JP2003246779A

JP2003246779A - ４，５−ジアルコキシカルボニル又は４，５−ジシアノイミダゾールの製造方法

Info

Publication number: JP2003246779A
Application number: JP2002367770A
Authority: JP
Inventors: Michiyo Osawa; 通世大沢
Original assignee: Nippon Soda Co Ltd; Sankyo Co Ltd
Current assignee: Nippon Soda Co Ltd; Sankyo Co Ltd
Priority date: 2001-12-20
Filing date: 2002-12-19
Publication date: 2003-09-02

Abstract

(57)【要約】【課題】下記工程（１）〜工程（３）において、途中精
製工程を入れることなく連続で反応を行い、かつ、一般
式（V）で表される化合物を純度よく製造する方法を提
供することを目的とする。更に、そのために、工程
（１）及び（２）における不純物の量を極力抑える製造
方法を提供すること。【化１】【解決手段】工程（１）を、常圧下、１，２−ジアミノ
マレノニトリル１モルに対して５０〜３００ｍｌの溶媒
中で反応を行う。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬中間体として
有用な式（III）で表される４，５−ジシアノイミダゾ
ール化合物、及び式（V）で表される４，５−ジアルコ
キシカルボニルイミダゾール化合物の製造方法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】式（III）及び（V）で表される化合物の
うち、Ｒ^１がｎ−プロピル基である化合物は、血圧降下
剤ＣＳ−８６６の有用な中間体であり、いくつかの製造
方法が提案されている。中でも、ジアミノマレノニトリ
ル（以下、「ＤＡＭＮ」と略記する。）を出発原料とす
る下記に示す製造ルートは、安価な原料を使用し、工程
数も少ないため工業的に有利な製造方法であると考えら
れている。

【０００３】

【化１０】

【０００４】ＤＡＭＮを出発原料として、式（III）で
表される化合物を製造する方法は、幾つか報告されてい
る。その中の１つの方法として、ＤＡＭＮとオルトエス
テル類を用いる方法がある。

【０００５】特許文献１には、ＤＡＭＮ及びオルトギ酸
低級アルキルエステルの混合系をアニソール、フェネト
ール、ジブチルエーテル、ジオキサン、トルエン、又は
キシレン等の溶媒共存下、あるいは、無溶媒下に７０〜
１００℃、次いで１２０〜１８０℃に加熱し、反応の進
行と共に副生するアルコールを反応系外に連続的に除去
する手段を講じつつ、必要に応じて縮合剤として０．１
〜１０％のナトリウムアルコラートを反応途中で添加し
つつ反応を行い、４，５−ジシアノイミダゾールを約８
０％の収率で得ることができることが記載されている。
この場合、用いる溶媒の量は、ＤＡＭＮ１ｇに対して５
〜２５ｇ用いることが記載されている。しかし、その収
率は工業的には満足のいくものではなかった。

【０００６】そこで、上記方法の改良方法として、特許
文献２には、上記反応をメタノール、エタノール、イソ
プロパノール、ｎ−ブタノール等の脂肪族低級アルコー
ルをＤＡＭＮ１モルあたり、１５０ｍｌ〜１０００ｍｌ
用い、１１０〜１５０℃に加熱すれば速やかに反応が進
行し、温度を二段に分けて加熱する必要もなく、また、
特定の縮合剤を添加する必要なく、ほぼ定量的に目的物
が得られることが記載されている。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】しかし、特許文献２の
実施例においては、実際に用いられている溶媒量はＤＡ
ＭＮ１モルに対して５００ｍｌであり、工業的に不利な
オートクレーブを反応容器に用いるという問題があっ
た。しかも、後述するように、工程ごとに化合物を単離
することなく連続的に反応を行う場合、１工程で生成す
る不純物の副生を極力抑えることが必要となり、上記文
献においては、そのような課題については記載されてい
ない。

【０００８】医薬中間体のように最終製品に高い純度が
要求される場合、各工程の生成物を濾過等の何らかの方
法で精製するのが好ましい反面、工業的には各工程を連
続的に行いなるべく単離および／または精製工程を省略
するのが好ましい。上記の特許文献１又は特許文献２に
記載されている反応においては、従来、工程（２）終了
後、得られた結晶を濾過することにより、工程（１）及
び（２）で生成する不純物を濾液中に除去する精製工程
を採用してきた。

【０００９】本発明は、単離および／または精製操作を
入れることなく上記工程（１）〜工程（３）を連続で反
応を行い、かつ、式（V）で表される化合物を純度よく
製造する方法を提供することを目的とする。さらに、そ
のために、工程（１）及び（２）における不純物の副生
を極力抑える製造法を提供することを目的とする。

【００１０】

【特許文献１】米国特許２５３４３３１号公報

【特許文献２】特公昭４６−４３７３号公報

【００１１】

【課題を解決する手段】本発明者らは、上記課題を解決
すべく鋭意検討した結果、工程（１）及び（２）におけ
る主副生成物が未反応の式（I）で表されるオルトエス
テル類と式（III）で表される反応生成物から得られる
ことをつきとめ、工程（１）の反応速度を速め、未反応
のオルトエステル類が式（III）で表される生成物と反
応する前に、工程（１）の反応を完結させることで副生
成物の量を抑えられることを見出し、本発明を完成する
に至った。

【００１２】すなわち、本発明は、ジアミノマレノニト
リルと式（I）Ｒ^１Ｃ（ＯＲ^２）_３（式中、Ｒ^１は、水
素原子、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ１０のアル
キル基、脂環式骨格を有するＣ３〜Ｃ１４の炭化水素
基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を
有していてもよいアルキニル基、置換基を有していても
よいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル
基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を
有していてもよい複素環アルキル基を表し、Ｒ^２は、置
換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ８の炭化水素基を表
す。）で表される化合物を反応させて、式（II）

【００１３】

【化１１】

【００１４】（式中、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同じ意味を
表す。）で表される化合物を得る工程（１）と、式（I
I）で表される化合物を環化させる工程（２）とを有す
る式（III）

【００１５】

【化１２】

【００１６】（式中、Ｒ^１は前記と同じ基を表す。）で
表される化合物の製造方法において、工程（１）を、常
圧下、ジアミノマレノニトリル１モルに対して５０〜３
００ｍｌ、より好ましくは１００〜２００ｍｌの溶媒中
で反応を行うことを特徴とする式（III）で表される化
合物の工業的製造方法に関し、該溶媒が、アセトニトリ
ル又はアルコール系溶媒であることを特徴とする製造方
法に関する。また、工程（１）のみで反応を終了した場
合の式（II）で表される化合物の製造方法に関する。

【００１７】また、ジアミノマレノニトリルと式（I）
Ｒ^１Ｃ（ＯＲ^２）_３（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、前記と同
じ意味を表す。）で表される化合物を反応させて、式
（II）

【００１８】

【化１３】

【００１９】（式中、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同じ意味を
表す。）で表される化合物を得る工程（１）と、式（I
I）で表される化合物を環化させる工程（２）とを有す
る式（III）

【００２０】

【化１４】

【００２１】（式中、Ｒ^１は前記と同じ基を表す。）で
表される化合物の製造方法において、工程（１）を、無
溶媒中、７０℃以下で反応を行うことを特徴とする式
（III）で表される化合物の製造方法に関する。また、
工程（１）で反応を終了した場合の式（II）で表される
化合物の製造方法に関する。

【００２２】また、前記工程（１）及び工程（２）を連
続的に行い、工程（２）において、生成するＲ^２ＯＨ
（式中、Ｒ^２は前記と同じ意味を表す。）を留去させな
がら、Ｒ^２ＯＨよりも、又はＲ^２ＯＨ及び反応に用いた
溶媒よりも、高い沸点を有する非プロトン性溶媒を添加
して反応を行うことを特徴とする製造方法に関し、ジア
ミノマレノニトリルを式（I）で表される化合物より過
剰に、より好ましくは１．００〜１．１０当量用いるこ
とを特徴とする製造方法に関する。

【００２３】また、前記工程（１）及び工程（２）、式
（III）で表される化合物を加水分解する工程（３）か
らなる式（IV）

【００２４】

【化１５】

【００２５】（式中、Ｒ¹は前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物の製造方法において、工程（１）〜工
程（３）を連続的に行うことを特徴とする式（IV）で表
される化合物の製造方法に関し、工程（１）〜工程
（３）に加えて、式（IV）で表される化合物をエステル
化する工程（４）をさらに有することを特徴とする式
（V）

【００２６】

【化１６】

【００２７】（式中、Ｒ¹は前記と同じ意味を表し、Ｒ
^３は、置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ８の炭化水素
基を表す。）で表される化合物の製造方法に関し、ま
た、芳香炭化水素系溶媒及びイソパラフィン系溶媒の混
合溶媒から晶析させることを特徴とする式（V）

【００２８】

【化１７】

【００２９】（式中、Ｒ¹、及びＲ^３は前記と同じ基を
表す。）で表される化合物の製造方法に関する。

【００３０】

【発明の実施の形態】本発明に使用される式（I）で表
される化合物中、Ｒ^１は、水素原子、置換基を有してい
てもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、脂環式骨格を有す
るＣ３〜Ｃ１４の炭化水素基、置換基を有していてもよ
いアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル
基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有
していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよ
い複素環基、又は置換基を有していてもよい複素環アル
キル基を表わす。

【００３１】具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル
基、ｎ−デシル基、メトキシメチル基等の置換基を有し
ていてもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基；シクロプロピ
ル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシル基、シ
クロヘキシルメチル基、１−アダマンチル基、１−アダ
マンチルメチル基、ビシクロ[２，２，１]ヘプタ−２，
３−エポキシ−５−イル基等の脂環式骨格を有するＣ３
〜Ｃ１４の炭化水素基；ビニル基、２−メチルビニル
基、１，２−ジクロロビニル基、シンナモイル基、
３’、４’−ジメトキシシンナモイル基、アリル基、３
−メチルアリル基、１−メチルアリル基等の置換基を有
していてもよいアルケニル基；エチニル基、２−プロピ
ニル基、２−クロロエチニル基等の置換基を有していて
もよいアルキニル基；フェニル基、４−メチルフェニル
基、４−クロロフェニル基、２，３−ジメチルフェニル
基、３，５―ジメチルフェニル基、２，６−ジメチルフ
ェニル基等の置換基を有していてもよいアリール基；ベ
ンジル基、４−メチルフェニルメチル基、４−クロロフ
ェニルメチル基等の置換基を有していてもよいアラルキ
ル基；２−ピリジル基、６−メチル−２−ピリジル基、
４−テトラヒドロピラニル基、３−イソオキサゾリル基
等の置換基を有していてもよい複素環基；２−ピリジル
メチル基、３−ピリジルメチル基等の置換基を有してい
てもよい複素環アルキル基；等を例示することができ
る。

【００３２】式（I）中、Ｒ^２は、置換基を有していて
もよいＣ１〜Ｃ８の炭化水素基を表す。具体的には、メ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、
ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチ
ル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、アリル基、プ
ロパルギル基、ベンジル基、クロロエチル基等を例示す
ることができる。中でも、反応により生成するＲ^２ＯＨ
の留去を容易にするため、メチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、ｎ−ブチル基等の低級アルキル基が好まし
い。

【００３３】式（I）で表される化合物として具体的に
は、オルトギ酸エチル、オルトギ酸メチル、オルト酢酸
メチル、オルト酢酸エチル、オルトプロピオン酸メチ
ル、オルト酪酸メチル等を例示することができる。ま
た、式（II）で表される化合物中、Ｒ^１、Ｒ^２は前記と
同じ基を表す。

【００３４】式（II）で表される化合物は、ジアミノマ
レノニトリルと式（I）で表される化合物を溶媒中、加
熱することにより製造することができる。用いられる溶
媒としては、原料化合物をある程度溶解するものであれ
ば特に限定されない。具体的には、ヘキサン、シクロヘ
キサン、デカリン等の脂肪族炭化水素；ベンゼン、トル
エン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼ
ン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、ジブチルエ
ーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル類；アセトニトリル、ベンゾニトリル等
のニトリル系溶媒；クロロホルム、四塩化炭素等の塩素
系溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール、ｎ−
ブタノール、メチルセロソルブ等のアルコール系溶媒；
等を例示することができる。これらの中でも、アセトニ
トリル又はアルコール系溶媒が好ましい。また、これら
の溶媒は、１種単独で、あるいは２種以上を混合して使
用することができる。

【００３５】本発明は、工程（１）においてジアミノマ
レノニトリル１モルに対して、上記例示した溶媒を５０
〜３００ｍｌの範囲、好ましくは１００〜２００ｍｌの
範囲で行うことを特徴とする。溶媒の量を制限すること
により、式（III）で表される化合物と残存しているオ
ルトエステル類が反応する前に、上記工程（１）の反応
を完結させ、不純物の副生を抑えることができる。

【００３６】溶媒が３００ｍｌより多い場合、反応の進
行が遅くなり副生成物の量が増大し、溶媒が５０ｍｌよ
り少ない場合は、原料のジアミノマレノニトリルの溶解
度が減少し、撹拌効率も悪くなり、反応が遅くなり、実
用的ではない。反応は、室温から用いる溶媒の沸点範囲
の温度で行うことができ、好適な反応温度範囲は６０〜
１００℃である。また、反応時間は、反応温度等により
異なるが、通常１〜２４時間であり、好適には３〜２０
時間である。

【００３７】また、工程（１）における反応を無溶媒
中、７０℃以下で行うことを特徴とする。７０℃以上で
は、工程（２）に一部反応が進行してしまうため、不純
物の副生を抑えることができなくなる。この場合、温度
は５０〜７０℃の範囲が好ましく、さらに６０〜７０℃
の範囲が好ましい。

【００３８】工程（１）において得られた式（II）で表
される化合物を、一旦単離することも可能であるが、生
成を確認しただけで連続して工程（２）の反応を行うこ
とができる。この場合、連続とは、晶析工程、再結晶工
程、蒸留工程等の単離および／または精製工程を含まな
いことを意味し、反応の後処理工程、溶媒留去工程等を
除外する意味ではない。すなわち、反応液をそのまま工
程（２）に用いることも、または反応液を水洗浄、アル
カリ洗浄、溶媒置換等の工程の後、工程（２）に用いる
こともできる。工程（２）において生成する式（III）
で表される化合物中、Ｒ^１は前記と同じ意味を表す。

【００３９】工程（２）における反応は、上記した温度
範囲に反応液を加熱することだけでも進行するが、生成
するアルコールＲ^２ＯＨを除去しながら行うのが好まし
い。更に、生成するＲ^２ＯＨを、又はＲ^２ＯＨ及び反応
に用いた溶媒を留去させながら、Ｒ^２ＯＨよりも、又は
Ｒ^２ＯＨ及び反応に用いた溶媒より高い沸点を有する非
プロトン性溶媒を添加して反応を行うのが好ましい。

【００４０】非プロトン性溶媒は、上記した条件を満た
すものであれば、特に制限されないが、Ｒ^２としてメチ
ル基、エチル基等の低級アルキル基のオルトエステルを
用い、反応溶媒としてアセトニトリル又はエタノール、
メタノール等の低級アルコール類を用いた場合におい
て、具体的には、キシレン、トルエン等の芳香族炭化水
素；デカリン等の脂肪族炭化水素；ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒；ジオキサン等
のエーテル系溶媒；等を例示することができる。

【００４１】高沸点の非プロトン性溶媒の添加方法は特
に限定されず、Ｒ^２ＯＨ、又はＲ^２ＯＨ及び反応溶媒の
留去に伴って適宜連続的に添加する方法、一定間隔で留
去された量を添加する方法等いずれの方法も採用するこ
とができる。

【００４２】また、本発明の目的とする工程（１）及び
（２）における不純物の副生を抑えるために、ＤＡＭＮ
を式（I）で表されるオルトエステルに対して、当量ま
たは過剰に用いることが好ましく、更に好ましくは、該
オルトエステルに対して１．００〜１．１０当量用いる
ことが好ましい。これにより、未反応の式（I）で表さ
れるオルトエステルの量を低減でき不純物の副生を抑え
ることができる。

【００４３】本発明の方法は、オートクレーブ等の特殊
な反応装置を用いることなく、常圧下、通常用いられる
反応槽で反応を行うことができる。以上述べたように、
工程（１）を改良することにより、工程（１）、工程
（２）、式（III）で表される化合物を加水分解して式
（IV）で表される化合物を得る工程（３）、または前記
した工程（１）〜工程（３）に加え、式（IV）で表され
る化合物をエステル化する工程（４）からなる式（V）
で表される化合物の工業的製造方法において、工程
（１）〜工程（３）を連続的に行うことが可能となっ
た。この場合、連続的とは、晶析工程、再結晶工程、蒸
留工程等の単離および／または精製工程を含まないこと
を意味し、反応の後処理工程、溶媒留去工程等を除外す
る意味ではない。

【００４４】式（IV）で表される化合物中、Ｒ^１は前記
と同じ意味を表す。また、式（V）で表される化合物
中、Ｒ^１は前記と同じ意味を表し、Ｒ^３は、置換基を有
していてもよいＣ１〜Ｃ８の炭化水素基を表す。Ｒ^３と
して具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ
−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキ
シル基、アリル基、プロパルギル基、ベンジル基等を例
示することができる。

【００４５】工程（３）は、酸又はアルカリ等を用いた
公知の方法で行うことができ、例えば、水溶媒中塩酸を
用いて加水分解する方法を例示することができる。工程
（４）は、公知のエステル化方法を用いて行うことがで
き、例えば、対応するアルコール類と酸触媒で縮合させ
る方法、カルボン酸を酸クロライドに変換後又は変換し
ながら、対応するアルコールと必要に応じて塩基存在下
反応させる方法、塩基存在下、又はカルボン酸塩と対応
するハロゲン化アルキル等を反応させる方法等を例示す
ることができる。

【００４６】また、本発明は、式（V）で表される化合
物を芳香族炭化水素系溶媒及びイソパラフィン系の混合
溶媒から晶析させることを特徴とする。前記芳香族炭化
水素系溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、
クロロベンゼン等を例示することができる。イソパラフ
ィン系溶媒としては、アイソパーG（シェル社製）、マ
ルカゾールＲ（丸善社製）、ＩＰソルベント１６２０
（出光社製）、アイソゾール３００（日石社製）、シェ
ルゾール００Ｓ８（シェル社製）、エクソール０４０
（エクソン社製）等を例示することができる。その混合
比は特に限定はされないが、芳香族炭化水素系溶媒／イ
ソパラフィン系溶媒＝２／１〜１／２の範囲が好まし
い。

【００４７】晶析させる方法は特に制限されないが、具
体的には、（１）反応液に前記混合溶媒を添加し、冷却
して晶析させる方法、（２）反応液を水洗等の後処理を
行った後、前記混合溶媒を添加し冷却して晶析する方
法、（３）後処理を行わず、または行った後、反応溶媒
を留去し、さらに前記混合溶媒を添加し冷却して晶析す
る方法、（４）一旦結晶化させて取り出した結晶を前記
混合溶媒で再結晶を行う方法等を例示することができ
る。

【００４８】以下、実施例により本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明の範囲は実施例に限定されるもので
はない。

【００４９】

【実施例】実施例１ＤＡＭＮ３５５ｇ（３．２９ｍｏｌ）及びオルト酪酸ト
リメチル４６５ｇ（３．１４ｍｏｌ）をアセトニトリル
５００ｍｌ中懸濁させ、７０〜７５℃で４時間加熱し
た。反応液の一部を取り出し、溶媒を留去して得られた
残留物の^１Ｈ−ＮＭＲを測定したところ、メチルＮ−
（1，２−ジシアノ−２−アミノビニリデン）ブチルイ
ミデートが生成していることが確認された。その後、ト
ルエン７００ｍｌを添加し、８０〜９０℃で溶媒７００
ｍｌを留去しながら反応を行う操作を３回繰り返し合計
１２時間反応を行った。この反応液を一部取り出し、高
速液体クロマトグラフィーで分析したところ、２−プロ
ピル−４，５−ジシアノイミダゾール（以下、「ＰＩ
Ｎ」と略す）が、収率９５％以上で生成し、主副生成物
である１−メチル−２−プロピル−４，５−ジシアノイ
ミダゾールの生成は１．２％であることが分かった。上
記反応液より、ＰＩＮを取り出すことなく反応液をその
まま次の工程に用いた。

【００５０】上記反応液に、水１０００ｍｌを加え、ト
ルエンを留去したのち、還流下、３５％塩酸１８００ｍ
ｌを２回に分けて滴下し、１０時間加水分解を行った。
反応後、アルカリで中和し、冷却後、析出した結晶を濾
過、乾燥し、２−プロピルイミダゾール−４，５−ジカ
ルボン酸（以下、「ＰＩＡ」と略す）を５５２ｇ（収率
８９％、純度９９．５％）得た。

【００５１】ＰＩＡ５５２ｇ（２．７９ｍｏｌ）をエ
タノール１３００ｍｌに溶解させ、室温で塩化チオニー
ル９２６ｇ（７．７８ｍｏｌ）を８時間かけて滴下し
た。減圧下、溶媒を留去し、更にトルエン１０００ｍｌ
を加えて減圧下溶媒を留去する操作を３回繰り返した。
その後、トルエン２３００ｍｌ及び水を加え、アルカリ
で水層を中和後、分液し、トルエンを約半分まで留去し
た。その後アイソパーＧを９００ｍｌ加え、結晶を析出
させ、濾過、乾燥し、２−プロピル−イミダゾール−
４，５−ジカルボン酸ジエチルエステル６７６ｇ（収率
９７％、純度９９％）を得た。

【００５２】実施例２ＤＡＭＮ３５５ｇ（３．２９ｍｏｌ）、オルト酪酸トリ
メチル４６５ｇ（３．１４ｍｏｌ）を、６５℃で４時間
加熱した。反応液の一部を取り出し、溶媒を留去して得
られた残留物の^１Ｈ−ＮＭＲを測定したところ、メチル
Ｎ−（1，２−ジシアノ−２−アミノビニリデン）ブ
チルイミデートが生成していることが確認された。その
後、実施例１と同様に後の工程を行ったところ、実施例
１とほぼ同等の結果が得られた。

【００５３】比較例１ＤＡＭＮ３６５ｇ（３．３８ｍｏｌ）及びオルト酪酸ト
リメチル５０６ｇ（３．４１ｍｏｌ）をアセトニトリル
３０００ｍｌ中に溶解させ、７０〜７５℃で４時間加熱
した後、トルエン７００ｍｌを添加し、８０〜９０℃で
溶媒７００ｍｌを留去しながら反応を行う操作を３回繰
り返し合計２０時間反応を行った。この反応液を一部取
り出し、高速液体クロマトグラフィーで分析したとこ
ろ、ＰＩＮが、収率９２％以上で生成し、主副生成物で
ある１−メチル−２−プロピル−４，５−ジシアノイミ
ダゾールの生成は３．５％であることが分かった。上記
反応液を冷却し、析出した結晶を濾過、乾燥し、ＰＩＮ
４９４ｇ（収率８７％、純度９５％）を得た。

【００５４】上記ＰＩＮに水１０００ｍｌを加え、還流
下３５％塩酸１８００ｍｌを２回に分けて滴下し、１０
時間加水分解を行った。反応後、アルカリで中和し、冷
却後、析出した結晶を濾過、乾燥し、ＰＩＡを５５２ｇ
（収率９２％、純度９８％、ＤＡＭＮよりの収率８０
％）得た。

【００５５】ＰＩＡ５５２ｇ（２．７９ｍｏｌ、純度
９８％）をエタノール２２００ｍｌに溶解させ、室温で
塩化チオニール９２６ｇ（７．７８ｍｏｌ）を８時間か
けて滴下した。減圧下、溶媒を留去し、更にトルエン１
０００ｍｌを加えて減圧下溶媒を留去する操作を３回繰
り返した。その後、トルエン２３００ｍｌ及び水を加
え、アルカリで水層を中和後、分液し、トルエンを留去
した。その後アイソパーＧを２５００ｍｌ加え、加熱溶
解させ、その後１３００ｍｌのアイソパーＧを留去して
結晶を析出させ、濾過、乾燥し、２−プロピル−イミダ
ゾール−４，５−ジカルボン酸ジエチルエステル６７６
ｇ（収率９５％、純度９７％）を得た。

【００５６】

【発明の効果】以上述べたように、本発明の方法を用い
れば副生成物の生成を抑えることができ、そのため、工
程（１）〜工程（３）において、結晶取り出し等の操作
を行うことなく連続的に反応を行っても、高い純度で目
的物を得ることができ、産業上の利用価値は大きいとい
える。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ジアミノマレノニトリルと式（I）Ｒ^１Ｃ
（ＯＲ^２）_３（式中、Ｒ^１は、水素原子、置換基を有し
ていてもよいＣ１〜Ｃ１０のアルキル基、脂環式骨格を
有するＣ３〜Ｃ１４の炭化水素基、置換基を有していて
もよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキ
ニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基
を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していて
もよい複素環基、又は置換基を有していてもよい複素環
アルキル基を表し、Ｒ^２は、置換基を有していてもよい
Ｃ１〜Ｃ８の炭化水素基を表す。）で表される化合物と
を反応させて、式（II）【化１】（式中、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同じ意味を表す。）で表
される化合物を得る工程（１）と、式（II）で表される
化合物を環化させる工程（２）とを有する式（III）【化２】（式中、Ｒ^１は前記と同じ意味を表す。）で表される化
合物の製造方法において、工程（１）を、常圧下、ジア
ミノマレノニトリル１モルに対して５０〜３００ｍｌの
溶媒中で反応を行うことを特徴とする式（III）で表さ
れる化合物の製造方法。
【請求項２】ジアミノマレノニトリルと式（I）Ｒ^１Ｃ
（ＯＲ^２）_３（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、前記と同じ意味
を表す。）で表される化合物を、常圧下、ジアミノマレ
ノニトリル１モルに対して５０〜３００ｍｌの溶媒中で
反応させることを特徴とする式（II）【化３】（式中、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同じ意味を表す。）で表
される化合物の製造方法。
【請求項３】ジアミノマレノニトリル１モルに対して１
００〜２００ｍｌの溶媒中で反応を行うことを特徴とす
る請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】溶媒が、アセトニトリル又はアルコール系
溶媒であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに
記載の製造方法。
【請求項５】ジアミノマレノニトリルと式（I）Ｒ^１Ｃ
（ＯＲ^２）_３（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、前記と同じ意味
を表す。）で表される化合物を反応させて、式（II）【化４】（式中、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同じ意味を表す。）で表
される化合物を得る工程（１）と、式（II）で表される
化合物を環化させる工程（２）とを有する式（III）【化５】（式中、Ｒ^１は前記と同じ基を表す。）で表される化合
物の製造方法において、工程（１）を、無溶媒中、７０
℃以下で反応を行うことを特徴とする式（III）で表さ
れる化合物の製造方法。
【請求項６】ジアミノマレノニトリルと式（I）Ｒ^１Ｃ
（ＯＲ^２）_３（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、前記と同じ意味
を表す。）で表される化合物を、無溶媒中、７０℃以下
で反応させることを特徴とする式（II）【化６】（式中、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同じ意味を表す。）で表
される化合物の製造方法。
【請求項７】工程（１）及び工程（２）を連続的に行
い、工程（２）において、生成するＲ ^２ＯＨ（式中、Ｒ
^２は前記と同じ意味を表す。）を留去させながら、Ｒ^２
ＯＨよりも、又はＲ^２ＯＨ及び反応に用いた溶媒より
も、高い沸点を有する非プロトン性溶媒を添加して反応
を行うことを特徴とする請求項１、請求項３〜５のいず
れかに記載の製造方法。
【請求項８】ジアミノマレノニトリルを式（I）で表さ
れる化合物より過剰に用いることを特徴とする請求項１
〜７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】ジアミノマレノニトリルを式（I）で表さ
れる化合物に対して１．００〜１．１０当量用いること
を特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の製造方
法。
【請求項１０】請求項１、請求項３〜５、請求項７〜９
のいずれかに記載の工程（１）及び工程（２）、式（II
I）で表される化合物を加水分解する工程（３）からな
る式（IV）【化７】（式中、Ｒ¹は前記と同じ意味を表す。）で表される化
合物の製造方法において、工程（１）〜工程（３）を連
続的に行うことを特徴とする式（IV）で表される化合物
の製造方法。
【請求項１１】請求項１０に記載の工程（１）〜工程
（３）に加えて、式（IV）で表される化合物をエステル
化する工程（４）をさらに有することを特徴とする式
（V）【化８】（式中、Ｒ¹は前記と同じ意味を表し、Ｒ^３は、置換基
を有していてもよいＣ１〜Ｃ８の炭化水素基を表す。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項１２】芳香族炭化水素系溶媒及びイソパラフィ
ン系溶媒の混合溶媒から晶析させることを特徴とする式
（V）【化９】（式中、Ｒ¹及びＲ^３は前記と同じ基を表す。）で表さ
れる化合物の製造方法。