JPH0753524A - ２−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−カルバルデヒドの製造法 - Google Patents
２−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−カルバルデヒドの製造法Info
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- JPH0753524A JPH0753524A JP20269293A JP20269293A JPH0753524A JP H0753524 A JPH0753524 A JP H0753524A JP 20269293 A JP20269293 A JP 20269293A JP 20269293 A JP20269293 A JP 20269293A JP H0753524 A JPH0753524 A JP H0753524A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】本発明は、クロル化工程での精製を行なう事に
よるロスをなくし、そこで生成した精製困難な副生物
は、次工程の酸化反応後に官能基の性質を利用する事に
より容易に除去することができる２−ブチル−４−クロ
ロイミダゾール−５−カルバルデヒドの製造法を提供す
る。 【構成】本発明は、２−ブチル−５−ヒドロキシルメチ
ルイミダゾールをクロル化して、２−ブチル−４−クロ
ロ−５−ヒドロキシルメチルイミダゾールを製造し、更
にこの２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシルメチ
ルイミダゾールを酸化して２−ブチル−４−クロロイミ
ダゾール−５−カルバルデヒドを製造する方法におい
て、前記２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシルメ
チルイミダゾールを単離精製することなく酸化を行な
い、その後、重亜硫酸ナトリウムと反応させて、重亜硫
酸付加物を生成させ、その後加水分解により２−ブチル
−４−クロロイミダゾール−５−カルバルデヒドを選択
的に得ることを特徴とする。
よるロスをなくし、そこで生成した精製困難な副生物
は、次工程の酸化反応後に官能基の性質を利用する事に
より容易に除去することができる２−ブチル−４−クロ
ロイミダゾール−５−カルバルデヒドの製造法を提供す
る。 【構成】本発明は、２−ブチル−５−ヒドロキシルメチ
ルイミダゾールをクロル化して、２−ブチル−４−クロ
ロ−５−ヒドロキシルメチルイミダゾールを製造し、更
にこの２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシルメチ
ルイミダゾールを酸化して２−ブチル−４−クロロイミ
ダゾール−５−カルバルデヒドを製造する方法におい
て、前記２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシルメ
チルイミダゾールを単離精製することなく酸化を行な
い、その後、重亜硫酸ナトリウムと反応させて、重亜硫
酸付加物を生成させ、その後加水分解により２−ブチル
−４−クロロイミダゾール−５−カルバルデヒドを選択
的に得ることを特徴とする。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬等の中間体として
有用な２−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−カル
バルデヒドの製造法に関するものである。
有用な２−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−カル
バルデヒドの製造法に関するものである。
【０００２】
【発明の背景と解決しようとする課題】２−ブチル−４
−クロロイミダゾール−５−カルバルデヒドは２−ブチ
ル−５−ヒドロキシルメチルイミダゾールをクロル化
し、さらに、ヒドロキシメチル基を酸化することによっ
て得られる。しかし、クロル化工程では２−ブチル−４
−クロロ−５−ヒドロキシルメチルイミダゾールの生成
率が低い上に副生物が多量に生成してしまう。ここで生
成する副生物は、常法での生成により除去することは非
常に困難であり、完全に除去するためには、２−ブチル
−４−クロロ−５−ヒドロキシルメチルイミダゾールの
収率を著しく低下させなければならないという問題点が
あった。ここでの収率が低いために次工程の酸化反応が
ほぼ定量的に進行し、良好な収率で２−ブチル−４−ク
ロロイミダゾール−５−カルバルデヒドが得られるにも
拘らず、２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシルメ
チルイミダゾールからのトータル収率は低く、工業的に
は満足し難いものであった。
−クロロイミダゾール−５−カルバルデヒドは２−ブチ
ル−５−ヒドロキシルメチルイミダゾールをクロル化
し、さらに、ヒドロキシメチル基を酸化することによっ
て得られる。しかし、クロル化工程では２−ブチル−４
−クロロ−５−ヒドロキシルメチルイミダゾールの生成
率が低い上に副生物が多量に生成してしまう。ここで生
成する副生物は、常法での生成により除去することは非
常に困難であり、完全に除去するためには、２−ブチル
−４−クロロ−５−ヒドロキシルメチルイミダゾールの
収率を著しく低下させなければならないという問題点が
あった。ここでの収率が低いために次工程の酸化反応が
ほぼ定量的に進行し、良好な収率で２−ブチル−４−ク
ロロイミダゾール−５−カルバルデヒドが得られるにも
拘らず、２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシルメ
チルイミダゾールからのトータル収率は低く、工業的に
は満足し難いものであった。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記技術
的課題を解決し、目的の２−ブチル−４−クロロイミダ
ゾール−５−カルバルデヒドを収率よく、しかも純度の
高いものとして得る方法を開発すべく研究を重ねた。そ
の結果、２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシルメ
チルイミダゾールの酸化反応後に粗製２−ブチル−４−
クロロイミダゾール−５−カルバルデヒドを水中で重亜
硫酸ソーダと付加させることにより、２−ブチル−４−
クロロイミダゾール−５−カルバルデヒドのみを選択的
に水中に溶解させ、水に不溶の副生物を、水に混和しな
い有機溶媒で抽出することにより、目的とする純品の２
−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−カルバルデヒ
ドを得る方法を開発した。
的課題を解決し、目的の２−ブチル−４−クロロイミダ
ゾール−５−カルバルデヒドを収率よく、しかも純度の
高いものとして得る方法を開発すべく研究を重ねた。そ
の結果、２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシルメ
チルイミダゾールの酸化反応後に粗製２−ブチル−４−
クロロイミダゾール−５−カルバルデヒドを水中で重亜
硫酸ソーダと付加させることにより、２−ブチル−４−
クロロイミダゾール−５−カルバルデヒドのみを選択的
に水中に溶解させ、水に不溶の副生物を、水に混和しな
い有機溶媒で抽出することにより、目的とする純品の２
−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−カルバルデヒ
ドを得る方法を開発した。
【０００４】
【作用】本発明は、医薬品等の中間体として有用な２−
ブチル−４−クロロイミダゾール−５−カルバルデヒド
を製造する際、化１に示すように、クロル化工程で副生
する副生物Ａを含む２−ブチル−４−クロロ−５−ヒド
ロキシルメチルイミダゾールをそのまま次工程の酸化工
程に使用するために、２−ブチル−４−クロロ−５−ヒ
ドロキシルメチルイミダゾールを精製することによるロ
スを無くすることができ、更に、酸化により得られた２
−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシルメチルイミダ
ゾールを重亜硫酸付加物としてＡから単離して得ること
により、従来よりも高収率で目的物を得られるので、経
済面及び製造面で極めて有利である。
ブチル−４−クロロイミダゾール−５−カルバルデヒド
を製造する際、化１に示すように、クロル化工程で副生
する副生物Ａを含む２−ブチル−４−クロロ−５−ヒド
ロキシルメチルイミダゾールをそのまま次工程の酸化工
程に使用するために、２−ブチル−４−クロロ−５−ヒ
ドロキシルメチルイミダゾールを精製することによるロ
スを無くすることができ、更に、酸化により得られた２
−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシルメチルイミダ
ゾールを重亜硫酸付加物としてＡから単離して得ること
により、従来よりも高収率で目的物を得られるので、経
済面及び製造面で極めて有利である。
【０００５】
【化１】
【０００６】以下、本発明について詳細に説明する。
【０００７】２−ブチル−５−ヒドロキシルメチルイミ
ダゾールのクロル化剤としては、Ｎ−クロロスクシンイ
ミド、Ｎ−クロロスルファミン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロス
ルファミン酸、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリクロロイソシアヌル
酸、更には、塩化ヨウ素等が挙げられる。
ダゾールのクロル化剤としては、Ｎ−クロロスクシンイ
ミド、Ｎ−クロロスルファミン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロス
ルファミン酸、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリクロロイソシアヌル
酸、更には、塩化ヨウ素等が挙げられる。
【０００８】クロル化する際の反応溶媒としては、上記
クロル化剤を用いる際に一般的に使用される溶媒が挙げ
られる。具体的には、１，４−ジオキサン、メチルセロ
ソロブ、アセトン、テトラヒドロフラン、更に、酢酸エ
チルを代表とする酢酸エステル等である。
クロル化剤を用いる際に一般的に使用される溶媒が挙げ
られる。具体的には、１，４−ジオキサン、メチルセロ
ソロブ、アセトン、テトラヒドロフラン、更に、酢酸エ
チルを代表とする酢酸エステル等である。
【０００９】クロル化後は、単離精製に至るまでの処理
を施さず、反応混合物として分離し、直ちに酸化反応を
行なう。酸化反応試薬としては、ヒドロキシメチル基を
ホルミル化しえる試剤ならばいずれでもよく、具体的に
は、二酸化マンガン、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウ
ム、四酢酸鉛、二酸化セレン等が挙げられる。
を施さず、反応混合物として分離し、直ちに酸化反応を
行なう。酸化反応試薬としては、ヒドロキシメチル基を
ホルミル化しえる試剤ならばいずれでもよく、具体的に
は、二酸化マンガン、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウ
ム、四酢酸鉛、二酸化セレン等が挙げられる。
【００１０】酸化反応により得られた２−ブチル−４−
クロロイミダゾール−５−カルバルデヒドは水に懸濁
し、当該懸濁液に重亜硫酸ナトリウムを２−ブチル−４
−クロロイミダゾール−５−カルバルデヒドに対して３
〜５倍当量を投入し、室温で１〜２時間攪拌させて、重
亜硫酸付加物を形成させる。
クロロイミダゾール−５−カルバルデヒドは水に懸濁
し、当該懸濁液に重亜硫酸ナトリウムを２−ブチル−４
−クロロイミダゾール−５−カルバルデヒドに対して３
〜５倍当量を投入し、室温で１〜２時間攪拌させて、重
亜硫酸付加物を形成させる。
【００１１】反応終了後、トルエン、ヘキサン、ＣＨ2
Ｃｌ2 、ＣＨＣｌ3 、エーテル等の水と混和しない有機
溶媒を前記懸濁時に用いた水に対して１／８〜１／２容
量、好ましくは１／８容量を投入し、抽出、分離を行な
う。抽出は４〜１０回、好ましくは５回以上繰り返し、
副生物を完全に抽出する。
Ｃｌ2 、ＣＨＣｌ3 、エーテル等の水と混和しない有機
溶媒を前記懸濁時に用いた水に対して１／８〜１／２容
量、好ましくは１／８容量を投入し、抽出、分離を行な
う。抽出は４〜１０回、好ましくは５回以上繰り返し、
副生物を完全に抽出する。
【００１２】抽出終了後、重亜硫酸ソーダに対して１〜
２当量、好ましくは１．１当量の炭酸ソーダにより中和
して弱アルカリ性とした後、加温、加水分解反応を行な
う。加水分解反応終了後、さらに、重亜硫酸ソーダに対
して１〜２当量、好ましくは１．０１当量のＨ2Ｏ2 を
添加することにより目的物が結晶化する。これを濾過、
乾燥して２−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−カ
ルバルデヒドを得る。
２当量、好ましくは１．１当量の炭酸ソーダにより中和
して弱アルカリ性とした後、加温、加水分解反応を行な
う。加水分解反応終了後、さらに、重亜硫酸ソーダに対
して１〜２当量、好ましくは１．０１当量のＨ2Ｏ2 を
添加することにより目的物が結晶化する。これを濾過、
乾燥して２−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−カ
ルバルデヒドを得る。
【００１３】粗製２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロ
キシルメチルイミダゾールからの目的物の純度換算収率
は９３〜９５％である。
キシルメチルイミダゾールからの目的物の純度換算収率
は９３〜９５％である。
【００１４】
【発明の効果】本発明によれば、クロル化工程で得られ
た２−ブチル−４−クロロ−ヒドロキシルメチルイミダ
ゾールを粗製のまま次工程に使用する事により、精製を
行なう事によるロスをなくし、そこで生成した精製困難
な副生物は、次工程の酸化反応後に官能基の性質を利用
する事により容易に除去することができ、且つ最終目的
物は、純品の形で取り出すことができ、工業上極めて有
利な実施を可能にするものである。
た２−ブチル−４−クロロ−ヒドロキシルメチルイミダ
ゾールを粗製のまま次工程に使用する事により、精製を
行なう事によるロスをなくし、そこで生成した精製困難
な副生物は、次工程の酸化反応後に官能基の性質を利用
する事により容易に除去することができ、且つ最終目的
物は、純品の形で取り出すことができ、工業上極めて有
利な実施を可能にするものである。
【００１５】
【実施例】次に、本発明の方法について実施例を示し具
体的に説明する。以下「部」とは、特に断りのない限り
「重量部」を示す。 比較例 ２−ブチル−５−ヒドロキシルメチルイミダゾール４０
０部をアセトン４０００部中に懸濁し、冷却下、Ｎ−ク
ロロスクシンイミド３５０部を内温１０℃を越えないよ
うに徐々に加え反応を行なった。反応終了後、内温４０
℃以下を保って反応液を減圧回収し、内容物を乾固した
後、水２５００部と３５％ＨＣｌ ４００部にて溶解し
た。次に、２５％ＮａＯＨをｐＨ２．２になるまで滴下
して副生物を結晶化させた。これを濾過して除き、別取
りした濾液を２５％ＮａＯＨにてｐＨ７．２に調整する
事により、結晶が析出し、これを濾過、水洗、乾燥し
た。
体的に説明する。以下「部」とは、特に断りのない限り
「重量部」を示す。 比較例 ２−ブチル−５−ヒドロキシルメチルイミダゾール４０
０部をアセトン４０００部中に懸濁し、冷却下、Ｎ−ク
ロロスクシンイミド３５０部を内温１０℃を越えないよ
うに徐々に加え反応を行なった。反応終了後、内温４０
℃以下を保って反応液を減圧回収し、内容物を乾固した
後、水２５００部と３５％ＨＣｌ ４００部にて溶解し
た。次に、２５％ＮａＯＨをｐＨ２．２になるまで滴下
して副生物を結晶化させた。これを濾過して除き、別取
りした濾液を２５％ＮａＯＨにてｐＨ７．２に調整する
事により、結晶が析出し、これを濾過、水洗、乾燥し
た。
【００１６】更に、この結晶を酢酸エチルで再結精製す
る事により、２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ
ルメチルイミダゾール２７６．３部を得た。（収率６０
％） 上記結晶を２−プロパノール１４００部に懸濁し、ここ
に活性化ＭnＯ2 ６４０部を仕込み６時間反応を行なっ
た。反応終了後、ＭnＯ2 を濾別し、濾液を減圧回収
し、乾固状態とした。
る事により、２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ
ルメチルイミダゾール２７６．３部を得た。（収率６０
％） 上記結晶を２−プロパノール１４００部に懸濁し、ここ
に活性化ＭnＯ2 ６４０部を仕込み６時間反応を行なっ
た。反応終了後、ＭnＯ2 を濾別し、濾液を減圧回収
し、乾固状態とした。
【００１７】これに、メタノール２００部と７０℃の温
水１９００部を仕込み、内容物を溶解した。水冷し、析
出後、濾過、水洗し、乾燥した。
水１９００部を仕込み、内容物を溶解した。水冷し、析
出後、濾過、水洗し、乾燥した。
【００１８】更に、この結晶をアセトニトリル５００部
で再結精製することにより、２−ブチル−４−クロロイ
ミダゾール−５−カルバルデヒド２２６．４部を得た。
（収率９０％） ２−ブチル−５−ヒドロキシルメチルイミダゾールから
のトータル収率は５４％であった。 実施例 ２−ブチル−５−ヒドロキシルメチルイミダゾール４０
０部をアセトン４０００部中に懸濁し、冷却下、Ｎ−ク
ロロスクシンイミド３５０部を内温１０℃を越えないよ
うに徐々に加え反応を行なった。反応終了後、内温４０
℃以下を保って反応液を減圧回収し、内容物を乾固させ
た。
で再結精製することにより、２−ブチル−４−クロロイ
ミダゾール−５−カルバルデヒド２２６．４部を得た。
（収率９０％） ２−ブチル−５−ヒドロキシルメチルイミダゾールから
のトータル収率は５４％であった。 実施例 ２−ブチル−５−ヒドロキシルメチルイミダゾール４０
０部をアセトン４０００部中に懸濁し、冷却下、Ｎ−ク
ロロスクシンイミド３５０部を内温１０℃を越えないよ
うに徐々に加え反応を行なった。反応終了後、内温４０
℃以下を保って反応液を減圧回収し、内容物を乾固させ
た。
【００１９】上記乾固物を２−プロパノール３０００部
に懸濁し、ここに活性化ＭnＯ2 ８００部を仕込み６時
間反応を行なった。反応終了後、ＭnＯ2 を濾別し、濾
液を減圧回収し、粗製２−ブチル−４−クロロイミダゾ
ール−５−カルバルデヒドを得た。
に懸濁し、ここに活性化ＭnＯ2 ８００部を仕込み６時
間反応を行なった。反応終了後、ＭnＯ2 を濾別し、濾
液を減圧回収し、粗製２−ブチル−４−クロロイミダゾ
ール−５−カルバルデヒドを得た。
【００２０】上記粗製物を水３２００部に懸濁し、ここ
に重亜硫酸ナトリウム５７０部を投入して室温で１時間
攪拌を行った。この懸濁液に、トルエン４００部を投入
し１０分間攪拌後、分離を行なう。同様の抽出を５回繰
り返した。
に重亜硫酸ナトリウム５７０部を投入して室温で１時間
攪拌を行った。この懸濁液に、トルエン４００部を投入
し１０分間攪拌後、分離を行なう。同様の抽出を５回繰
り返した。
【００２１】抽出終了後、分離した水層に炭酸ナトリウ
ム６４０部を徐々に投入し、ｐＨを弱アルカリ性とした
後、６０℃で３０分加温して加水分解反応を行う。反応
終了後、更に、３５％Ｈ2Ｏ2 ５４０部を徐々に滴下し
て結晶を析出させる。
ム６４０部を徐々に投入し、ｐＨを弱アルカリ性とした
後、６０℃で３０分加温して加水分解反応を行う。反応
終了後、更に、３５％Ｈ2Ｏ2 ５４０部を徐々に滴下し
て結晶を析出させる。
【００２２】析出物を濾過、水洗、乾燥して、２−ブチ
ル−４−クロロイミダゾール−５−カルバルデヒド３１
５部を得た。
ル−４−クロロイミダゾール−５−カルバルデヒド３１
５部を得た。
【００２３】２−ブチル−５−ヒドロキシルメチルイミ
ダゾールからのトータル収率は６５．１％であった。
ダゾールからのトータル収率は６５．１％であった。
Claims (1)
- 【請求項１】２−ブチル−５−ヒドロキシルメチルイミ
ダゾールをクロル化して、２−ブチル−４−クロロ−５
−ヒドロキシルメチルイミダゾールを製造し、更にこの
２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシルメチルイミ
ダゾールを酸化して２−ブチル−４−クロロイミダゾー
ル−５−カルバルデヒドを製造する方法において、前記
２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシルメチルイミ
ダゾールを単離精製することなく酸化を行ない、その
後、重亜硫酸ナトリウムと反応させて、重亜硫酸付加物
を生成させ、その後加水分解反応により２−ブチル−４
−クロロイミダゾール−５−カルバルデヒドを選択的に
得ることを特徴とする２−ブチル−４−クロロイミダゾ
ール−５−カルバルデヒドの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20269293A JPH08816B2 (ja) | 1993-07-23 | 1993-07-23 | ２−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−カルバルデヒドの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20269293A JPH08816B2 (ja) | 1993-07-23 | 1993-07-23 | ２−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−カルバルデヒドの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0753524A true JPH0753524A (ja) | 1995-02-28 |
| JPH08816B2 JPH08816B2 (ja) | 1996-01-10 |
Family
ID=16461579
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20269293A Expired - Fee Related JPH08816B2 (ja) | 1993-07-23 | 1993-07-23 | ２−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−カルバルデヒドの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08816B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002308852A (ja) * | 2001-04-06 | 2002-10-23 | Nippon Synthetic Chem Ind Co Ltd:The | ホルミルイミダゾール類の製造方法 |
| KR100412248B1 (ko) * | 1995-05-17 | 2004-05-22 | 론자 리미티드 | 선택적으로2-치환된5-클로로이미다졸-4-카르브알데히드의제조방법 |
| CN111592495A (zh) * | 2020-07-06 | 2020-08-28 | 上海启讯医药科技有限公司 | 一种2-正丁基-4-氯-5甲酰基咪唑的制备方法 |
-
1993
- 1993-07-23 JP JP20269293A patent/JPH08816B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100412248B1 (ko) * | 1995-05-17 | 2004-05-22 | 론자 리미티드 | 선택적으로2-치환된5-클로로이미다졸-4-카르브알데히드의제조방법 |
| JP2002308852A (ja) * | 2001-04-06 | 2002-10-23 | Nippon Synthetic Chem Ind Co Ltd:The | ホルミルイミダゾール類の製造方法 |
| CN111592495A (zh) * | 2020-07-06 | 2020-08-28 | 上海启讯医药科技有限公司 | 一种2-正丁基-4-氯-5甲酰基咪唑的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH08816B2 (ja) | 1996-01-10 |
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