CN106083688B - 一种3-甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯类化合物的合成方法 - Google Patents

一种3-甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯类化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种3‑甲基‑1‑对甲苯磺酰基四氢吡咯类化合物的合成方法，是在反应溶剂中，以非活化的烷基卤代烃为反应原料，在金属钯催化剂作用下，反应得到多取代的3‑甲基‑1‑对甲苯磺酰基四氢吡咯类化合物。本发明反应条件温和，原料易得价廉，反应操作简单，产率较高，为很多天然产物和药物的合成提供关键的骨架结构，可以广泛适用于工业化规模生产。

Description

一种3-甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯类化合物的合成方法
技术领域
本发明具体涉及一种制备3-甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯类化合物的合成方法，属于有机化合物工艺应用技术领域。
背景技术
3-甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯类化合物是一类非常重要医药化工中间体，具有非常高的应用价值。在很多药物和生物活性分子，如yuzurimine acid B，yuzurimine E，daphnilactone B，daphniglaucin C等，都具有3-甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯的骨架，如下所示：
图1 是含有3-甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯骨架的药物和生物活性分子的示例图
发明内容
本发明克服以前技术的上空缺，首次创新地提出了一种简单高效制备3-甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯类化合物的方法，通过使用金属钯催化剂，可以高效地实现反应的转化。
图2 是总反应方程式“式（I）”的示意图
如以上式（I）所示，本发明利用非活化的烷基卤代烃（底物1）作为起始原料，在金属钯催化剂的作用下，在反应溶剂中进行反应，合成3-甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯类化合物。
本发明中，R1、R2、R3是烷基、芳烃。优选地，R1、 R2、 R3是烷基。本发明中，R1、 R2、 R3包括但不仅仅局限于上述基团。
本发明中，所述钯催化剂是所述钯催化剂是Pd(dba)2、Pd2(dba)3▪CH3Cl、PdCl2(dppf)、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4。优选地，所述钯催化剂是Pd2(dba)3▪CH3Cl。所述催化剂的用量为原料非活化的烷基卤代烃(底物1)的5-10 mol%。优选地，所述催化剂用量为10mol%。
本发明中，所述配体是所述配体是PPh3、二苯基环己基膦、三(3-甲氧基苯基)膦、三环己基膦四氟硼酸盐。优选地，所述配体是二苯基环己基膦。所述配体用量为非活化的烷基卤代烃(底物1)的20-40mol%。优选地，所述配体用量为30 mol%。
本发明中，所述添加剂为苯硼酸、硼酸、水或LiCl。优选地，无添加剂。
本发明中，所述碱为Cs2CO3。
本发明中，所述反应溶剂是甲苯、氯苯、乙腈。所述反应溶剂包括但不局限于以上，还可以是1,4-二氧六环、DMF， DMSO。
本发明中，所述合成反应是在100-130 oC温度下进行。优选地，是在130 oC温度下进行反应。
具体地，本发明合成反应是在耐压螺纹试管中，将非活化的烷基卤代烃 (底物1 ，X mmol) 溶解在Z mL 反应溶剂中，室温下，依次加入催化剂Pd2(dba)3▪ CH3Cl(W mmol%)，配体二苯基环己基膦 (V mmol%)，碱Cs2CO3 (S mmol%)。反应在100-130 oC下反应24个小时。用TLC检测反应进程。反应完毕后，直接加硅胶，旋干柱层析，分离得到目标产物2。
本发明合成反应的优点包括：本发明合成方法所使用的各原料非常简单，均为工业化商品，简单易得，来源广泛，并且性能非常稳定，不需要特殊保存条件。本发明所用的各种金属催化剂和配体也都是常用的商品化试剂，非常稳定。使用Pd2(dba)3▪ CH3Cl为催化剂，具有产率高、工艺简、污染少的特色，完全可适用于大规模生产。目前没有合成3-甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯类化合物的传统的方法。本发明以容易制备的非活化的烷基卤代烃为反应原料，在金属钯催化剂作用下，反应得到多取代的3-甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯类化合物。反应操作比较简单，反应条件温和，产率较高， 适合大规模工业化生产。本发明合成的3-甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯类化合物是很多天然产物和活性药物分子的核心骨架，本发明创新设计的反应路线为合成这类化合物提供了一个广泛适用的制备方法。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。以下实施例所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物。产物纯度通过核磁鉴定。
实施例1
3,3-二甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯的合成：
图3 是实施例1的反应方程式示意图
在25ml耐压螺纹试管中，将底物1a (0.2mmol, 75.9mg), Pd(dba)2 (0.02 mmol,11.5mg),
PPh3(0.06 mmol, 15.7 mg), Cs2CO3 (0.4mmol, 130.3mg)加到试管中，换N2后加入Toluene (3ml)。将反应体系加热到130oC，反应24小时。TCL检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶，旋干柱层析 (乙酸乙酯：石油醚 = 10:1), 得到黄色色固体2a,产率为50%。Rf = 0.4 (乙酸乙酯：石油醚=10：1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, J =5.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.97 (s,2H), 2.42 (s, 3H), 1.54(t, J = 4.4 Hz, 2H), 0.91 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz,CDCl3): δ 143.2, 134.1, 129.6, 127.5, 60.2, 47.0, 39.1, 38.6, 26.1, 21.6;MS(EI) m/z 253 (M+); HRMS 计算值为 C13H19NO2S 253.2236, 实际值为 253.1138。
实施例2
3,3-二甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯的合成：
图4 是实施例2的反应方程式示意图
在25ml耐压螺纹试管中，将底物1a (0.2mmol, 75.9mg), Pd(dba)2 (0.02mmol,11.5mg),
PPh3(0.06mmol,15.7mg), Cs2CO3 (0.4mmol, 130.3mg), 苯硼酸 (0.6mmol,73.2mg)加到试管中，换N2后加入Toluene (3ml)。将反应体系加热到130oC，反应24小时。TCL检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色固体2a，产率57%。分析数据同实施例1。
实施例3
3,3-二甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯的合成：
图5 是实施例3的反应方程式示意图
在25ml耐压螺纹试管中，将底物1a(0.2mmol, 75.9mg), Pd2(dba)3•CHCl3(0.01mmol,10.38mg), PPh3(0.06mmol,15.7mg), Cs2CO3 (0.4mmol,130.3mg),B(OH)3（0.6mmol,37.1mg)加到试管中，换N2后加入Toluene(3ml)。将反应体系加热到130oC，反应24小时。TCL检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色固体2a，产率62%。分析数据同实施例1。
实施例4
3,3-二甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯的合成：
图6 是实施例4的反应方程式示意图
在25ml耐压螺纹试管中，将底物1a (0.2mmol,75.9mg), Pd2(dba)3•CHCl3(0.01mmol,10.38mg) PPh3(0.06mmol,15.7mg), Cs2CO3(0.4mmol,130.3mg), H2O(0.6mmol,37.1mg)加到试管中，换N2后加入Toluene(3ml)。将反应体系加热到130oC，反应24小时。TCL检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色固体2a，产率54%，分析数据同实施例1。
实施例5
3,3-二甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯的合成：
图7 是实施例5的反应方程式示意图
在25ml耐压螺纹试管中，将底物1a (0.2mmol,75.9mg), Pd2(dba)3•CHCl3 (0.01mmol,10.38mg) PPh3(0.06mmol,15.7mg), Cs2CO3 (0.4mmol,130.3mg) 加到试管中，换N2后加入PhCl(3ml)。将反应体系加热到130oC，反应24小时。TCL检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色固体2a，产率70%。分析数据同实施例1。
实施例6
3,3-二甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯的合成：
图8 是实施例6的反应方程式示意图
在25ml耐压螺纹试管中，将底物1a (0.2mmol,75.9mg), Pd2(dba)3•CHCl3 (0.01mmol,10.38mg) PPh3 (0.06mmol,15.7mg), Cs2CO3 (0.4mmol,130.3mg)加到试管中，换N2后加入CH3CN (3ml)。将反应体系加热到130oC，反应24小时。TCL检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色固体2a，产率65%。分析数据同实施例1。
实施例7
3,3-二甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯的合成：
图9 是实施例7的反应方程式示意图
在25ml耐压螺纹试管中，将底物1a (0.2mmol,75.9mg), PdCl2(dppf)(0.02mmol,14.6mg), Cs2CO3（0.4mmol,130.3mg)加到试管中，换N2后加入Toluene (3ml)。将反应体系加热到130oC，反应24小时。TCL检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色固体2a，产率59%。分析数据同实施例1。
实施例8
3,3-二甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯的合成：
图10 是实施例8的反应方程式示意图
在25ml耐压螺纹试管中，将底物1a (0.2mmol,75.9mg), PdCl2(PPh3)2 (0.02mmol,14mg), Cs2CO3 (0.4mmol,130.3mg)加到试管中，换N2后加入Toluene (3ml)。将反应体系加热到130oC，反应24小时。TCL检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色固体2a，产率68%。分析数据同实施例1。
实施例9
3,3-二甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯的合成：
图11是实施例9的反应方程式示意图
在25ml耐压螺纹试管中，将底物1a (0.2mmol,75.9mg), Pd(PPh3)4 (0.02mmol,23.1mg), Cs2CO3 (0.4mmol,130.3mg)加到试管中，换N2后加入Toluene (3ml)。将反应体系加热到130oC，反应24小时。TCL检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色固体2a，产率73%。分析数据同实施例1。
实施例10
3,3-二甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯的合成：
图12 是实施例10的反应方程式示意图
在25ml耐压螺纹试管中，将底物1a (0.2mmol,75.9mg), Pd2(dba)3•CHCl3(0.01mmol,10.38mg),二苯基环己基膦 (0.06mmol,16.1mg), Cs2CO3 (0.4mmol,130.3mg)加到试管中，换N2后加入Toluene (3ml)。将反应体系加热到130oC，反应24小时。TCL检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色固体2a，产率92%。分析数据同实施例1。
实施例11
3,3-二甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯的合成：
图13 是实施例11的反应方程式示意图
在25ml耐压螺纹试管中，将底物1a （0.2mmol,75.9mg）, Pd2(dba)3•CHCl3(0.01mmol,10.38mg)三-(3-甲氧基苯基)膦（0.06mmol,21.1mg）, Cs2CO3(0.4mmol,130.3mg)加到试管中，换N2后加入Toluene (3ml)。将反应体系加热到130oC，反应24小时。TCL检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色固体2a，产率76%。分析数据同实施例1。
实施例12
3,3-二甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯的合成：
图14 是实施例12的反应方程式示意图
在25ml耐压螺纹试管中，将底物1a (0.2mmol,75.9mg), Pd2(dba)3•CHCl3(0.01mmol,10.38mg),三环己基膦四氟硼酸盐(0.06mmol,22.1mg), Cs2CO3 (0.4mmol,130.3mg)加到试管中，换N2后加入Toluene (3ml)。将反应体系加热到130oC，反应24小时。TCL检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色固体2a，产率73%。分析数据同实施例1。
实施例13
3,3-二甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯的合成：
图15 是实施例13的反应方程式示意图
在25ml耐压螺纹试管中，将底物1a (0.2mmol,75.9mg), Pd2(dba)3•CHCl3(0.01mmol,10.38mg),二苯基环己基膦(0.06mmol,16.1mg), Cs2CO3 (0.4mmol,130.3mg)加到试管中，换N2后加入Toluene (2ml)。将反应体系加热到130oC，反应24小时。TCL检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色固体2a，产率78%。分析数据同实施例1。
实施例14
3,3-二甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯的合成：
图16 是实施例14的反应方程式示意图
在25ml耐压螺纹试管中，将底物1a (0.2mmol,75.9mg), Pd2(dba)3•CHCl3(0.01mmol,10.38mg),二苯基环己基膦(0.04mmol,10.7mg), Cs2CO3 (0.4mmol,130.3mg)加到试管中，换N2后加入Toluene (3ml)。将反应体系加热到130oC，反应24小时。TCL检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色固体2a，产率80%。分析数据同实施例1。
实施例15
3,3-二甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯的合成：
图17 是实施例15的反应方程式示意图
在25ml耐压螺纹试管中，将底物1a (0.2mmol,75.9mg), Pd2(dba)3•CHCl3(0.01mmol,10.38mg),二苯基环己基膦(0.08mmol,21.46mg), Cs2CO3（0.4mmol,130.3mg)加到试管中，换N2后加入Toluene(3ml)。将反应体系加热到130oC，
反应24小时。TCL检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色固体2a，产率74%。分析数据同实施例1。
实施例16
3,3-二甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯的合成：
图18 是实施例16的反应方程式示意图
在25mL耐压螺纹试管中，将底物1a (0.2mmol,75.9mg), pd2(dba)3•CHCl3 (0.01mmol,10.38mg),二苯基环己基膦(0.08mmol,21.46mg),Cs2CO3（0.4mmol,130.3mg),LiCl(0.4mmol,16.96mg)加到试管中，换N2后加入Toluene (3ml)。将反应体系加热到130oC，反应24小时。TCL检测反应结束后，将体系冷却至室温。直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色固体2a，产率79%。分析数据同实施例1。
实施例17
2,4,4-三甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯的合成：
图19 是实施例17的反应方程式示意图
操作同实施例10，产率为80%。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.17 (d, J = 10.4 Hz,1H), 3.06 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.75-1.69 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6 Hz, 3H), 1.03 (S, 3H), 0.54 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 143.0,137.6, 129.3, 128.3, 57.8, 47.6, 43.8, 34.7, 26.6, 21.3, 17.9; MS (EI) m/z267 (M+); HRMS 计算值为 C14H21NO2S 267.1293, 实际值为 267.1290。
实施例18
4,4-二甲基-2-苯基-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯的合成：
图20 是实施例18的反应方程式示意图
操作同实施例10，产率为79%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.54 (d, J = 8 Hz,2H), 7.42-7.27 (m, 3H), 7.25-7.19 (m, 4H), 4.70 (dd, J = 9.2, 7.2 Hz, 1H),3.44 (dd, J =10.4, 1.2 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H),2.04-1,99 (m, 1H), 1.72 (dd, J = 12.8, 9.6 Hz, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.75(s,3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 143.0, 142.9, 135.7, 129.3, 128.3, 127.4,127.1, 126.5, 63.8, 61.9, 51.2, 38.1, 26.1, 25.7, 21.5. MS (EI) m/z 329 (M+);HRMS 计算值为 C19H23NO2S 329.1449, 实际值为 329.1447。
实施例19
3,4,4-三甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯的合成：
图21 是实施例19的反应方程式示意图
操作同实施例10，产率为90%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, J = 8 Hz,2H), 7.31 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H),2.96-2.86 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.76-1.67 (m, 1H), 0.776 (d, J = 7.2 Hz,3H), 0.654 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 143.2, 134.3, 129.6, 127.4,61.0, 53.5, 42.4, 40.3, 24.8, 21.6, 20.0, 11.4. MS (EI) m/z 267 (M+); HRMS 计算值为 C14H21NO2S 267.1293, 实际值为 267.1296。
实施例20
2-苄基-4,4-二甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯的合成：
图22 是实施例20的反应方程式示意图
操作同实施例10，产率为88%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.23-7.22 (m, 3H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.60-3.56(m, 1H), 3.12(s, 2H), 2.80-2.74(m, 2H), 2.43(s, 3H), 1.49-1.46 (m, 2H), 0.98(s, 3H), 0.44 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 143.3, 138.5, 135.2, 129.6,129.5, 128.4, 127.5, 126.4, 61.6, 61.5, 45.7, 42.9, 37.2, 26.5, 25.8, 21.6.MS (EI) m/z 343 (M+); HRMS 计算值为 C20H25NO2S 343.1606, 实际值为 343.1604。
实施例21
3-正丁基-3-甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯的合成：
图23 是实施例21的反应方程式示意图
操作同实施例10，产率为85%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.35-3.23 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.43 (s,3H), 1.59-1.55 (m, 2H), 1.17-1.10 (m, 6H), 0.86-0.81(m, 6H). 13C NMR (100 MHz,CDCl3): δ 143.3, 137.6, 129.3, 128.3, 58.1, 55.8, 39.8, 38.3, 31.0, 26.8,25.9, 23.3, 21.3, 14.1; MS (EI) m/z 295 (M+); HRMS 计算值为 C16H25NO2S295.1606, 实际值为 295.1603。
实施例22
3-已基-3-甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯的合成：
图24 是实施例22的反应方程式示意图
操作同实施例10，产率为80%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.71 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.35-3.25 (m, 2H), 3.07-2.95 (m, 2H), 2.43(s, 3H), 1.59-1.56 (m, 2H), 1.27 (dd, J = 9.6, 1.6. Hz, 2H), 0.82-0.77 (m,6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 143.20, 134.24, 129.55, 127.46, 58.85, 46.78,42.16, 37.36, 31.92, 22.64, 21.53, 9.15; MS (EI) m/z 267 (M+); HRMS 计算值为C14H21NO2S 267.1293, 实际值为 267.1295.

Claims (4)

1.一种3-甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯类化合物的合成方法，其特征在于，以非活化烷基卤代烃为反应原料，在钯催化剂、配体、添加剂、Cs2CO3作用下，一定温度下，在溶剂中反应得到3-甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯类化合物；反应方程式如式（I）所示：
式（I）
其中，R1和R3为烷基，R2为烷基或芳烃；钯催化剂为Pd(dba)2、Pd2(dba)3•CH3Cl，配体为PPh3、二苯基环己基膦、三(3-甲氧基苯基)膦、三环己基膦四氟硼酸盐；添加剂为苯硼酸、硼酸、水或LiCl；溶剂为甲苯、氯苯、乙腈。
2.如权利要求1所述的3-甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯类化合物的合成方法，其特征在于，以反应方程式中化合物1的用量为基准，所述钯催化剂Pd(dba)2的用量为化合物1摩尔量的10 mol%，催化剂Pd2(dba)3•CH3Cl的用量为化合物1摩尔量的5 mol%。
3.如权利要求1所述的3-甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯类化合物的合成方法，其特征在于，以反应方程式中化合物1的用量为基准，所述配体PPh3、二苯基环己基膦、三(3-甲氧基苯基)膦、三环己基膦四氟硼酸盐的用量为化合物1摩尔量的20-40 mol%。
4.如权利要求1所述的3-甲基-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯类化合物的合成方法，其特征在于，所述反应温度为100-130℃。
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