CN108178770B

CN108178770B - 一种合成α-氨基硼化合物的方法

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Publication number: CN108178770B
Application number: CN201711307182.7A
Authority: CN
Inventors: 江焕峰; 朱忠智; 伍婉卿
Original assignee: South China University of Technology SCUT
Current assignee: South China University of Technology SCUT
Priority date: 2017-12-11
Filing date: 2017-12-11
Publication date: 2020-04-28
Anticipated expiration: 2037-12-11
Also published as: CN108178770A

Abstract

本发明属于有机合成技术领域，空开了一种合成α‑氨基硼化合物的方法。在反应器中，加入炔氨、频哪醇联硼酸酯、碱、配体、铜盐催化剂和有机溶剂，常温下搅拌反应6～12h，反应结束后冷却，反应液过滤，蒸除溶剂得粗产物；将所得粗产物与反应溶剂混合后投入耐压反应器，加入催化剂，通入一定压力的氢气在40～80℃下搅拌反应6～12h，反应结束后冷却，产物经分离纯化，得到α‑氨基硼化合物。本发明的合成方法具有原料简单易得、反应操作安全、反应过程环境友好、底物适用性广、官能团兼容性强、原子经济性好的优点，在农药、医药中具有广泛用途。

Description

一种合成α-氨基硼化合物的方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种合成α-氨基硼化合物的方法。

背景技术

α-氨基硼化合物具有十分广泛的医药活性，是很多生物活性分子及药物分子的重要结构单元，例如Ixazomib和硼替佐米。为此，科研工作者对这类化合物进行了大量的研究，发现α-氨基硼化合物具有抑菌，抗肿瘤等重要作用。虽然此类化合物具有如此重要的应用，但是遗憾的是α-氨基硼类化合物的合成方法并不多。

构建α-氨基硼化合物的传统合成方法一般要用到亚胺和联硼酸酯(S.Kawamorita,T.Miyazaki,T.Iwai,H.Ohmiya,M.Sawamura,Bioorg.J.Am.Chem.Soc.134(2012),12924-12927；M.A.Beenen,C.An,J.A.Ellman J.Am.Chem.Soc.130(2008),6910–6911；A.W.Buesking,V.Bacauanu,I.Cai,J.A.J.Org.Chem,79,(2014)3671-3677；D.Wang,P.Cao,B.Wang,T.Jia,Y.Lou,M.Wang,J.Liao,Org.Lett.17,(2015),2420-2423)。此类方法最大的问题在基本使用官能团导向调控手性，部分使用配体调控，手性控制和底物适用性均有一定限制；除此之外，对于若干官能团兼容性差也是实际存在的难题。因此，发展具有更稳定控制ee值和更广泛官能团容忍性来构建α-氨基硼化合物的合成方法一直受到科学界及工业界的广泛关注。

在有机合成化学中，炔氨是一种非常有研究意义、实用价值的有机合成砌块，具有易合成和稳定的特点。特别是炔氨具有多个反应位点，反应活性高，选择性好，是一种用途非常广的合成子，可以合成一系列含氮化合物，如吡咯，吡啶等等。近年来，基于炔氨参与的有机反应受到广泛关注(N.Manchala,H.Y.L.Law,D.J.Kerr,R.Volpe,R.J.Lepage,J.M.White,E.H.Krenske,B.L.Flynn.J.Org.Chem.2017,82,6511；A.S.Reddy,K.C.K.Swamy,Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,6984；K.Hwan Oh,J.G.Kim,J.K.Park,Org.Lett.2017,19,3994；X.Cheng,L.Zhu,M.Lin,J.Chen,X.Huang；Chem.Commun.,2017,53,3745；Y.Bai,F.Zhang,J.Shen,F.Luo,G.Zhu.Asian J.Org.Chem.2015,4,626；G.He,S.Chen,Q.Wang,H.Huang,Q.Zhang,D.Zhang,R.Zhang and H.Zhu.Org.Biomol.Chem.,2014,12,5945)。但是目前还没有利用炔氨为原料直接合成sp³α-氨基硼化合物的报道。

发明内容

针对以上现有技术存在的缺点和不足之处，本发明目的在于提供一种合成α-氨基硼化合物的方法。

本发明目的通过以下技术方案实现：

一种合成α-氨基硼化合物的方法，包括如下步骤：

(1)在反应器中，加入炔氨、频哪醇联硼酸酯(B₂Pin₂)、碱、配体、铜盐催化剂和有机溶剂，常温下搅拌反应6～12h，反应结束后冷却，反应液过滤，蒸除溶剂得粗产物；

(2)将步骤(1)所得粗产物与反应溶剂混合后投入耐压反应器，加入催化剂，通入一定压力的氢气在40～80℃下搅拌反应6～12h，反应结束后冷却，产物经分离纯化，得到α-氨基硼化合物。

上述合成方法所涉及的化学反应过程如下式所示：

优选地，步骤(1)中所述的炔氨为N-甲基-N-(苯乙炔基)对甲苯磺酰胺、N-甲基-N-(苯乙炔基)甲磺酰胺、3-(苯乙炔基)恶唑烷-2-酮、N-甲基-N-(戊-1-炔-1-基)对苯磺酰胺、N-甲基-N-(庚-1-炔-1-基)对苯磺酰胺中的一种。上述炔氨的结构分别如下式所示：

上述炔氨可参考文献“J.Org.Chem.2008,73,9447-9450”进行制备，其制备路线如下式所示：

式中EWG表示吸电子基团。

优选地，步骤(1)中所述炔氨与频哪醇联硼酸酯的摩尔比为1:1.2。

优选地，步骤(1)中所述的碱为叔丁醇钠、碳酸钠、甲醇钠、乙酸钠、叔丁醇钾中的至少一种。

优选地，步骤(1)中所述的配体为4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、三苯基膦或三环己基膦。

优选地，步骤(1)中所述铜盐催化剂为氯化亚铜或碘化亚铜，铜盐催化剂的加入量与炔氨的摩尔比为0.1:1。

优选地，步骤(1)中所述的有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、苯中的至少一种。

优选地，步骤(2)中所述的反应溶剂为乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、二氧六环中的至少一种。

优选地，步骤(2)中所述催化剂为四三苯基膦钯、钯/碳、二(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑中的一种，催化剂的加入量与炔氨的摩尔比为0.1:1。

优选地，步骤(2)中所述通入氢气的压力为20个大气压。

优选地，步骤(2)中所述分离纯化的步骤为：将反应液依次经萃取、过滤，减压蒸除溶剂和硅胶柱层析提纯。所述硅胶柱层析提纯所用硅胶柱为事先制备的硅胶与水质量比为1:0.35的钝化硅胶柱；柱层析洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚与乙酸乙酯的体积比为(5～50):1。

本发明的制备方法具有如下优点及有益效果：

本发明以炔氨、频哪醇联硼酸酯为原料，在炔氨硼氢化后进一步氢化合成α-氨基硼化合物，具有原料简单易得、反应操作安全、反应过程环境友好、底物适用性广、官能团兼容性强、原子经济性好的优点，此类化合物的合成在农药、医药中具有广泛用途。

附图说明

图1和图2分别为实施例1所得目标产物的核磁共振氢谱图和碳谱图。

图3和图4分别为实施例2所得目标产物的核磁共振氢谱图和碳谱图。

图5和图6分别为实施例3所得目标产物的核磁共振氢谱图和碳谱图。

图7和图8分别为实施例4所得目标产物的核磁共振氢谱图和碳谱图。

图9和图10分别为实施例5所得目标产物的核磁共振氢谱图和碳谱图。

具体实施方式

下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1

(1)在25mL试管中加入0.3毫摩尔N-甲基-N-(苯乙炔基)对甲苯磺酰胺、0.36毫摩尔频哪醇联硼酸酯、0.03毫摩尔的氯化亚铜和0.036毫摩尔的4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，0.045毫摩尔的叔丁醇钠，加入2mL甲苯作为溶剂，在常温条件下搅拌反应12小时后，过滤，旋干溶剂，得粗产物。

(2)往步骤(1)的粗产物中加入3mL乙酸乙酯后转移至高压釜中，加入0.03毫摩尔的钯/碳后再通入20个大气压的氢气，在60度温度下搅拌反应12小时后过滤，旋干，加2mL石油醚溶解，取石油醚层，重复三次，合并石油醚层，减压旋蒸除去溶剂，再通过事先制备的硅胶与水质量比为1:0.35的钝化硅胶柱分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率为82％。

所得产物的核磁共振氢谱图和碳谱图分别如图1和图2所示，结构表征数据如下所示：

IR(KBr):2979,2926,1703,1379,1330,1158,974,815cm^-1。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.69(d,J＝8.1Hz,2H),7.27–7.17(m,7H),3.65(t,J＝7.9Hz,1H),2.93(dd,J＝13.3,8.7Hz,1H),2.82(dd,J＝13.3,7.3Hz,1H),2.76(s,3H),2.39(s,3H),1.11(s,6H),1.06(s,6H)。

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ142.7,138.9,129.4,129.4,128.2,127.6,126.3,83.9,35.9,33.4,24.7,24.6,21.4。

ESI-HRMS calcd for C₂₂H₃₀BNNaO₄S[M+Na]⁺:438.1881,found:438.1890。

根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：

实施例2

(1)在25mL试管中加入0.3毫摩尔N-甲基-N-(苯乙炔基)甲磺酰胺、0.36毫摩尔频哪醇联硼酸酯、0.03毫摩尔的氯化亚铜和0.036毫摩尔的4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，0.045毫摩尔的叔丁醇钠，加入2mL甲苯作为溶剂，在常温条件下搅拌反应12小时后，过滤，旋干溶剂，得粗产物。

(2)往步骤(1)的粗产物中加入3mL乙酸乙酯后转移至高压釜中，加入0.03毫摩尔的钯/碳后再通入20个大气压的氢气，在60度温度下搅拌反应12小时后过滤，旋干，加2mL石油醚溶解，取石油醚层，重复三次，合并石油醚层，减压旋蒸除去溶剂，再通过事先制备的硅胶与水质量比为1:0.35的钝化硅胶柱分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率为86％。

所得产物的核磁共振氢谱图和碳谱图分别如图3和图4所示，结构表征数据如下所示：

IR(KBr):2980,2932,1698,1454,1378,1327,1145,971,849cm^-1。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.32-7.26(m,4H),7.22-7.18(m,1H),3.55(dd,J＝8.9,6.8Hz,1H),3.03(dd,J＝13.8,6.6Hz,1H),2.96-2.90(m,1H),2.76(s,3H),2.65(s,3H),1.25(s,12H)。

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ139.5,129.4,128.3,126.4,84.3,83.0,37.8,36.5,33.7,24.9,24.7。

ESI-HRMS calcd for C₁₆H₂₆BNNaO₄S[M+Na]⁺:362.1568,found:362.1575。

根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：

实施例3

(1)在25mL试管中加入0.3毫摩尔3-(苯乙炔基)恶唑烷-2-酮、0.36毫摩尔频哪醇联硼酸酯、0.03毫摩尔的氯化亚铜和0.036毫摩尔的4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，0.045毫摩尔的叔丁醇钠，加入2mL甲苯作为溶剂，在常温条件下搅拌反应12小时后，过滤，旋干溶剂，得粗产物。

(2)往步骤(1)的粗产物中加入3mL乙酸乙酯后转移至高压釜中，加入0.03毫摩尔的钯/碳后再通入20个大气压的氢气，在60度温度下搅拌反应12小时后过滤，旋干，加2mL石油醚溶解，取石油醚层，重复三次，合并石油醚层，减压旋蒸除去溶剂，再通过事先制备的硅胶与水质量比为1:0.35的钝化硅胶柱分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率为83％。

所得产物的核磁共振氢谱图和碳谱图分别如图5和图6所示，结构表征数据如下所示：

IR(KBr):2981,2926,1745,1484,1441,1380,1337,1262,1142,971cm^-1。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.35-7.26(m,4H),7.23(d,J＝7.0Hz,1H),4.15(t,J＝8.0Hz,2H),3.42(t,J＝7.7Hz,1H),3.26(dd,J＝9.4,7.8Hz,2H),3.01(d,J＝7.7Hz,2H),1.28(s,12H)。

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ158.7,139.5,129.0,128.4,126.4,84.2,82.9,62.1,45.0,35.2,24.9,24.8。

ESI-HRMS calcd for C₁₇H₂₄BNNaO₄[M+Na]⁺:340.1691,found:340.1691。

根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：

实施例4

(1)在25mL试管中加入0.3毫摩尔N-甲基-N-(戊-1-炔-1-基)对苯磺酰胺、0.36毫频哪醇联硼酸酯、0.03毫摩尔的氯化亚铜和0.036毫摩尔的4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，0.045毫摩尔的叔丁醇钠，加入2mL甲苯作为溶剂，在常温条件下搅拌反应12小时后，过滤，旋干溶剂，得粗产物。

(2)往步骤(1)的粗产物中加入3mL乙酸乙酯后转移至高压釜中，加入0.03毫摩尔的钯/碳后再通入20个大气压的氢气，在60度温度下搅拌反应12小时后过滤，旋干，加2mL石油醚溶解，取石油醚层，重复三次，合并石油醚层，减压旋蒸除去溶剂，再通过事先制备的硅胶与水质量比为1:0.35的钝化硅胶柱分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率为81％。

所得产物的核磁共振氢谱图和碳谱图分别如图7和图8所示，结构表征数据如下所示：

IR(KBr):2926,2860,1750,1701,1459,1380,1339,1269,1159,921cm^-1。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.64(d,J＝7.5Hz,2H),7.29(d,J＝7.8Hz,2H),3.04-2.92(m,2H),2.70-2.62(m,3H),2.40(s,3H),1.41-1.33(m,2H),1.24(s,13H),0.88(t,J＝6.1Hz,4H)。

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ143.0,134.4,129.5,127.5,83.4,51.6,34.5,30.6,24.8,24.8,21.9,21.4,14.4。

ESI-HRMS calcd for C₁₉H₃₂BNNaO₄S[M+Na]⁺:404.2037,found:404.2043。

根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：

实施例5

(1)在25mL试管中加入0.3毫摩尔N-甲基-N-(庚-1-炔-1-基)对苯磺酰胺、0.36毫摩尔频哪醇联硼酸酯、0.03毫摩尔的氯化亚铜和0.036毫摩尔的4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，0.045毫摩尔的叔丁醇钠，加入2mL甲苯作为溶剂，在常温条件下搅拌反应12小时后，过滤，旋干溶剂，得粗产物。

(2)往步骤(1)的粗产物中加入3mL乙酸乙酯后转移至高压釜中，加入0.03毫摩尔的钯/碳后再通入20个大气压的氢气，在60度温度下搅拌反应12小时后过滤，旋干，加2mL石油醚溶解，取石油醚层，重复三次，合并石油醚层，减压旋蒸除去溶剂，再通过事先制备的硅胶与水质量比为1:0.35的钝化硅胶柱分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为10:1的石油醚:乙酸乙酯混合溶剂，产率为87％。

所得产物的核磁共振氢谱图和碳谱图分别如图9和图10所示，结构表征数据如下所示：

IR(KBr):2981,2926,1701,1598,1459,1381,1339,1159,922cm^-1。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.66(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(d,J＝8.2Hz,2H),2.99(t,J＝8.3Hz,2H),2.75-2.57(m,4H),2.41(s,3H),1.46-1.28(m,8H),1.25(s,12H),0.87(s,4H)。

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ143.0,134.4,129.5,127.5,83.4,51.6,34.5,32.0,28.4,28.3,24.8,24.8,22.5,21.4,14.0。

ESI-HRMS calcd for C₂₁H₃₆BNNaO₄S[M+Na]⁺:432.2350,found:432.2356。

根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种合成α-氨基硼化合物的方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)在反应器中，加入炔胺、频哪醇联硼酸酯、碱、配体、铜盐催化剂和有机溶剂，常温下搅拌反应6～12h，反应结束后冷却，反应液过滤，蒸除溶剂得粗产物；

(2)将步骤(1)所得粗产物与反应溶剂混合后投入耐压反应器，加入催化剂，通入一定压力的氢气在40～80℃下搅拌反应6～12h，反应结束后冷却，产物经分离纯化，得到α-氨基硼化合物；

步骤(2)中所述的反应溶剂为乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、二氧六环中的至少一种；所述催化剂为四三苯基膦钯、钯/碳、二(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑中的一种；所述通入氢气的压力为20个大气压。

2.根据权利要求1所述的一种合成α-氨基硼化合物的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的炔胺为N-甲基-N-(苯乙炔基)对甲苯磺酰胺、N-甲基-N-(苯乙炔基)甲磺酰胺、3-(苯乙炔基)恶唑烷-2-酮、N-甲基-N-(戊-1-炔-1-基)对苯磺酰胺、N-甲基-N-(庚-1-炔-1-基)对苯磺酰胺中的一种。

3.根据权利要求1所述的一种合成α-氨基硼化合物的方法，其特征在于：步骤(1)中所述炔胺与频哪醇联硼酸酯的摩尔比为1:1.2。

4.根据权利要求1所述的一种合成α-氨基硼化合物的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的碱为叔丁醇钠、碳酸钠、甲醇钠、乙酸钠、叔丁醇钾中的至少一种。

5.根据权利要求1所述的一种合成α-氨基硼化合物的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的配体为4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、三苯基膦或三环己基膦。

6.根据权利要求1所述的一种合成α-氨基硼化合物的方法，其特征在于：步骤(1)中所述铜盐催化剂为氯化亚铜或碘化亚铜，铜盐催化剂的加入量与炔胺的摩尔比为0.1:1。

7.根据权利要求1所述的一种合成α-氨基硼化合物的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、苯中的至少一种。

8.根据权利要求1所述的一种合成α-氨基硼化合物的方法，其特征在于：步骤(2)中催化剂的加入量与炔胺的摩尔比为0.1:1。

9.根据权利要求1所述的一种合成α-氨基硼化合物的方法，其特征在于步骤(2)中所述分离纯化的步骤为：将反应液依次经萃取、过滤，减压蒸除溶剂和硅胶柱层析提纯；所述硅胶柱层析提纯所用硅胶柱为硅胶与水质量比为1:0.35的钝化硅胶柱；柱层析洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚与乙酸乙酯的体积比为(5～50):1。