/mmol)中添加1,1-二氟-2-丙醇0.50g(5.2mmol、1.0eq)并使其溶解。进而，添加NaClO·5H₂O 1.0g(6.1mmol、1.2eq)，在室温下整夜搅拌。通过¹⁹F-NMR来分析反应结束液时，完全观测不到1,1-二氟丙酮或该水合物。

[比较例4]3,3,3-三氟乳酸的氧化(因减碳而副产三氟乙酸)

向3,3,3-三氟乳酸0.85g(5.9mmol、1.0eq)中添加12质量％的次氯酸钠水溶液5.9g(9.5mmol、1.6eq)，在室温下激烈搅拌2小时。通过¹⁹F-NMR来分析反应结束液时，转化率为45％，副产了27％的三氟乙酸。完全观测不到认为是原本的氧化产物的3,3,3-三氟丙酮酸水合物。

[参考例1]3,3-二氟乳酸甲酯和3,3-二氟乳酸乙酯的制备(以专利文献2作为参考来制备3,3-二氟乳酰胺)

向水190mL(1.2mL/mmol)中添加3,3-二氟乳酰胺20g(160mmol、1.0eq)和硫酸78g(800mmol、5.0eq)，在100℃下搅拌20小时。将反应结束液用2-甲基四氢呋喃进行萃取，并对回收的有机层进行减压浓缩，从而得到3,3-二氟乳酸16g(130mmol)。收率为81％。

向甲醇3.8g(120mmol、1.5eq)中添加3,3-二氟乳酸10g(79mmol、1.0eq)、原甲酸三甲酯13g(120mmol、1.5eq)和硫酸1.2g(12mmol、0.15eq)，在室温下整夜搅拌。通过反应结束液的简单蒸馏(～44℃/0.6kPa)，得到3,3-二氟乳酸甲酯9.7g(69mmol)。收率为87％。

以下示出3,3-二氟乳酸甲酯的¹H-NMR和¹⁹F-NMR。

¹H-NMR(基准物质：四甲基硅烷、溶剂：氘代氯仿)、δppm；3.87(s、3H)、4.40(ddd、1H)、5.96(dt、1H)、羟基的质子无法归属。

¹⁹F-NMR(基准物质：六氟苯、溶剂：氘代氯仿)、δppm；31.3(ddd、1F)、32.7(ddd、1F)。

通过同样地进行乙酯化，能够制备3,3-二氟乳酸乙酯。

以下示出3,3-二氟乳酸乙酯的¹H-NMR和¹⁹F-NMR。

¹H-NMR(基准物质：四甲基硅烷、溶剂：氘代氯仿)、δppm；1.28(t、3H)、4.28(dq、2H)、4.35(ddd、1H)、5.92(dt、1H)、羟基的质子无法归属。

¹⁹F-NMR(基准物质：六氟苯、溶剂：氘代氯仿)、δppm；31.3(ddd、1F)、32.8(ddd、1F)。

[参考例2]3-氯-3,3-二氟乳酸甲酯的制备

以专利文献2作为参考，通过与参考例1相同的方法，由2-氯-2,2-二氟乙醛乙基半缩醛4.5g(28mmol)制备3-氯-3,3-二氟乳酰胺。向其中添加水32mL(1.1mL/mmol)和硫酸13.6g(135mmol、4.8eq)，在回流下搅拌80小时。将反应结束液用2-甲基四氢呋喃进行萃取，将回收的有机层用硫酸钠进行脱水，过滤后将滤液进行减压浓缩。向所得浓缩残渣中添加甲醇10.3g(321mmol)和原甲酸三甲酯4.9g(46.1mmol)和硫酸0.2g(2mmol)，在室温下搅拌22小时。通过反应结束液的简单蒸馏(～48℃/2.8kPa)，得到3-氯-3,3-二氟乳酸甲酯1.7g(9.7mmol)。收率为35％。

以下示出3,3-二氟乳酸甲酯的¹H-NMR和¹⁹F-NMR。

¹H-NMR(基准物质：四甲基硅烷、溶剂：氘代氯仿)、δppm；3.93(s、3H)、4.56(dd、1H)、羟基的质子无法归属。

¹⁹F-NMR(基准物质：六氟苯、溶剂：氘代氯仿)、δppm；99.5(dd、1F)、101.(dd、1F)。

[参考例3]3,3,4,4,4-五氟-2-羟基丁酸甲酯的制备

通过与参考例2相同的方法，由2,2,3,3,3-五氟-1-甲氧基-1-丙醇9.0g(49.8mmol)合成3,3,4,4,4-五氟-2-羟基丁酸。向其中添加甲醇23.8g(741mmol)和原甲酸三甲酯10.6g(99.6mmol)和硫酸0.5g(5.1mmol)，在室温下整夜搅拌。其后，追加原甲酸三甲酯5.0g(47.1mmol)，用油浴加热至50℃并搅拌2.5小时。对反应结束液进行简单蒸馏(～43℃/4.0kPa)，从而得到3,3,4,4,4-五氟-2-羟基丁酸甲酯5.8g(目标物含量为22.0mmol)。收率为44％。

以下示出3,3,4,4,4-五氟-2-羟基丁酸甲酯的¹H-NMR和¹⁹F-NMR。

¹⁹F-NMR(基准物质：六氟苯、溶剂：氘代氯仿)、δppm；80.1(s、3F)、41.2(ddd、1F)、34.5(ddd、1F)。

[参考例4]调查3,3,3-三氟丙酮酸乙酯-甲基半缩酮的反应性

在冰冷下向甲苯83mL(1.4mL/mmol)中添加3,3,3-三氟丙酮酸乙酯-甲基半缩酮12g(59mmol、1.0eq)和乙二胺3.5g(58mmol、0.98eq)，在室温下搅拌15小时(晶体析出)。通过¹⁹F-NMR来分析反应结束液时，转化率为100％。通过反应结束液的减压浓缩，蒸馏去除一部分甲苯。对析出的结晶进行过滤，用甲苯进行清洗并干燥，从而得到下述式所示的三氟半胺缩醛酰胺(trifluoro hemiaminal amide)闭环体11g(60mmol)。收率是定量的。

以下示出三氟半胺缩醛酰胺闭环体的¹H-NMR和¹⁹F-NMR。

¹H-NMR(标准物质：四甲基硅烷、溶剂：氘代二甲基亚砜)、δppm；2.81(m、1H)、3.04(m、2H)、3.19(m、1H)、3.36(br、1H)、7.00(br、1H)、8.12(s、1H)。

¹⁹F-NMR(标准物质：六氟苯、溶剂：氘代二甲基亚砜)、δppm；82.8(s、3F)。

[参考例5]调查3,3-二氟丙酮酸甲酯-甲基半缩酮的反应性

在冰冷下向甲苯83mL(1.4mL/mmol)中添加3,3-二氟丙酮酸甲酯-甲基半缩酮10g(59mmol、1.0eq)和乙二胺3.5g(58mmol、0.98eq)，在室温下搅拌15小时(晶体析出)。通过¹⁹F-NMR来分析反应结束液时，转化率为100％。通过反应结束液的减压浓缩，蒸馏去除一部分甲苯。将析出的结晶进行过滤，用甲苯进行清洗并干燥，从而得到下述式所示的二氟半胺缩醛酰胺闭环体9.8g(59mmol)。收率是定量的。

以下示出二氟半胺缩醛酰胺闭环体的¹H-NMR和¹⁹F-NMR。

¹H-NMR(标准物质：四甲基硅烷、溶剂：氘代二甲基亚砜)、δppm；2.81(m、1H)、3.11(m、4H)、5.94(t、1H)、6.50(s、1H)、7.96(s、1H)。

¹⁹F-NMR(标准物质：六氟苯、溶剂：氘代二甲基亚砜)、δppm；17.7(dd、1F)、36.1(dd、1F)。

[参考例6]调查3,3-二氟丙酮酸甲酯-甲基半缩酮的反应性

在冰冷下向甲苯14mL(1.5mL/mmol)中添加3,3-二氟丙酮酸甲酯-甲基半缩酮1.6g(9.4mmol、1.0eq)和乙二胺0.58g(9.7mmol、1.0eq)，在室温下搅拌15小时(晶体析出)。进而，添加对甲苯磺酸一水合物0.17g(0.89mmol、0.095eq)，使用迪恩斯塔克装置，在130℃下共沸脱水3小时。将反应结束液用乙腈均匀溶解，并通过基于¹⁹F-NMR的内标法(内标物质：α,α,α-三氟甲苯)进行定量时，下述式所示的二氟亚氨基酰胺闭环体包含0.99g(6.7mmol)。定量收率为71％。

以下示出二氟亚氨基酰胺闭环体的¹⁹F-NMR。

¹⁹F-NMR(标准物质：六氟苯、溶剂：氘代氯仿)、δppm；38.0(d、2F)。

产业上的可利用性

在本发明中作为对象的含氟α-酮羧酸酯类可用作医药农药中间体。