CN111302890A - 一种十八烷二酸的制备方法 - Google Patents

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CN111302890A CN202010202257.0A CN202010202257A CN111302890A CN 111302890 A CN111302890 A CN 111302890A CN 202010202257 A CN202010202257 A CN 202010202257A CN 111302890 A CN111302890 A CN 111302890A
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曹桂萍
壮亚峰
刘宝亮
张震威
向梅
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Abstract

本发明涉及一种十八烷二酸的制备方法，以9‑氧代壬酸甲酯为起始原料，在低价钛的促进下发生麦克默里偶联反应(McMurry Coupling)形成偶联中间体；接着该偶联中间体在钯碳催化氢化下双键还原，形成十八烷二酸二甲酯；最后将十八烷二酸二甲酯水解，以较高收率、高纯度地得到目标产物十八烷二酸；本发明方法原料廉价易得，后处理步骤简单，不涉及重金属等剧毒物质，有利于环境保护；此外，目标产物的分离纯化方法十分简便，能够大大降低十八烷二酸的生产成本和销售单价，这非常有利于以十八烷二酸为原料的各类新型药物及其他材料的合成制备和发展，也有利于扩大以十八烷二酸为原料的医药中间体的研发，具有较高的商业价值。

Description

一种十八烷二酸的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种十八烷二酸的制备方法。
背景技术
长链二元酸化合物是一种非常重要的化学工业原料，它们是工业上用于制造高性能的尼龙材料、农药，以及重要的医药中间体，还可以以用于高级热熔胶、高级涂料等领域，是一种需求量广泛的高级化工原料，然而，由于其结构特殊，无法从自然界中获取，仅能通过化学或生物法合成，因此他们的价格一直高居不下。十八烷二酸是长链二元酸中极为重要的一种，由于应用范围广，以其为原料生产的新兴医药、特种材料(如尼龙1818)以及高级涂料其性能优异，然而由于供不应求，导致十八烷二酸的单价高达数百元每克。
目前对于十八烷二酸的制备方法主要如下：①利用化学氧化的方法，将正十八烷或十八烷酸(硬脂酸)氧化成十八烷二酸(Journal of the Indian ChemicalSociety.1956,33,804-6；US 20150037727)。②利用生物氧化的方法，采用氧化酶或微生物发酵，在适当的条件下将正十八烷或其硬脂酸氧化成十八烷二酸(Journal of theChemical Society[Section]C:Organic,(22),2801-8；1968；Journal of Lipid Scienceand Technology,2006,38(2),74-79；Biochemical and Biophysical ResearchCommunications,1973,52(2),413-20；CN 200910256590.3)。然而上述两种方法均有一定的局限性，方法①需要用到重铬酸钾类重金属强氧化剂和硫酸，反应条件非常苛刻，对反应设备要求极高，反应废弃物有剧毒重金属等，非常不环保；方法②利用生物发酵氧化，虽然具有较高的产率，但是当反应放大到千克级别时，生物酶氧化法生成的产物很难与生物酶进行分离，无法高效地得到产物纯品，该方法具有较大的局限性，不利于工业化放大生产。
发明内容
为了解决现有技术中制备十八烷二酸的方法不环保、不适于工业化生产且制备成本高的缺陷，而提供一种十八烷二酸的制备方法，本发明方法制备成本低、收率高。
一种十八烷二酸的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备如式Ⅲ所示的偶联中间体：
Figure BDA0002419792920000021
在氮气氛围下，将锌粉分散于四氢呋喃溶液中，持续搅拌下，逐滴加入三氯化钛液体，滴加完后升温至30℃～60℃下反应生成零价钛；
然后冰浴降温至0℃～10℃，逐滴加入含如式Ⅱ所示9-氧代壬酸甲酯的四氢呋喃溶液，升温至40℃～80℃进行麦克默里偶联反应，所述麦克默里偶联反应结束后降温至室温，进行后处理，得到如式Ⅲ所示的偶联中间体；所述偶联中间体无需纯化直接用于下一步反应；
(2)制备如式Ⅳ所示的十八烷二酸二甲酯：
Figure BDA0002419792920000022
将步骤(1)得到的如式Ⅲ所示的偶联中间体溶于醇类溶剂中，加入催化剂，通入氢气，于室温下搅拌进行催化氢化反应，反应完全后过滤，得到滤液和滤渣，所述滤渣为所述催化剂，将所述滤液经浓缩后得到如式Ⅳ所示的十八烷二酸二甲酯的粗产物，重结晶后得到如式Ⅳ所示的十八烷二酸二甲酯；
(3)制备如式Ⅰ所示的十八烷二酸：
Figure BDA0002419792920000023
将步骤(2)重结晶后得到的如式Ⅳ所示的十八烷二酸二甲酯溶于醇类溶剂中，加入氢氧化钠水溶液，搅拌下升温至40℃～100℃进行水解反应，水解完全后降温至室温，调节pH值为2-3，产生固体后静置30min～60min，抽滤，水洗，重结晶后得到如式Ⅰ所示的十八烷二酸。
进一步地，待降温至室温后，在冰浴下加入饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，所述有机相用饱和碳酸氢钠溶液清洗，用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到如式Ⅲ所示的偶联中间体的粗品。
进一步地，步骤(1)中生成所述零价钛的反应时间为1h～4h。
进一步地，步骤(1)中所述9-氧代壬酸甲酯在所述四氢呋喃溶液中的浓度为0.05mol/L～1mol/L；所述锌粉的摩尔用量为所述9-氧代壬酸甲酯的4倍～8倍；所述三氯化钛液体中三氯化钛的摩尔用量为所述9-氧代壬酸甲酯的2倍～4倍。
进一步地，步骤(1)中所述饱和亚硫酸氢钠溶液的体积用量为所述四氢呋喃溶液体积的1倍～5倍；每次使用的所述乙酸乙酯的体积用量为所述饱和亚硫酸氢钠溶液的体积的1/10～1/3；所述饱和碳酸氢钠溶液的体积用量为每次使用的所述乙酸乙酯的体积的1/50～1/10。
进一步地，步骤(2)和步骤(3)中所述醇类溶剂均为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。
进一步地，步骤(2)中所述醇类溶剂的用量为所述四氢呋喃溶液的体积的0.05倍～0.5倍；所述催化剂为钯碳催化剂，所述钯碳催化剂的用量为所述偶联中间体质量的5％～10％；所述催化氢化反应的时间为6h～48h。
进一步地，步骤(2)中所述重结晶所使用的溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种。
进一步地，步骤(3)中所述十八烷二酸二甲酯在所述醇类溶剂中的浓度为0.1mol/L～10mol/L；所述氢氧化钠水溶液的浓度为0.5mol/L～5mol/L，所述氢氧化钠水溶液的用量是所述醇类溶剂的体积的1倍～2倍；所述水解反应的时间为6h～24h。
进一步地，步骤(3)中所述重结晶所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。
有益技术效果：
本发明以9-氧代壬酸甲酯(可由廉价易得的商品化试剂油酸甲酯CAS号：112-62-9经臭氧解制备，制备方法参见文献：Journal of Organic Chemistry,1998,63(15),5001-5012；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2010,20(6),1837-1839)为起始原料，将两分子的如式Ⅱ所示的9-氧代壬酸甲酯在低价钛的促进下发生关键的麦克默里偶联反应(McMurry Coupling)形成如式Ⅲ所示的偶联中间体；接着该偶联中间体在钯碳催化氢化下发生双键还原，形成如式Ⅳ所示的十八烷二酸二甲酯；最后将十八烷二酸二甲酯水解，以较高收率、高纯度地得到如式Ⅰ所示的目标产物十八烷二酸。
本发明方法提供了一种化合物十八烷二酸合成步骤短、工艺简单、易于工业化生产的制备方法。本发明通过不断试验，探索出了一条十八烷二酸的全新合成路线，同时完善了产物的纯化步骤。本发明方法所涉及的原料廉价易得，后处理步骤简单，化学试剂如三氯化钛和锌粉均非常便宜，所涉及的原料油酸甲酯也是一种廉价易得的物质，不涉及重金属等剧毒物质，有利于环境保护；此外，目标产物的分离纯化方法十分简便，能够大大降低十八烷二酸的生产成本和销售单价，这非常有利于以十八烷二酸为原料的各类新型药物及其他材料如高档尼龙材料的合成制备和发展，也有利于扩大以十八烷二酸为原料的医药中间体的研发，具有较高的商业价值。
附图说明
图1为实施例1中所制得的十八烷二酸的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
以下结合附图及具体实施例进一步描述本发明，但不限制本发明范围。
实施例1
一种十八烷二酸的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备如式Ⅲ所示的偶联中间体：
Figure BDA0002419792920000041
氮气氛围下，在一个配有机械搅拌装置的1000毫升的三颈瓶中，加入26克(400毫摩尔)锌粉和250毫升的四氢呋喃溶液，持续搅拌下，用恒压滴液漏斗逐滴加入三氯化钛液体(其中三氯化钛100毫摩尔)，滴加完后升温至45℃加热搅拌反应1小时以生成零价钛；
然后用冰浴降温至0℃～5℃的范围内后，用恒压滴液漏斗逐滴加入如式Ⅱ所示的含起始原料9-氧代壬酸甲酯(18.6克，100毫摩尔)的四氢呋喃溶液(50毫升)，然后升温至60℃搅拌16小时进行麦克默里偶联反应(McMurry Coupling)，反应结束后降至室温，然后在冰浴条件下(低温下产率较好，而常温或高温则副反应增多产率下降)加入600毫升饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次(100mL×3次)，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(10毫升)洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去四氢呋喃溶剂后得到浅黄色固体，此为如式Ⅲ所示的偶联中间体的粗品，无需纯化直接全部用于下一步反应；
(2)制备如式Ⅳ所示的十八烷二酸二甲酯：
Figure BDA0002419792920000051
在一个带磁力搅拌的1升双颈瓶中，放入步骤(1)制得的偶联中间体全部质量6.5％的钯碳催化剂，将反应瓶连接氢气瓶并将其中的气体置换成氢气，然后将步骤(1)制得的如式Ⅲ所示的偶联中间体全部溶于200毫升甲醇中，全部转移注入双颈瓶中，通入氢气，在室温下搅拌发生催化氢化反应，反应24小时后，反应完全，过滤得到滤液和滤渣，所述滤渣为钯碳催化剂，用反应溶剂甲醇洗涤钯碳催化剂并进行回收，所述滤液经减压浓缩后得到如式Ⅳ所示的十八烷二酸二甲酯的粗产物，粗产物经乙酸乙酯重结晶，得到白色固体14.8g(两步全并产率为87％)，此为如式Ⅳ所示的十八烷二酸二甲酯的纯品；
(3)制备如式Ⅰ所示的十八烷二酸：
Figure BDA0002419792920000052
将步骤(2)制得的如式Ⅳ所示的十八烷二酸二甲酯的纯品(13.7克，40毫摩尔)溶于100毫升乙醇中，然后加入100毫升、4mol/L的氢氧化钠水溶液，搅拌下升温至70℃进行水解反应，反应24小时水解完全后，降至室温，用盐酸(2mol/L)将反应体系的pH值调至2-3的范围内，此时产生大量白色固体，静滤置45分钟后，抽，用冷水洗涤产品，得到白色粉末，用乙醇重结晶后，得到白色固体10.9g(产率87％)，此为如式Ⅰ所示的目标产物十八烷二酸。
对本实施例的产物十八烷二酸进行核磁共振氢谱测试，1H NMR谱图如图1所示，由图1可知，目标产物十八烷二酸的结构确为式Ⅰ所示的结构。
实施例2
一种十八烷二酸的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备如式Ⅲ所示的偶联中间体：
Figure BDA0002419792920000053
氮气氛围下，在一个配有机械搅拌装置的2000毫升的三颈瓶中，加入39.2克(600毫摩尔)锌粉和500毫升的四氢呋喃溶液，持续搅拌下，用恒压滴液漏斗逐滴加入三氯化钛液体(其中三氯化钛200毫摩尔)，滴加完后升温至35℃加热搅拌反应4小时以生成零价钛；
然后用冰浴降温至0℃～5℃的范围内后，用恒压滴液漏斗逐滴加入如式Ⅱ所示的含起始原料9-氧代壬酸甲酯(37.2克，200毫摩尔)的四氢呋喃溶液(100毫升)，然后升温至45℃搅拌24小时进行麦克默里偶联反应(McMurry Coupling)，反应结束后降至室温，然后在冰浴条件下(低温下产率较好，而常温或高温则副反应增多产率下降)加入600毫升饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次(200mL×3次)，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(10毫升)洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去四氢呋喃溶剂后得到浅黄色固体，此为如式Ⅲ所示的偶联中间体的粗品，无需纯化直接全部用于下一步反应；
(2)制备如式Ⅳ所示的十八烷二酸二甲酯：
Figure BDA0002419792920000061
在一个带磁力搅拌的1升双颈瓶中，放入步骤(1)制得的偶联中间体全部质量5％的钯碳催化剂，将反应瓶连接氢气瓶并将其中的气体置换成氢气，然后将步骤(1)制得的如式Ⅲ所示的偶联中间体全部溶于400毫升乙醇中，全部转移注入双颈瓶中，通入氢气，在室温下搅拌发生催化氢化反应，反应42小时后，过滤得到滤液和滤渣，所述滤渣为钯碳催化剂，用反应溶剂乙醇洗涤钯碳催化剂并进行回收，所述滤液经减压浓缩后得到如式Ⅳ所示的十八烷二酸二甲酯的粗产物，粗产物经乙酸乙酯重结晶，得到白色固体25.8g(两步全并产率为76％)，此为如式Ⅳ所示的十八烷二酸二甲酯的纯品；
(3)制备如式Ⅰ所示的十八烷二酸：
Figure BDA0002419792920000062
将步骤(2)制得的如式Ⅳ所示的十八烷二酸二甲酯的纯品(13.7克，40毫摩尔)溶于40毫升甲醇中，然后加入40毫升、2mol/L的氢氧化钠水溶液，搅拌下升温至50℃进行水解反应，反应24小时后，降至室温，用盐酸(2mol/L)将反应体系的pH值调至2-3的范围内，此时产生大量白色固体，静置60分钟后，抽滤，用冷水洗涤产品，得到白色粉末，用乙醇重结晶后，得到白色固体11.5g(产率92％)，此为如式Ⅰ所示的目标产物十八烷二酸。
对本实施例的产物十八烷二酸进行核磁共振氢谱测试，1H NMR谱图与实施例1基本相同，目标产物十八烷二酸的结构确为式Ⅰ所示的结构。
实施例3
一种十八烷二酸的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备如式Ⅲ所示的偶联中间体：
Figure BDA0002419792920000071
氮气氛围下，在一个配有机械搅拌装置的2000毫升的三颈瓶中，加入52.3克(800毫摩尔)锌粉和500毫升的四氢呋喃溶液，持续搅拌下，用恒压滴液漏斗逐滴加入三氯化钛液体(其中三氯化钛400毫摩尔)，滴加完后升温至60℃加热搅拌反应1小时以生成零价钛；
然后用冰浴降温至0℃～5℃的范围内后，用恒压滴液漏斗逐滴加入如式Ⅱ所示的含起始原料9-氧代壬酸甲酯(18.6克，100毫摩尔)的四氢呋喃溶液(50毫升)，然后升温至70℃搅拌8小时进行麦克默里偶联反应(McMurry Coupling)，反应结束后降至室温，然后在冰浴条件下(低温下产率较好，而常温或高温则副反应增多产率下降)加入600毫升饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次(200mL×3次)，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(10毫升)洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去四氢呋喃溶剂后得到浅黄色固体，此为如式Ⅲ所示的偶联中间体的粗品，无需纯化直接全部用于下一步反应；
(2)制备如式Ⅳ所示的十八烷二酸二甲酯：
Figure BDA0002419792920000072
在一个带磁力搅拌的1升双颈瓶中，放入步骤(1)制得的偶联中间体全部质量8％的钯碳催化剂，将反应瓶连接氢气瓶并将其中的气体置换成氢气，然后将步骤(1)制得的如式Ⅲ所示的偶联中间体全部溶于50毫升异丙醇中，全部转移注入双颈瓶中，通入氢气，在室温下搅拌发生催化氢化反应，反应12小时后，过滤得到滤液和滤渣，所述滤渣为钯碳催化剂，用反应溶剂乙醇洗涤钯碳催化剂并进行回收，所述滤液经减压浓缩后得到如式Ⅳ所示的十八烷二酸二甲酯的粗产物，粗产物经乙酸乙酯重结晶，得到白色固体14.5g(两步全并产率为85％)，此为如式Ⅳ所示的十八烷二酸二甲酯的纯品；
(3)制备如式Ⅰ所示的十八烷二酸：
Figure BDA0002419792920000081
将步骤(2)制得的如式Ⅳ所示的十八烷二酸二甲酯的纯品(13.7克，40毫摩尔)溶于80毫升异丙醇醇中，然后加入80毫升、5mol/L的氢氧化钠水溶液，搅拌下升温至95℃进行水解反应，反应6小时后，降至室温，用盐酸(2mol/L)将反应体系的pH值调至2-3的范围内，此时产生大量白色固体，静置40分钟后，抽滤，用冷水洗涤产品，得到白色粉末，用乙醇重结晶后，得到白色固体10.1g(产率85％)，此为如式Ⅰ所示的目标产物十八烷二酸。
对本实施例的产物十八烷二酸进行核磁共振氢谱测试，1H NMR谱图与实施例1基本相同，目标产物十八烷二酸的结构确为式Ⅰ所示的结构。

Claims (10)

1.一种十八烷二酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)制备如式Ⅲ所示的偶联中间体：
Figure FDA0002419792910000011
在氮气氛围下，将锌粉分散于四氢呋喃溶液中，持续搅拌下，逐滴加入三氯化钛液体，滴加完后升温至30℃～60℃下反应生成零价钛；
然后降温至0℃～10℃，逐滴加入含如式Ⅱ所示9-氧代壬酸甲酯的四氢呋喃溶液，升温至40℃～80℃进行麦克默里偶联反应，待反应结束后降温至室温，进行后处理，得到如式Ⅲ所示的偶联中间体；所述偶联中间体无需纯化直接用于下一步反应；
(2)制备如式Ⅳ所示的十八烷二酸二甲酯：
Figure FDA0002419792910000012
将步骤(1)得到的如式Ⅲ所示的偶联中间体溶于醇类溶剂中，加入催化剂，通入氢气，于室温下搅拌进行催化氢化反应，反应完全后过滤，得到滤液和滤渣，将所述滤液经浓缩后，得到如式Ⅳ所示的十八烷二酸二甲酯的粗产物，重结晶后得到如式Ⅳ所示的十八烷二酸二甲酯；
(3)制备如式Ⅰ所示的十八烷二酸：
Figure FDA0002419792910000013
将步骤(2)重结晶后得到的如式Ⅳ所示的十八烷二酸二甲酯溶于醇类溶剂中，加入氢氧化钠水溶液，搅拌下升温至40℃～100℃进行水解反应，水解完全后降温至室温，调节pH值为2-3，产生固体后静置30min～60min，抽滤，水洗，重结晶后得到如式Ⅰ所示的十八烷二酸。
2.根据权利要求1所述的一种十八烷二酸的制备方法，其特征在于，所述后处理的步骤为：待降温至室温后，在冰浴下加入饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，所述有机相用饱和碳酸氢钠溶液清洗，用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到如式Ⅲ所示的偶联中间体的粗品。
3.根据权利要求2所述的一种十八烷二酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中生成所述零价钛的反应时间为1h～4h。
4.根据权利要求2所述的一种十八烷二酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述9-氧代壬酸甲酯在所述四氢呋喃溶液中的浓度为0.05mol/L～1mol/L；所述锌粉的摩尔用量为所述9-氧代壬酸甲酯的4倍～8倍；所述三氯化钛液体中三氯化钛的摩尔用量为所述9-氧代壬酸甲酯的2倍～4倍。
5.根据权利要求2所述的一种十八烷二酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述饱和亚硫酸氢钠溶液的体积用量为所述四氢呋喃溶液体积的1倍～5倍；每次使用的所述乙酸乙酯的体积用量为所述饱和亚硫酸氢钠溶液的体积的1/10～1/3；所述饱和碳酸氢钠溶液的体积用量为每次使用的所述乙酸乙酯的体积的1/50～1/10。
6.根据权利要求2所述的一种十八烷二酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)和步骤(3)中所述醇类溶剂均为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。
7.根据权利要求2所述的一种十八烷二酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述醇类溶剂的用量为所述四氢呋喃溶液的体积的0.05倍～0.5倍；所述催化剂为钯碳催化剂，所述钯碳催化剂的用量为所述偶联中间体质量的5％～10％；所述催化氢化反应的时间为6h～48h。
8.根据权利要求2所述的一种十八烷二酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述重结晶所使用的溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种。
9.根据权利要求2所述的一种十八烷二酸的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述十八烷二酸二甲酯在所述醇类溶剂中的浓度为0.1mol/L～10mol/L；所述氢氧化钠水溶液的浓度为0.5mol/L～5mol/L，所述氢氧化钠水溶液的用量是所述醇类溶剂的体积的1倍～2倍；所述水解反应的时间为6h～24h。
10.根据权利要求2所述的一种十八烷二酸的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述重结晶所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。
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