CN104151236B - 一种高效合成喹啉衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提出了一种高效合成喹啉衍生物的方法，是利用三氟甲磺酸银催化取代基的苯胺和烯酮和烯醛衍生物合成喹啉衍生物。本发明操作简单，不仅能够适用于大量的官能团，而且产率高，产物单一，便于分离和提纯、安全廉价、污染小。

Description

一种高效合成喹啉衍生物的方法
技术领域
本发明涉及喹啉衍生物，具体涉及一种高效合成喹啉衍生物的方法，是一种利用三氟甲磺酸银催化取代基的苯胺和烯酮或者烯醛衍生物合成喹啉衍生物的方法。
背景技术
喹啉类化合物作为一种重要的N-杂环精细化工原料，在医药、农药、香料、食品、染料、合成饲料添加剂、植物生长素等方面有着广泛的应用。喹啉类化合物广泛存在于自然界中，但是从自然界中分离提纯不仅操作步骤繁多、分离装置繁杂，能耗大，工艺成本较高，环境污染严重，如：喹啉可从煤焦油的洗油或萘油中提取。萘油馏分和洗油馏分用稀硫酸洗涤，得到硫酸喹啉盐基溶液，用蒸气蒸去除中性油等杂质，再用碱或氨分解。分离出来的粗喹啉及其同系物经脱水后，用高产蒸馏塔精馏，切取沸程为237.5-239.5℃的馏分段，可以得到含喹啉83%、异喹啉15%的粗喹啉。喹啉类化合物的合成方法一直是人们研究的热点，目前工业上合成喹啉最有代表性的方法有Skraup合成法，以芳胺, 浓硫酸,甘油与温和氧化剂一起加热, 制得喹啉衍生物。在反应过程中, 甘油在高温下受浓硫酸作用脱水为丙烯醛, 再与苯胺缩合为二氢喹啉, 最后经氧化得到喹啉, 常用硝基苯或砷酸作为催化剂法。但是该反应要在浓硫酸中高温进行。Combes合成法，芳香胺与β-二酮在酸性环境中缩合为喹啉环，该法以芳胺与1, 3-二羰基化合物缩合得到β-氨基-烯酮, 后者在浓硫酸的作用下进行环合, 得到喹啉衍生物。但是，当芳胺环上有吸电子基团存在时, 会使苯环上电子云密度降低, 从而不利于亲电取代反应的进行。当1,3-二碳基化合物 （R1-CO-CH2CO-R2）中的R1与R2不同时, 则第一步的缩合反应有两种可能, 会生成两种β-氨基-烯酮, 环合产物即为含有两种同分异构体的混合物。Conrad-limpach-knorr合成法，本法与Combes法相类似, 只是将其中的β-二酮换为β-酮酸酯，以芳胺与β-酮酸酯缩合, 再经环合得到喹啉衍生物。β-酮酸酯中含有两种类型的羰基, 其中较为活泼的羰基与芳胺缩合, 然后在惰性溶剂中加热环合，即得到喹啉衍生物。但是，当使用乙酰乙酸乙酯时, 有两个不同的反应方向。一是羰基和氨基先缩合, 这反应在室温下即可进行, 但反应是可逆的另一方向是酯先氨解为酰胺, 这反应要在较高温度下进行, 但反应不可逆。
上世纪八十年代末报道了过渡金属催化的端炔化合物与邻位带有卤素的苯胺先发生偶联反应生成邻氨基炔，再环化制备喹啉的方法，是合成喹啉类衍生物的重要方法, 已成功的运用到天然产物和仿生药物的合成上。
目前的合成方法存在很多缺点：主要是反应条件苛刻，反应温度高，有的需要高温高压，分离困难，反应的底物限制性较强，因此一种方法合成取代基的喹啉衍生物很有限。另外，利用金属催化过程中，催化剂的活性有限，这些缺点造成制备过程的操作难度增加，危害操作人员健康，环境污染严重。
利用简单的反应底物，高效的合成喹啉衍生物，取代基的电子效应影响不大，催化剂的活性较高的一锅制备喹啉的方法非常重要，具有很高的实用价值。反应底物廉价易得，产率高、选择性好、易分离纯化、污染少且无毒，符合绿色化学和可持续发展的观念，操作简单、安全等问题。在有机合成方面，可以省略诸如官能团的保护和去保护等合成步骤。
发明内容
针对现有合成喹啉衍生物的方法所存在的缺陷，本发明所要解决的技术问题是提供一种高效合成喹啉衍生物的方法，该方法操作简便、安全便宜、高效的制备取代喹啉类化合物，本发明方法不仅能够适用于大量的官能团，而且操作简单、产率高，产物单一，便于分离和提纯、安全廉价、污染小。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种高效合成喹啉衍生物的方法，在有催化剂AgOTf存在条件下，由式I 所示化合物与式IIA 或IIB 所示化合物反应，得到目标物:
其中：所述喹啉衍生物的结构如式III 所示，R1为H、C1～C6 链状烷基、C1～C6链状烷氧基、-NO2或-OH；R2为H、C1～C6 链状烷基、C1～C6 链状烷氧基苯基；R3为H或C1～C6链状烷基或苯基。
优选的，R1为H、C1～C3链状烷基、C1～C3 链状烷氧基、硝基、羟基或苯基。
进一步优选的，R1为H、CH3CHCH3、烷氧基、硝基、羟基或苯基。
优选的，R2为H、CH3CHCH3、烷氧基、硝基、羟基或苯基。
优选的，R3 为H或C1～C3链状烷基、CH3CHCH3、烷氧基、硝基、羟基或苯基。
本发明式I所示化合物是：苯胺、邻硝基苯胺、邻异丙基苯胺、邻羟基苯胺或2- 甲氧基-3，5- 二氯苯胺。
本发明式IIA或IIB所示化合物是：巴豆醛、丙烯基苯基酮或丙烯基正丙基酮。
本发明采用上述技术方案所取得的有益效果是：发展了一种利用三氟甲磺酸银催化取代基的苯胺和烯酮和烯醛衍生物合成喹啉衍生物的方法，该方法不仅适用于供电子取代的苯胺，对于吸电子的苯胺也有较好的产率，对于烯酮和烯醛衍生物，R2可以是芳香取代基，也可以是脂肪族取代基，R2取代基的电子效应对产率的影响不大。本方法是一种操作简便、安全便宜、高效的制备取代喹啉类化合物的新型方法。与现有技术相比，本发明不仅能够适用于大量的官能团，而且操作简单、产率高，产物单一，便于分离和提纯、安全廉价、污染小。
附图说明
图1表示化合物2,4-二苯基喹啉的制备1H NMR示意图；
图2表示化合物2,4-二苯基喹啉的制备13C NMR示意图；
图3表示化合物4-苯基喹啉的制备1H NMR示意图；
图4表示化合物4-苯基喹啉的制备13C NMR示意图。
具体实施方式
本发明一种高效合成喹啉衍生物的方法，是利用三氟甲磺酸银催化取代基的苯胺和烯酮和烯醛衍生物合成喹啉衍生物，反应式如下:
本发明中（I）和（II）分别为反应底物苯胺和烯酮或者烯醛，
上述的制备步骤是在催化剂AgOTf存在的条件下进行的，由式（I）所示化合物与式（II）所示化合物在圆底烧瓶通过在油浴中加热一定时间后，冷却至室温，再萃取出产物，减压浓缩，经过柱层析纯化而得。其中，R1可为氢或带有氯、溴、硝基、甲氧基、甲基、乙酰基团的芳香族胺，取代基可位于邻、间和对位，优选于间位和对位；R2脂肪族取代基，也可以为芳香族取代基，当时芳香族取代基，如苯时，苯环上可以有氯、溴、硝基、甲氧基、甲基、乙酰基取代基，可位于邻、间和对位，R3为氢时，反应底物是烯醛，当R2为脂肪族或者芳香族取代基时为炔酮，当为芳香族取代基，如苯取代基时，苯环上可以有氯、溴、硝基、甲氧基、甲基、乙酰基取代基，可位于邻、间和对位，产率影响不大。
实施例1
2，4-二苯基喹啉的制备：在反应容器中加入苯胺0.5 mmol（46.5 mg），催化剂AgOTf 0.005 mmol (1.29 mg)，1,3-二苯基丙烯酮0.5 mmol (104 mg)，甲苯2mL。在110 oC油浴中反应10小时，冷却至室温，用乙酸乙酯萃取出产物，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，得到白色固体产品，产率96％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm: 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.51 - 7.64 (m, 9H)；13C NMR (500 MHz, CDCl3): 156.90, 149.23, 149.05, 139.77, 138.56, 130.35, 129.70, 129.60, 129.50, 128.96, 128.72, 128.52, 127.75, 126.47, 125.92, 125.75, 119.39； HRMS (EI) Calcd. for C21H15N: [M+], 281.1207；Found: 281.1204。
实施例2
4-苯基喹啉的制备：在反应容器中加入苯胺0.5 mmol（46.5 mg），催化剂AgOTf 0.005 mmol (1.29 mg)，3-苯基丙烯醛0.5 mmol (66 mg)，甲苯2 mL。在110 oC油浴中反应10小时，冷却至室温，用乙酸乙酯萃取出产物，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，得到白色固体产品，产率90％。
实施例3
4-苯基-2-对甲苯基喹啉的制备：在反应容器中加入苯胺0.5 mmol（46.5 mg），催化剂AgOTf 0.005 mmol (1.29mg)，3-苯基-1-对甲苯基-​​丙烯酮0.5 mmol (11.1 mg)，甲苯2mL。在100 oC油浴中反应7小时，冷却至室温，用乙酸乙酯萃取出产物，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，得到白色固体产品，产率89%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm: 8.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.95 - 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 6H), 7.38 - 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H); 13C NMR (500 MHz, CDCl3): 156.9, 149.2, 148.6, 139.4, 138.4, 136.7, 120.2, 129.6, 129.5, 128.5, 128.2, 127.4, 126.1, 125.6, 125.5, 119.1, 21.5; HRMS (EI) Calcd. for C22H17N: [M+], 295.1369; Found: 295.1365。
实施例4
6-甲基-2, 4-二苯基喹啉. 在反应容器中加入对甲基苯胺0.5 mmol（53.5 mg），催化剂AgOTf 0.005 mmol (1.29 mg)，3-苯基-1-苯基-​​丙烯酮0.5 mmol (10.4 mg)，甲苯2mL。在100 oC油浴中反应7小时，冷却至室温，用乙酸乙酯萃取出产物，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，得到白色固体产品，产率87%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm: 8.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.15 (t, 2H), 7.97 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.62 - 7.73 (m, 8H), 2.61 (s, 3H); 13C NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): 155.7, 153.4, 140.0, 139.4, 136.2, 136.1, 132.9, 132.7, 130.5, 130.2, 129.8, 129.6, 129.5, 125.9, 125.5, 123.1, 121.8, 21.8; HRMS (EI) Calcd. for C22H17N: [M+], 295.1357; Found: 295.1361。
实施例5
2-对甲氧基苯基-6-甲基-4-苯基喹啉. 在反应容器中加入对甲基苯胺0.5 mmol（53.5 mg），催化剂AgOTf 0.005 mmol (1.29 mg)，3-苯基-1-对甲氧苯基-​​丙烯酮0.5 mmol (11.9 mg)，甲苯2mL。在110 oC油浴中反应8小时，冷却至室温，用乙酸乙酯萃取出产物，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，得到白色固体产品，产率92%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm: 8.19 - 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.91 - 7.92 (t, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.68 -7.69 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 7.61 - 7.62 (m, 2H), 7.18 -7.21 (t, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.58 (s, 3H); 13C NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): 163.4, 155.7, 152.8, 139.6, 138.7, 136.14, 131.6, 130.5, 130.2, 129.5, 129.3, 128.6, 125.6, 124.4, 122.4, 121.4, 115.4, 56.2, 21.8; HRMS (EI) Calcd. for C23H19NO: [M+], 325.1468; Found: 325.1467。
实施例6
2-(4-溴苯基)-6-甲基-4-苯基喹啉. 在反应容器中加入对甲基苯胺0.5 mmol（53.5 mg），催化剂AgOTf 0.005 mmol (1.29 mg)，3-苯基-1-对溴苯基-​​丙烯酮0.5 mmol (14.3 mg)，甲苯2 mL。在120 oC油浴中反应10小时，冷却至室温，用乙酸乙酯萃取出产物，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，得到白色固体产品，产率80%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm: 8.36 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 - 7.56 (m, 7H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H); 13C NMR (500 MHz, CDCl3): 154.2, 148.7, 147.2, 141.6, 138.3, 136.6, 132.0, 131.9, 130.4, 130.2, 129.8, 129.5, 128.6, 128.4, 125.9, 125.8, 124.4, 123.1, 119.0, 21.8; HRMS (EI) Calcd. for C22H16NBr: [M+], 373.0466; Found: 373.0467。
实施例7
4-苯基-2-邻甲苯基喹啉. 在反应容器中加入苯胺0.5 mmol（46.5 mg），催化剂AgOTf 0.005 mmol (1.29 mg)，3-苯基-1-邻甲苯基-​​丙烯酮0.5 mmol (11.1 mg)，甲苯2 mL。在110 oC油浴中反应8小时，冷却至室温，用乙酸乙酯萃取出产物，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，得到白色固体产品，产率87%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm: 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.74 (m, 1H), 7.45 - 7.54 (m, 8H), 7.27 - 7.30 (m, 3H), 2.45 (s, 3H); 13C NMR (500 MHz, CDCl3): 159.8, 148.4, 140.6, 138.1, 136.0, 130.9, 130.2, 129.7, 129.6, 129.4, 128.7, 128.5, 128.4, 126.4, 126.0, 125.6, 125.2, 122.5, 21.4; HRMS (EI) Calcd. for C22H17N: [M+], 295.1361; Found: 295.1359。
实施例8
2-(4-氯苯基)-4-苯基喹啉. 在反应容器中加入苯胺0.5 mmol（46.5 mg），催化剂AgOTf 0.005 mmol (1.29 mg)，3-苯基-1-对氯苯基-​​丙烯酮0.5 mmol (12.1 mg)，甲苯2 mL。在120 oC油浴中反应10小时，冷却至室温，用乙酸乙酯萃取出产物，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，得到白色固体产品，产率80%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm: 8.26 - 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 - 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.91 - 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.79 (m, 2H), 7.49 - 7.58 (m, 8H); 13C NMR (500 MHz, CDCl3): 155.5, 149.6, 148.6, 138.2, 137.8, 135.6, 129.9, 129.8, 129.5, 129.0, 128.9, 128.6, 128.5, 126.6, 125.8, 125.7, 118.9; HRMS (EI) Calcd. for C21H14NCl: [M+], 315.0791; Found: 315.0798。
实施例9
6-硝基-4-苯基-2-对甲苯基喹啉. 在反应容器中加入对硝基苯胺0.5 mmol（53.5 mg），催化剂AgOTf 0.005 mmol (1.29 mg)，3-苯基-1-对甲苯基-​​丙烯酮0.5 mmol (11.1 mg)，甲苯2 mL。在120 oC油浴中反应12小时，冷却至室温，用乙酸乙酯萃取出产物，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，得到白色固体产品，产率81%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm: 8.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.59 -7.65 (m, 5H), 7.39(d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H); 13C NMR (500 MHz, CDCl3): 159.9, 151.1, 145.2, 140.8, 136.9, 135.6, 131.6, 129.9, 129.6, 129.2, 129.2, 127.7, 124.9, 123.0, 122.9, 120.5, 21.5; HRMS (EI) Calcd. for C22H16N2O2: [M+], 340.1217; Found: 340.1212。
实施例10
2-(4-溴苯基)-4-苯基喹啉. 在反应容器中加入苯胺0.5 mmol（46.5 mg），催化剂AgOTf 0.005 mmol (1.29 mg)，3-苯基-1-对溴苯基-​​丙烯酮0.5 mmol (14.3 mg)，甲苯2 mL。在120 oC油浴中反应9小时，冷却至室温，用乙酸乙酯萃取出产物，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，得到白色固体产品，产率80%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm: 7.44 - 7.76 (m, 10H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 13C NMR (500 MHz, CDCl3): 118.8, 123.9, 125.6, 125.7, 126.5, 128.4, 128.6, 129.1, 129.5, 129.6, 130.0, 131.9, 138.1, 138.4, 148.7, 149.3, 155.4; HRMS (EI) Calcd. for C21H14NBr: [M+], 359.0310; Found: 359.0302。
实施例11
6-甲基-4-苯基-2-对甲苯基喹啉. 在反应容器中加入对甲基苯胺0.5 mmol（53.5 mg），催化剂AgOTf 0.005 mmol (1.29 mg)，3-苯基-1-对甲苯基-​​丙烯酮0.5 mmol (11.1 mg)，甲苯2 mL。在100 oC油浴中反应8小时，冷却至室温，用乙酸乙酯萃取出产物，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，得到白色固体产品，产率97%。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm: 8.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.80 (s, 1H), 7.67 - 7.72 (m, 5H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.46 (s, 3H); 13C NMR (500 MHz, CDCl3): 158.5, 152.9, 144.6, 140.6, 137.6, 137.1, 135.2, 130.7, 129.4, 129.3, 128.9, 127.1, 125.9, 125.8, 121.8, 121.5, 120.8, 21.8, 21.5; HRMS (EI) Calcd. for C22H19N: [M+], 309.1521; Found: 309.1517。
本发明是利用三氟甲磺酸银催化取代基的苯胺和烯酮或者烯醛衍生物合成喹啉衍生物的方法，该方法不仅适用于供电子取代的苯胺，对于吸电子的苯胺也有较好的产率，对于烯酮和烯醛衍生物，R2可以是芳香取代基，也可以是脂肪族取代基，R2取代基的电子效应对产率的影响不大。本发明的方法是一种操作简便、安全便宜、高效的制备取代喹啉类化合物的新型方法。与现有技术相比，此方法不仅能够适用于大量的官能团，而且操作简单、合成成本低廉、产率高、产物单一，便于分离和提纯、安全廉价、污染小等优点。

Claims (7)

1.一种合成喹啉衍生物的方法，其特征是在有催化剂AgOTf存在条件下，由式I 所示化合物与式IIA 或IIB 所示化合物反应，得到目标物:
其中：所述喹啉衍生物的结构如式III 所示，R1为H、C1～C6 链状烷基、C1～C6链状烷氧基、-NO2或-OH；R2为H、C1～C6 链状烷基、C1～C6 链状烷氧基苯基；R3为H或C1～C6链状烷基或苯基。
2.根据权利要求1所述的一种合成喹啉衍生物的方法，其特征是R1为H、C1～C3链状烷基、C1～C3 链状烷氧基、硝基或羟基。
3.根据权利要求2所述的一种合成喹啉衍生物的方法，其特征是R1为H、CH3CHCH3、硝基或羟基。
4.根据权利要求1所述的一种合成喹啉衍生物的方法，其特征是R2为H、CH3CHCH3。
5.根据权利要求1所述的一种合成喹啉衍生物的方法，其特征是R3 为H或C1～C3链状烷基或苯基。
6.根据权利要求1或2或3任一所述的一种合成喹啉衍生物的方法，其特征是式I所示化合物是：苯胺、邻硝基苯胺、邻异丙基苯胺或邻羟基苯胺。
7.根据权利要求1或5任一所述的一种合成喹啉衍生物的方法，其特征是式IIA或IIB所示化合物是：巴豆醛、丙烯基苯基酮或丙烯基正丙基酮。
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