CN108191754B - 邻位氘代苯甲酸类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种邻位氘代苯甲酸类化合物的制备方法，依次包括以下步骤：将作为原料的8‑氨基喹啉取代苯甲酸酰胺在氘代试剂和钯催化剂存在的条件下于密封状态120～160℃油浴反应24～72h，所得的反应液冷却至室温后，萃取，所得有机层经洗涤后、干燥、浓缩；所得浓缩物进行硅胶柱层析；所得氘代中间体于硫酸水溶液中120±20℃油浴反应至TLC检测反应进行完全；所得反应液冷却至室温后，萃取，所得乙醚层经洗涤、干燥、抽滤、浓缩，得到邻位氘代的苯甲酸类化合物。采用本发明的方法制备邻位氘代苯甲酸类化合物，具有产率高、选择性好、经济性好的技术优势。
Description
技术领域
本发明属氘代化合物的合成方法，具体涉及邻位氘代的苯甲酸类化合物的制备方法。
背景技术
氘代反应在医药行业中有着广泛的应用。首先，利用氘代反应进行同位素标记的药物因其具有特征的放射性吸收，能够用特定的β核探测器检测追踪该药物在体内的位置、数量及其转变等变化情况，为药理学，药物代谢学等相关学科的理论研究提供了有效可靠的实验依据。其次，在探究一些有机反应的机理方面，将反应物中特定位置的氢进行氘代反应从而可以追踪该氘原子的去向，以此作为依据阐释一些难以研究的有机化学反应机理(Thomas G等，Using Deuterium in Drug Discovery:Leaving the Label in theDrug.J.Med.Chem.2014,57,3595-3611)。此外，由于氘原子与碳原子之间的成键比碳氢键的力常数大，共价键更加稳定，对于一些在体内易代谢失活的药物，可以通过氘代反应封闭其代谢位点，减缓该药物在体内的代谢失活，增加其半衰期，增强药效(Julie F等,Deuterated 2-Propylpentanoic Acid Compounds,WO 2010/062656A2.)。此外，在化学分析等领域，氘代化合物也可以用作NMR溶剂，LC-MS/MS分析内标物等(Stokvis E.等Stableisotopically labeled internal standards in quantitative bioanalysis usingliquid chromatography/mass spectrometry:necessity or not？Rapid Commun.MassSpectrom.2005,19,401-407)。
目前，邻位氘代苯甲酸类化合物主要有以下几种合成方法：
1、以氘代乙酸作为氘代试剂，二氯(五甲基环戊二烯基)合铱(III)二聚体作为催化剂，在正丙醇和重水的混合溶剂中30℃下进行氘代反应，生成邻位氘代苯甲酸类化合物。例如邻位氘代的邻甲基苯甲酸，产率93％，邻位氘代率40％(Changpeng C等,Iridium-Catalyzed,Weakly Coordination-Assisted Ortho-Alkynylation of(Hetero)aromaticCarboxylic Acids without Cyclization.Org.Lett.2017,19,2474-2477.)。
式1、邻位氘代苯甲酸类化合物的合成路线
此方法可实现取代苯甲酸的邻位氘代，但存在一些缺点，例如氘代率较低，催化剂是铱的有机配合物，价格昂贵，生产产家少，购买途径较少，难以满足大批量生产的要求。
2、Yoichiro K等人以邻甲基苯甲酸为原料，重水作为氘代试剂，十羰基合二铼作为催化剂，在1,2-二氯乙烷中150℃下进行氘代反应，生成邻位氘代的邻甲基苯甲酸，产率96％，邻位氘代率69％.(Yoichiro K等,Rhenium-catalyzed allylation of C–H bondsof benzoic and acrylic acids,Chem.Commun.,2011,47,10791–10793.)。
式2、邻位氘代邻甲基苯甲酸合成路线
此方法所得邻位氘代邻甲基苯甲酸氘代率也相对偏低，仅有69％，且所用催化剂为羰基铼的配合物，该催化剂价格也比较昂贵，制备此催化剂需要在高温高压下一氧化碳与氧化铼反应得到，涉及剧毒易燃易爆的一氧化碳气体，不适合工业化生产。
现有的邻位氘代的苯甲酸类化合物的合成方法主要是使用过度金属配合物作催化剂，氘代试剂作氘的来源进行反应，但反应氘代率普遍不高，并且均存在催化剂昂贵，生产供应难等缺点。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种产率高、选择性好、经济性好的邻位氘代苯甲酸类化合物的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种高效高选择性的邻位氘代苯甲酸类化合物的制备方法，依次包括以下步骤：
1)、将作为原料的8-氨基喹啉取代苯甲酸酰胺在氘代试剂和钯催化剂存在的条件下于密封状态(封管中)120～160℃油浴反应24～72h；8-氨基喹啉取代苯甲酸酰胺与钯催化剂的当量比为1：0.1～0.3；
所述8-氨基喹啉取代苯甲酸酰胺的结构式(Ⅰ)为：
所述R为氢、邻-甲基、对-甲基、对-甲氧基；
2)、步骤1)所得的反应液冷却至室温后，加入水，再加入乙酸乙酯萃取，所得有机层(位于上层)经洗涤(用饱和食盐水洗涤)后、干燥、浓缩(旋转蒸发仪浓缩)；
3)、步骤2)所得浓缩物进行硅胶柱层析，得到氘代中间体，即：苯甲酰基邻位氘代的8-胺基喹啉取代苯甲酸酰胺；
所述氘代中间体的结构式(II)为：
所述R为氢、邻-甲基、对-甲基、对-甲氧基；
4)、步骤3)所得氘代中间体于40±5％(质量％)硫酸水溶液中120±20℃油浴反应至TLC检测反应进行完全(反应时间约为12h)；
每0.45mmol的氘代中间体配用1.5～2.5mL(较佳为2ml)的硫酸水溶液；
5)、步骤4)所得反应液冷却至室温后，加入水，用乙醚萃取，所得乙醚层(位于上层)经洗涤(饱和食盐水洗涤)、干燥(无水硫酸钠干燥)、抽滤、浓缩得到邻位氘代的苯甲酸类化合物；
所述邻位氘代的苯甲酸类化合物的结构式(III)为：
所述R为氢、邻-甲基、对-甲基、对-甲氧基。
作为本发明的邻位氘代苯甲酸类化合物制备方法的改进：所述步骤(5)中萃取所得的水层进行回收：对水层用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7～8，用乙酸乙酯萃取，所得的乙酸乙酯层经洗涤(饱和食盐水洗涤)、干燥(无水硫酸钠干燥)、抽滤、浓缩，得到8-氨基喹啉(黄色固体)。
作为本发明的邻位氘代苯甲酸类化合物制备方法的进一步改进：
所述步骤1)中，氘代试剂为重水(同时作为反应溶剂)，每1mmol的8-氨基喹啉取代苯甲酸酰胺配用3～5mL(较佳为4ml)的重水。
作为本发明的邻位氘代苯甲酸类化合物制备方法的进一步改进：
所述步骤1)中，钯催化剂为Pd(OAc)2。
作为本发明的邻位氘代苯甲酸类化合物制备方法的进一步改进：
所述步骤3)的硅胶柱层析，以石油醚：乙酸乙酯＝15:1的体积比作为洗脱液。
作为本发明的邻位氘代苯甲酸类化合物制备方法的进一步改进：
所述步骤1)中，于140℃油浴反应48h；8-氨基喹啉取代苯甲酸酰胺与钯催化剂的当量比为1：0.2。
本发明为邻位氘代苯甲酸类化合物的合成提供一种新的方法，即将原料8-氨基喹啉取代苯甲酸酰胺(I)在重水和Pd(OAc)2存在的条件下于封管中140℃油浴反应48h，再将所得氘代中间体(II)进行水解，得到邻位氘代苯甲酸类化合物(III)。
本发明的合成路线如式3所述。
式3邻位氘代苯甲酸类化合物的合成路线
本发明中，原料与产物的对应关系，如下表1所示：
表1
| 原料--8-氨基喹啉取代苯甲酸酰胺(I) | 产物---邻位氘代苯甲酸类化合物(III) |
| 8-胺基喹啉邻甲基苯甲酸酰胺 | 6-氘-2-甲基苯甲酸 |
| 8-胺基喹啉苯甲酸酰胺 | 邻位氘代苯甲酸 |
| 8-胺基喹啉对甲氧基苯甲酸酰 | 2，6-二氘-4-甲氧基苯甲酸 |
| 8-胺基喹啉对甲基苯甲酸酰胺 | 2，6-二氘-4-甲基苯甲酸 |
发明人以重水作为氘代试剂(同时作为反应溶剂)，8-胺基喹啉基团作为导向基团，实现苯甲酰基邻位的氘代，最终得到邻位氘代苯甲酸类化合物。本合成方法选择性好，氘代率高，为合成邻位氘代苯甲酸类化合物提供了一种高效准确的方法。本发明的合成方法未见文献报道。
本发明提供的邻位氘代苯甲酸类化合物的合成方法具有以下特点：
1、本方法为邻位氘代苯甲酸类化合物的合成技术，选择性高，应用面广泛；
2、导向基团8-胺基喹啉反应后结构未发生变化，可以分离纯化重复套用，经济性好；
3、氘代率可高达98％。
4、此合成方法未见文献报道。
附图说明
图1为实施例1的1H NMR(500MHz,CDCl3)图谱；
图2为实施例2的1H NMR(500MHz,CDCl3)图谱；
图3为实施例3的1H NMR(500MHz,DMSO-d6)图谱；
图4为实施例4的1H NMR(500MHz,CDCl3)图谱。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1-1、6-氘-2-甲基苯甲酸(m1)的制备方法，依次进行以下步骤：
1)、称取8-胺基喹啉邻甲基苯甲酸酰胺0.1312g(0.5mmol,1.0eq.)，醋酸钯0.0224g(0.1mmol,0.2eq.)和2mL重水于封管中，密封后于140℃油浴反应48h。
2)、步骤1)所得的反应液冷却至室温后，加入15mL水，再加入乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，再用无水硫酸钠4g干燥，旋转蒸发仪减压浓缩，浓缩温度为30～40℃，真空度不低于-0.07MPa，浓缩至无明显液滴滴下，得浓缩物；
3)、步骤2)所得浓缩物通过硅胶层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15:1的洗脱液)，所述柱层析的具体工艺参数如下：
选用装有30g 200-300目硅胶作为层析柱；以石油醚：乙酸乙酯＝15:1作为洗脱液；流速为3mL/min；收集第30min～50min的洗脱液；然后经旋转蒸发仪除去溶剂(即，洗脱液)后，得到邻甲基苯甲酰基邻位氘代8-胺基喹啉邻甲基苯甲酸酰胺(0.123g,收率94％)。
4)、称取氘代8-胺基喹啉邻甲基苯甲酸酰胺0.1181g(0.45mmol,1.0eq.)，置于单口瓶中，加入2.0mL 40％硫酸水溶液于120℃油浴反应12h(TLC检测反应进行完全)。
5)、步骤4)所得反应液冷却至室温后，加入水10mL和乙醚(3×20mL)萃取，水层回收，合并乙醚层，乙醚层用饱和食盐水(15mL)洗涤，加无水硫酸钠4g干燥，抽滤，浓缩(浓缩温度为30～40℃，真空度不低于-0.07MPa)得到白色固体6-氘-2-甲基苯甲酸0.059g,收率95.6％，氘代率：98％。
6)、步骤5)所述水层回收后，用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝7～8，并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水(15mL)洗涤，加无水硫酸钠(3g)干燥，抽滤，旋转蒸发仪减压浓缩(浓缩温度为30～40℃，真空度不低于-0.07MPa)，得到黄色固体8-氨基喹啉0.051g,收率79％。
该6-氘-2-甲基苯甲酸的结构式如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)图谱如图1所述。
以下为不同条件的实验案例：
实施例1-2、将140℃封管反应改成120℃封管反应，其余同实施例1-1，氘代率为81％。
实施例1-3、将140℃封管反应改成160℃封管反应，其余同实施例1-1，氘代率为96％。
实施例1-4、将140℃封管反应改成回流装置回流反应，其余同实施例1-1，氘代率为96％。
实施例1-5、将0.2eq.醋酸钯改成0.1eq.，其余同实施例1-1，氘代率91％。
实施例1-6、将0.2eq.醋酸钯改成0.3eq.，其余同实施例1-1，氘代率为93％。
实施例1-7、将反应48小时改成反应24小时，其余同实施例1-1，氘代率为85％。
实施例1-8、将反应48小时改成反应72小时，其余同实施例1-1，氘代率为94％。
实施列1-9、称取实施例1-1回收得到的8-氨基喹啉(50mg，0.35mmol)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(1.3mg，0.01mmol)于三颈反应瓶中，在氮气保护下加无水二氯甲烷(2mL)，并加三乙胺(55μL,0.4mmol,1.2equiv)，将反应体系降温至0℃，滴加邻甲基苯甲酰氯(0.33mmol)。反应体系在室温下搅拌反应过夜。加水10mL猝灭反应，用二氯甲烷(3×15mL)萃取，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，硅胶层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15:1)得白色固体8-胺基喹啉邻甲基苯甲酸酰胺82mg，收率94％。
对比例1-1、取消实施例1-1中醋酸钯的使用(即，用量为0)，其余同实施例1-1，氘代率为0％。
对比例1-2、将实施例1-1中的催化剂改为：PdCl2(0.1mmol,0.2eq.)；其余同实施例1-1，氘代率为68％。
对比例1-3、将实施例1-1中的催化剂改为：Pd(TFA)2(0.1mmol,0.2eq.)；其余同实施例1-1，氘代率为72％。
实施例2、邻位氘代苯甲酸(m2)的制备方法：
相对于实施例1而言：
首先以8-胺基喹啉苯甲酸酰胺代替8-胺基喹啉邻甲基苯甲酸酰胺，摩尔量不变，其余等同于实施条例1，得到中间体氘代的8-胺基喹啉苯甲酸酰胺(0.118g,收率95％)；其次以氘代的8-胺基喹啉苯甲酸酰胺代替氘代的8-胺基喹啉邻甲基苯甲酸酰胺，摩尔量不变，其余等同于实施条例1，最终得到白色固体2，6-二氘苯甲酸0.052g，收率95％，氘代率为93％。
其结构式为：
1H NMR(500MHz,CDCl3)图谱如图2所述。
实施例3、2，6-二氘-4-甲氧基苯甲酸(m3)的制备方法：
相对于实施例1而言：
首先以8-胺基喹啉对甲氧基苯甲酸酰胺代替8-胺基喹啉邻甲基苯甲酸酰胺，摩尔量不变，其余等同于实施条例1，得到中间体氘代的8-胺基喹啉对甲氧基苯甲酸酰胺(0.132g,收率94％)；其次以氘代的8-胺基喹啉对甲氧基苯甲酸酰胺代替氘代的8-胺基喹啉邻甲基苯甲酸酰胺，摩尔量不变，其余等同于实施条例1，最终得到白色固体2，6-二氘-4-甲氧基苯甲酸0.065g，收率95％，邻位氘代率98％。
其结构式为：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)图谱如图3所述。
实施例4、2，6-二氘-4-甲基苯甲酸(m4)的制备方法：
相对于实施例1而言：
首先以8-胺基喹啉对甲基苯甲酸酰胺代替8-胺基喹啉邻甲基苯甲酸酰胺，摩尔量不变，其余等同于实施条例1，得到中间体氘代的8-胺基喹啉对甲基苯甲酸酰胺(0.125g,收率94％)；其次以氘代的8-胺基喹啉对甲基苯甲酸酰胺代替氘代的8-胺基喹啉邻甲基苯甲酸酰胺，摩尔量不变，其余等同于实施条例1，最终得到白色固体2，6-二氘-4-甲基苯甲酸0.059g，收率95％，邻位氘代率75％。
其结构式为：
1H NMR(500MHz,CDCl3)图谱如图4所述。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (5)
1.邻位氘代苯甲酸类化合物的制备方法，其特征是依次包括以下步骤：
1)、将作为原料的8-氨基喹啉取代苯甲酸酰胺在氘代试剂和钯催化剂存在的条件下于密封状态120～160℃油浴反应24～72h；8-氨基喹啉取代苯甲酸酰胺与钯催化剂的当量比为1：0.1～0.3；
所述8-氨基喹啉取代苯甲酸酰胺的结构式为：
所述R为氢、邻-甲基、对-甲基、对-甲氧基；
钯催化剂为Pd(OAc)2；
2)、步骤1)所得的反应液冷却至室温后，加入水，再加入乙酸乙酯萃取，所得有机层经洗涤后、干燥、浓缩；
3)、步骤2)所得浓缩物进行硅胶柱层析，得到氘代中间体，所述氘代中间体的结构式为以下任一：
4)、步骤3)所得氘代中间体于40±5％硫酸水溶液中120±20℃油浴反应至TLC检测反应进行完全；
每0.45mmol的氘代中间体配用1.5～2.5mL的硫酸水溶液；
5)、步骤4)所得反应液冷却至室温后，加入水和乙醚萃取，所得乙醚层经洗涤、干燥、抽滤、浓缩得到邻位氘代的苯甲酸类化合物；
所述邻位氘代苯甲酸类化合物的结构式为以下任一：
2.根据权利要求1所述的邻位氘代苯甲酸类化合物的制备方法，其特征是：
所述步骤5)中萃取所得的水层进行回收：对水层用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝7～8，用乙酸乙酯萃取，所得的乙酸乙酯层经洗涤、干燥、抽滤、浓缩，得到8-氨基喹啉。
3.根据权利要求1或2所述的邻位氘代苯甲酸类化合物的制备方法，其特征是：
所述步骤1)中，氘代试剂为重水，每1mmol的8-氨基喹啉取代苯甲酸酰胺配用3～5mL的重水。
4.根据权利要求3所述的邻位氘代苯甲酸类化合物的制备方法，其特征是：
所述步骤3)的硅胶柱层析，以石油醚：乙酸乙酯＝15:1的体积比作为洗脱液。
5.根据权利要求4所述的邻位氘代苯甲酸类化合物的制备方法，其特征是：
所述步骤1)中，于140℃油浴反应48h；8-氨基喹啉取代苯甲酸酰胺与钯催化剂的当量比为1：0.2。
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