CN108982706A - 一种米格列奈钙中杂质顺式全氢异吲哚的检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种米格列奈钙中杂质顺式全氢异吲哚的检测方法。该方法以MGⅢC18为色谱柱，采用LC‑MS/MS检测方法对米格列奈钙中顺式全氢异吲哚进行定性和定量，并进行了方法学验证，经实验证明，该方法具有专属性强、快速、灵敏、准确等优点。本发明首次建立了米格列奈钙中杂质顺式全氢异吲哚的定性和定量方法，便于对米格列奈钙的质量进行控制，从而提高了米格列奈钙的用药安全性。

Description

一种米格列奈钙中杂质顺式全氢异吲哚的检测方法
技术领域
本发明涉及一种米格列奈钙中的杂质——顺式全氢异吲哚的检测方法，属于医药技术领域。
背景技术
米格列奈钙(mitiglinide Calcium)是由日本橘生药品工业株式会社(KISSEIPHARMACEUTICAL)研制的ATP依赖型钾离子通道阻滞剂，2004年4月首次在日本上市，2006年在韩国上市，2010年原研产品在中国获准上市，目前国内已有多家药品生产企业获批生产。米格列奈钙临床用于治疗Ⅱ型糖尿病，其作用机制类似磺酰脲，但起效速度更快，且半衰期短，既有利于降低糖尿病患者的餐后血糖，又可避免持续降糖引发的血糖过低，与其他传统的降血糖药物有明显的优势，可以作为一线的糖尿病治疗药物，具有广阔的市场前景。
顺式全氢异吲哚不仅是米格列奈钙的反应物料，还是其降解产物，因此应制定顺式全氢异吲哚在米格列奈钙中的检测方法，对米格列奈钙的质量进行控制。但经检索，目前尚无关于顺式全氢异吲哚在米格列奈钙中的含量检测方法的报道。
顺式全氢异吲哚，英文名称：cis-Octahydroisoindole，分子式：C8H15N；分子量：125.21，结构式如下所示：
发明内容
针对上述问题，本发明首次提供了一种米格列奈钙中杂质顺式全氢异吲哚的检测方法。该方法采用LC-MS/MS检测方法对米格列奈钙中顺式全氢异吲哚进行定性、定量，并进行了方法学验证。经实验证明，该方法具有专属性强、快速、灵敏、准确等优点，能够可靠地对米格列奈钙中杂质——顺式全氢异吲哚进行定性定量分析。
本发明的技术方案是：一种米格列奈钙中杂质顺式全氢异吲哚的检测方法，其特征是，将米格列奈钙样品溶解后采用LC-MS/MS检测方法对米格列奈钙中顺式全氢异吲哚进行定性、定量。
其中，色谱条件为：
色谱柱：MGⅢC18(2.0×100mm，3μm)，流速：0.1ml/min，柱温：20～50℃，进样量：
1μl，流动相：乙腈(含0.1％乙酸)-水(含0.1％乙酸)。梯度洗脱条件见表1。
表1梯度洗脱表
质谱条件为：离子源：电喷雾电离源(ESI)，正离子模式：选择多反应检测扫描(MRM)模式，喷雾电压(IS)：5500V；干燥气温度550℃；雾化气(Gas1)50psi；辅助气(Gas2)50psi；帘气(CUR)30psi；碰撞气(CAD)8psi；EP(入口电压)为10V；用于定量分析的离子对为m/z126.2→m/z67.0(顺式全氢异吲哚)，质谱条件如表2所示。
表2质谱条件表
进一步的，本发明采用标准曲线法测定米格列奈钙中杂质顺式全氢异吲哚。
本发明的优势是：
1、顺式全氢异吲哚不仅是米格列奈钙的反应物料，还是其降解产物。本发明首次建立了米格列奈钙中杂质顺式全氢异吲哚的检测方法，便于对米格列奈钙的质量进行控制，从而提高了米格列奈钙的用药安全性。
2、分离效果好
在高效液相色谱仪中使用紫外检测器、示差折光检测器、蒸发光检测器均不能对米格列奈钙和顺式全氢异吲哚进行很好的分离检测。本发明首次建立了LC-MS/MS的检测方法，并对方法进行了优化，使这两种成分能够得到很好的分离。从图3～5可以看出：顺式全氢异吲哚峰RT为2.45min；米格列奈钙峰RT为22.4min，二者分离效果好。
3、方法的专属性强、快速、灵敏、准确
经实验证明，该方法具有专属性强(专门针对顺式全氢异吲哚)、快速、灵敏(检出限为0.8874ng/ml，定量限为2.9581ng/ml)、准确(89.1-104.4％)等优点，能够可靠地对米格列奈钙中顺式全氢异吲哚的含量进行定性定量分析。
附图说明
图1为顺式全氢异吲哚标准工作曲线；
图2为顺式全氢异吲哚子离子全扫描图；
图3为顺式全氢异吲哚质谱图；
图4为样品质谱图；
图5为顺式全氢异吲哚峰提取图(RT：2.45min)；
图6为米格列奈钙峰提取图(RT：22.4min)。
具体实施方式
实施例1
1仪器与材料
1.1仪器：Triple Quad4500型质谱仪(美国AB)，LC20A高效液相色谱仪(日本岛津)；
1.2试剂：甲醇、乙腈均为质谱级，乙酸(色谱级)，水为超纯水。
2方法与结果
2.1色谱和质谱条件
色谱柱：MGⅢC18(2.0×100mm，3μm，资生堂)，流速：0.1ml/min，柱温：40℃，进样量：1μl，流动相：乙腈(含0.1％乙酸)-水(含0.1％乙酸)。梯度洗脱表如表3所示。
表3梯度洗脱表
离子源：电喷雾电离源(ESI)，正离子模式：选择多反应检测扫描(MRM)模式，喷雾电压(IS)5500V；干燥气温度550℃；雾化气(Gas1)50psi；辅助气(Gas2)50psi；帘气(CUR)30psi；碰撞气(CAD)8psi；EP为10V；用于定量分析的离子对为m/z126.2→m/z67.0(顺式全氢异吲哚)，质谱条件如表4所示。
表4质谱条件表
2.2溶液的制备
2.21对照品溶液的制备
精密称取顺式全氢异吲哚对照品27.54mg，置25ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，精密量取1ml置50ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，再精密量取5ml置200ml量瓶中，得浓度为0.5508μg/ml的对照品浓溶液。系列稀释对照品浓溶液，得到浓度分别为0.05508μg/ml、0.11016μg/ml、0.22032μg/ml、0.33048μg/ml、0.44064μg/ml、0.5508μg/ml的系列对照品溶液。2.22样品溶液的制备
称取的米格列奈钙样品0.1g(精确到0.0001g)共六份，分别置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，精密量取3ml置25ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，计算方法的重复性。不同日期对同一样品进行测定，计算方法的中间精密度。
配制样品加不同浓度顺式全氢异吲哚对照品溶液的供试品溶液，计算方法的准确度。
3分析方法的验证
3.1线性关系
取系列稀释对照品溶液进行LC-MS/MS测定，所得结果以顺式全氢异吲哚的浓度为横坐标，面积为纵坐标，绘制标准工作曲线。线性方程为y＝3.33233e6x+1.39936e5，r＝0.99735(权重：1/x2)(见图1)。取浓度为0.5508μg/ml的对照品溶液连续进样六次，得到的峰面积RSD＝3.0％，保留时间RSD＝1.9％。顺式全氢异吲哚质谱图见图2-3。
3.2重复性与中间精密度
取同一米格列奈钙样品配置的六份溶液进行重复性实验，结果见表5。
表5重复性结果
不同日期取重复试验的同一米格列奈钙样品配置的六份溶液进行重复性实验，结果见表6。
表6中间精密度结果
3.3准确度与耐用性
配制样品加不同浓度顺式全氢异吲哚对照品溶液的供试品溶液，计算方法的准确度。结果见表7。
表7准确度结果
3.4耐用性：取准确度项下对照品溶液，供试品溶液，在24小时内，重复进样，第一针与最后一针的相对平均偏差分别为1.9％，0.3％，1.0％。
3.5检出限：方法的检出限(LOD)为取信噪比S/N＝3倍时的顺式全氢异吲哚的进样浓度，通过计算为0.8874ng/ml。
3.6定量限：方法的检出限(LOD)为取信噪比S/N＝10倍时的顺式全氢异吲哚的进样浓度通过计算为2.9581ng/ml。
4讨论
在高效液相色谱仪中使用紫外检测器、示差折光检测器、蒸发光检测器均不能对米格列奈钙和顺式全氢异吲哚进行很好的分离检测。本文建立了LC-MS/MS的检测方法，并对方法进行了优化，使这两种成分能够得到很好的分离(如图3-5)。经实验证明，该方法具有专属性强、快速、灵敏、准确等优点，能够可靠地对米格列奈钙中顺式全氢异吲哚的含量进行定性定量分析。
顺式全氢异吲哚无基因毒性警示结构，也未查到具体的毒性数据，按照ICHQ3A中未知杂质的要求，我们将控制限度订为≤0.10％。
实施例2：实际样品的检测
1)取米格列奈钙原药，用甲醇溶解或者定容，配制成1ml中含有0.5mg米格列奈钙的溶液，作为供试品溶液；
2)取步骤1)制备的供试品溶液，采用与实施例1完全相同的仪器和试剂，按照步骤1)2.1所示的色谱和质谱条件进行LC-MS/MS检测。
3)根据实施例1得出的标准曲线，查出米格列奈钙中杂质顺式全氢异吲哚含量。
采用上述的方法检测三批样品，结果如下：
表8检测结果
样品批号 1 2 3
顺式全氢异吲哚含量％ 0.016 0.015 0.013
。

Claims (9)

1.一种米格列奈钙中杂质顺式全氢异吲哚的检测方法，其特征是，将米格列奈钙样品溶解后采用LC-MS/MS检测方法对米格列奈钙中顺式全氢异吲哚进行定性、定量。
2.如权利要求1所述的一种米格列奈钙中杂质顺式全氢异吲哚的检测方法，其特征是，其中，色谱条件为：MGⅢC18色谱柱，流动相：含0.1％乙酸的乙腈-含0.1％乙酸的水。
3.如权利要求2所述的一种米格列奈钙中杂质顺式全氢异吲哚的检测方法，其特征是，采用流动相梯度洗脱，梯度洗脱条件见下表：
4.如权利要求3所述的一种米格列奈钙中杂质顺式全氢异吲哚的检测方法，其特征是，梯度洗脱条件见下表：
5.如权利要求2所述的一种米格列奈钙中杂质顺式全氢异吲哚的检测方法，其特征是，色谱柱规格：2.0×100mm，3μm；流速：0.1ml/min，柱温：20～50℃，进样量：1μl。
6.如权利要求2所述的一种米格列奈钙中杂质顺式全氢异吲哚的检测方法，其特征是，其质谱条件为：离子源：电喷雾电离源ESI，正离子模式：选择多反应检测扫描模式；用于定量分析的离子对为m/z126.2→m/z67.0。
7.如权利要求6所述的一种米格列奈钙中杂质顺式全氢异吲哚的检测方法，其特征是，干燥气温度550℃；雾化气：50psi；辅助气：50psi；帘气：30psi；碰撞气：8psi。
8.如权利要求6所述的一种米格列奈钙中杂质顺式全氢异吲哚的检测方法，其特征是，喷雾电压IS：5500V；入口电压EP：10V；去簇电压DP：60V，碰撞能CE：30V，碰撞室出口电压CXP：18V。
9.如权利要求1-8中任意一项所述的一种米格列奈钙中杂质顺式全氢异吲哚的检测方法，其特征是，采用标准曲线法测定米格列奈钙中杂质顺式全氢异吲哚。
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