JP2517836B2 - ４−クロロイミダゾ―ル−５−カルバルデヒド誘導体の製造法 - Google Patents
４−クロロイミダゾ―ル−５−カルバルデヒド誘導体の製造法Info
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- JP2517836B2 JP2517836B2 JP5202691A JP20269193A JP2517836B2 JP 2517836 B2 JP2517836 B2 JP 2517836B2 JP 5202691 A JP5202691 A JP 5202691A JP 20269193 A JP20269193 A JP 20269193A JP 2517836 B2 JP2517836 B2 JP 2517836B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬等の中間体として
有用な４−クロロイミダゾール−５−カルバルデヒド誘
導体の製造法に関するものである。
有用な４−クロロイミダゾール−５−カルバルデヒド誘
導体の製造法に関するものである。
【０００２】
【発明の背景と解決しようとする課題】４−クロロイミ
ダゾール−５−カルバルデヒド誘導体は医薬等の中間体
として有用な化合物であるにも拘らず、その合成法につ
いては、極く少数の報告しかない。
ダゾール−５−カルバルデヒド誘導体は医薬等の中間体
として有用な化合物であるにも拘らず、その合成法につ
いては、極く少数の報告しかない。
【０００３】例えば、特開平４−２６６７８号にあるよ
うな、５−ヒドロキシルメチルイミダゾール誘導体を水
と有機溶媒の２相系で、層間移動触媒を用いて、次亜塩
素酸アルカリ金属塩でクロル化と酸化を同一反応系内で
行う方法がある。しかしながら、この方法では、５−ヒ
ドロキシルメチルイミダゾール誘導体が当該有機溶媒に
難溶なものが多くて適用できないものが多い上に、反応
中に構造不明の副生物を多量に生成し、反応率も低く精
製が困難という問題点がある。
うな、５−ヒドロキシルメチルイミダゾール誘導体を水
と有機溶媒の２相系で、層間移動触媒を用いて、次亜塩
素酸アルカリ金属塩でクロル化と酸化を同一反応系内で
行う方法がある。しかしながら、この方法では、５−ヒ
ドロキシルメチルイミダゾール誘導体が当該有機溶媒に
難溶なものが多くて適用できないものが多い上に、反応
中に構造不明の副生物を多量に生成し、反応率も低く精
製が困難という問題点がある。
【０００４】あるいは、特開昭６３−２３８６８号にあ
るような、エチルアルコールと１，４−ジオキサン等の
混合溶媒中でＮ−クロロスクシンイミドと加温下の反応
を行った後、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）やクロロホ
ルム等の溶媒中で二酸化マンガンで酸化し、カラムクロ
マトで精製するという方法がある。酸化工程には、この
他に硝酸セリウムや、酢酸鉛等の酸化剤を使うものも報
告されている。しかしながら、この方法では、クロル化
工程でジクロル体が多量に副生し、精製が困難で収率が
悪い。また、酸化工程では、原料の溶解性が悪く溶媒を
多量に必要とする上、反応時間を数日も要する。硝酸セ
リウムや酢酸鉛を使用する場合には、廃液の処理に多大
な労力と費用がかかり、工業的な製造に適用するのは困
難である。
るような、エチルアルコールと１，４−ジオキサン等の
混合溶媒中でＮ−クロロスクシンイミドと加温下の反応
を行った後、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）やクロロホ
ルム等の溶媒中で二酸化マンガンで酸化し、カラムクロ
マトで精製するという方法がある。酸化工程には、この
他に硝酸セリウムや、酢酸鉛等の酸化剤を使うものも報
告されている。しかしながら、この方法では、クロル化
工程でジクロル体が多量に副生し、精製が困難で収率が
悪い。また、酸化工程では、原料の溶解性が悪く溶媒を
多量に必要とする上、反応時間を数日も要する。硝酸セ
リウムや酢酸鉛を使用する場合には、廃液の処理に多大
な労力と費用がかかり、工業的な製造に適用するのは困
難である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】このように、４−クロロ
イミダゾール−５−カルバルデヒド誘導体の合成につい
ては、報告が少ない上に、工業的に製造するには多くの
問題を含んでいる。
イミダゾール−５−カルバルデヒド誘導体の合成につい
ては、報告が少ない上に、工業的に製造するには多くの
問題を含んでいる。
【０００６】そこで、本発明者らは、鋭意検討を行った
結果、５−ヒドロキシルメチルイミダゾール誘導体をア
セトンまたは酢酸エステル中でＮ位にクロルを有するク
ロル化剤と反応させることにより、目的とする４−クロ
ロ−５−ヒドロキシルメチルイミダゾール誘導体の反応
率が高いことを見いだした。
結果、５−ヒドロキシルメチルイミダゾール誘導体をア
セトンまたは酢酸エステル中でＮ位にクロルを有するク
ロル化剤と反応させることにより、目的とする４−クロ
ロ−５−ヒドロキシルメチルイミダゾール誘導体の反応
率が高いことを見いだした。
【０００７】更に、クロル化で副生するジクロル体は、
ジクロル体を含む反応混合物のｐＨをジクロル体のｐｋ
ａに調整することで、即ち、例えばｐＨメーターでｐＨ
を測定しながら、苛性アルカリ水溶液を滴下して、副生
したジクロル体のｐｋａ（予じめ決定してある）まで中
和することで、効果的に除去できることを見いだした。
また、４−クロロ−５−ヒドロキシルメチルイミダゾー
ル誘導体の酸化においては、２級または３級アルコール
を溶媒として、二酸化マンガンを用いることが目的とす
る４−クロロイミダゾール−５−カルバルデヒド誘導体
の製造に有効であることを見いだした。
ジクロル体を含む反応混合物のｐＨをジクロル体のｐｋ
ａに調整することで、即ち、例えばｐＨメーターでｐＨ
を測定しながら、苛性アルカリ水溶液を滴下して、副生
したジクロル体のｐｋａ（予じめ決定してある）まで中
和することで、効果的に除去できることを見いだした。
また、４−クロロ−５−ヒドロキシルメチルイミダゾー
ル誘導体の酸化においては、２級または３級アルコール
を溶媒として、二酸化マンガンを用いることが目的とす
る４−クロロイミダゾール−５−カルバルデヒド誘導体
の製造に有効であることを見いだした。
【０００８】以下、本発明の製造法について詳細に説明
する。 ５−ヒドロキシルメチルイミダゾール誘導体のクロル
化反応工程 本発明のクロル化反応は以下の式で示すことができる。
する。 ５−ヒドロキシルメチルイミダゾール誘導体のクロル
化反応工程 本発明のクロル化反応は以下の式で示すことができる。
【０００９】
【化１】 ５−ヒドロキシルメチルイミダゾール誘導体のＲ1 、Ｒ
2 は水素であるほか、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル等の炭素数１〜５のアルキル基であり、共に水素ある
いは該アルキル基であってもよく、どちらか一方が該ア
ルキル基であってもよい。クロル化剤としては、Ｎ−ク
ロロスクシンイミド、Ｎ−クロロスルファミン酸、Ｎ，
Ｎ−ジクロロスルファミン酸、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリクロロ
イソシアヌル酸等のＮ−クロロ化合物等のクロルカチオ
ン試薬が挙げられる。使用量としては、０．９〜２当
量、好ましくは０．９５〜１．０５当量使用する。
2 は水素であるほか、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル等の炭素数１〜５のアルキル基であり、共に水素ある
いは該アルキル基であってもよく、どちらか一方が該ア
ルキル基であってもよい。クロル化剤としては、Ｎ−ク
ロロスクシンイミド、Ｎ−クロロスルファミン酸、Ｎ，
Ｎ−ジクロロスルファミン酸、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリクロロ
イソシアヌル酸等のＮ−クロロ化合物等のクロルカチオ
ン試薬が挙げられる。使用量としては、０．９〜２当
量、好ましくは０．９５〜１．０５当量使用する。
【００１０】上記５−ヒドロキシルメチルイミダゾール
誘導体をアセトン及び、酢酸エチル等の酢酸エステル類
中で、クロル化剤を−２０〜＋３０℃、好ましくは−１
０〜＋１０℃で３０分〜１２０分間、好ましくは４０〜
８０分間を要して等速度でゆっくりと分割または連続投
入する。このとき反応容器は冷水、ブライン等の適当な
寒剤で冷却する。クロル化剤を投入後、−５〜３０℃、
好ましくは０〜１５℃で１５〜６０分間、好ましくは２
０〜４０分間攪拌して反応を完結させる。以上のような
操作は、反応段階でのジクロル体の副生を抑制するのに
役立つ。
誘導体をアセトン及び、酢酸エチル等の酢酸エステル類
中で、クロル化剤を−２０〜＋３０℃、好ましくは−１
０〜＋１０℃で３０分〜１２０分間、好ましくは４０〜
８０分間を要して等速度でゆっくりと分割または連続投
入する。このとき反応容器は冷水、ブライン等の適当な
寒剤で冷却する。クロル化剤を投入後、−５〜３０℃、
好ましくは０〜１５℃で１５〜６０分間、好ましくは２
０〜４０分間攪拌して反応を完結させる。以上のような
操作は、反応段階でのジクロル体の副生を抑制するのに
役立つ。
【００１１】反応完結後、溶媒を減圧蒸留によって回収
溜去する。回収残渣を１．０〜２．０当量の塩酸水或い
は、硫酸水３〜５倍容に溶解する。溶解後、ｐＨメータ
ーで溶液のｐＨを測定しながら、苛性アルカリ水溶液を
滴下して、副生したジクロル体のｐｋａまで中和する。
ジクロル体のｐｋａは予め常法（例えば中和滴定）によ
って決定しておく。析出してきたジクロル体は、溶液を
吸引濾過、遠心分離等で処理することで除去できる。ジ
クロル体を除去した溶液は、更に目的物のｐｋａまで中
和して、４−クロロ−５−ヒドロキシルメチルイミダゾ
ール類を結晶化させる。目的物のｐｋａは予め常法で決
定しておく。結晶化した目的物は、溶液を吸引濾過、遠
心分離等で処理することで単離して得られる。得られた
目的物はほどんど純品であり、次工程に用いることがで
きるが、更に再結晶化、抽出、蒸留、昇華等によって精
製することができる。収率は用いた５−ヒドロキルシメ
チルイミダゾール誘導体に対して６０〜８５％である。
溜去する。回収残渣を１．０〜２．０当量の塩酸水或い
は、硫酸水３〜５倍容に溶解する。溶解後、ｐＨメータ
ーで溶液のｐＨを測定しながら、苛性アルカリ水溶液を
滴下して、副生したジクロル体のｐｋａまで中和する。
ジクロル体のｐｋａは予め常法（例えば中和滴定）によ
って決定しておく。析出してきたジクロル体は、溶液を
吸引濾過、遠心分離等で処理することで除去できる。ジ
クロル体を除去した溶液は、更に目的物のｐｋａまで中
和して、４−クロロ−５−ヒドロキシルメチルイミダゾ
ール類を結晶化させる。目的物のｐｋａは予め常法で決
定しておく。結晶化した目的物は、溶液を吸引濾過、遠
心分離等で処理することで単離して得られる。得られた
目的物はほどんど純品であり、次工程に用いることがで
きるが、更に再結晶化、抽出、蒸留、昇華等によって精
製することができる。収率は用いた５−ヒドロキルシメ
チルイミダゾール誘導体に対して６０〜８５％である。
【００１２】４−クロロ−５−ヒドロキシルメチルイ
ミダゾール類の酸化反応工程 本発明の酸化反応は以下の式で示すことができる。
ミダゾール類の酸化反応工程 本発明の酸化反応は以下の式で示すことができる。
【００１３】
【化２】 Ｒ１及びＲ２は化１と同じ定義。４−クロロ−５−ヒド
ロキシルメチルイミダゾール誘導体を、イソプロパノー
ル、２ーメチル−２−プロパノール、２−ブタノール、
ジクロヘキサノール等の３級または２級、好ましくは３
級アルコールの２〜１０倍容、好ましくは３〜６倍容中
に懸濁し、活性化二酸化マンガン１〜１０倍当量、好ま
しくは２〜５倍当量を投入し、１０〜６０℃、好ましく
は１５〜４５℃で２〜２４時間攪拌して反応する。溶媒
の選択は特に重要であり、二酸化マンガンで酸化させて
アルデヒドやケトンを多量に生成するものは避けなけれ
ばならない。二酸化マンガンの投入方法は任意であり、
一括投入、分割投入、連続投入のいずれも可能である。
ロキシルメチルイミダゾール誘導体を、イソプロパノー
ル、２ーメチル−２−プロパノール、２−ブタノール、
ジクロヘキサノール等の３級または２級、好ましくは３
級アルコールの２〜１０倍容、好ましくは３〜６倍容中
に懸濁し、活性化二酸化マンガン１〜１０倍当量、好ま
しくは２〜５倍当量を投入し、１０〜６０℃、好ましく
は１５〜４５℃で２〜２４時間攪拌して反応する。溶媒
の選択は特に重要であり、二酸化マンガンで酸化させて
アルデヒドやケトンを多量に生成するものは避けなけれ
ばならない。二酸化マンガンの投入方法は任意であり、
一括投入、分割投入、連続投入のいずれも可能である。
【００１４】反応終了後は、二酸化マンガンを濾去した
反応液の溶媒を常圧または減圧で回収して４−クロロイ
ミダゾール−５−カルバルデヒド類を得る。必要があれ
ば、精製して取り出すことも可能である。目的物の収率
は、用いた４−クロロ−５−ヒドロキシルメチルイミダ
ゾール誘導体に対して９０〜９８％である。
反応液の溶媒を常圧または減圧で回収して４−クロロイ
ミダゾール−５−カルバルデヒド類を得る。必要があれ
ば、精製して取り出すことも可能である。目的物の収率
は、用いた４−クロロ−５−ヒドロキシルメチルイミダ
ゾール誘導体に対して９０〜９８％である。
【００１５】
【発明の効果】本発明によれば、収率が高く、副生物の
生成も少なく、廃液の処理の問題も解消できる。
生成も少なく、廃液の処理の問題も解消できる。
【００１６】
【実施例】次に、実施例を挙げる。以下において「部」
は特に断りのない限り「重量部」を示す。 実施例１ ４頭フラスコにアセトン４００部を仕込み、−５℃以下
に冷却した。この中に２−ブチル−５−ヒドロキシルメ
チルイミダゾール４０部を仕込んだ。攪拌下、Ｎ−クロ
ロスクシンイミド３５部を内温が１０℃を越えないよう
に少しずつ仕込んだ。Ｎ−クロロスクシンイミドを仕込
んだ後、５〜１０℃で３０分反応した。アセトンを減圧
回収した後、水２５部、３５％塩酸４０部を仕込み攪拌
した。２５％苛性ソーダ水溶液をｐＨ２．２０まで滴下
して副生したジクロル体を結晶化させた。副生物を濾過
し、水１３部で洗浄した。濾液は別の４頭フラスコに受
け、２５％苛性ソーダを３０℃以下でｐＨ７．２０まで
滴下し、滴下後一夜攪拌した。結晶を濾過し、水３０部
で洗浄した。結晶は恒量になるまで乾燥し、２−ブチル
−４−クロロ−５−ヒドロキシルメチルイミダゾール３
２．５部（６６．３％）を得た。
は特に断りのない限り「重量部」を示す。 実施例１ ４頭フラスコにアセトン４００部を仕込み、−５℃以下
に冷却した。この中に２−ブチル−５−ヒドロキシルメ
チルイミダゾール４０部を仕込んだ。攪拌下、Ｎ−クロ
ロスクシンイミド３５部を内温が１０℃を越えないよう
に少しずつ仕込んだ。Ｎ−クロロスクシンイミドを仕込
んだ後、５〜１０℃で３０分反応した。アセトンを減圧
回収した後、水２５部、３５％塩酸４０部を仕込み攪拌
した。２５％苛性ソーダ水溶液をｐＨ２．２０まで滴下
して副生したジクロル体を結晶化させた。副生物を濾過
し、水１３部で洗浄した。濾液は別の４頭フラスコに受
け、２５％苛性ソーダを３０℃以下でｐＨ７．２０まで
滴下し、滴下後一夜攪拌した。結晶を濾過し、水３０部
で洗浄した。結晶は恒量になるまで乾燥し、２−ブチル
−４−クロロ−５−ヒドロキシルメチルイミダゾール３
２．５部（６６．３％）を得た。
【００１７】濾液は、陰イオン交換塔を通し、副生した
スクシンイミドとクロル陰イオンを除去し、流出液に苛
性ソーダ水溶液を加えて２−ブチル−５−ヒドロキシル
メチルイミダゾールを析出させて濾取、回収した。回収
した２−ブチル−５−ヒドロキシルメチルイミダゾール
の量は、３．７８部であった。
スクシンイミドとクロル陰イオンを除去し、流出液に苛
性ソーダ水溶液を加えて２−ブチル−５−ヒドロキシル
メチルイミダゾールを析出させて濾取、回収した。回収
した２−ブチル−５−ヒドロキシルメチルイミダゾール
の量は、３．７８部であった。
【００１８】実施例２ ４頭フラスコにイソプロピルアルコール２６０部、実施
例１で得られた２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シルメチルイミダゾール５１．８部を仕込んだ。攪拌
下、活性化二酸化マンガン１２０部を１時間かけて仕込
んだ。仕込みが終了後、１時間おきにサンプリングし、
反応率を高速液体クロマトグラフィーで測定した。反応
率９９．７％以上で反応終了とした。二酸化マンガンを
濾過し、濾過した二酸化マンガンを、イソプロピルアル
コール９０部で洗浄した。濾液を別の４頭フラスコに移
し、イソプロピルアルコールを減圧回収した。回収後、
メタノール４０部、７０℃の温水３７部を仕込み攪拌
し、内容物を溶解した。水冷して結晶化させ、一夜攪拌
した。結晶を濾過し、水２００部で洗浄した。結晶は恒
量になるまで乾燥し、２−ブチル−４−クロロイミダゾ
ール−５−カルバルデヒド４７．１５部（９２．０％）
を得た。
例１で得られた２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シルメチルイミダゾール５１．８部を仕込んだ。攪拌
下、活性化二酸化マンガン１２０部を１時間かけて仕込
んだ。仕込みが終了後、１時間おきにサンプリングし、
反応率を高速液体クロマトグラフィーで測定した。反応
率９９．７％以上で反応終了とした。二酸化マンガンを
濾過し、濾過した二酸化マンガンを、イソプロピルアル
コール９０部で洗浄した。濾液を別の４頭フラスコに移
し、イソプロピルアルコールを減圧回収した。回収後、
メタノール４０部、７０℃の温水３７部を仕込み攪拌
し、内容物を溶解した。水冷して結晶化させ、一夜攪拌
した。結晶を濾過し、水２００部で洗浄した。結晶は恒
量になるまで乾燥し、２−ブチル−４−クロロイミダゾ
ール−５−カルバルデヒド４７．１５部（９２．０％）
を得た。
フロントページの続き (72)発明者 坪井 順一 福島県相馬郡小高町蛯沢字笠谷26番地 株式会社コニカケミカル内 (72)発明者 西山 博文 福島県相馬郡小高町蛯沢字笠谷26番地 株式会社コニカケミカル内 (56)参考文献 特開 平４−327575（ＪＰ，Ａ)
Claims (2)
- 【請求項１】５−ヒドロキシルメチルイミダゾール誘導
体をクロル化して、４−クロロ−５−ヒドロキシルメチ
ルイミダゾール誘導体を製造し、この４−クロロ−５−
ヒドロキシルメチルイミダゾール誘導体を酸化して４−
クロロイミダゾール−５−カルバルデヒド誘導体を製造
する方法において、前記５−ヒドロキシルメチルイミダ
ゾール誘導体をアセトンまたは酢酸エステル中でＮ位に
クロルを有するクロル化剤と反応させ、前記５−ヒドロ
キシルメチルイミダゾール誘導体をクロル化した後、反
応混合物のｐＨを副生するジクロル体のｐｋａに調整し
てジクロル体を除去することを特徴とする４−クロロイ
ミダゾール−５−カルバルデヒド誘導体の製造法。 - 【請求項２】５−ヒドロキシルメチルイミダゾール誘導
体をクロル化して、４−クロロ−５−ヒドロキシルメチ
ルイミダゾール誘導体を製造し、この４−クロロ−５−
ヒドロキシルメチルイミダゾール誘導体を酸化して４−
クロロイミダゾール−５−カルバルデヒド誘導体を製造
する方法において、前記４−クロロ−５−ヒドロキシル
メチルイミダゾール誘導体を２級または３級アルコール
を溶媒として二酸化マンガンを用いて酸化反応させるこ
とを特徴とする４−クロロイミダゾール−５−カルバル
デヒド誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5202691A JP2517836B2 (ja) | 1993-07-23 | 1993-07-23 | ４−クロロイミダゾ―ル−５−カルバルデヒド誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5202691A JP2517836B2 (ja) | 1993-07-23 | 1993-07-23 | ４−クロロイミダゾ―ル−５−カルバルデヒド誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07118239A JPH07118239A (ja) | 1995-05-09 |
| JP2517836B2 true JP2517836B2 (ja) | 1996-07-24 |
Family
ID=16461562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5202691A Expired - Fee Related JP2517836B2 (ja) | 1993-07-23 | 1993-07-23 | ４−クロロイミダゾ―ル−５−カルバルデヒド誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2517836B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2175420C (en) * | 1995-05-17 | 2007-04-10 | Gareth Griffiths | Process for the preparation of optionally 2-substituted 5-chloroimidazole-4-carbaldehydes |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0441481A (ja) * | 1990-06-05 | 1992-02-12 | Nippon Synthetic Chem Ind Co Ltd:The | イミダゾール類のハロゲン化方法 |
-
1993
- 1993-07-23 JP JP5202691A patent/JP2517836B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07118239A (ja) | 1995-05-09 |
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