JP2004099481A - トリフルオロメチル置換2−アルコキシアセトフェノン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】トリフルオロメチル置換アセトフェノンをアルキレンジオールの存在下、Br2を用いて臭素化することにより、臭素化アセタールに変換し、次いで金属アルコキシドとの置換反応によりエーテルに変換し、次いで酸触媒の存在下、加水分解して脱保護する。この方法によりトリフルオロメチル置換2−アルコキシアセトフェノン誘導体が、従来より格段に収率良く製造できる。
【選択図】なし
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬および農薬の重要中間体となるトリフルオロメチル置換2−アルコキシアセトフェノン誘導体の製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
本発明で対象とするトリフルオロメチル置換2−アルコキシアセトフェノン誘導体は医薬および農薬の重要中間体となる化合物で、この内、3’−トリフルオロメチル−2−メトキシアセトフェノンと4’−トリフルオロメチル−2−メトキシアセトフェノンのみが知られている。これらの製造方法は、▲1▼メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライト゛とフェニルリチウムから発生させたイリト゛と4−トリフルオロメチルヘ゛ンソ゛ニトリルを反応させる方法(非特許文献1)、▲2▼メトキシアセトニトリルと3−トリフルオロメチルフェニルマク゛ネシウムフ゛ロマイト゛または4−トリフルオロメチルフェニルマク゛ネシウムフ゛ロマイト゛を反応させる方法(非特許文献2)、▲3▼4’−トリフルオロメチル−2−シ゛アソ゛アセトフェノンとメタノールを反応させる方法(非特許文献3)に限られており、高価な試薬を過剰に用いたり、爆発の恐れのある試薬を用いる必要があり(非特許文献4)、工業的な製造方法とは言い難いものであった。
【0003】
トリフルオロメチル置換2−アルコキシアセトフェノン誘導体を工業的に製造するためには、原料の工業的入手が容易であること、試薬の安全性が比較的高いことから、フェナシルハライドと金属アルコキシドを反応させて2−アルコキシアセトフェノン誘導体を得る方法が特に有望な方法と考えられる。例えば、非特許文献5には、4−メトキシフェナシルブロマイドまたは4−ブロモフェナシルブロマイドとナトリウムメトキシド(CH3ONa)の反応例が報告されている。しかし、本発明で対象とするトリフルオロメチル置換フェナシルハライドを基質とする反応例は未だ報告されていない。
【0004】
また、本発明に関連する技術として、アルキルフェノン類を低級アルコール中で臭素と反応させ、得られた反応液を酸で処理することを特徴とするα−ブロモアルキルフェノン類の製造法が報告されている(特許文献1)。メタノール等の低級アルコールの存在下、Br2を用いて臭素化することにより生成したα−ブロモアルキルフェノン類を、反応系中でジアルキルアセタール側に平衡をずらし、過剰反応によるα,α−ジブロモアルキルフェノン類の副生を抑えるというものである。しかしながらメタノール等の低級アルコールを用いた場合、この平衡は完全にはジアルキルアセタール側に偏っておらず、酸で処理する前の反応液には15〜17%のα−ブロモアルキルフェノン類が存在することが示されている。特許文献1の発明の詳細な説明には、低級アルコールとして具体的にメタノール、エタノールおよびプロパノールが挙げられているのみで、実際にはメタノールを用いた実施例が報告されているのみである。本発明で対象とする、トリフルオロメチル置換アセトフェノンをアルキレンジオールの存在下、Br2を用いて臭素化することにより臭素化アセタールを製造する方法は未だ報告されていない。
【0005】
【特許文献1】
特開2001−72638号公報
【非特許文献1】
Synthesis,(独国),1999年,第1999巻, 第9号, p.1558−1560
【非特許文献2】
Tetrahedron,(英国),1979年,第35巻,第15号,p.1807−1815
【非特許文献3】
J. American Chemical Society,(米国),1970年,第92巻,p.311−320
【非特許文献4】
J. Organometallic Chemistry,(オランダ),1990年,第390巻,p.275−292
【非特許文献5】
Tetrahedron,(英国),1994年,第50巻,第35号,p.10539−10548
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、医薬および農薬の重要中間体となるトリフルオロメチル置換2−アルコキシアセトフェノン誘導体の工業的な製造方法を提供することにある。
【0007】
本発明者らは当初、非特許文献5の方法にならい、トリフルオロメチル置換フェナシルハライドと金属アルコキシドの反応につき、その反応条件を詳細に検討した。しかしながらこの方法では目的とする生成物は殆ど得られず、当反応はフェナシルハライドのアリール基上の置換基の種類によって大きく影響されることが判明した。強力な電子求引性基であるトリフルオロメチル基が置換した基質では、金属アルコキシドによるカルボニル基への求核攻撃やカルボニル基のα位での脱プロトン化が優先して起こっているものと推測された。
【0008】
そこで本発明者らは、トリフルオロメチル基が置換したフェナシルハライド、特にトリフルオロメチル基が置換したフェナシルブロマイドを基質とする場合には、予めカルボニル基をアセタール基、特にアルキレンジオキシ基で保護し、かかる後に金属アルコキシドと反応させると、目的とする置換反応が非常に良好に進行するようになり、トリフルオロメチル置換2−アルコキシアセトフェノン誘導体を従来よりも格段に高い収率で得られることを見出し、これを特願2002−232698号として、既に出願した(スキーム1参照)。
【0009】
しかしながら該製造方法では結果的に保護と脱保護の二工程が増えることになり、トリフルオロメチル置換2−アルコキシアセトフェノン誘導体を工業的に製造するためのより効率的な手段を見出すことが望まれていた。
【0010】
【化19】
【0011】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、トリフルオロメチル置換アセトフェノンをアルキレンジオールの存在下、Br2を用いて臭素化することによりハロゲン化と保護が一工程で同時に進行し、臭素化アセタールが一挙に収率良く製造できることを明らかにした(スキーム2参照)。
【0012】
【化20】
【0013】
特に重要なポイントは、上記の特許文献1で開示されたメタノール等の低級アルコールを用いた場合に比べて、アルキレンジオールを用いた場合には平衡が格段にジアルキルアセタール側に偏っており、得られた粗生成物中にはα−ブロモアセトフェノン類が殆ど含まれないという点である。これにより、次工程の置換反応により適した原料を供給できる。つまり、メタノール等の低級アルコールを用いた場合には、次工程の置換反応に関われないα−ブロモアセトフェノン類が粗生成物中に相当量含まれ、収率の低下を来すのに対し、本発明によれば高い収率で臭素化アセタールが得られるため、続く金属アルコキシドとの反応および加水分解を通じて、より高収率で目的とするトリフルオロメチル置換2−アルコキシアセトフェノンを得ることができる。
【0014】
また、Br2はその物性のため取り扱いが容易ではなく、仕込量を正確にコントロールすることができす、収率を上げる目的でBr2を過剰量用いて反応を行うことが多い。このようにBr2を過剰量用いた場合には、上記の特許文献1で開示されたメタノール等の低級アルコールを用いても、反応系に相当量のα−ブロモアセトフェノン類が存在するため、もはやα,α−ジブロモアセトフェノン類の副生を制御することはできない(テーブル1参照;テーブル1は比較例1および実施例1の結果を纏めたものである)。ところがアルキレンジオールを用いた場合には平衡が格段にジアルキルアセタール側に偏っているため、Br2を過剰量用いてもα,α−ジブロモアセトフェノン類は殆ど副生せず、工業化に適した製造方法であることを見出した。
【0015】
【化21】
【0016】
つまり、トリフルオロメチル置換アセトフェノンをアルキレンジオールの存在下、Br2を用いて臭素化することにより、α−ブロモアセトフェノン類およびα,α−ジブロモアセトフェノン類を殆ど含まない臭素化アセタールを一挙に収率良く得、次いでこの臭素化アセタールを金属アルコキシドと反応させると、アルコキシ基への置換反応がごく円滑に進行し、対応するエーテルが高収率で生成することを見出した。次いで酸触媒の存在下、加水分解して脱保護することにより目的とするトリフルオロメチル置換2−アルコキシアセトフェノン誘導体が収率良く製造できることを見出した。
【0017】
このように本発明は3つの反応工程からなるが、各反応工程ともに選択性が高く、分離の難しい不純物を殆ど生じないことから、トリフルオロメチル置換2−アルコキシアセトフェノン誘導体を工業的に製造するための、きわめて有用な方法であることが明らかになった。
【0018】
すなわち、本発明は、一般式[1]
【化22】
[式中、mは1または2を表し、任意の置換位置をとる]で示されるトリフルオロメチル置換アセトフェノンを、一般式[2]
【化23】
[式中、nは2から4の整数を表す]で示されるアルキレンジオールの存在下、Br2を用いて臭素化することにより、一般式[3]
【化24】
[式中、mは1または2を表し、任意の置換位置をとり、nは2から4の整数を表す]で示される臭素化アセタールを製造する方法を提供する。
【0019】
また、本発明は、式[4]
【化25】
で示されるトリフルオロメチル置換アセトフェノンを、式[5]
【化26】
で示されるアルキレンジオールの存在下、Br2を用いて臭素化することにより、式[6]
【化27】
で示される臭素化アセタールを製造する方法を提供する。
【0020】
また、本発明は、一般式[1]
【化28】
[式中、mは1または2を表し、任意の置換位置をとる]で示されるトリフルオロメチル置換アセトフェノンを、一般式[2]
【化29】
[式中、nは2から4の整数を表す]で示されるアルキレンジオールの存在下、Br2を用いて臭素化することにより、一般式[3]
【化30】
[式中、mは1または2を表し、任意の置換位置をとり、nは2から4の整数を表す]で示される臭素化アセタールに変換し、次いで一般式[7]
【化31】
[式中、Rは炭素数1から4のアルキル基を表し、MはLi、NaまたはKを表す]で示される金属アルコキシドとの置換反応により、一般式[8]
【化32】
[式中、mは1または2を表し、任意の置換位置をとり、nは2から4の整数を表し、Rは炭素数1から4のアルキル基を表す]で示されるエーテルに変換し、次いで酸触媒の存在下、加水分解して脱保護することにより、一般式[9]
【化33】
[式中、mは1または2を表し、任意の置換位置をとり、Rは炭素数1から4のアルキル基を表す]で示されるトリフルオロメチル置換2−アルコキシアセトフェノン誘導体を製造する方法を提供する。
【0021】
また、本発明は、式[4]
【化34】
で示されるトリフルオロメチル置換アセトフェノンを、式[5]
【化35】
で示されるアルキレンジオールの存在下、Br2を用いて臭素化することにより、式[6]
【化36】
で示される臭素化アセタールに変換し、次いで一般式[10]
【化37】
[式中、MはNaまたはKを表す]で示される金属アルコキシドとの置換反応により、式[11]
【化38】
で示されるエーテルに変換し、次いで酸触媒の存在下、加水分解して脱保護することにより、式[12]
【化39】
で示されるトリフルオロメチル置換2−アルコキシアセトフェノン誘導体を製造する方法を提供する。
【0022】
【発明の実施の形態】
以下、本発明のトリフルオロメチル置換2−アルコキシアセトフェノン誘導体の製造方法について詳細に説明する。本製造方法はスキーム3で示されるように、▲1▼臭素化、▲2▼置換反応、▲3▼脱保護の三工程からなる。
【0023】
【化40】
【0024】
まず第一工程の臭素化について詳細に説明する。
【0025】
出発原料である一般式[1]で示されるトリフルオロメチル置換アセトフェノンとしては、2’−トリフルオロメチルアセトフェノン、3’−トリフルオロメチルアセトフェノン、4’−トリフルオロメチルアセトフェノン、2’,3’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、2’,4’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、2’,5’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、2’,6’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、3’,4’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノン、3’,5’−ビス−トリフルオロメチルアセトフェノンが挙げられる。ここで示した化合物の中には新規化合物も含まれるが、特許文献1およびTetrahedron Letters No.53, pp.4647−4650, (1970年)等を参考にして、アリール基上のトリフルオロメチル基の置換位置の異なる原料基質を用いることにより、同様に製造することができる。
【0026】
一般式[2]で示されるアルキレンジオールとしては、エチレングリコール、1,3−プロパンジオール、1,4−ブタンジオールが挙げられる。その中でも、エチレングリコールおよび1,3−プロパンジオールが好ましく、特にエチレングリコールがより好ましい。
【0027】
アルキレンジオールの使用量としては、一般式[1]で示されるトリフルオロメチル置換アセトフェノンに対して、1モル当量以上使用すればよく、通常は1〜30モル当量が好ましく、特に1〜20モル当量がより好ましい。
【0028】
Br2の使用量としては、一般式[1]で示されるトリフルオロメチル置換アセトフェノンに対して、1モル当量以上使用すればよく、通常は1〜10モル当量が好ましく、特に1〜5モル当量がより好ましい。
【0029】
Br2は希釈溶媒に希釈して取り扱うことができる。かかる希釈溶媒としては、n−ペンタン、n−ヘキサン、シクロヘキサン、n−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、t−ブチルメチルエーテル、1,4−ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸n−ブチル等のエステル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のカルボン酸系等が挙げられる。その中でも、ハロゲン化炭化水素系およびカルボン酸系が好ましく、特にハロゲン化炭化水素系がより好ましい。
【0030】
Br2の添加方法としては、特に制限はなく、通常はトリフルオロメチル置換アセトフェノンとアルキレンジオールを含む混合溶液にBr2の希釈溶液を滴下する。
【0031】
反応溶媒としては、Br2の希釈溶媒と同一のものを挙げることができる。通常はアルキレンジオールを過剰量用いて反応溶媒を兼ね合わせる。
【0032】
温度条件としては、通常は−20〜+150℃であり、−10〜+125℃が好ましく、特に0〜+100℃がより好ましい。
【0033】
反応時間としては、通常は1〜48時間であるが、基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、NMR等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【0034】
後処理としては、特に制限はなく、通常は反応終了液を水や食塩水等に注ぎ、酢酸エチルやトルエン等の有機溶媒で抽出し、回収有機層は、無水硫酸ナトリウムや無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、粗生成物を得ることができる。また、アルキレンジオール、特にエチレングリコールを過剰量用いて反応溶媒を兼ね合わせて反応を行った場合には、反応終了液が二層に分かれ、目的生成物が下層として分液回収でき、回収有機物は、食塩水や水等で洗浄し、無水硫酸ナトリウムや無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥し、濾過し、真空乾燥し、粗生成物を得ることができる。必要に応じて、粗生成物を、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作に付すことにより、目的の一般式[3]で示される臭素化アセタールを高い化学純度で得ることができる。また、このような単離操作を行わず、反応終了時の反応混合物液体に直接、次工程の金属アルコキシドを加えて、第一工程の臭素化と第二工程の置換反応をワンポットの反応として行うこともできる。
【0035】
次に第二工程の置換反応について詳細に説明する。第二工程の反応は、第一工程によって得られた、一般式[3]で示される臭素化アセタールを、一般式[7]で示される金属アルコキシドと反応させることによって達する。
【0036】
一般式[7]で示される金属アルコキシドとしては、MeOLi、MeONa、MeOK、EtOLi、EtONa、EtOK、n−PrOLi、n−PrONa、n−PrOK、i−PrOLi、i−PrONa、i−PrOK、n−BuOLi、n−BuONa、n−BuOK、i−BuOLi、i−BuONa、i−BuOK、sec−BuOLi、sec−BuONa、sec−BuOK、tert−BuOLi、tert−BuONa、tert−BuOKが挙げられる。ここでMeはメチル基、Etはエチル基、Prはプロピル基、Buはブチル基を表す。その中でも、NaアルコキシドおよびKアルコキシドが好ましく、特にKアルコキシドがより好ましい。金属アルコキシドは対応するアルコールと金属(Li、NaまたはK)から容易に調製できる。金属アルコキシドはアルコール溶液から単離することなくアルコール溶液のままで第二工程の置換反応に用いることもできる。また、単離された固体の金属アルコキシド(MeOLi、MeONa、MeOK等)や金属アルコキシドのアルコール溶液(28%MeONaのメタノール溶液、30%MeOKのメタノール溶液等)は市販されており、これらを利用することもできる。
【0037】
金属アルコキシドの使用量としては、一般式[3]で示される臭素化アセタールに対して、1モル当量以上使用すればよく、通常は1〜20モル当量が好ましく、特に1〜10モル当量がより好ましい。
【0038】
第二工程の反応は、下記の添加剤を加えて実施することもできる。添加剤としては、12−クラウン−4、15−クラウン−5、18−クラウン−6等のクラウンエーテル類、1,2−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル等のエチレングリコールジアルキルエーテル類、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、テトラブチルアンモニウムヨージド等のヨウ化物イオン類を挙げることができる。これらの添加剤により、置換反応をより円滑に行うことができる場合がある。しかし、温度条件に注意を払えば、これらの添加剤は必ずしも加えなくともよい。添加剤の使用量としては、一般式[3]で示される臭素化アセタールに対して、0.001モル当量以上使用すればよく、通常は0.005〜50モル当量が好ましく、特に0.01〜30モル当量がより好ましい。
【0039】
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、sec−ブタノール、tert−ブタノールのアルコール系の他に、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、t−ブチルメチルエーテル、1,4−ジオキサン等のエーテル系、ヘキサメチルリン酸トリアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等のアミド系等が挙げられる。その中でも、アルコール系およびエーテル系が好ましく、特にアルコール系がより好ましい。
【0040】
温度条件としては、通常は0〜250℃であり、25〜225℃が好ましく、特に50〜200℃がより好ましい。反応溶液の沸点以上の温度条件を必要とする場合には耐圧ガラス容器を用いることもできる。
【0041】
反応時間としては、通常は6〜48時間であるが、基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、NMR等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【0042】
後処理としては、特に制限はなく、通常は反応終了液を水や食塩水等に注ぎ、トルエンや酢酸エチル等の有機溶媒で抽出し、水洗し、回収有機層は、無水硫酸ナトリウムや無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、粗生成物を得ることができる。必要に応じて、粗生成物を、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作に付すことにより、目的の一般式[8]で示されるエーテルを高い化学純度で得ることができる。また、このような単離操作を行わず、反応終了時の反応混合物液体に直接、次工程の酸触媒の水溶液を加えて、第二工程の置換反応と第三工程の脱保護をワンポットの反応として行うこともできる。
【0043】
最後に第三工程の脱保護について詳細に説明する。第三工程の反応は、第二工程によって得られた、一般式[8]で示されるエーテルを、酸触媒の存在下、水と反応させることによって達する。
【0044】
酸触媒としては、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、10−カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸が挙げられる。その中でも、塩酸および硫酸が好ましく、特に塩酸がより好ましい。
【0045】
酸触媒の使用量としては、一般式[8]で示されるエーテルに対して、100モル当量以下使用すればよく、通常は0.01〜75モル当量が好ましく、特に0.05〜50モル当量がより好ましい。
【0046】
酸触媒の水溶液の濃度としては、0.01N以上であればよく、通常は0.05〜20Nが好ましく、特に0.1〜12Nがより好ましい。
【0047】
本反応は加水分解であるため、一般式[8]で示されるエーテルを酸触媒の水溶液に溶解する必要があり、溶解補助剤を用いて均一に溶解することにより反応を円滑に行うことができる。
【0048】
溶解補助剤としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類、四級アンモニウム塩に代表される相間移動触媒等が挙げられる。その中でも、メタノールおよびエタノールが好ましく、特にメタノールがより好ましい。
【0049】
溶解補助剤の使用量としては、酸触媒の水溶液に対して、10倍容量以下使用すればよく、通常は0.001〜5.0倍容量が好ましく、特に0.01〜3.0倍容量がより好ましい。
【0050】
温度条件としては、通常は0〜200℃であり、0〜175℃が好ましく、特に0〜150℃がより好ましい。反応溶液の沸点以上の温度条件を必要とする場合には耐圧ガラス容器を用いることもできる。
【0051】
反応時間としては、通常は6〜48時間であるが、基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、NMR等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【0052】
後処理としては、特に制限はなく、通常は反応終了液を水や食塩水等に注ぎ、トルエンや酢酸エチル等の有機溶媒で抽出し、水洗し、回収有機層は、無水硫酸ナトリウムや無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、粗生成物を得ることができる。必要に応じて、粗生成物を、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作に付すことにより、目的の一般式[9]で示されるトリフルオロメチル置換2−アルコキシアセトフェノン誘導体を高い化学純度で得ることができる。
【0053】
【実施例】
以下、実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
[比較例1]
メタノール 5.6mlに、4’−トリフルオロメチルアセトフェノン 2.82g(14.99mmol、1eq)を溶解し、内温を26〜27℃に制御しながら、Br2 3.60g(22.53mmol、1.50eq)のメタノール溶液(希釈量 1.4ml)を加え、内温26〜28℃で24時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーにより3.5時間後および24時間後の反応の進捗状況を追跡した。分析結果を下表に示す。
【0054】
【化41】
【0055】
[実施例1]
エチレングリコール 7.5ml(8.35g、134.53mmol、8.97eq)に、4’−トリフルオロメチルアセトフェノン 2.82g(14.99mmol、1eq)を溶解し、内温を25〜28℃に制御しながら、Br2 3.60g(22.53mmol、1.50eq)のクロロホルム溶液(希釈量2.2ml)を加え、内温25〜26℃で24時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーにより3.5時間後および24時間後の反応の進捗状況を追跡した。分析結果を下表に示す。
【0056】
【化42】
【0057】
[実施例2]
エチレングリコール 281ml(313g、5.04mol、9.00eq)に、4’−トリフルオロメチルアセトフェノン 106g(0.56mol、1eq)を溶解し、内温を28〜32℃に制御しながら、Br2 108g(0.68mol、1.21eq)のクロロホルム溶液(希釈量 56ml)を加え、内温29〜32℃で15時間撹拌した。反応終了液を分液し、上層と下層に分けた。下層は、2%食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空乾燥し、下記式
【0058】
【化43】
【0059】
で示される臭素化アセタールの粗生成物 165gを得た。収率は94%であった。粗生成物のガスクロマトグラフィーによる分析結果と1H−NMRスペクトルの帰属を下に示す。
【0060】
【化44】
【0061】
1H−NMR(基準物質:TMS,溶媒:CDCl3)、δ ppm:3.64(s,2H),3.83−3.98(m,2H),4.14−4.30(m,2H),7.64(Ar−H,4H).
また、上層を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、上記式で示される臭素化アセタールの粗生成物 6gを得た。収率は3%であった。
【0062】
耐圧ガラス容器に、第一工程の臭素化で製造した臭素化アセタールの下層の粗生成物の一部 20.11g(64.64mmolとする、1eq)、30%MeOKのメタノール溶液 75.56g(323.23mmol、5.00eq)と1,2−ジメトキシエタン 11.65g(129.27mmol、2.00eq)を加え、140℃で15時間撹拌した。反応終了液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【0063】
【化45】
【0064】
で示されるエーテルの粗生成物 18.12gを得た。反応の変換率と選択性はガスクロマトグラフィーにより決定し、それぞれ99%、97%であった。
1H−NMR(基準物質:TMS,溶媒:CDCl3)、δ ppm:3.40(s,3H),3.60(s,2H),3.79−3.93(m,2H),4.06−4.20(m,2H),7.55−7.72(Ar−H,4H).
メタノール 242.4mlに、第二工程の置換反応で製造したエーテルの粗生成物の全量 18.12g(64.64mmolとする、1eq)と8N塩酸 242.40ml(1939.20mmol、30.00eq)を加え、室温で36時間撹拌した。反応終了液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【0065】
【化46】
【0066】
で示されるトリフルオロメチル置換2−アルコキシアセトフェノン誘導体の粗生成物 15.63gを得た。反応の変換率はGCにより決定し、99%であった。粗生成物を19F−NMRの内部標準法により定量したところ、目的生成物が12.07g含まれていた。臭素化から脱保護までのトータルの収率は83%であった。また、粗生成物の全量 15.63gを1.5倍容量のn−ヘキサンから再結晶することにより、9.31gの精製品を得た(GC純度>99.7%)。
1H−NMR(基準物質:TMS,溶媒:CDCl3)、δ ppm:3.52(s,3H),4.70(s,2H),7.75(d,8.6Hz,2H),8.06(d,8.6Hz,2H).
【0067】
【発明の効果】
医薬および農薬の重要中間体となるトリフルオロメチル置換2−アルコキシアセトフェノン誘導体の製造方法を提供する。
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