JP3998925B2 - 3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造方法 - Google Patents
3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造方法 Download PDFInfo
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬および農薬の重要中間体である3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピオン酸誘導体は、医薬および農薬の重要中間体である。該ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造方法として、i) トリフルオロアセトンまたは2,2,2−トリフルオロアセトフェノンのシアノヒドリンを加水分解する方法(J. Chem. Soc., 2329 (1951)、J. Org. Chem., 34, 2543 (1969))、ii) トリフルオロピルビン酸メチルをジメチルカドミウムまたはジフェニルカドミウムと反応させる方法(Zh. Org. Khim., 23, 1441 (1987))、iii) CF3CPh(OH)CF2Clを水中で水酸化カリウムと反応させる方法(Tetrahedron, 30, 3539 (1974))が挙げられる。これら従来の技術では、毒性の高いシアン化合物やカドミウム化合物を必要としたり(i)、ii))、副生するフッ素イオンのため反応容器の硝子材質に負荷がかかる(iii))など、製造方法として問題があった。
【0003】
関連する技術として、Zh. Org. Khim., 11, 961 (1975)に、CF3CR(OH)CF2Clをメタノール中で水酸化カリウムと反応させることにより、一般式[2]で示される3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシプロピオン酸誘導体を製造する反応例が報告されているが、本反応例においてもフッ素イオンが副生するため使用できる材質に制限があった。
【0004】
本発明で対象とする一般式[1]で示される1,1,1−トリクロロ−3,3,3−トリフルオロ−2−プロパノール誘導体をメタノール中で塩基と反応させることにより、一般式[2]で示される3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシプロピオン酸誘導体を製造する方法は報告されていない。また、一般式[2]で示される3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシプロピオン酸誘導体を脱メチル化することにより、一般式[3]で示される3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピオン酸誘導体を製造する方法も報告されていない。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
従来の技術の問題点を解決した3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の新規な製造方法を提供する。
【0006】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記の課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、1,1,1−トリクロロ−3,3,3−トリフルオロ−2−プロパノール誘導体をメタノール中で塩基と反応させることにより、3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシプロピオン酸誘導体が製造でき、さらに、該メトキシプロピオン酸誘導体を脱メチル化することにより、3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピオン酸誘導体が製造できることを見出した。
【0007】
本発明では、トリクロロメチル基が分解されてカルボキシル基またはメトキシカルボニル基に変換されるため、反応容器の材質の負荷または制限が緩和される。
【0008】
すなわち、本発明は、
(1) 一般式[1]
【0009】
【化6】
【0010】
[式中、Rはアルキル基またはアリール基を表す]で示される1,1,1−トリクロロ−3,3,3−トリフルオロ−2−プロパノール誘導体をメタノール中で塩基と反応させることにより、一般式[2]
【0011】
【化7】
【0012】
[式中、Rはアルキル基またはアリール基を表し、R1は水素原子またはメチル基を表す]で示される3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシプロピオン酸誘導体を製造する方法である。
【0013】
また、本発明は、
(2) 一般式[1]
【0014】
【化8】
【0015】
[式中、Rはアルキル基またはアリール基を表す]で示される1,1,1−トリクロロ−3,3,3−トリフルオロ−2−プロパノール誘導体をメタノール中で塩基と反応させる ことにより、一般式[2]
【0016】
【化9】
【0017】
[式中、Rはアルキル基またはアリール基を表し、R1は水素原子またはメチル基を表す]で示される3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシプロピオン酸誘導体を得、得られた該3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシプロピオン酸誘導体を脱メチル化することにより、一般式[3]
【0018】
【化10】
【0019】
[式中、Rはアルキル基またはアリール基を表す]で示される3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピオン酸誘導体を製造する方法である。
【0020】
また、本発明は、
(3) 臭化水素酸を用いて脱メチル化を行う上記の製造方法である。
【0021】
また、本発明は、
(4) 一般式[1]、[2]または[3]において、置換基Rがメチル基である上記の製造方法である。
【0022】
また、本発明は、
(5) 一般式[1]、[2]または[3]において、置換基Rがフェニル基である上記の製造方法である。
【0023】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造方法について詳細に説明する。
【0024】
本発明の製造方法は、1,1,1−トリクロロ−3,3,3−トリフルオロ−2−プロパノール誘導体をメタノール中で塩基と反応させることにより、3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシプロピオン酸誘導体を製造する第一過程と、該メトキシプロピオン酸誘導体を脱メチル化することにより、3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピオン酸誘導体を製造する第二過程からなる。
【0025】
本発明の第一過程において、一般式[2]で示される3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシプロピオン酸誘導体を以下の方法により効率良く製造することができる。
【0026】
一般式[1]で示される1,1,1−トリクロロ−3,3,3−トリフルオロ−2−プロパノール誘導体のアルキル置換基としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、n−ヘプチル基、n−オクチル基等が挙げられる。また、アリール置換基としては、フェニル基、低級アルキル基置換フェニル基、低級アルコキシ基置換フェニル基、ハロゲン原子置換フェニル基等が挙げられる。低級アルキル基または低級アルコキシ基とは、炭素数1〜6の直鎖または分岐状のアルキル基またはアルコキシ基を表し、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を表す。
【0027】
一般式[1]で示される1,1,1−トリクロロ−3,3,3−トリフルオロ−2−プロパノール誘導体は、1,1,1−トリクロロ−1’,1’,1’−トリフルオロアセトンに対応するグリニヤール試薬(RMgX/X=Cl、BrまたはI)を反応させるか、または、ルイス酸存在下、1,1,1−トリクロロ−1’,1’,1’−トリフルオロアセトンと対応する芳香族化合物のフリーデル−クラフツ反応により容易に製造することができる(特開平11−228470)。
【0028】
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド等が挙げられる。
【0029】
塩基の使用量は、一般式[1]で示される1,1,1−トリクロロ−3,3,3−トリフルオロ−2−プロパノール誘導体1モルに対して、3モル当量以上使用すればよく、3〜50モル当量が好ましく、特に3〜20モル当量がより好ましい。
【0030】
メタノールの使用量は、一般式[1]で示される1,1,1−トリクロロ−3,3,3−トリフルオロ−2−プロパノール誘導体1容量に対して、1容量以上使用すればよく、1〜50容量が好ましく、特に1〜20容量がより好ましい。
【0031】
反応温度は、0℃からメタノールの沸点付近の範囲で行なうことができ、30〜65℃が好ましい。
【0032】
本反応は、i) メタノールに塩基と一般式[1]で示される1,1,1−トリクロロ−3,3,3−トリフルオロ−2−プロパノール誘導体を溶解し徐々に昇温する方法、ii) メタノールに一般式[1]で示される1,1,1−トリクロロ−3,3,3−トリフルオロ−2−プロパノール誘導体を溶解し塩基を逐次滴下する方法、iii) メタノールに塩基を溶解し一般式[1]で示される1,1,1−トリクロロ−3,3,3−トリフルオロ−2−プロパノール誘導体を逐次滴下する方法の何れかにより行なうことができ、適宜使い分ければよい。
【0033】
後処理は、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより、粗生成物を得ることができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行い、高い化学純度のものを得ることができる。
【0034】
本発明の第二過程において、一般式[3]で示される3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピオン酸誘導体を以下の方法により効率良く製造することができる。
【0035】
脱メチル化剤としては、トリメチルシリルアイオダイド(Me3SiI)、三臭化ホウ素(BBr3)、臭化水素酸等が挙げられる。その中でも、臭化水素酸がより好ましい。
【0036】
脱メチル化剤の使用量は、一般式[2]で示される3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシプロピオン酸誘導体1モルに対して、1モル当量以上使用すればよく、1〜50モル当量が好ましく、特に1〜20モル当量がより好ましい。
【0037】
反応溶媒としては、n−ペンタン、n−ヘキサン、c−ヘキサン、n−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸n−ブチル等のエステル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、メタノール、エタノール、n−プロパノール、i−プロパノール等のアルコール系、水等が挙げられる。これらの反応溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。また、本反応は、反応溶媒を使用せずに行なうこともできる。
【0038】
反応溶媒を使用する場合の使用量は、一般式[2]で示される3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシプロピオン酸誘導体1容量に対して、1容量以上使用すればよく、1〜50容量が好ましく、特に1〜20容量がより好ましい。
【0039】
反応温度は、0℃から200℃の範囲で行なうことができ、50〜150℃がより好ましい。
【0040】
後処理は、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより、粗生成物を得ることができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行い、高い化学純度のものを得ることができる。
【0041】
【実施例】
以下、実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例によって限定されるものではない。
【0042】
[参考例1、実施例1、2] 3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピオン酸
[参考例1] 1,1,1−トリクロロ−3,3,3−トリフルオロ−2−メチル−2−プロパノール
窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン 1425mlに、1,1,1−トリクロロ−1’,1’,1’−トリフルオロアセトン 1382g(6.41mol、1eq)を溶解し、内温を−7〜−14℃に制御しながら、メチルマグネシウムクロライドのテトラヒドロフラン溶液(2.06M) 3112ml(6.41mol、1eq)を加え、さらに−10℃で30分間撹拌した。同温度で2.14N塩酸 3000mlを加え、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸留(60−66℃/40mmHg)することにより、下記式に示した1,1,1−トリクロロ−3,3,3−トリフルオロ−2−メチル−2−プロパノールを1589g得た(THFを25wt%含む)。1H−NMRより算出した収率は80%、GC純度は98.5%であった。
【0043】
【化11】
【0044】
1H−NMR(TMS、CDCl3):1.82(s、3H)、3.81(br、1H).
【0045】
[実施例1] 3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−2−メチルプロピオン酸(第一過程)
反応と後処理操作はガラス性反応容器を用いて行った。
【0046】
氷冷下、メタノール 6720mlに、水酸化カリウム 1885g(33.60mol、7eq)を溶解し、内温を55〜60℃に制御しながら、[参考例1]で製造した1,1,1−トリクロロ−3,3,3−トリフルオロ−2−メチル−2−プロパノール 1481g(THFを25wt%含む、4.80mol、1eq)を7時間かけて加え、さらに50〜60℃で5時間撹拌した。室温まで冷却し、析出した無機塩を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残査を水 2000mlに溶解し、トルエン 1000mlで洗浄し、回収した水層のpHが1になるまで濃塩酸を加え、さらに水 1500mlを加え、酢酸エチル 1000mlで2回抽出し、有機層を飽和食塩水 2000mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残査をセライト濾過し、酢酸エチル 50mlで洗浄し、濾液を減圧濃縮し、下記式に示した3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−2−メチルプロピオン酸を750g得た。19F−NMRより算出した収率は54%、GC純度は80.5%であった。
【0047】
【化12】
【0048】
1H−NMR(TMS、CDCl3):1.65(s、3H)、3.51(s、3H)、9.90(br、1H).
【0049】
[実施例2] 3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピオン酸(第二過程)
臭化水素酸 3102g(18.02mol、7eq)に、[実施例1]で製造した3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−2−メチルプロピオン酸 750g(2.57molとする、1eq)を加え、内温を110℃に設定し、21時間撹拌した。氷冷下、反応終了液のpHが1になるまで水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチル 1000mlで2回抽出し、有機層を10wt%食塩水 2000mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、下記式に示した3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピオン酸を475g得た。19F−NMRより算出した収率は定量的であった。
【0050】
【化13】
【0051】
1H−NMR(TMS、CDCl3):1.67(s、3H)、5.65(br、2H).
【0052】
[実施例3、4] 3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−フェニルプロピオン酸
【0053】
[実施例3] 3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−2−フェニルプロピオン酸(第一過程)
反応と後処理操作はガラス性反応容器を用いて行った。
【0054】
メタノール 10mlに、1,1,1−トリクロロ−3,3,3−トリフルオロ−2−フェニル−2−プロパノール 1.06g(3.60mmol、1eq)とカリウムメトキシド 2.52g(36.00mmol、10eq)を加え、60℃まで徐々に昇温し、同温度で6.5時間撹拌した。室温まで冷却し、水5mlを加え、室温で1時間攪拌した。反応終了液を水 50mlにあけ、水層のpHが1になるまで濃塩酸を加え、酢酸エチル 30mlで2回抽出し、有機層を飽和食塩水 20mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、下記式に示した3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−2−フェニルプロピオン酸を750mg得た。19F−NMRより算出した収率は77%であった。
【0055】
【化14】
【0056】
[実施例4] 3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−フェニルプロピオン酸(第二過程)
臭化水素酸 2.39g(13.86mmol、5eq)に、[実施例3]で製造した3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−2−フェニルプロピオン酸750mg(2.77mmolとする、1eq)を加え、内温を110℃に設定し、18時間撹拌した。氷冷下、反応終了液のpHが1になるまで水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチル 5mlで2回抽出し、有機層を10wt%食塩水 5mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、下記式に示した3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−フェニルプロピオン酸を650mg得た。19F−NMRより算出した収率は定量的であった。
【0057】
【化15】
【0058】
【発明の効果】
医薬および農薬の重要中間体である3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピオン酸誘導体を効率良く得ることができる。
Claims (5)
- 一般式[1]
- 一般式[1]
- 臭化水素酸を用いて脱メチル化を行う請求項2に記載した製造方法。
- 一般式[1]、[2]または[3]において、置換基Rがメチル基である請求項1または請求項2に記載した製造方法。
- 一般式[1]、[2]または[3]において、置換基Rがフェニル基である請求項1または請求項2に記載した製造方法。
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