CN115417767A - 一种卡龙酸酐及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种卡龙酸酐及其中间体的制备方法，属于有机化学技术领域，包括：使四氢噻吩与卤代乙酸酯于溶剂中反应生成第一中间体；使该第一中间体与碱于溶剂中反应生成第二中间体；使该第二中间体与异戊烯酸乙酯于溶剂中反应生成第三中间体；使第三中间体与NaOH于溶剂中反应生成第四中间体；使该第四中间体于溶剂中反应生成卡龙酸酐。本申请的制备方法工艺路线短、操作简单、条件温和、环境友好、成本低，且目标产物收率高，副产物少，利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化学技术领域，具体涉及一种卡龙酸酐及其中间体的制备方法。
背景技术
对于丙肝病毒目前世界上尚无根治的药物，寻求治疗丙肝病毒的新药和方法一直是世界医药界和医疗界关注的课题。6.6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2.4-二酮(卡龙酸酐)是目前国外大公司生产抗丙肝病毒蛋白酶抑制剂boceprevir的一大类新药中的重要中间体。另外该化合物也是辉瑞新冠特效药Paxlovid核心原料。
如下反应式显示通过卡龙酸酐中间体合成：
目前可用于工业化的合成卡龙酸酐的合成路线主要有合成路线1和合成路线2：合成路线1：该路线最早报道是在1996年的Tetrahedron：Asymmetry(Milewska et al.，1996)上。作者以菊酸乙酯1a为原料在KMnO4中氧化得到化合物1b，然后通过水解和脱水得到产物卡龙酸酐。之后，多篇专利报道了该路线的改进，包括先灵医药(US20050059648A1，n.d.)(WO2004113295A1，n.d.)(CN1805931B，n.d.)；沈阳感光化工研究院(CN101020680A，n.d.)；西安彩晶光电科技股份有限公司(CN102127040A，n.d.)；江苏扬农化工股份有限公司(CN102391228A，n.d.)；江苏德峰药业有限公司(CN102432570A，n.d.)。这些方案的主要改进都集中在第一步氧化或者第三步关环。该路线的难点在于第一步氧化反应的在工业化生产中的危险性和废水处理。另外原料菊酸乙酯的价格也限制了该路线的工业化。
合成路线2：上海北卡医药技术有限公司在专利(CN102070575A，n.d.)中第一次报道了通过Corey-Chaykovsky Epoxidation反应构建环丙烷，然后经过氧化和关环的到终产物卡龙酸酐。该反应在制备硫叶立德需要使用到恶臭的二甲硫醚，然后在反应后释放出一个二甲硫醚。另外在合成中间体2d的过程中，需要使用到氧化反应，不利于工业化。2016年雅本化学也公开了一篇类似的专利(CN106167479A，n.d.)。
发明内容
分析route 1和route 2是最具工业化可行性的路线，但是两条路线都存在一些困难：路线1中需要使用强氧化剂，另外原料菊酸乙酯的市场产量有限、价格高，限制了route1的工业化。route 2中的氧化步骤需要使用强氧化剂，也限制了其在工业中使用。因此，本发明的目的是开发一条新型合成卡龙酸酐的路线以克服route 1和route 2存在的问题。
为实现前述发明目的，一方面提供一种卡龙酸酐的制备方法，另一方面提供一种卡龙酸酐中间体的制备方法。
一种卡龙酸酐中间体7e的制备方法，
其包括：使所述第二中间体7d与异戊烯酸酯6a于有机溶剂中进行成环反应
其中R1或R2各自独立的为烷基，R3或R4各自独立地为C1-C6烷基或R3和R4形成五元环或六元环烷基。
在一些实施例中，R1或R2各自独立的为C1-C6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等；在一些实施例中，R3或R4各自独立地甲基，在另一些实施例中，R3或R4形成五元环。
在一些实施例中，所述成环反应的反应溶剂并没有特别限制，只要能在一定程度上溶解反应物并且不抑制反应即可，在本发明一些实施例中，所述成环反应采用有机溶剂，如卤代烃溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂或腈类溶剂；在一些实施例中，所述成环反应采用卤代烃溶剂如二氯甲烷。
在一个实施例中，所述第二中间体7d与异戊烯酸乙酯的摩尔比为约1∶1。
在一个实施例中，使所述第二中间体7d在有机溶剂中溶解后慢慢滴加异戊烯酸乙酯，然后在室温搅拌至反应完毕后将混合溶液常压蒸馏分别除去有机溶剂和并蒸馏回收四氢噻吩，然后减压蒸馏得到卡龙酸酐中间体7e。
在一些实施例中，提供第二中间体7d的制备方法
其中R1为C1-C6烷基，R3或R4各自独立地为C1-C6烷基或R3和R4形成五元环或六元环烷基，
其包括如下步骤：
S1、使四氢噻吩与卤代乙酸酯7b在有机溶剂中进行反应，以生成第一中间体7c；
S2、使所述第一中间体7c在碱溶液中搅拌生成第二中间体7d。
在一些实施例中，四氢噻吩7a与卤代乙酸酯7b的摩尔比为1∶1.1～1∶1.2；化合物7b中X表示卤素如Br、Cl、I等，R1为为C1-C6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。
在一些实施例中，所述卤代乙酸酯可为如溴乙酸乙酯、氯乙酸乙酯、溴乙酸甲酯等；所述碱溶液选自碱金属氢氧化物溶液，如常见的氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液等。
在一些实施例中，步骤S1中所述有机溶剂并没有特别现在，只要能在一定程度上溶解反应物即可，在本发明一些实施例中，所述成环反应采用有机溶剂，如卤代烃溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂或腈类溶剂；在一些实施例中，所述有机溶剂选自酮类溶剂如丙酮。
在一些实施例中，所述第一中间体7c与碱的摩尔比为1∶2.8～1∶3。
在一些实施例中，S2步骤具体包括：使氢氧化钠溶解于水中，然后加入二氯甲烷。接下来向混合溶剂中分批次加入第一中间体7c搅拌直到固体全部消失。然后在室温搅拌2小时，然后分液除去水层，二氯甲烷层用无水硫酸铵干燥，以得到第二中间体7d。
在一些实施例中，提供卡龙酸酐的制备方法，其包括：将第三中间体7e在碱溶液中进行水解获得第四中间体7f，第四中间体7f在酸酐中回流形成卡龙酸酐
本申请的一些实施例提供的一种卡龙酸酐的制备方法包括以下步骤：
S1、使四氢噻吩与溴乙酸乙酯在存在溶剂的情况下反应，以生成第一中间体7c-1；
S2、使所述第一中间体7c-1与碱在存在溶剂的情况下反应，以生成第二中间体7d-1；
S3、使所述第二中间体7d-1与异戊烯酸乙酯于溶剂中反应生成第三中间体7e-1；
S4、使所述第三中间体7e-1与碱于溶剂中反应生成第四中间体7f；
S5、使所述第四中间体7f于溶剂中反应生成卡龙酸酐。
在一个实施例中，步骤S1中四氢噻吩与溴乙酸乙酯的摩尔比为1∶1.1～1∶1.2。
在一个实施例中，步骤S1中所述溶剂优选为丙酮。
在一个实施例中，步骤S1还包括在反应完毕后从反应混合物中抽滤分离出第一中间体7c-1的操作。
在一个实施例中，步骤S2中第一中间体7c-1与碱的摩尔比为1∶2.8～1∶3。
在一个实施例中，步骤S2中所述溶剂优选为水和二氯甲烷。
在一个实施例中，步骤S2还包括在反应完毕后从反应混合物中萃取分离出第二中间体7d-1的操作。
在一个实施例中，步骤S3中第二中间体7d-1与与异戊烯酸乙酯1∶1。
在一个实施例中，步骤S3中所述溶剂优选为二氯甲烷。
在一个实施例中，步骤S3还包括在反应完毕后从反应混合物中减压蒸馏得到第三中间体7e-1的操作。
在一个实施例中，步骤S4中第三中间体7e-1与碱的摩尔比为1∶4.8～1∶5。
在一个实施例中，步骤S4中所述溶剂优选为水。
在一个实施例中，步骤S4还包括在反应完毕后向混合物中滴加盐酸中和pH值的操作。
在一个实施例中，步骤S5中所述溶剂优选为乙酸酐。
在一个实施例中，步骤S1、步骤S2、步骤S3及步骤S4中的反应是在室温下进行。
在一个实施例中，步骤S1具体包括：使四氢噻吩与溴乙酸乙酯在存在溶剂的情况下反应，在室温下搅拌6h，以生成第一中间体7c-1。
在一个实施例中，步骤S2具体包括：使氢氧化钠溶解于水中，然后加入二氯甲烷；接下来向混合溶剂中分批次加入第一中间体7c-1搅拌直到固体全部消失；然后在室温搅拌2小时，然后分液除去水层，二氯甲烷层用无水硫酸铵干燥，以得到第二中间体7d-1。
在一个实施例中，步骤S3具体包括：使所述第二中间体7d-1在溶剂中溶解后慢慢滴加异戊烯酸乙酯，然后在室温搅拌12小时，然后将混合溶液常压蒸馏分别除去二氯甲烷和四氢噻吩；然后减压蒸馏得到产品第三中间体7e-1。
在一个实施例中，步骤S4具体包括：使所述氢氧化钠溶解于水中，然后滴加第三中间体7e-1，回流2小时，然后将混合液恢复到室温，接下来在搅拌下缓慢滴加浓盐酸中和至pH为2，白色固体析出，过滤得到第四中间体7f。
在一个实施例中，步骤S5具体包括：使第四中间体7f溶解于所述溶剂中，然后加热回流反应2小时，之后减压蒸馏除去乙酸酐，然后继续升高温度，蒸馏得到卡龙酸酐。
在一个实施例中，本发明所述的碱选自LiOH、KOH、MeONa、EtONa、tBuOK或tBuONa中的一种或几种；所述碱溶液为LiOH的水溶液、KOH的水溶液、MeONa的水溶液、EtONa的水溶液、tBuOK的水溶液或tBuONa的水溶液。
与现有技术相比，本申请至少具有如下有益效果：提供的卡龙酸酐制备方法采用了新的合成路线，避免氧化步骤，工艺路线短且条件温和、环境友好、成本低，且目标产物收率高，副产物少，适于卡龙酸酐的工业化生产。
在本发明的上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％、10％、15％或20％等差异。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％，N+/-2％，N+/-3％，N+/-5％，N+/-7％，N+/-8％，N+/-10％，N+/-15％orN+/-20％值的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限，RL，和一个上限，RU，时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。特别是，包含了该范围内的以下数值：R＝RL+K*(RU-RL)，其中K是一个按1％的增量增加的从1％到100％的变量。如：1％、2％、3％、4％、5％、50％、51％、52％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。另外，还特别包含了在此公开了的上述以两个R数字定义的数值范围。
本发明上下文中，“室温”是指反应放置在空气环境中反应，没有放置加热或冷却环境下如冰浴和油浴中，在一些实施例中，室温是指温度15℃至40℃，或20℃至35℃，或约25℃至约30℃。
具体实施方式
鉴于现有技术的不足，本申请的发明人经长期研究和实践，提出了本申请的技术方案，即，一种卡龙酸酐的制备方法。在一个较为典型的实施方式中，该制备方法的工艺路线如下：
进一步的，该典型实施方式中的一种卡龙酸酐的制备方法包括以下步骤：
S1、使四氢噻吩与化合物7b-2在存在溶剂的情况室温下搅拌6h，反应完毕后抽滤得到中间体7c-2；
S2、将NaOH溶解在水中，加入二氯甲烷，接下来向混合溶剂中分批次加入中间体7c-2固体搅拌直到固体全部消失，反应完毕后萃取得到中间体7d-2；
S3、将异戊烯酸乙酯(6a)缓慢滴加到中间体7d-2中，搅拌12h后，薄层色谱显示到中间体7d-2消耗完全，然后将混合溶液常压蒸馏分别除去二氯甲烷和四氢噻吩，然后减压蒸馏得到得到中间体7e；
S4、将氢氧化钠溶解于水中，然后滴加中间体7e加入其中，回流2小时。然后将混合液恢复到室温，接下来在搅拌下缓慢滴加浓盐酸中和至pH为2，白色固体析出，过滤得到中间体7f；
S5、将中间体7f溶解于乙酸酐中，然后加热回流反应2小时，接下来减压蒸馏除去乙酸酐，然后继续升高温度，蒸馏得到卡龙酸酐；
各取代基，如X、R1、R2，其含义同前文所述。
以下结合若干实施例对本申请的技术方案作进一步的解释说明，但本申请并不局限于此。但是，应当理解，在本申请范围内，本申请的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。下面实施例中所述的试验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1第二中间体7d-1的制备方法
S1、称取四氢噻吩(约50mmol)、溴乙酸乙酯(约55mmol)溶解在丙酮(约30mL)中，室温搅拌6小时。反应完全抽滤，得到中间体7c-1(约11.1g，收率约85％)。
S2、将5.77g氢氧化钠(约130mmol)溶解于50毫升水中，然后加入30毫升二氯甲烷。接下来向混合溶剂中分批次加入中间体7c-1固体(约43.5mmol)搅拌直到固体全部消失。然后在室温搅拌2小时。然后分液除去水层。二氯甲烷层用无水硫酸铵干燥，浓缩除去二氯甲烷，得到中间体7d-1(约7.57g，粗品收率100％)。
实施例2第二中间体7d-4的制备方法
S1、称取二甲硫醚(约50mmol)、氯乙酸乙酯(约55mmol)溶解在丙酮(约30mL)中，室温搅拌6小时。反应完全抽滤，得到中间体7c-4(约9.2g，收率约80％)。
S2、将5.77g氢氧化钠(约130mmol)溶解于50毫升水中，然后加入30毫升二氯甲烷。接下来向混合溶剂中分批次加入中间体7c-4固体(约40mmol)搅拌直到固体全部消失。然后在室温搅拌2小时。然后分液除去水层。二氯甲烷层用无水硫酸铵干燥，得到中间体7d-4(约6g，粗品收率大于100％)。
实施例3卡龙酸酐中间体7e-1的制备方法
室温下慢慢滴加异戊烯酸乙酯(6a)(约43.5mmol)到中间体7d-1(约43.5mmol)的二氯甲烷溶液中。然后在室温搅拌12小时。薄层色谱显示中间体7d-1消耗完全，然后将混合溶液常压蒸馏分别除去二氯甲烷，然后升高温度回收四氢噻吩。然后减压蒸馏得到中间体7e-1(约7.2g，收率77.3％)。该中间体7e-1的表征结果1H NMR(400MHz；CDCl3)δ4.20-4.08(4H，m)，2.21(2H，s)，1.29(6H，s)，1.27(6H，t，J 7.1)。
实施例4卡龙酸酐中间体7e-1的制备方法
室温下慢慢滴加异戊烯酸乙酯(6a)(约40mmol)到中间体7d-4(约40mmol)的二氯甲烷溶液中。然后在室温搅拌12小时。薄层色谱显示中间体7d-4消耗完全，然后将混合溶液常压蒸馏分别除去二氯甲烷和二甲硫醚。然后减压蒸馏得到中间体7e-1(约6.2g，收率73.2％)。
实施例5一种卡龙酸酐的制备方法包括以下步骤：
S1、称取四氢噻吩(约50mmol)、溴乙酸乙酯(约55mmol)溶解在丙酮(约30mL)中，室温搅拌6小时。反应完全抽滤，得到中间体7c-1(约11.1g，收率约87％)。7c-1的表征结果1HNMR(600MHz，DMSO-d6)d ppm 1.24(3H，t，J＝7.2Hz)，2.13-2.19(2H，m)，2.22-2.31(2H，m)，3.51-3.62(4H，m)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz)，4.55(2H，s)。
S2、将5.77g氢氧化钠(约130mmol)溶解于50毫升水中，然后加入30毫升二氯甲烷。接下来向混合溶剂中分批次加入中间体7c-1固体(约43.5mmol)搅拌直到固体全部消失。然后在室温搅拌2小时。然后分液除去水层。二氯甲烷层用无水硫酸铵干燥，得到中间体7d-1(约7.57g，收率100％)。
S3、室温下慢慢滴加异戊烯酸乙酯(约43.5mmol)到中间体7d-1(约43.5mmol)的二氯甲烷溶液中。然后在室温搅拌12小时。薄层色谱显示中间体2消耗完全，然后将混合溶液常压蒸馏分别除去二氯甲烷和四氢噻吩。然后减压蒸馏得到中间体7e-1(约7.2g，收率77.3％)。该中间体7e-1的表征结果1H NMR(400MHz；CDCl3)δ4.20-4.08(4H，m)，2.21(2H，s)，1.29(6H，s)，1.27(6H，t，J 7.1)。
S4、将氢氧化钠(约168.2mmol)溶解于水中，然后滴加中间体7e-1(约33.6mmol)加入其中，回流2小时。然后将混合液恢复到室温，接下来在搅拌下缓慢滴加浓盐酸中和至pH为2，白色固体析出，过滤得到中间体7f(约4.9g，收率92.1％)。
S5、将中间体7f(约31mmol)溶解于15ml乙酸酐中，然后加热回流反应2小时。接下来减压蒸馏除去乙酸酐，然后继续升高温度，蒸馏得到卡龙酸酐(约3.5g，收率80.6％，HPLC纯度98.5％)，其表征结果1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(s，3H)，1.44(s，3H)，2.66(s，2H)。
尽管已参考说明性实施例描述了本申请，但所属领域的技术人员将理解，在不背离本申请的精神及范围的情况下可做出各种其它改变、省略及/或添加且可用实质等效物替代所述实施例的物质。另外，可在不背离本申请的范围的情况下做出许多修改以使特定情形或材料适应本申请的教示。因此，本文并不打算将本申请限制于用于执行本申请的所揭示特定实施例，而是打算使本申请将包含归属于所附权利要求书的范围内的所有实施例。
Claims (10)
1.一种卡龙酸酐中间体7e的制备方法，
其包括：使所述第二中间体7d与异戊烯酸酯6a于有机溶剂中进行成环反应
其中R1或R2各自独立的为C1-C6烷基，R3或R4各自独立地为C1-C6烷基或R3和R4形成五元环或六元环烷基。
2.一种第二中间体7d的制备方法
其中R1或R2各自独立的为C1-C6烷基，R3或R4各自独立地为C1-C6烷基或R3和R4形成五元环或六元环烷基
其包括如下步骤：
S1、使四氢噻吩与卤代乙酸酯7b在有机溶剂中进行反应，以生成第一中间体7c；
S2、使所述第一中间体7c在碱溶液中搅拌生成第二中间体7d。
3.一种卡龙酸酐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、使四氢噻吩与溴乙酸乙酯在存在溶剂的情况下反应，以生成第一中间体7c-1；
S2、使所述第一中间体7c-1在碱溶液中反应，以生成第二中间体7d-1；
S3、使所述第二中间体7d-1与异戊烯酸乙酯6a-1于溶剂中反应生成第三中间体7e；
S4、使所述第三中间体7e-1在碱溶液水解生成第四中间体7f；
S5、使所述第四中间体7f于酸酐回流生成卡龙酸酐。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：所述四氢噻吩与卤代乙酸酯7b-1的摩尔比为1∶1.1～1∶1.2；和/或
所述第一中间体7c-1与碱的摩尔比为1∶2.8～1∶3；所述碱溶液中的碱选自LiOH、KOH、MeONa、EtONa、tBuOK或tBuONa中的一种或几种。
5.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于：所述第二中间体7d与异戊烯酸乙酯的摩尔比为1∶1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，所述成环反应在卤代烃溶剂且室温下进行。
7.根据权利要求3所述的一种卡龙酸酐的制备方法的制备方法，其特征在于：步骤S1中所述溶剂为丙酮；和/或，步骤S2中所述溶剂为水和二氯甲烷；和/或，步骤S3中所述溶剂为二氯甲烷；和/或，步骤S4中所述溶剂为水；和/或，步骤S5中所述溶剂为乙酸酐。
8.根据权利要求1所述的一种卡龙酸酐的制备方法的制备方法，其特征在于，步骤S1、步骤S2、步骤S3及步骤S4中的反应是在室温下进行。
9.根据权利要求3所述的一种卡龙酸酐的制备方法的制备方法，其特征在于，步骤S1具体包括：使四氢噻吩与溴乙酸乙酯在存在溶剂的情况下反应，在室温下搅拌6h，以生成第一中间体7c-1；步骤S2具体包括：使氢氧化钠溶解于水中，然后加入二氯甲烷；接下来向混合溶剂中分批次加入第一中间体7c-1搅拌直到固体全部消失；然后在室温搅拌2小时，然后分液除去水层，二氯甲烷层用无水硫酸铵干燥，以得到第二中间体7d-1；步骤S3具体包括：使所述第二中间体7d-1在溶剂中溶解后慢慢滴加异戊烯酸乙酯，然后在室温搅拌12小时，然后将混合溶液常压蒸馏分别除去二氯甲烷和四氢噻吩，然后减压蒸馏得到产品第三中间体7e-1；步骤S4具体包括：使所述氢氧化钠溶解于水中，然后滴加第三中间体7e-1，回流2小时，然后将混合液恢复到室温，接下来在搅拌下缓慢滴加浓盐酸中和至pH为2，白色固体析出，过滤得到第四中间体7f。
10.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤S5具体包括：使第四中间体7f溶解于所述乙酸酐中，然后加热回流反应2小时，之后减压蒸馏除去乙酸酐，然后继续升高温度，蒸馏得到卡龙酸酐。
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