CN115417759B - 一种利用芥酸氧化还原活性酯制备神经酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种利用芥酸氧化还原活性酯制备神经酸的方法，属于化学合成用于制备医药及其中间体领域。该方法通过以下步骤实现：(1)合成芥酸氧化还原活性酯；(2)通过脱羧共轭加成合成神经酸衍生物；(3)合成神经酸。本发明提供的方法，以廉价芥酸出发，仅需3步即可规模化制备神经酸，方法绿色环保，反应条件简单，无需氮气或惰性气体保护，可大规模进行生产，产物产率高，纯度能达到95%以上，大大降低了神经酸生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种利用芥酸氧化还原活性酯制备神经酸的方法，属于化学合成用于制备医药及其中间体领域。
背景技术
顺-15-二十四碳烯酸，即神经酸（Nervonic Acid），CAS号为506-37-6，是一种非常重要的单不饱和脂肪酸。神经酸进入人体后，可用于合成鞘糖脂（脑苷脂、神经节苷脂）和鞘磷脂，促进神经纤维髓鞘化和髓鞘再生，促进受损神经纤维的恢复。国内外研究机构的广泛实验均证明，神经酸具有预防心脑血管疾病、神经退行性疾病等作用，特别是对帕金森、老年痴呆症等神经系统疾病具有显著的治疗作用。
神经酸最早从鲨鱼脑、牛脑中分离而得，而目前则主要依赖从蒜头果、元宝枫、文冠果等植物种仁油中提取获得。然而由于这些植物资源有限，种仁油中神经酸提取成本高，限制了神经酸的规模化生产，导致其价格昂贵，难以生产大家易得的功能产品。化学合成相较于提取分离往往具有较高的效率，然而神经酸的化学合成方法较为有限，目前已有的方法步骤冗长，不适合于工业化生产。如专利CN103396304B介绍了以顺-13-二十二碳烯酸甲酯为原料，通过还原、氯化、丙二酸二乙酯缩合及微波脱羧等步骤制备神经酸的方法；专利CN111423320A介绍了以芥酸为原料，通过酯化、还原、溴代、格氏反应、氧化步骤完成了神经酸的合成；专利CN110015943A介绍了从芥酸出发，通过酯化、还原、溴化、丙二酸二甲酯缩合、水解制备神经酸的方法。这些方法的步骤冗长，需要使用格氏试剂、PCl3、甲磺酰氯等试剂，操作复杂，生产成本高，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是克服现有植物提取神经酸价格昂贵，而化学合成神经酸效率低下且成本高等问题，提供一种利用芥酸氧化还原活性酯制备神经酸的方法，具体为：从芥酸出发，先制备芥酸氧化还原活性酯，之后将其与丙烯酸衍生物脱羧共轭加成制备神经酸衍生物，然后通过水解或氧化即得神经酸。可使神经酸化学合成的步骤大为缩短，成本大大降低。
本发明为了实现上述目的所采用的技术方案为：
本发明提供了一种利用芥酸氧化还原活性酯制备神经酸的方法，包括以下步骤：
(1) 芥酸氧化还原活性酯的合成：将芥酸、氧化还原活性酯前体N-羟基化合物、缩合剂和4-二甲氨基吡啶混合于溶剂中，搅拌反应，反应结束后，除去溶剂得到芥酸氧化还原活性酯；
(2) 神经酸衍生物的合成：在空气条件下，将、芥酸氧化还原活性酯与2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯加入到盛溶剂瓶中敞口搅拌，在脱羧条件下进行共轭加成反应，制备神经酸衍生物/>；
(3) 神经酸的合成：将神经酸衍生物进行水解或氧化，反应完全后，调节pH至酸性，萃取，旋干，纯化即得到神经酸。
进一步的，步骤（1）中，所述芥酸、氧化还原活性酯前体N-羟基化合物、缩合剂和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1∶1～2∶1～2∶0.05～0.2；所述溶剂为二氯甲烷；所述芥酸在二氯甲烷中的浓度为0.1 ～1 mmol/mL。
进一步的，步骤（1）中，所述氧化还原活性酯前体N-羟基化合物为N-羟基邻苯二甲酰亚胺、1-羟基苯并三氮唑、N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑、N-羟基四氯邻苯二甲酰亚胺、1-羟基吡啶硫酮；所述缩合剂为N,N'-二异丙基碳二亚胺或二环己基碳二亚胺。
进一步的，步骤（1）中，所述搅拌反应为在室温下搅拌1～10h。
进一步的，步骤（2）中，所述为丙烯酸酯、丙烯酰胺、丙烯腈、丙烯酰氯或丙烯醛；优选的，/>为丙烯酸酯。
进一步的，步骤（2）中，所述、芥酸氧化还原活性酯与2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯的摩尔比为1∶1～3：1～3；所述溶剂为DMSO或DMA。
进一步的，步骤（2）中，所述脱羧条件为光照反应、电化学反应或金属催化反应；所述光照反应的条件为：光波长范围为200～600nm，反应时间为1～24h；所述电化学反应的条件为：电压范围为1～220V，电流范围为1～100 毫安，反应时间为1～24h，电解质为nBu4BF4、nBu4OTf、nBu4ClO4或 LiClO4，电解槽为无隔膜电解槽；所述金属催化反应的条件为：时间为1～24h，催化剂为镍盐或铁盐，催化剂用量为0.01～0.2 equiv.，使用的金属催化剂还原剂为锌粉、锰粉或铁粉，还原剂用量为1～5 equiv.，体系中还需加入锂盐，锂盐用量为1～5equiv.；所述锂盐为氯化锂。
本发明所使用的芥酸氧化活性酯的结构式为：
。
进一步的，步骤（3）中，所述水解的具体过程为：将神经酸衍生物、NaOH溶于乙醇和水的混合溶剂中，在50～100℃反应1～12h；水解过程中，所述神经酸衍生物、氢氧化钠的摩尔比为1∶1～5；所述乙醇和水的体积比为1～5：1；所述氧化的具体过程为：将神经酸衍生物、NaClO2、NaH2PO4、2-甲基-2-丁烯加入到THF/叔丁醇/H2O的混合溶剂中，室温下反应1～12h；氧化过程中，所述神经酸衍生物、NaClO2、NaH2PO4、2-甲基-2-丁烯的摩尔比为1∶1～3∶2～10∶2～50；所述THF/叔丁醇/H2O的比例为1～5：1～5:1；所述pH为3～4；所述神经酸衍生物的反应浓度为0.01 mmol/mL～1.0 mmol/mL。
进一步的，步骤（3）中，所述调节pH用盐酸的浓度为1～6 mmol/mL；所述pH为1～4。
本发明中芥酸氧化还原活性酯的合成路线为（以N-羟基邻苯二甲酰亚胺为例）：
；
本发明中光照条件下神经酸酯的合成反应方程式（以N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯为例）：
；
本发明中电化学条件下神经酸酯的合成反应方程式（以N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯为例）
；
本发明中金属催化条件下神经酸酯的合成反应方程式（以N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯为例）
；
本发明神经酸酯水解制备神经酸的反应方程式
。
本发明的有益效果为：本发明提供的方法，以廉价芥酸出发，仅需3步即可规模化制备神经酸，方法绿色环保，可大规模进行生产，产物产率高，纯度能达到95%以上，大大降低了神经酸生产成本。
附图说明
图1为实施例5制备的神经酸1H NMR图。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将下结合附图和实施例对本发明的制备方法作进一步说明，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。
实施例1 芥酸N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯的制备：
将芥酸 (6.77g, 20 mmol, 1.0 equiv.)，DMAP (244 mg, 2 mmol, 0.1equiv.)，以及DIC (3.4 mL, 22 mmol, 1.1 equiv.) 依次加入CH2Cl2 (100 mL) 中，室温搅拌5分钟。然后一次性加入 NHPI (3.26 g, 20 mmol, 1.0 equiv.) ，所得溶液继续在室温搅拌10h。反应完全后过滤，并将滤液减压旋干，得芥酸N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯粗品，经短硅胶柱过滤后减压旋干，得芥酸N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯9.0 g，产率93%。
实施例2 光照条件下神经酸苄酯的合成方法
空气条件下，将芥酸N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯（0.91 g, 2.0 mmol, 2.0equiv.），丙烯酸苄酯（0.15 mL, 1.0 mmol, 1.0 equiv.），2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯（0.38 g, 1.5 mmol, 1.5 equiv.）依次加入到盛有3 mL DMSO的玻璃瓶中，然后置于450 nm blue LED照射下敞口反应3h至反应完全。然后将LED关闭，使用石油醚萃取（30 mL x 3次），将石油醚减压旋干得神经酸苄酯粗品。然后用1% 石油醚/乙酸乙酯流动相过硅胶柱纯化，得神经酸苄酯320 mg，产率70%。
实施例3 电化学条件下神经酸苄酯的合成方法
在一个 20 mL瓶中装入两个石墨片电极 (10mm × 10 mm × 3 mm)。 随后将芥酸N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯（0.91 g, 2.0 mmol, 2.0 equiv.），丙烯酸苄酯（0.15 mL,1.0 mmol, 1.0 equiv.），DMA（5 mL），2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯（0.25g, 1.0 mmol, 1.0 equiv.），nBu4NBF4 (0.66 g, 2.0 mmol, 2.0 equiv.) 依次加入。在敞口搅拌下，持续保持5 mA的恒定电流并在室温下反应10 h至反应完全。将电极移除，使用石油醚萃取（30 mL x 3次），将石油醚减压旋干得神经酸苄酯粗品。然后用1% 石油醚/乙酸乙酯流动相过硅胶柱纯化，得神经酸苄酯255 mg，产率56%。
实施例4 金属催化条件下神经酸苄酯的合成方法：
将芥酸N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯（0.91 g, 2.0 mmol, 2.0 equiv.），丙烯酸苄酯（0.15 mL, 1.0 mmol, 1.0 equiv.），DMSO（5 mL），2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯（0.25 g, 1.0 mmol, 1.0 equiv.），Ni(ClO4)2·6H2O (36.5 mg, 0.1 mmol, 0.1equiv.) ，锌粉（130 mg, 2.0 mmol, 2.0 equiv.），LiCl（126 mg, 3.0 mmol, 3.0equiv.）依次加入瓶中。在室温下敞口剧烈搅拌12 h至反应完全。使用石油醚萃取（30 mL x3次），将石油醚减压旋干得神经酸苄酯粗品。然后用1% 石油醚/乙酸乙酯流动相过硅胶柱纯化，得神经酸苄酯251 mg，产率55%。
实施例5 神经酸酯水解制备神经酸的方法
将神经酸苄酯（912 mg, 2.0 mmol, 1.0 equv.）、NaOH（240 mg, 6.0 mmol, 3.0equv.）溶于乙醇/水（4：1, 10 mL）在60℃反应3h，反应完全后，冷却，抽滤取滤饼。将滤饼置于10 mL水中，用2M盐酸调节pH到1，用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层，减压旋干得神经酸673 mg，产率92%。
所得神经酸的氢谱数据: 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 5.41 – 5.34 (m, 2H),2.56 – 2.28 (m, 2H), 2.10 – 1.98 (m, 4H), 1.78 – 1.57 (m, 2H), 1.38 – 1.22(m, 32H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H).如图1所示。
实施例6 神经酸衍生物经氧化制备神经酸的方法
将神经酸衍生物（700 mg, 2.0 mmol, 1.0 equv.）、2-甲基-2-丁烯（1.4 g, 20 mmol, 10 equv.）加入到THF/叔丁醇/H2O（3:3:1）的混合溶剂中（10 mL），然后缓慢滴加NaClO2（360 mg, 4 mmol, 2 equv.）和NaH2PO4（720 mg, 6 mmol,3 equv.）的水溶液（3mL），加完后在室温下反应8h。反应完全后，用2M盐酸调节pH到1，用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层，减压旋干得神经酸659 mg，产率90%。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (8)
1.一种利用芥酸氧化还原活性酯制备神经酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1) 芥酸氧化还原活性酯的合成：将芥酸、氧化还原活性酯前体N-羟基化合物、缩合剂和4-二甲氨基吡啶混合于溶剂中，搅拌反应，反应结束后，除去溶剂得到芥酸氧化还原活性酯；
(2) 神经酸衍生物的合成：在空气条件下，将、芥酸氧化还原活性酯与2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯加入到盛溶剂瓶中敞口搅拌，在脱羧条件下进行共轭加成反应，制备神经酸衍生物 />；
(3) 神经酸的合成：将神经酸衍生物进行水解或氧化，反应完全后，调节pH至酸性，萃取，旋干，纯化即得到神经酸；
步骤（1）中，所述芥酸、氧化还原活性酯前体N-羟基化合物、缩合剂和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1∶1～2∶1～2∶0.05～0.2；所述溶剂为二氯甲烷；所述芥酸在二氯甲烷中的浓度为0.1～1 mmol/mL；
步骤（1）中，所述氧化还原活性酯前体N-羟基化合物为N-羟基邻苯二甲酰亚胺、1-羟基苯并三氮唑、N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑、N-羟基四氯邻苯二甲酰亚胺、1-羟基吡啶硫酮；所述缩合剂为N,N'-二异丙基碳二亚胺或二环己基碳二亚胺。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，所述搅拌反应为在室温下搅拌1～10h。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述为丙烯酸酯、丙烯酰胺、丙烯腈、丙烯酰氯或丙烯醛。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述、芥酸氧化还原活性酯与2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯的摩尔比为1∶1～3：1～3；所述溶剂为DMSO或DMA。
5.根据权利要求1或4所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述脱羧条件为光照反应、电化学反应或金属催化反应；所述光照反应的条件为：光波长范围为200～600nm，反应时间为1～24h；所述电化学反应的条件为：电压范围为1～220V，电流范围为1～100 毫安，反应时间为1～24h，电解质为nBu4BF4、nBu4OTf、nBu4ClO4或 LiClO4，电解槽为无隔膜电解槽；所述金属催化反应的条件为：时间为1～24h，催化剂为镍盐或铁盐，催化剂用量为0.01～0.2equiv.，使用的金属催化剂还原剂为锌粉、锰粉或铁粉，还原剂用量为1～5 equiv.，体系中还需加入锂盐，锂盐用量为1～5 equiv.；所述锂盐为氯化锂。
6.根据权利要求1或4所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述芥酸氧化活性酯的结构式为：
。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中，所述水解的具体过程为：将神经酸衍生物、NaOH溶于乙醇和水的混合溶剂中，在50～100℃反应1～12h；水解过程中，所述神经酸衍生物、氢氧化钠的摩尔比为1∶1～5；所述乙醇和水的体积比为1～5：1；所述氧化的具体过程为：将神经酸衍生物、NaClO2、NaH2PO4、2-甲基-2-丁烯加入到THF/叔丁醇/H2O的混合溶剂中，室温下反应1～12h；氧化过程中，所述神经酸衍生物、NaClO2、NaH2PO4、2-甲基-2-丁烯的摩尔比为1∶1～3∶2～10∶2～50；所述THF/叔丁醇/H2O的比例为1～5：1～5:1；所述pH为3～4；所述神经酸衍生物的反应浓度为0.01 mmol/mL～1.0 mmol/mL。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤（3）中，所述调节pH用盐酸的浓度为1～6 mmol/mL；所述pH为1～4。
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