CN103497140A - 一种利用亚铁盐、硼氢化钾制备顺式全氢异吲哚的方法 - Google Patents

一种利用亚铁盐、硼氢化钾制备顺式全氢异吲哚的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103497140A
CN103497140A CN201310488424.2A CN201310488424A CN103497140A CN 103497140 A CN103497140 A CN 103497140A CN 201310488424 A CN201310488424 A CN 201310488424A CN 103497140 A CN103497140 A CN 103497140A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cis
add
potassium borohydride
reaction
organic phase
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201310488424.2A
Other languages
English (en)
Inventor
钟铮
李晓坤
张京玉
冯卫生
李琰
王新灵
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Henan University of Traditional Chinese Medicine HUTCM
Original Assignee
Henan University of Traditional Chinese Medicine HUTCM
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Henan University of Traditional Chinese Medicine HUTCM filed Critical Henan University of Traditional Chinese Medicine HUTCM
Priority to CN201310488424.2A priority Critical patent/CN103497140A/zh
Publication of CN103497140A publication Critical patent/CN103497140A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及利用亚铁盐、硼氢化钾制备顺式全氢异吲哚的方法，可有效解决顺式全氢异吲哚的制备中收率不高，溶剂易燃易爆，回收困难，试剂用量大生产成本高的问题，方法是，在容器中依次加入顺式六氢邻苯二甲酰亚胺、亚铁盐和溶剂，室温下搅拌向反应液中逐步加入硼氢化钾，之后继续搅拌反应4小时，过滤后减压回收溶剂，向过滤后所得残留物中加入氢氧化钠水溶液加热回流反应1小时，冷却至室温，用氯仿萃取6次，合并萃取液，得有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物减压精馏后得无色透明液体，即顺式全氢异吲哚；本发明操作简单、方便、快速，生产成本低，反应时间短，生产效率高。

Description

一种利用亚铁盐、硼氢化钾制备顺式全氢异吲哚的方法
技术领域
本发明涉及化学领域，特别是一种利用亚铁盐、硼氢化钾制备顺式全氢异吲哚的方法。
背景技术
顺式全氢异吲哚是一种重要的有机化工中间体，例如可用于合成降糖药物米格列奈。其合成方法主要有：以顺式四氢邻苯二甲酰亚胺为原料，经四氢锂铝还原得顺式异二氢吲哚，然后经催化氢化得顺式全氢异吲哚[J.Org.Chem.,1955,20(12):1687-1694].2. 以邻苯二腈为原料，经钯碳催化氢化还原后得异二氢吲哚，再经钌催化剂催化氢化反应得顺式全氢异吲哚[EP0499259,1999; CN1320595,2001]。3. 以顺式六氢邻苯二甲酰胺为原料，使用四氢锂铝[Tetrahedron, 1999, 55(31):9493-9454]、硼烷-四氢呋喃络合物[JP10287648,1998]、硼氢化钠-硫酸复合体系[JP 204131399,2004]或硼氢化钾-氯化镁复合体系[CN101381338A,2009]还原得到顺式全氢异吲哚。
前两种方法均需要价格较高的过渡金属催化剂，成本较高难以应用于大规模生产。第三种方法原料较为价廉易得，但是所用的四氢锂铝和硼烷-四氢呋喃络合物均易燃易爆，价格较高，反应要求条件苛刻同样难以应用于工业生产；使用硼氢化钠-硫酸复合反应体系或硼氢化钾-氯化镁复合反应体系收率较低，且必须使用沸点较低的四氢呋喃溶剂才能得到最佳结果，存在收率不高，溶剂易燃易爆，回收困难，试剂用量大生产成本较高的问题。
发明内容
针对上述情况，为克服现有技术缺陷，本发明之目的就是提供一种利用亚铁盐、硼氢化钾制备顺式全氢异吲哚的方法，可有效解决顺式全氢异吲哚的制备中收率不高，溶剂易燃易爆，回收困难，试剂用量大生产成本高的问题。
本发明解决的技术方案是，在亚铁盐的存在下，用硼氢化钾还原顺式六氢邻苯二甲酰亚胺，得到顺式全氢异吲哚，反应式如图1所示，包括以下步骤：在容器中依次加入顺式六氢邻苯二甲酰亚胺、亚铁盐和溶剂，溶剂加入量为顺式六氢邻苯二甲酰亚胺、亚铁盐和硼氢化钾重量体积的8-10倍，重量体积是指固定以g计，液体以mL计，室温18-25℃搅拌下向反应液中逐步加入硼氢化钾，之后继续搅拌反应4小时，过滤后减压回收溶剂，向过滤后所得残留物中加入质量浓度为10%的氢氧化钠水溶液加热0-50℃回流反应1小时，氢氧化钠水溶液为溶剂体积量的1/16-1/17，冷却至室温18-25℃后，用氯仿萃取6次，每次氯仿加入量为溶剂体积量的1/5，合并萃取液，得有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物减压精馏后得无色透明液体，即顺式全氢异吲哚（[1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.28-1.70（m,10H）,1.91(ws,1H),2.44-2.60(m,2H),2.75-2.88(m,2H),;LRMS(ESI)m/z:126.1(M+H)]）；
所述的顺式六氢邻苯二甲酰亚胺与硼氢化钾的摩尔比为1∶1～4；
所述的顺式六氢邻苯二甲酰亚胺与亚铁盐的摩尔比为1∶1～3；
所述的亚铁盐为氯化亚铁、硫酸亚铁、乙酸亚铁、磷酸亚铁中的一种；
所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚中的一种或多种的混合物。
本发明操作简单、方便、快速，生产成本低，反应时间短，生产效率高，是顺式全氢异吲哚制备上的创新，在工业上具有很大的应用价值，经济和社会价值显著。
附图说明
图1为本发明的分子反应式示意图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式作详细说明。
实施例1
本发明在具体实施中，可由以下步骤实现：向1000mL三颈瓶中依次加入15.3g顺式六氢邻苯二甲酰亚胺、26g氯化亚铁和500mL乙醇，室温搅拌下向反应液中分批加入16g硼氢化钾，加料完毕后继续搅拌反应4小时，过滤后减压回收溶剂，残留物中加入30mL质量浓度为10%的氢氧化钠水溶液加热回流反应1小时，冷却至室温后用氯仿萃取6次，氯仿用量为每次100mL，合并6次萃取液，得有机相，将所得的有机相合并后用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物减压精馏后得无色透明液体产物顺式全氢异吲哚（8.0g），纯度大于99%。
核磁数据：[1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.28-1.70 m,10H）,1.91(ws,1H),2.44-2.60(m,2H), 2.75-2.88 (m,2H),; 
低分辨质谱：LRMS(ESI) m/z:126.1(M+H)]）。
实施例2
本发明在具体实施中，可由以下步骤实现：向1000mL三颈瓶中依次加入15.3g顺式六氢邻苯二甲酰亚胺、28g硫酸亚铁和500mL乙醇，室温搅拌下向反应液中分批加入16g硼氢化钾，加料完毕后继续搅拌反应4小时，过滤后减压回收溶剂，残留物中加入30mL质量浓度为10%的氢氧化钠水溶液加热回流反应1小时，冷却至室温后用氯仿萃取6次，氯仿用量为每次100mL，合并6次萃取液，得有机相，将所得的有机相合并后用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物减压精馏后得无色透明液体产物顺式全氢异吲哚（8.0g），纯度大于99%。
核磁数据：[1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.28-1.70 m,10H）,1.91(ws,1H),2.44-2.60(m,2H), 2.75-2.88 (m,2H),; 
低分辨质谱：LRMS(ESI) m/z:126.1(M+H)]）。
实施例3
本发明在具体实施中，可由以下步骤实现：向1000mL三颈瓶中依次加入15.3g顺式六氢邻苯二甲酰亚胺、26g氯化亚铁和600mL甲醇，室温搅拌下向反应液中分批加入21g硼氢化钾，加料完毕后继续搅拌反应4小时，过滤后减压回收溶剂，残留物中加入40mL质量浓度为10%的氢氧化钠水溶液加热回流反应1小时，冷却至室温后用氯仿萃取6次，氯仿用量为每次100mL，合并6次萃取液，得有机相，将所得的有机相合并后用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物减压精馏后得无色透明液体产物顺式全氢异吲哚（7.1g），纯度大于99%。
核磁数据：[1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.28-1.70 m,10H）,1.91(ws,1H),2.44-2.60(m,2H), 2.75-2.88 (m,2H),; 
低分辨质谱：LRMS(ESI) m/z:126.1(M+H)]）。
实施例4
本发明在具体实施中，可由以下步骤实现：向1000mL三颈瓶中依次加入15.3g顺式六氢邻苯二甲酰亚胺、26g氯化亚铁和800mL异丙醇，室温搅拌下向反应液中分批加入18g硼氢化钾，加料完毕后继续搅拌反应4小时，过滤后减压回收溶剂，残留物中加入30mL质量浓度为10%的氢氧化钠水溶液加热回流反应1小时，冷却至室温后用氯仿萃取6次，氯仿用量为每次100mL，合并6次萃取液，得有机相，将所得的有机相合并后用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物减压精馏后得无色透明液体产物顺式全氢异吲哚（7.7g），纯度大于99%。
核磁数据：[1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.28-1.70 m,10H）,1.91(ws,1H),2.44-2.60(m,2H), 2.75-2.88 (m,2H),; 
低分辨质谱：LRMS(ESI) m/z:126.1(M+H)]）。
本发明提供一种顺式全氢异吲哚的制备方法，在亚铁盐的存在下，将顺式六氢邻苯二甲酰亚胺用硼氢化钾进行还原制得顺式全氢异吲哚。本发明操作简便，所需还原剂廉价易得，适于工业生产，利用亚铁盐、硼氢化钾制备顺式全氢异吲哚，其所制得的产物经核磁和光谱分析测定，确定为顺式全氢异吲哚，有效用于制备降糖药物。
与现有技术相比，本发明采用价廉价廉易得的亚铁盐-硼氢化钾复合反应体系，可以使用价格低廉、沸点较高、易于回收的醇类溶剂，反应在室温下即可完成。相比现有四氢锂铝还原或硼烷还原工艺，亚铁盐-硼氢化钾试剂是四氢锂铝的价格的二十分之一，硼烷的十分之一；避免了无水无氧的苛刻反应条件，使得反应对设备的要求降低，方便了大规模生产。同时避免使用易燃易爆，价格高昂且难以回收的的四氢呋喃溶剂（价格是本发明所用乙醇或甲醇溶剂的10-15倍），从而大大降低生产成本，有显著的经济和社会效益。

Claims (5)

1.一种利用亚铁盐、硼氢化钾制备顺式全氢异吲哚的方法，其特征在于，包括以下步骤：在容器中依次加入顺式六氢邻苯二甲酰亚胺、亚铁盐和溶剂，溶剂加入量为顺式六氢邻苯二甲酰亚胺、亚铁盐和硼氢化钾重量体积的8-10倍，重量体积是指固定以g计，液体以mL计，室温18-25℃搅拌下向反应液中逐步加入硼氢化钾，之后继续搅拌反应4小时，过滤后减压回收溶剂，向过滤后所得残留物中加入质量浓度为10%的氢氧化钠水溶液加热0-50℃回流反应1小时，氢氧化钠水溶液为溶剂体积量的1/16-1/17，冷却至室温18-25℃后，用氯仿萃取6次，每次氯仿加入量为溶剂体积量的1/5，合并萃取液，得有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物减压精馏后得无色透明液体，即顺式全氢异吲哚；
所述的顺式六氢邻苯二甲酰亚胺与硼氢化钾的摩尔比为1∶1～4；
所述的顺式六氢邻苯二甲酰亚胺与亚铁盐的摩尔比为1∶1～3；
所述的亚铁盐为氯化亚铁、硫酸亚铁、乙酸亚铁、磷酸亚铁中的一种；
所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚中的一种或多种的混合物。
2.根据权利要求1所述的利用亚铁盐、硼氢化钾制备顺式全氢异吲哚的方法，其特征在于，由以下步骤实现：向1000mL三颈瓶中依次加入15.3g顺式六氢邻苯二甲酰亚胺、26g氯化亚铁和500mL乙醇，室温搅拌下向反应液中分批加入16g硼氢化钾，加料完毕后继续搅拌反应4小时，过滤后减压回收溶剂，残留物中加入30mL质量浓度为10%的氢氧化钠水溶液加热回流反应1小时，冷却至室温后用氯仿萃取6次，氯仿用量为每次100mL，合并6次萃取液，得有机相，将所得的有机相合并后用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物减压精馏后得无色透明液体产物顺式全氢异吲哚。
3.根据权利要求1所述的利用亚铁盐、硼氢化钾制备顺式全氢异吲哚的方法，其特征在于，由以下步骤实现：向1000mL三颈瓶中依次加入15.3g顺式六氢邻苯二甲酰亚胺、28g硫酸亚铁和500mL乙醇，室温搅拌下向反应液中分批加入16g硼氢化钾，加料完毕后继续搅拌反应4小时，过滤后减压回收溶剂，残留物中加入30mL质量浓度为10%的氢氧化钠水溶液加热回流反应1小时，冷却至室温后用氯仿萃取6次，氯仿用量为每次100mL，合并6次萃取液，得有机相，将所得的有机相合并后用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物减压精馏后得无色透明液体产物顺式全氢异吲哚。
4.根据权利要求1所述的利用亚铁盐、硼氢化钾制备顺式全氢异吲哚的方法，其特征在于，由以下步骤实现：向1000mL三颈瓶中依次加入15.3g顺式六氢邻苯二甲酰亚胺、26g氯化亚铁和600mL甲醇，室温搅拌下向反应液中分批加入21g硼氢化钾，加料完毕后继续搅拌反应4小时，过滤后减压回收溶剂，残留物中加入40mL质量浓度为10%的氢氧化钠水溶液加热回流反应1小时，冷却至室温后用氯仿萃取6次，氯仿用量为每次100mL，合并6次萃取液，得有机相，将所得的有机相合并后用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物减压精馏后得无色透明液体产物顺式全氢异吲哚。
5.根据权利要求1所述的利用亚铁盐、硼氢化钾制备顺式全氢异吲哚的方法，其特征在于，由以下步骤实现：向1000mL三颈瓶中依次加入15.3g顺式六氢邻苯二甲酰亚胺、26g氯化亚铁和800mL异丙醇，室温搅拌下向反应液中分批加入18g硼氢化钾，加料完毕后继续搅拌反应4小时，过滤后减压回收溶剂，残留物中加入30mL质量浓度为10%的氢氧化钠水溶液加热回流反应1小时，冷却至室温后用氯仿萃取6次，氯仿用量为每次100mL，合并6次萃取液，得有机相，将所得的有机相合并后用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物减压精馏后得无色透明液体产物顺式全氢异吲哚。
CN201310488424.2A 2013-10-18 2013-10-18 一种利用亚铁盐、硼氢化钾制备顺式全氢异吲哚的方法 Pending CN103497140A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310488424.2A CN103497140A (zh) 2013-10-18 2013-10-18 一种利用亚铁盐、硼氢化钾制备顺式全氢异吲哚的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310488424.2A CN103497140A (zh) 2013-10-18 2013-10-18 一种利用亚铁盐、硼氢化钾制备顺式全氢异吲哚的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103497140A true CN103497140A (zh) 2014-01-08

Family

ID=49862429

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310488424.2A Pending CN103497140A (zh) 2013-10-18 2013-10-18 一种利用亚铁盐、硼氢化钾制备顺式全氢异吲哚的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103497140A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108982706A (zh) * 2018-09-14 2018-12-11 山东铂源药业有限公司 一种米格列奈钙中杂质顺式全氢异吲哚的检测方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004131399A (ja) * 2002-10-08 2004-04-30 Ihara Chem Ind Co Ltd シス−ヘキサヒドロイソインドリンの製造法
CN101381338A (zh) * 2007-09-03 2009-03-11 上海医药工业研究院 顺式全氢异吲哚的制备方法
CN102101837A (zh) * 2010-12-06 2011-06-22 张家港田由新材料科技有限公司 一种顺-六氢异吲哚的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004131399A (ja) * 2002-10-08 2004-04-30 Ihara Chem Ind Co Ltd シス−ヘキサヒドロイソインドリンの製造法
CN101381338A (zh) * 2007-09-03 2009-03-11 上海医药工业研究院 顺式全氢异吲哚的制备方法
CN102101837A (zh) * 2010-12-06 2011-06-22 张家港田由新材料科技有限公司 一种顺-六氢异吲哚的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BRUCE GANEM，等: "Synthetically Useful Reactions with Metal Boride and Aluminide Catalysts", 《CHEMICAL REVIEWS》, vol. 86, no. 5, 30 November 1986 (1986-11-30), pages 763 - 780 *
YOU-CHUN QIU: "A practical and efficient procedure for reduction of carboxylic acids and their derivatives: use of KBH4-MgCl2", 《TETRAHEDRON LETTERS》, vol. 48, no. 43, 4 September 2007 (2007-09-04), pages 7595 - 7598, XP022272146, DOI: doi:10.1016/j.tetlet.2007.08.118 *
车荣睿: "硼氢化钠在有机合成中的新应用", 《化学试剂》, vol. 8, no. 2, 1 May 1986 (1986-05-01), pages 94 - 1 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108982706A (zh) * 2018-09-14 2018-12-11 山东铂源药业有限公司 一种米格列奈钙中杂质顺式全氢异吲哚的检测方法
CN108982706B (zh) * 2018-09-14 2021-03-02 山东铂源药业有限公司 一种米格列奈钙中杂质顺式全氢异吲哚的检测方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105693470A (zh) 一种连续化生产3-甲基-3-丁烯-1-醇的方法
CN109320489A (zh) 一种色烷类化合物及其制备方法
CN103497138B (zh) 一种利用氯化锌、硼氢化钾制备顺式全氢异吲哚的方法
CN110078633B (zh) 一种4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯胺盐酸盐制备方法
CN103497140A (zh) 一种利用亚铁盐、硼氢化钾制备顺式全氢异吲哚的方法
CN103497139B (zh) 一种利用硼锂物制备顺式全氢异吲哚的方法
CN102432594B (zh) 一种药物中间体1-（3-羟甲基吡啶-2-基）-2-苯基-4-甲基哌嗪的制备方法
CN109438373A (zh) 一种n-甲基高哌嗪的合成方法
CN113957461B (zh) 一种1,1′-联萘类化合物的电化学合成方法
CN109879806A (zh) 一种异喹啉茚醚衍生物及其制备方法
CN105348094B (zh) 一种酰氯和炔的加成产物及其制备方法
CN102617260B (zh) 一种芳基硼酸化合物脱除硼酸基的方法
CN103086898B (zh) 二苯胺或其环上取代的衍生物的制备方法
CN104628575A (zh) 一种2-氨基茚满的制备方法
CN104151342A (zh) 一种合成联硼酸频那醇酯的方法
CN107641080A (zh) 一种含螺环结构的二氢萘酮类衍生物及其制备方法
CN103145559A (zh) 一种n-烯丙基芳胺的制备方法
CN106905205B (zh) 一种一步构筑c-o和c-s键双官能化产物及其制备方法
CN102432465B (zh) 一种制备甲基丙烯酸甲酯的方法
CN106478422A (zh) 一种对硝基苯乙酸的制备方法
CN105237340A (zh) 4,4,4-三氟丁醇的合成新方法
CN103951610B (zh) 一种钌多吡啶配合物的制备方法
CN109879830A (zh) 一种含环外双键的氧氮杂环庚烷衍生物及其制备方法
CN110734354A (zh) 一种由醇类化合物制备联芳烃类化合物的方法
CN104341428A (zh) 五甲基五羟基五元瓜环及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20140108