CN114085130B - ((1r,8s,9s,z)-双环[6.1.0]非-4-烯-9-基)甲醇的合成方法 - Google Patents

((1r,8s,9s,z)-双环[6.1.0]非-4-烯-9-基)甲醇的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114085130B
CN114085130B CN202111489349.2A CN202111489349A CN114085130B CN 114085130 B CN114085130 B CN 114085130B CN 202111489349 A CN202111489349 A CN 202111489349A CN 114085130 B CN114085130 B CN 114085130B
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
bicyclo
compound
synthesizing
methanol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202111489349.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114085130A (zh
Inventor
李凝萱
杨原
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xi'an Kangfunuo Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Xi'an Kangfunuo Biotechnology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xi'an Kangfunuo Biotechnology Co ltd filed Critical Xi'an Kangfunuo Biotechnology Co ltd
Priority to CN202111489349.2A priority Critical patent/CN114085130B/zh
Publication of CN114085130A publication Critical patent/CN114085130A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114085130B publication Critical patent/CN114085130B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/24—All rings being cycloaliphatic the ring system containing nine carbon atoms, e.g. perhydroindane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种((1R,8S,9S,Z)‑双环[6.1.0]非‑4‑烯‑9‑基)甲醇的合成方法，通过环化反应、脱羧反应以及还原反应制备((1R,8S,9S,Z)‑双环[6.1.0]非‑4‑烯‑9‑基)甲醇。该方法反应路线短，产物选择性高，并且不需要通过柱层析纯化，极大地降低了((1R,8S,9S,Z)‑双环[6.1.0]非‑4‑烯‑9‑基)甲醇的合成成本，是一种更经济、更高效的合成方法。

Description

((1R,8S,9S,Z)-双环[6.1.0]非-4-烯-9-基)甲醇的合成方法
技术领域
本发明属于生物正交化学的合成技术领域，具体涉及一种((1R,8S,9S,Z)-双环[6.1.0]非-4-烯-9-基)甲醇的合成方法。
背景技术
由于细胞系统的巨大复杂性，生物分子在其自然环境中的研究是一项具有挑战性的任务。在生命系统中选择性修饰生物物种的技术为研究细胞过程提供了新的方案，这些新技术的关键就是生物正交化学反应。近年来，生物正交化学已进入化学、生物、材料科学等多个领域，生物正交化学反应已成为标记生物分子如核酸、碳水化合物、多肽和蛋白质的通用方法。基于非生物功能标签与设计的化学探针之间的高度选择性反应，生物分子的生物正交标记反应在对多糖和脂类的检测和研究方面都有着非凡的意义。在非生物标签方面，叠氮化物因其引入简单、体积小和相对惰性而得到广泛应用。在铜的存在下叠氮化物与末端乙炔反应迅速而干净，该发现在生命和材料科学中有广泛的应用。然而，由于反应中通常使用高达20mol％的铜(I)离子催化剂，这样的点击化学反应不适合在不损害细胞功能的情况下标记生命系统，并且铜的存在可能会引起寡核苷酸和多糖的降解，为了避免使用一价铜离子带来的细胞毒性,研究人员通过改变炔基底物的结构，开发出了不需要铜离子催化的叠氮-炔基环加成反应(Strain promoted azide-alkyne cycloaddition，SPAAC)，也被称为“无铜点击化学(copper free click chemistry)”，并且在菌株促进的叠氮-炔基环加成反应中发现叠氮化物与环辛烷反应有极高的反应速率。
双环[6.1.0]壬炔(BCN)作为一种新型的环应变炔烃可以与叠氮化合物和氮酮进行无金属环加成反应。经环丙烷化反应得到的双环壬烯衍生物具有Cs对称性，在菌株促进的环加成反应中表现出良好的反应动力学。BCN的功能化衍生物被应用于蛋白质和聚糖的标记，以及活黑色素瘤细胞的三维可视化，并且可通过无催化剂的点击化学与叠氮标记的分子或生物分子反应生成稳定的三氮唑连接，该反应不仅反应速率快而且具有很好的生物相容性。endo构型BCN的合成路线如下：
Figure BDA0003398556400000021
由上述合成路线可见，((1R,8S,9S,Z)-双环[6.1.0]非-4-烯-9-基)甲醇(endo-6)是合成双环[6.1.0]壬炔(BCN)的必要中间体，常用的制取((1R,8S,9S,Z)-双环[6.1.0]非-4-烯-9-基)甲醇的合成路线如下：
方法一：
Figure BDA0003398556400000022
方法二：
Figure BDA0003398556400000023
使用方法一制取((1R,8S,9S,Z)-双环[6.1.0]非-4-烯-9-基)甲醇时，其后处理方法是将反应液真空浓缩，残渣用硅胶(乙酸乙酯:庚烷＝1:20)柱层析纯化得到exo-5和endo-5，该反应中获得的exo构型的化合物与endo构型的化合物占比分别是58％和28％；使用方法二制取((1R,8S,9S,Z)-双环[6.1.0]非-4-烯-9-基)甲醇时，其后处理方法是将反应液真空浓缩，残渣用硅胶(乙酸乙酯:正己烷＝1:200到1:20)柱层析纯化得到exo-5和endo-5，该反应中获得的exo构型的化合物与endo构型的化合物占比分别是41％和24％。由此可见，常用的制取((1R,8S,9S,Z)-双环[6.1.0]非-4-烯-9-基)甲醇的方法，其反应的选择性低，获得的endo构型化合物占比较小，且反应后处理中需要通过柱层析纯化，提纯过程复杂，不利于放大生产。因此开发一种选择性高、反应产物单一、提纯方法简单、收率和纯度均符合商业化要求的((1R,8S,9S,Z)-双环[6.1.0]非-4-烯-9-基)甲醇的合成路线具有极大的商业价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种选择性高、反应产物单一、提纯方法简单、收率和纯度均的合成((1R,8S,9S,Z)-双环[6.1.0]非-4-烯-9-基)甲醇的方法。
针对上述目的，本发明所采用的技术方案由下述步骤组成：1、以二氯甲烷为溶剂，将化合物SM1、SM2、二聚醋酸铑在室温下搅拌，发生环化反应，反应完后分离纯化，得到化合物1。反应方程式如下：
Figure BDA0003398556400000031
2、以氢氧化钠水溶液为溶剂，将化合物1在160～165℃下搅拌，发生脱羧反应，反应完后将反应液浓缩，再用二氯甲烷溶解，过滤，向母液中加入乙醚，沉淀、过滤，滤饼干燥即得到化合物3，滤液干燥浓缩即得到化合物2。反应方程式如下：
Figure BDA0003398556400000032
该步骤的立体化学反应原理如下：
Figure BDA0003398556400000033
化合物1经过脱羧反应形成烯醇式中间体S1和中间体S2，氢离子从a和b方向进攻时，a处位阻较大，所以得到的exo构型的化合物较少，而从b方向进攻的位阻较小，所以得到的endo构型的化合物3较多。
3、以四氢呋喃为溶剂，将化合物3和氢化铝锂在室温下搅拌，发生还原反应，反应完后分离纯化，得到化合物4，即((1R,8S,9S,Z)-双环[6.1.0]非-4-烯-9-基)甲醇。反应方程式如下：
Figure BDA0003398556400000041
上述合成步骤1中，优选所述化合物SM1与SM2的摩尔比为2:1，二聚醋酸铑的加入量为SM1摩尔量的5％～10％。
上述合成步骤1中，进一步优选环化反应的时间为20～24小时。
上述合成步骤2中，优选所述氢氧化钠水溶液的摩尔浓度为2～4mol/L，所述化合物1与氢氧化钠的摩尔比为1:10～13。
上述合成步骤2中，进一步优选脱羧反应的时间为20～24小时。
上述合成步骤3中，优选化合物3和氢化铝锂的摩尔比为1:1.3～1.5。
上述合成步骤3中，进一步优选还原反应的时间为15～30分钟。
上述合成步骤3中，所述分离纯化的方法为：将反应液过滤后取母液，浓缩得到化合物4。
本发明的有益效果如下：
本发明通过脱羧反应和还原反应制备((1R,8S,9S,Z)-双环[6.1.0]非-4-烯-9-基)甲醇，反应路线短，反应选择性高，并且不需要通过柱层析纯化，极大地降低了REL-((1R,8S,9S,Z)-双环[6.1.0]非-4-烯-9-基)甲醇的合成成本，是一种更经济、更高效的合成方法。
附图说明
图1是实施例1中化合物1的1H NMR核磁谱图。
图2是实施例1中化合物4的1H NMR核磁谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围并不仅限于这些实施例。
实施例1
1、将5.00g(0.050mol)化合物SM1溶于30mL二氯甲烷中，然后将3.65g(0.025mol)化合物SM2溶解在10mL二氯甲烷中滴加进反应液里，再加入1.02g(0.003mol)Rh2(OAc)4，在室温下搅拌反应24小时。反应结束后，反应液中加入20mL水萃取，取有机相干燥浓缩即得到化合物1，产率72％，其结构表征数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ＝7.26(s,1H),5.60(t,J＝12.0,2H),3.74(s,3H),3.70(s,3H),2.37-2.33(m,2H),2.11-2.06(m,4H),1.83-1.81(m,2H),1.74-1.68(m,2H)，见图1。
2、将9.05g(0.038mol)化合物1溶于100mL 3mol/L氢氧化钠水溶液中，在160℃下搅拌反应24小时。反应结束后，将反应液冷却至室温后浓缩，向其中加入二氯甲烷，过滤后取母液边搅拌边向其中滴加乙醚200mL，观察有白色固体析出，搅拌10分钟后过滤，用乙醚冲洗滤饼两次，滤液干燥浓缩即得到化合物2，取滤饼干燥即得到化合物3，其中化合物2和化合物3的占比分别为5％和55％，总产率为60％。
3、将5.00g(0.030mol)化合物3溶于50mL四氢呋喃中，再加入1.71g(0.045mol)氢化铝锂，在室温下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应液过滤，取母液浓缩，得到淡黄色油状液体化合物4，即((1R,8S,9S,Z)-双环[6.1.0]非-4-烯-9-基)甲醇，其产率为93％，结构表征数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ＝7.26(s,1H),5.63(t,J＝12.0,2H),3.71(d,J＝12.0,2H),2.37-2.33(m,2H),2.12-2.07(m,2H),2.01-1.96(m,2H),1.62-1.54(m,2H),1.17-1.10(m,2H),1.03-0.99(m,2H)，见图2。

Claims (9)

1.一种((1R,8S,9S,Z)-双环[6.1.0]非-4-烯-9-基)甲醇的合成方法，其特征在于：
(1)以二氯甲烷为溶剂，将化合物SM1、SM2、二聚醋酸铑在室温下搅拌，发生环化反应，反应完后分离纯化，得到化合物1；
Figure FDA0003398556390000011
(2)以氢氧化钠水溶液为溶剂，将化合物1在160～165℃下搅拌，发生脱羧反应，反应完后，将反应液冷却至室温后浓缩，再用二氯甲烷溶解，过滤，向母液中加入乙醚，沉淀、过滤，滤饼干燥即得到化合物3，滤液干燥浓缩即得到化合物2；
Figure FDA0003398556390000012
(3)以四氢呋喃为溶剂，将化合物3和氢化铝锂在室温下搅拌，发生还原反应，反应完后分离纯化，得到化合物4，即((1R,8S,9S,Z)-双环[6.1.0]非-4-烯-9-基)甲醇；
Figure FDA0003398556390000013
2.根据权利要求1所述的((1R,8S,9S,Z)-双环[6.1.0]非-4-烯-9-基)甲醇的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述化合物SM1与SM2的摩尔比为2:1，二聚醋酸铑的加入量为SM1摩尔量的5％～10％。
3.根据权利要求1所述的((1R,8S,9S,Z)-双环[6.1.0]非-4-烯-9-基)甲醇的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，环化反应的时间为20～24小时。
4.根据权利要求1所述的((1R,8S,9S,Z)-双环[6.1.0]非-4-烯-9-基)甲醇的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述氢氧化钠水溶液的浓度为2～4mol/L。
5.根据权利要求1所述的((1R,8S,9S,Z)-双环[6.1.0]非-4-烯-9-基)甲醇的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述化合物1与氢氧化钠的摩尔比为1:10～13。
6.根据权利要求1所述的((1R,8S,9S,Z)-双环[6.1.0]非-4-烯-9-基)甲醇的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，脱羧反应的时间为20～24小时。
7.根据权利要求1所述的((1R,8S,9S,Z)-双环[6.1.0]非-4-烯-9-基)甲醇的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，所述化合物3和氢化铝锂的摩尔比为1:1.3～1.5。
8.根据权利要求1所述的((1R,8S,9S,Z)-双环[6.1.0]非-4-烯-9-基)甲醇的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，还原反应的时间为15～30分钟。
9.根据权利要求1所述的((1R,8S,9S,Z)-双环[6.1.0]非-4-烯-9-基)甲醇的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，所述分离纯化的方法为：将反应液过滤后取母液，浓缩得到化合物4。
CN202111489349.2A 2021-12-08 2021-12-08 ((1r,8s,9s,z)-双环[6.1.0]非-4-烯-9-基)甲醇的合成方法 Active CN114085130B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111489349.2A CN114085130B (zh) 2021-12-08 2021-12-08 ((1r,8s,9s,z)-双环[6.1.0]非-4-烯-9-基)甲醇的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111489349.2A CN114085130B (zh) 2021-12-08 2021-12-08 ((1r,8s,9s,z)-双环[6.1.0]非-4-烯-9-基)甲醇的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114085130A CN114085130A (zh) 2022-02-25
CN114085130B true CN114085130B (zh) 2022-08-30

Family

ID=80306862

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111489349.2A Active CN114085130B (zh) 2021-12-08 2021-12-08 ((1r,8s,9s,z)-双环[6.1.0]非-4-烯-9-基)甲醇的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114085130B (zh)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006004319A1 (de) * 2006-01-31 2007-08-09 Oxea Deutschland Gmbh Bicyclo[4.3.0]nonan-3(4),7(8)-dicarbonsäure und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
JP5920936B2 (ja) * 2010-04-27 2016-05-18 シンアフィックス ビー．ブイ． 縮合シクロオクチン化合物及び無金属クリック反応におけるそれらの使用

Also Published As

Publication number Publication date
CN114085130A (zh) 2022-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0441160B1 (en) Process for preparing levo and dextro fenfluramine
CN111974458B (zh) 一种pbs微球负载的铱催化剂及制备方法与应用
CN114085130B (zh) ((1r,8s,9s,z)-双环[6.1.0]非-4-烯-9-基)甲醇的合成方法
CN115920973B (zh) 一种全氘代甲醇的制备方法
CN113957461B (zh) 一种1,1′-联萘类化合物的电化学合成方法
CN110317170B (zh) 一种3-菲啶基甲酸丙酯类化合物的绿色合成方法
CN111320664B (zh) 一种24-胆烯烯酸乙酯的制备方法
CN111377850B (zh) 一种手性n-取代-3,3-二氟-4-羟基哌啶衍生物及其制备方法
CN108191754B (zh) 邻位氘代苯甲酸类化合物的制备方法
CN110105371B (zh) 一种多拉达唑原料药中的杂质及其制备方法
WO2023097696A1 (zh) 一种合成（1r）-1-（2,2-二甲基-4h-1,3-苯并二恶英-6-基）-2-硝基乙醇的方法
CN111517985B (zh) 4-[(1r)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法
CN115874199B (zh) 以d2o为氘源的官能化氘代烯烃类化合物及其制备方法和应用
CN114907212B (zh) 一种维生素a中间体的制备方法
CN111974456B (zh) 一种用于炔丙醇重排的铜催化剂及其制备方法
CN110683941B (zh) 一种富马酸比索洛尔有关杂质及其制备方法和用途
CN111138512A (zh) 一种合成25-羟基胆固醇中间体的方法
CN110615747A (zh) 一种二氢茚中间体的制备方法
JPS6178734A (ja) α，β−不飽和カルボニル化合物の還元方法
CN118063418A (zh) 一种2-甲基-7-硝基苯并呋喃-4-甲酸的制备方法
CN117904219A (zh) 一种酶催化制备顺式环辛炔醇中间体的方法
CN111253321A (zh) 一种2-甲氧基-5-氨基-4-甲基嘧啶的制备方法
CN117383996A (zh) 一种氘代醇的选择性氘代制备方法
CN117567387A (zh) 一种利用硝基芳烃制备苯并恶嗪-4-酮系列化合物的方法
CN117024499A (zh) 在2位引入亚甲基羟基的甾体化合物制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant