CN111662202B - 一种α-酮酰胺类化合物的合成方法 - Google Patents

一种α-酮酰胺类化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种α‑酮酰胺类化合物的合成方法，包括以下步骤：将如化学式I所示的苯甲酰叠氮化合物与如化学式II所示的苯甲酰甲酸化合物混合，反应得到如化学式III所示的α‑酮酰胺类化合物；
Figure DDA0002548431430000011
式中，R1为苯环上的单取代或多取代基；R2是不为H的基团。该合成方法能够高效合成官能团化α‑酮酰胺类化合物，具有合成步骤简单、操作安全、合成方法对功能团兼容性好、原子经济性高的优点，并且易于工业化合成。

Description

一种α-酮酰胺类化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种α-酮酰胺类化合物的合成方法。
背景技术
近年来，杂环化合物，尤其是含氮含硫的杂环化合物在现代药物研发中具有至关重要的作用，发展高效的含氮硫杂环化合物的构建方法得到了越来越多的关注。酰胺类化合物是其中极具代表性的具有药物活性的化合物，在医药领域，具有酰胺键的药物在所有药物中的占比大约是四分之一。酰胺键是多种天然产物及药物分子的重要结构单元或母核，具有广泛的抗菌、抗肿瘤、抗病毒、调节免疫力等生理和药物活性。α-酮酰胺类化合物及其衍生物大量存在于天然产物和生物相关分子中，是一类具有双官能团结构的化合物，其含有一个碳氮键两个碳氧双键且具有多个活性中心，因此能够作为功能群组进行前体转化，在化学、医药、农药、化工和纺织等众多领域有着广泛的应用。
对于α-酮酰胺类化合物的合成方法，目前主要为金属催化途径，主要以钯、铜、金等重金属为催化剂进行金属催化反应。例如，2016年孟团结课题组以二甲亚砜为氧化剂和溶剂在吧催化作用下氧化炔胺合成α-酮酰胺类化合物(孟团结等，钯催化的二甲亚砜对炔酰胺的氧化反应：α-酮酰胺衍生物的高效合成方法[J].有机化学，2012，32:1-8)。但是，上述反应的反应条件较苛刻，反应操作较为复杂，并且存在反应不完全的现象，并且都必须使用有机溶剂以及添加剂等。因此，应用在工业上进行大批量生产的将对环境的造成较大污染且成本较高。
因此，发展利用更简单的原料、在温和条件下合成该类α-酮酰胺类化合物的方法以适用于工业生产是非常有价值的。我们希望寻找一种安全的、环保的、成本低的、高效的、操作简单的方法有效合成α-酮酰胺及其衍生物。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种α-酮酰胺类化合物的合成方法，能够在温和条件下，无需溶剂和金属催化剂即可以高产率制备得到一系列含有潜在药物活性的α-酮酰胺类化合物。
根据本发明实施例的α-酮酰胺类化合物的合成方法，包括以下步骤：将如化学式I所示的苯甲酰叠氮化合物与如化学式II所示的苯甲酰甲酸化合物混合，反应得到如化学式III所示的α-酮酰胺类化合物；
Figure BDA0002548431410000021
式中，R1苯环上的单取代或多取代基；R2是不为H的基团。
根据本发明实施例的α-酮酰胺类化合物的合成方法，至少具有如下有益效果：本发明的合成方法能够高效合成官能团化α-酮酰胺类化合物，具有合成步骤简单、操作安全、合成方法对功能团兼容性好、原子经济性高的优点，得到高附加值的含α-酮酰胺类化合物，产率可达92％，纯度为99％，大大节约实验成本或生产成本，并且易于工业化合成。
在本发明中，该α-酮酰胺类化合物的合成方法对底物基团的兼容性好，作为反应原料的苯甲酰叠氮化合物和苯甲酰甲酸化合物中基团R1和R2的类型为本领域可常规选择和替换的取代基团，两个基团的空间位阻和电子效应对于反应过程的进行影响较小，从本发明的实施例可以证明其对反应效果的影响较小，均具有较高的反应产率。
根据本发明的一些具体实施方式，式中，R1为H、烃基、卤素或烷氧基；R2为烃基、芳基或杂芳基。
进一步地，式中，R1为C1～10烃基或C1～10烷氧基；R2为C1～10烃基、C6～30芳基或含1～4个N、S或O原子的5～8元杂芳基。
进一步地，式中，R1为C1～4烃基或C1～4烷氧基；R2为C1～4烃基、C6～10芳基或1～2个S原子的5～8元杂芳基。
进一步地，式中，R1为C1～4烷基、甲氧基、间二甲基或间二甲氧基；R2为未取代的C1～4烷基、苯基取代的C1～4烷基、苯基、卤代苯基、C1～4烷基取代苯基或噻吩基。
进一步地，式中，R1为H、甲基、甲氧基、F、Cl、Br、I、间二甲基或间二甲氧基；R2为苯基、取代苯基(由甲基、F、Cl、Br、I取代的苯基)、甲基、乙基、丙基、丁基、甲基苯基或乙基苯基。
所要说明的是，本文中出现的烃基、芳基和杂芳基等若无特别说明，均指任意取代或未取代的烃基、芳基和杂芳基基团。
本文中，所述的取代基为本领域常规的取代基，以不影响反应即可，例如卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基(-CN)、烷氧基、N保护基团保护的氨基、硅基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的苄基、任选取代的芳氧基、或当与N连接时为N保护基团；所述的任选取代为未取代或为包括、但不限于如下基团取代：F、Cl、Br、I、CF3-、-CN、N保护基团保护的氨基；所述的“取代”的个数可不做限定(例如“取代”的个数可为一个或多个<例如2个、3个、4个或5个>，当存在多个“取代”时，所述“取代”相同或不同)。
本文中，芳基包括未取代的或取代的芳基，其中取代是指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基(包括带有电子和/或吸电子取代基)取代：C1～C4烷基、C3～C10环烷基、卤素、羟基、羧基、醛基、酰基和胺基等。
本文中，术语“取代”的位置，如未做特别说明，位置可为任意；例如各自独立地位于“芳基与其它基团连接位点”、或“杂芳基与其它基团连接位点”的邻位、间位或对位，以苯基为例，是指取代基位于中键的邻位、间位或对位。
本文中“C1～10烃基”是指碳原子个数为1至8的烷基；所述烃基是指的饱和或不饱和仅含碳原子基团，包括烷基、烯基和炔基；例如，术语“烷基”意指包括具有指定碳原子数目的支链和直链的饱和脂族烃基。例如，C1～10，如在“C1～10烷基”中定义为包括在直链或者支链结构中具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10个碳原子的基团。例如，“C1-C10烷基”具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基等。
“C1～4烷基”表示碳原子个数为1至4的烷基，例如包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。
“芳基”表示具有芳香环结构的性质的取代基，例如“C6-C30芳基”，本发明可用的芳基包括但不限于：苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或者苊基(acenaphthyl)等。
类似地，“杂芳基”表示含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的芳基。在具体的实施方式中，本发明中的“杂芳基”含有6～30个碳原子且具有至少一个含有1～4个独立选自O、N或S的杂原子的5-8元杂环。在此定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。正如以下杂环的定义一样，“杂芳基”还应当理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在其中杂芳基取代基是二环取代基并且一个环是非芳香环或者不包含杂原子的情况下，可以理解，连接分别通过芳环或者通过包含环的杂原子进行。
类似地，“芳基取代的烷基”表示芳基和烷基相连的取代基，如苯基甲基、苯基乙基、苯基丙基等，如上文中出现的“芳基取代的C1～4烷基”。
术语“卤素”包括F、Cl、Br或I。
术语“烷氧基”表示通过氧桥连接的环状或者非环状烷基。
类似地，“C1～10的烷氧基”表示通过氧原子连接的如上文所定义的烷基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基等。
根据本发明的一些具体实施方式，如化学式I所示的苯甲酰叠氮化合物的结构选自以下结构中的任意一种：
Figure BDA0002548431410000041
根据本发明的一些具体实施方式，如化学式II所示的苯甲酰甲酸化合物的结构选自以下结构中的任意一种：
Figure BDA0002548431410000051
根据本发明的一些具体实施方式，所述苯甲酰叠氮化合物与苯甲酰甲酸化合物的摩尔比为1：1～6。
优选地，所述苯甲酰叠氮化合物与苯甲酰甲酸化合物的摩尔比为1：1～3。
更优选地，所述苯甲酰叠氮化合物与苯甲酰甲酸化合物的摩尔比为1：1.5。
根据本发明的一些具体实施方式，所述反应的温度为50～100℃。
优选地，所述反应温度为50～80℃。
更优选地，所述反应的温度为55～65℃。
根据本发明的一些具体实施方式，所述反应的时间为0.5～24h。
优选地，所述反应的时间为4～16h。
更优选地，所述反应的时间为6～10h。
根据本发明的一些具体实施方式，还包括将制备得到的所述α-酮酰胺类化合物进行提纯的步骤。
进一步地，还包括将得到的α-酮酰胺化合物进行柱层析提纯的步骤。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述和附图中部分给出，部分将从下面的描述和附图中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
图1为本发明实施例1中所得产物3aa的氢谱图；
图2为本发明实施例1中所得产物3aa的碳谱图；
图3为本发明实施例2中所得产物3ab的氢谱图；
图4为本发明实施例2中所得产物3ab的碳谱图；
图5为本发明实施例3中所得产物3ac的氢谱图；
图6为本发明实施例3中所得产物3ac的碳谱图；
图7为本发明实施例4中所得产物3ad的氢谱图；
图8为本发明实施例4中所得产物3ad的碳谱图；
图9为本发明实施例5中所得产物3ae的氢谱图；
图10为本发明实施例5中所得产物3ae的碳谱图；
图11为本发明实施例6中所得产物3af的氢谱图；
图12为本发明实施例6中所得产物3af的碳谱图；
图13为本发明实施例7中所得产物3ag的氢谱图；
图14为本发明实施例7中所得产物3ag的碳谱图；
图15为本发明实施例8中所得产物3ah的氢谱图；
图16为本发明实施例8中所得产物3ah的碳谱图；
图17为本发明实施例9中所得产物3ai的氢谱图；
图18为本发明实施例9中所得产物3ai的碳谱图；
图19为本发明实施例10中所得产物3aj的氢谱图；
图20为本发明实施例10中所得产物3aj的碳谱图。
具体实施方式
为详细说明本发明的技术内容、所实现目的及效果，以下结合实施方式并配合附图予以说明。
本发明实施例中使用的原料若无特别说明，均为商业购得。
本发明的具体路线为：将苯甲酰叠氮化合物(式I)与苯甲酰甲酸化合物(式II)混合，加热反应，得到α-酮酰胺类化合物(式III)；
Figure BDA0002548431410000071
上述反应中的R1基团可以为苯环上任意位置取代的一个或多个任意基团，R1为多个基团时可以相同也可以不同，R2基团也可为任意的常规基团，以不影响反应即可。通过以下实施例进行具体说明。
实施例1
将0.5毫摩尔苯甲酰叠氮化合物、0.6毫摩尔苯甲酰甲酸依次加入到25毫升的螺口试管中，在60℃下搅拌反应6小时，反应结束后冷却至室温，即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3aa，产率为92％，纯度为99％。
合成路线为：
Figure BDA0002548431410000072
所得产物3aa为淡黄色固体，其氢谱图和碳谱图分别如图1和图2所示，结构表征数据如下：
mp 61.0-62.0℃；Rf＝0.5(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.97(s,1H),8.42(d,J＝7.6Hz,2H),7.73–7.64(m,3H),7.52(t,J＝7.7Hz,2H),7.41(t,J＝7.9Hz,2H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.5,158.9,136.6,134.7,133.1,131.5,129.3,128.6,125.4,119.9。
实施例2
将0.5毫摩尔4-甲基苯甲酰叠氮、0.6毫摩尔苯甲酰甲酸依次加入到25毫升的螺口试管中，在60℃下搅拌反应6小时，反应结束后冷却至室温，即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3a吧。，产率为91％，纯度为99％。
合成路线为：
Figure BDA0002548431410000081
所得产物3ab为淡黄色固体，其氢谱图和碳谱图分别如图3和图4所示，结构表征数据如下：
mp 155.0-156.0℃；Rf＝0.5(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.04(s,1H),8.39(dd,J＝8.2,1.0Hz,2H),7.62(dd,J＝15.8,8.0Hz,3H),7.48(t,J＝7.8Hz,2H),7.18(d,J＝8.3Hz,2H),2.34(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.7,159.1,135.0,134.6,134.2,133.2,131.5,129.7,129.5,128.6,120.0,21.0,20.8。
实施例3
将0.5毫摩尔4-甲氧基苯甲酰叠氮、0.6毫摩尔苯甲酰甲酸依次加入到25毫升的螺口试管中，在60℃下搅拌反应6小时，反应结束后冷却至室温即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3ac，产率为85％，纯度为99％。
合成路线为：
Figure BDA0002548431410000082
所得产物3ac为淡黄色固体，其氢谱图和碳谱图分别如图5和图6所示，结构表征数据如下：
Rf＝0.5(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),8.40(dt,J＝8.5,1.4Hz,2H),7.67–7.58(m,3H),7.53–7.45(m,2H),6.95–6.87(m,2H),3.80(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.7,158.8,157.1,134.6,133.2,131.5,129.9,128.6,121.6,114.4,55.5。
实施例4
将0.5毫摩尔4-氟苯甲酰叠氮、0.6毫摩尔苯甲酰甲酸依次加入到25毫升的螺口试管中，在60℃下搅拌反应6小时，反应结束后冷却至室温，即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3ad，产率为89％，纯度为99％。
合成路线为：
Figure BDA0002548431410000091
所得产物3ad为淡黄色固体，其氢谱图和碳谱图分别如图7和图8所示，结构表征数据如下：
Rf＝0.5(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),8.55–8.34(m,2H),7.67(dt,J＝14.6,6.1Hz,3H),7.52(t,J＝7.7Hz,2H),7.09(t,J＝8.6Hz,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.3,160.9,158.9,158.8,134.8,133.0,132.7,131.5,128.6,121.7,121.7,116.1,115.9。
实施例5
将0.5毫摩尔4-氯苯甲酰叠氮、0.6毫摩尔苯甲酰甲酸依次加入到25毫升的螺口试管中，在60℃下搅拌反应6小时，反应结束后冷却至室温，即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3ae，产率为86％，纯度为99％。
合成路线为：
Figure BDA0002548431410000092
所得产物3ae为淡黄色固体，其氢谱图和碳谱图分别如图9和图10所示，结构表征数据如下：
Rf＝0.5(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.00(s,1H),8.40(dd,J＝8.3,1.1Hz,2H),7.70–7.63(m,3H),7.51(dd,J＝10.9,4.8Hz,2H),7.40–7.33(m,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.1,158.8,135.2,134.8,132.9,131.5,130.4,129.3,128.7。
实施例6
将0.5毫摩尔4-溴苯甲酰叠氮、0.6毫摩尔苯甲酰甲酸依次加入到25毫升的螺口试管中，在60℃下搅拌反应6小时，反应结束后冷却至室温，即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3af，产率为82％，纯度为98％。
合成路线为：
Figure BDA0002548431410000101
所得产物3af为淡黄色固体，其氢谱图和碳谱图分别如图11和图12所示，结构表征数据如下：
mp 151.0-152.0℃；Rf＝0.5(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.00(s,1H),8.40(d,J＝7.7Hz,2H),7.66(t,J＝7.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,2H),7.51(t,J＝7.8Hz,4H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.1,158.8,135.7,134.8,132.9,132.3,131.5,128.7,121.5。
实施例7
将0.5毫摩尔4-碘苯甲酰叠氮、0.6毫摩尔苯甲酰甲酸依次加入到25毫升的螺口试管中，在60℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温，即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3ag，产率为79％，纯度为98％。
合成路线为：
Figure BDA0002548431410000102
所得产物3ag为淡黄色固体，其氢谱图和碳谱图分别如图13和图14所示，结构表征数据如下：
Rf＝0.5(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),8.39(dt,J＝8.5,1.4Hz,2H),7.72–7.63(m,3H),7.49(ddt,J＝9.7,4.8,2.2Hz,4H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.0,158.9,138.2,136.4,134.8,132.9,131.5,128.6,121.7,88.9。
实施例8
将0.5毫摩尔3-氟苯甲酰叠氮、0.6毫摩尔苯甲酰甲酸依次加入到25毫升的螺口试管中，在60℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温，即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3ah，产率为85％，纯度为98％。
合成路线为：
Figure BDA0002548431410000111
所得产物3ah为淡黄色固体，其氢谱图和碳谱图分别如图15和图16所示，结构表征数据如下：
Rf＝0.5(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),8.39(dd,J＝8.2,0.9Hz,2H),7.71–7.60(m,2H),7.49(t,J＝7.8Hz,2H),7.37–7.28(m,2H),6.93–6.85(m,1H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.1,164.0,162.1,159.0,138.2,138.1,134.8,132.9,131.5,130.4,130.3,128.6,115.4,115.4,112.2,112.0,107.6,107.4。
实施例9
将0.5毫摩尔3-氯苯甲酰叠氮、0.6毫摩尔苯甲酰甲酸依次加入到25毫升的螺口试管中，在60℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温，即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3ai，产率为86％，纯度为98％。
合成路线为：
Figure BDA0002548431410000112
所得产物3ai为淡黄色固体，其氢谱图和碳谱图分别如图17和图18所示，结构表征数据如下：
Rf＝0.5(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),8.40(d,J＝7.7Hz,2H),7.85(s,1H),7.66(t,J＝7.3Hz,1H),7.51(dd,J＝13.2,5.8Hz,3H),7.36–7.28(m,1H),7.17(d,J＝7.9Hz,1H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.0,158.9,137.8,135.0,134.8,132.9,131.5,130.2,128.6,125.4,120.1,118.0。
实施例10
将0.5毫摩尔3，5-二甲基苯甲酰叠氮、0.6毫摩尔苯甲酰甲酸依次加入到25毫升的螺口试管中，在60℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温，即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3aj，产率为86％，纯度为98％。
合成路线为：
Figure BDA0002548431410000121
所得产物3aj为淡黄色固体，其氢谱图和碳谱图分别如图19和图20所示，结构表征数据如下：
Rf＝0.5(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.88(s,1H),8.43–8.39(m,2H),7.68–7.62(m,1H),7.52–7.47(m,2H),7.34(s,2H),6.84(s,1H),2.34(s,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.5,158.9,139.0,136.5,134.6,133.2,131.5,128.6,127.1,117.7,31.5,30.2,21.4。
实施例11
将0.5毫摩尔3，5-二甲氧基苯甲酰叠氮、0.6毫摩尔苯甲酰甲酸依次加入到25毫升的螺口试管中，在60℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3ak，产率为61％，纯度为98％。
合成路线为：
Figure BDA0002548431410000122
所得产物3ak为淡黄色固体，结构表征数据如下：
Rf＝0.5(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),8.40(d,J＝7.7Hz,2H),7.66(t,J＝7.4Hz,1H),7.52(t,J＝7.7Hz,2H),6.94(d,J＝2.0Hz,2H),6.32(t,J＝2.0Hz,1H),3.82(s,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.3,161.2,158.8,138.3,134.7,133.0,131.5,128.6,98.1,97.8,55.5,0.0。
实施例12
将0.5毫摩尔苯甲酰叠氮、0.6毫摩尔4-甲基苯甲酰甲酸依次加入到25毫升的螺口试管中，在60℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3al，产率为90％，纯度为98％。
合成路线为：
Figure BDA0002548431410000131
所得产物3al为淡黄色固体，结构表征数据如下：
Rf＝0.5(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.97(s,1H),8.33(d,J＝8.2Hz,2H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(d,J＝8.2Hz,2H),7.18(d,J＝8.2Hz,2H),2.43(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.0,159.2,145.9,134.9,134.3,131.7,130.7,129.7,129.3,120.0,21.9,21.0。
实施例13
将0.5毫摩尔苯甲酰叠氮、0.6毫摩尔4-氟苯甲酰甲酸依次加入到25毫升的螺口试管中，在60℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3am，产率为89％，纯度为98％。
合成路线为：
Figure BDA0002548431410000132
所得产物3am为淡黄色固体结构表征数据如下：
mp 114.0-115.0℃；Rf＝0.5(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H),8.56–8.49(m,2H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.22–7.15(m,4H),2.35(s,3H)；13CNMR(126MHz,CDCl3)δ185.7,167.8,165.7,158.7,135.2,134.6,134.6,134.0,129.8,129.6,129.6,119.9,116.0,115.8,21.0。HRMS(ESI)m/z:calcd for C15H16NO4S[M+H]+306.0795；found 306.0750。
实施例14
将0.5毫摩尔苯甲酰叠氮、0.6毫摩尔4-氯苯甲酰甲酸依次加入到25毫升的螺口试管中，在60℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3an，产率为86％，纯度为98％。
合成路线为：
Figure BDA0002548431410000141
所得产物3an为淡黄色固体，结构表征数据如下：
Rf＝0.5(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),8.46–8.37(m,2H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.50–7.46(m,2H),7.20(d,J＝8.2Hz,2H),2.35(s,1H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ186.2,158.5,141.4,135.3,133.9,133.0,131.5,129.8,129.0,119.9,21.0.
实施例15
将0.5毫摩尔苯甲酰叠氮、0.6毫摩尔4-溴苯甲酰甲酸依次加入到25毫升的螺口试管中，在60℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3ao，产率为82％，纯度为98％。
合成路线为：
Figure BDA0002548431410000142
所得产物3ao为淡黄色固体，结构表征数据如下：
Rf＝0.5(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),8.31(d,J＝8.5Hz,2H),7.64(d,J＝8.5Hz,2H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.19(d,J＝8.3Hz,2H),2.35(s,1H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ186.5,158.5,135.3,133.9,133.0,132.0,131.9,130.4,129.8,119.9,21.0。
实施例16
将0.5毫摩尔苯甲酰叠氮、0.6毫摩尔4-溴苯甲酰甲酸依次加入到25毫升的螺口试管中，在60℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3ap，产率为83％，纯度为98％。
合成路线为：
Figure BDA0002548431410000151
所得产物3ap为淡黄色固体，结构表征数据如下：
Rf＝0.5(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),8.12(d,J＝8.5Hz,2H),7.91(dd,J＝45.2,8.6Hz,2H),7.68(d,J＝7.9Hz,2H),7.48–7.36(m,2H),7.20(t,J＝7.4Hz,1H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ186.8,158.6,138.0,136.5,132.7,132.3,129.3,125.5,120.0,103.8。
实施例17
将0.5毫摩尔苯甲酰叠氮、0.6毫摩尔2-甲基苯甲酰甲酸依次加入到25毫升的螺口试管中，在60℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3aq，产率为84％，纯度为98％。
合成路线为：
Figure BDA0002548431410000152
所得产物3aq为淡黄色固体，结构表征数据如下：
Rf＝0.5(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),8.00(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,2H),7.47(t,J＝7.5Hz,1H),7.31(t,J＝6.2Hz,2H),7.19(d,J＝8.2Hz,2H),2.52(s,2H),2.35(s,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ191.2,158.9,140.2,135.0,134.2,132.9,132.6,132.0,131.7,129.8,125.4,119.8,21.0,20.9。
实施例18
将0.5毫摩尔苯甲酰叠氮、0.6毫摩尔3-甲基苯甲酰甲酸依次加入到25毫升的螺口试管中，在60℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3ar，产率为84％，纯度为98％。
合成路线为：
Figure BDA0002548431410000161
所得产物3ar为淡黄色固体，结构表征数据如下：
Rf＝0.5(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.90(s,1H),8.21(d,J＝6.7Hz,2H),7.59(d,J＝8.3Hz,2H),7.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.2Hz,2H),2.43(s,2H),2.35(s,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.8,158.9,138.4,135.5,135.1,134.1,133.1,131.8,129.8,128.7,128.5,119.9,21.4,21.0。
实施例19
将0.5毫摩尔苯甲酰叠氮、0.6毫摩尔3，4-二氯苯甲酰甲酸依次加入到25毫升的螺口试管中，在60℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3as，产率为84％，纯度为98％。
合成路线为：
Figure BDA0002548431410000162
所得产物3as为淡黄色固体，结构表征数据如下：
Rf＝0.5(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)；1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),8.27(s,1H),8.04(d,J＝6.9Hz,1H),7.82(dd,J＝44.6,7.0Hz,3H),7.39(s,2H),7.17(s,1H)；13CNMR(126MHz,DMSO)δ187.0,161.9,132.2,131.8,130.7,129.4,125.2,120.8。
实施例20
将0.5毫摩尔苯甲酰叠氮、0.6毫摩尔alpha-氧代-2-呋喃乙酸依次加入到25毫升的螺口试管中，在60℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温，即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3at，产率为78％，纯度为98％。
合成路线为：
Figure BDA0002548431410000171
所得产物3at为淡黄色固体，结构表征数据如下：
Rf＝0.5(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.11(s,1H),8.27(d,J＝3.7Hz,1H),7.81–7.76(m,1H),7.73–7.64(m,2H),7.38(t,J＝8.0Hz,2H),7.19(d,J＝7.4Hz,1H),6.65(dd,J＝3.6,1.6Hz,1H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ173.5,157.6,149.8,149.3,136.4,129.3,127.5,125.4,120.0,113.4。
实施例21
将0.5毫摩尔苯甲酰叠氮、0.6毫摩尔丙酮酸依次加入到25毫升的螺口试管中，在60℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温，即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3au，产率为72％，纯度为98％。
合成路线为：
Figure BDA0002548431410000172
所得产物3au为淡黄色固体，结构表征数据如下：
Rf＝0.5(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),7.70–7.57(m,2H),7.37(t,J＝8.0Hz,2H),7.18(d,J＝7.4Hz,1H),2.56(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ197.3,157.5,136.2,129.2,125.3,119.7,24.0。
实施例22
将0.5毫摩尔苯甲酰叠氮、0.6毫摩尔2-酮丁酸依次加入到25毫升的螺口试管中，在60℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温，即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3av，产率为78％，纯度为98％。
合成路线为：
Figure BDA0002548431410000181
所得产物3av为无色液体，结构表征数据如下：
Rf＝0.5(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),7.64(d,J＝7.7Hz,2H),7.36(t,J＝7.9Hz,2H),7.17(d,J＝7.4Hz,1H),3.12–3.00(m,2H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ200.0,157.6,136.4,129.2,125.2,119.8,30.0,7.2。
实施例23
将0.5毫摩尔苯甲酰叠氮、0.6毫摩尔三甲基丙酮酸依次加入到25毫升的螺口试管中，在60℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温，即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3aw，产率为78％，纯度为98％。
合成路线为：
Figure BDA0002548431410000182
所得产物3aw为淡无色液体，结构表征数据如下：
Rf＝0.5(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.89(s,1H),7.67–7.60(m,2H),7.34(dd,J＝11.2,4.7Hz,2H),7.14(t,J＝7.4Hz,1H),1.40(s,9H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ203.4,157.0,136.7,129.1,125.1,119.9,43.1,26.5。
实施例24
将0.5毫摩尔苯甲酰叠氮、0.6毫摩尔苯丙酮酸依次加入到25毫升的螺口试管中，在60℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温，即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3ax，产率为85％，纯度为98％。
合成路线为：
Figure BDA0002548431410000191
所得产物3ax为无色液体，结构表征数据如下：
Rf＝0.5(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),7.67–7.61(m,2H),7.39–7.34(m,4H),7.31(d,J＝7.1Hz,3H),7.19(d,J＝7.4Hz,1H),4.32(s,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ196.3,157.4,136.3,132.5,129.9,129.3,128.8,127.4,125.4,119.8,42.7。
实施例25
将0.5毫摩尔苯甲酰叠氮、0.6毫摩尔4-甲基-2-氧代戊酸依次加入到25毫升的螺口试管中，在60℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温，即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3ay，产率为85％，纯度为98％。
合成路线为：
Figure BDA0002548431410000192
所得产物3ay为无色液体，结构表征数据如下：
Rf＝0.5(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),7.71–7.58(m,2H),7.32(t,J＝8.0Hz,2H),7.13(t,J＝7.4Hz,1H),2.87(d,J＝6.9Hz,2H),2.20(dp,J＝13.5,6.7Hz,1H),0.96(d,J＝6.8Hz,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ199.2,157.8,136.5,129.2,125.2,119.8,44.9,24.5,22.6。
实施例26
将0.5毫摩尔苯甲酰叠氮、0.6毫摩尔2-氧-4-苯基丁酸依次加入到25毫升的螺口试管中，在60℃下搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温，即可得到粗产物，粗产物经柱层析提纯得到产物3az，产率为85％，纯度为98％。
合成路线为：
Figure BDA0002548431410000201
所得产物3az为无色液体，结构表征数据如下：
Rf＝0.5(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),7.71–7.61(m,2H),7.38(t,J＝8.0Hz,2H),7.32(t,J＝7.5Hz,2H),7.24(t,J＝5.3Hz,2H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),3.38(t,J＝7.5Hz,2H),3.01(t,J＝7.5Hz,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ198.5,157.5,140.3,136.4,129.3,128.6,128.4,126.4,125.3,119.9,77.4,77.2,76.9,38.1,29.3。
通过上述实施例1至26分析可知，本发明的合成方法对于底物基团的兼容性好，R1基团在苯环上的取代可以为常规的苯环取代，R2基团可适用的基团类型也较广，对反应的影响较小，均具有较高的反应产率。
综上所述，本发明提供的合成方法无需使用溶剂、催化剂和添加剂，相比于过渡金属催化，避免了产物在分离时带有的痕量金属，以及避免了繁杂的后处理；本发明的合成方法能够高效合成官能团化α-酮酰胺类化合物，具有合成步骤简单、操作安全、合成方法对功能团兼容性好、原子经济性高的优点，得到高附加值的含α-酮酰胺类化合物，产率可达92％，纯度为99％，大大节约实验成本或生产成本，并且易于工业化合成。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等同变换，或直接或间接运用在相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (14)

1.一种α-酮酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：将如化学式I所示的苯甲酰叠氮化合物与如化学式II所示的化合物混合，反应得到如化学式III所示的α-酮酰胺类化合物；
Figure FDA0003685963250000011
式中，(R1)n中的n≥1；
R1为H、烷基、卤素或烷氧基；
R2为烷基、苯基取代的C1～4烷基、C1～4烷基取代苯基或呋喃基、芳基或杂芳基。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，式中，R1为C1～10烷基或C1～10烷氧基；
R2为C1～10烷基、C6～30芳基、或含1～4个N、S或O原子的5～8元杂芳基。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，式中，R1为C1～4烷基或C1～4烷氧基；
R2为C1～4烷基、C6～10芳基、或1～2个N、S或O原子的5～8元杂芳基。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，式中，R1为C1～4烷基、甲氧基；
R2为未取代的C1～4烷基、苯基取代的C1～4烷基、苯基、卤代苯基、C1～4烷基取代苯基或呋喃基。
5.根据权利要求1至4任一项所述的合成方法，其特征在于，所述苯甲酰叠氮化合物与式II所示化合物的摩尔比为1：1～6。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述苯甲酰叠氮化合物与式II所示化合物的摩尔比为1：1～3。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述苯甲酰叠氮化合物与式II所示化合物的摩尔比为1：1.5。
8.根据权利要求1至4任一项所述的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为50～100℃。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为50～80℃。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为55～65℃。
11.根据权利要求1至4任一项所述的合成方法，其特征在于，所述反应的时间为0.5～24h。
12.根据权利要求11所述的合成方法，其特征在于，所述反应的时间为4～16h。
13.根据权利要求12所述的合成方法，其特征在于，所述反应的时间为6～10h。
14.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，还包括将制备得到的所述α-酮酰胺类化合物进行提纯的步骤。
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CN108178770B (zh) * 2017-12-11 2020-04-28 华南理工大学 一种合成α-氨基硼化合物的方法

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