CN114249667B - 一种叔丁醇盐催化的两步一锅反应制备n-h酮酰胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种叔丁醇盐催化的两步一锅反应制备N‑H酮酰胺的方法，属于有机合成领域。具体是以α‑溴代苯乙酮为起始原料，加入溶剂和叠氮化钠后在常温下反应，然后加入叔丁醇盐催化剂和氧化剂，继续在常温下反应，纯化处理，制得N‑H酮酰胺。本发明以溴代苯乙酮为起始原料，经过叠氮基亲核取代、氧化两步一锅反应制备N‑H酮酰胺，反应条件温和、催化体系简单、不使用过渡金属催化剂和助剂。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种叔丁醇盐催化的两步一锅反应制备N-H酮酰胺的方法。
背景技术
α-酮酰胺结构中含有酮羰基和酰胺双官能团，是一类重要的具有多反应中心的含氮化合物。另外，研究发现α-酮酰胺骨架广泛存在于一些天然产物中，因此α-酮酰胺成为有机合成领域应用广泛的中间体，在药物化学、天然产物领域也有重要的应用价值。
目前，国内外研究人员发展了一些制备酮酰胺的方法，例如炔胺氧化、芳香甲基酮-胺氧化偶联、α-羰基醛-脂肪胺氧化偶联、芳香卤代烃羰基化-胺偶联反应等，但是这些方法制备的酮酰胺为N-取代或二取代酮酰胺。对于N-H酮酰胺制备方法的报道则比较少见：
2010年，Masson和祝杰平教授等发展了一种ZnCl2促进的芳醛和异腈氧化偶联反应，产物用三氟醋酸处理后可以制备N-H酮酰胺。该方法需要使用底物醛3倍物质量的锌盐、2倍物质的量的三氟乙酸以及其它助剂，原料之一异腈也是一种具有特殊气味、价格也较昂贵的有机物。
2013年，汪志勇教授组以芳香酮和醋酸铵为原料，通过KI/O2/ter-Butyamine/Pt-Pt电化学氧化偶联体系，合成了N-H酮酰胺。
该方法催化体系较复杂，需要添加的助剂同样也较多。
2015年，吴安心教授课题组使用碘为催化剂，脒为氮源，芳香酮在110℃条件下合成了N-H酮酰胺。该方法反应的温度较高。
2016年，Kumar课题组发展了一种Cu(OAc)2(2equiv.)促进的苄基脒酯氧化反应，合成了N-H酮酰胺。该方法需要使用较大量的金属盐，原料也较难制备。
2018年，王博教授课题组以芳香酮为原料，以氨水为氮源和NIS 为催化剂，在紫外线(波长210nm)的作用下，实现了N-H酮酰胺的合成，但该方法需要使用高能量的紫外线。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供一种叔丁醇盐催化的两步一锅反应制备N-H酮酰胺的方法。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种叔丁醇盐催化的两步一锅反应制备N-H酮酰胺的方法，以α-溴代苯乙酮为起始原料，加入溶剂和叠氮化钠后在常温下反应，然后加入叔丁醇盐催化剂和氧化剂，继续在常温下反应，纯化处理，制得N-H酮酰胺，反应式如下：
其中，R为氢、烷基、甲氧基、苯环或卤素中的一种。
进一步地，所述溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲亚砜、N,N- 二甲基甲酰胺、甲苯或乙腈中的任一种或任意组合。
进一步地，所述叔丁醇盐催化剂为叔丁醇钠、叔丁醇镁或叔丁醇钾中的一种。
进一步地，所述氧化剂为过氧化苯甲酰、间氯过苯酸(m-CPBA)、过氧化叔丁醇、过氧化叔丁醚、醋酸碘苯、三氟醋酸碘苯、过硫酸钾 (K2S2O8)、硫代硫酸铵((NH4)2S2O8)、过硫酸氢钾(Oxones) 或双氧水中的一种。
进一步地，所述α-溴代苯乙酮与叠氮化钠的摩尔比为1:1。
进一步地，所述非过渡金属催化剂使用量为α-溴代苯乙酮摩尔数的0.1倍。
进一步地，所述氧化剂使用量为α-溴代苯乙酮摩尔数的2倍。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明提供一种含两个N-H键的α-酮酰胺的制备方法。与上述报道的以氧化自由基策略制备N-H酮酰胺的方法相比，该方法使用的叔丁醇盐为碱性催化剂，使得该反应经过离子型中间体完成氧化反应，因此反应条件更加温和，对于含不稳定杂环的N-H酮酰胺产物，其制备产率更高。本发明具有条件温和、催化体系简单、不使用过渡金属催化剂和助剂等优点。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本申请说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
本发明中的“室温”是指“20℃”。
实施例1
取10mL反应管，将摩尔数为0.5mmol的溴代苯乙酮(物质1a)溶于乙酸乙酯和二甲亚砜混合溶液中(分别为2mL和0.2mL)，加入物质1a等摩尔数的NaN3，搅拌反应2h，无需纯化，然后加入物质 1a摩尔数2倍的过氧化叔丁醇，常温下反应24h，TLC检测，结果表明N-H酮酰胺产物产率为0。
实施例2
取10mL反应管，将摩尔数为0.5mmol的溴代苯乙酮(物质1a)溶于乙酸乙酯和二甲亚砜混合溶液中(分别为2mL和0.2mL)，加入物质1a等摩尔数的NaN3，搅拌反应2h，无需纯化，然后加入物质 1a摩尔数0.1倍的FeCl3和物质1a摩尔数2倍的过氧化叔丁醇，常温下反应24h，TLC检测，反应完毕后，经过快速柱层析得到N-H酮酰胺产物，产率为15％。
实施例3
取10mL反应管，将摩尔数为0.5mmol的溴代苯乙酮(物质1a)溶于乙酸乙酯和二甲亚砜混合溶液中(分别为2mL和0.2mL)，加入物质1a等摩尔数的NaN3，搅拌反应2h，无需纯化，然后加入物质 1a摩尔数0.1倍的Cu(OAc)2和物质1a摩尔数2倍的过氧化叔丁醇，常温下反应24h，TLC检测，反应完毕后，经过快速柱层析得到N-H 酮酰胺产物，产率为11％。
实施例4
取10mL反应管，将摩尔数为0.5mmol的溴代苯乙酮(物质1a)溶于乙酸乙酯和二甲亚砜混合溶液中(分别为2mL和0.2mL)，加入物质1a等摩尔数的NaN3，搅拌反应2h，无需纯化，然后加入物质 1a摩尔数0.1倍的叔丁醇钾和物质1a摩尔数2倍的过氧化叔丁醇，常温下反应24h，TLC检测，反应完毕后，经过快速柱层析得到N-H 酮酰胺产物，产率为64％。
实施例5
取10mL反应管，将摩尔数为0.5mmol的溴代苯乙酮(物质1a)溶于乙酸乙酯和二甲亚砜混合溶液中(分别为2mL和0.2mL)，加入物质1a等摩尔数的NaN3，搅拌反应2h，无需纯化，然后加入物质 1a摩尔数0.1倍的碳酸钾和物质1a摩尔数2倍的过氧化叔丁醇，常温下反应24h，TLC检测，N-H酮酰胺产物产率为0％。
实施例6
取10mL反应管，将摩尔数为0.5mmol的溴代苯乙酮(物质1a)溶于乙酸乙酯和二甲亚砜混合溶液中(分别为2mL和0.2mL)，加入物质1a等摩尔数的NaN3，搅拌反应2h，无需纯化，然后加入物质 1a摩尔数0.1倍的叔丁醇钠和物质1a摩尔数2倍的过氧化叔丁醇，常温下反应24h，TLC检测，反应完毕后，经过快速柱层析得到N-H 酮酰胺产物，产率为67％。
实施例7
取10mL反应管，将摩尔数为0.5mmol的溴代苯乙酮(物质1a)溶于乙酸乙酯和二甲亚砜混合溶液中(分别为2mL和0.2mL)，加入物质1a等摩尔数的NaN3，搅拌反应2h，无需纯化，然后加入物质1a摩尔数0.1倍的叔丁醇镁和物质1a摩尔数2倍的过氧化叔丁醇，常温下反应24h，TLC检测，反应完毕后，经过快速柱层析得到N-H酮酰胺产物，产率为72％。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝8.0Hz, 2H),7.63(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,2H)，7.03(br,1H), 6.27(br,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ187.4,164.0,134.5,133.0, 131.1,128.5。
从实施例1-7可以看出，叔丁醇盐的选择对该发明有着至关重要的影响，且使用叔丁醇镁为催化剂时，目标产物的产率最高，原因可以用如下所示的反应机理进行解释：α-溴代苯乙酮和叠氮化钠通过亲核取代反应生成α-叠氮苯乙酮，继而在催化剂作用下生成中间体A (具有3种共振式I、II和III)，没有催化剂则不能产生该中间体(实施例1)；具有路易斯酸性的过渡金属催化剂可以少量的产生共振式 II(实施例2和实施例3)；碱性合适的催化剂(实施例4、6和7) 能高效、直接产生共振式I，碱性太弱则不能产生该共振式(实施例 5)。另外，镁离子为阳离子时，对后续通过脱氮气产生的另一种负离子中间体B的稳定性最好，故叔丁醇镁的催化效果最好。后续的实施例中，均采用效果最佳的叔丁醇镁为催化剂。
实施例8
取10mL反应管，将摩尔数为0.5mmol的4’-甲基溴代苯乙酮(物质1b)溶于乙酸乙酯和二甲亚砜混合溶液中(分别为2mL和0.2mL)，加入物质1b等摩尔数的NaN3，搅拌反应2h，无需纯化，然后加入物质1b摩尔数0.1倍的叔丁醇镁和物质1b摩尔数2倍的过氧化叔丁醇，常温下反应24h，TLC检测，反应完毕后，经过快速柱层析得到 N-H酮酰胺产物，产率为68％。
核磁数据如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝10.0Hz, 2H),7.28(d,J＝10.0Hz,2H),7.05(br,1H),6.36(br,1H),2.42(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ187.0,164.5,145.7,131.2,130.5,129.3, 21.8。
实施例9
取10mL反应管，将摩尔数为0.5mmol的4’-甲氧基-2-溴代苯乙酮(物质1c)溶于乙酸乙酯和二甲亚砜混合溶液中(分别为2mL和 0.2mL)，加入物质1c等摩尔数的NaN3，搅拌反应4h，无需纯化，然后加入物质1c摩尔数0.1倍的叔丁醇镁和物质1c摩尔数2倍的过氧化叔丁醇，常温下反应24h，TLC检测，反应完毕后，经过快速柱层析得到N-H酮酰胺产物，产率为66％。
核磁数据如下：1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.27(s,1H),7.98(d, J＝10.0Hz,2H),7.92(s,1H),7.10(d,J＝10.0Hz,2H),3.86(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO)δ189.8,168.0,164.7,132.7,126.1,114.8,56.2。
实施例10
取10mL反应管，将摩尔数为0.5mmol的2-萘溴代苯乙酮(物质 1d)溶于乙酸乙酯和二甲亚砜混合溶液中(分别为2mL和0.2mL)，加入物质1d等摩尔数的NaN3，搅拌反应2h，无需纯化，然后加入物质1d摩尔数0.1倍的叔丁醇镁和物质1d摩尔数2倍的过氧化叔丁醇，常温下反应24h，TLC检测，反应完毕后，经过快速柱层析得到 N-H酮酰胺产物，产率为75％。
核磁数据如下：1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.66(s,1H),8.42(s, 1H),8.18(d,J＝5.0Hz,1H),8.08(d,J＝10.0Hz,2H),8.03(d,J＝5.0 Hz,1H),7.99(d,J＝10.0Hz,1H),7.72(t,J＝10.0Hz,1H),7.64(t,J＝10.0Hz,1H)；13C NMR(125MHz,DMSO)δ191.3,167.7,136.1,133.2, 132.4,130.6,130.4,129.9,129.2,128.3,127.7,124.4。
实施例11
取10mL反应管，将摩尔数为0.5mmol的4-氟溴代苯乙酮(物质 1e)溶于乙酸乙酯和二甲亚砜混合溶液中(分别为2mL和0.2mL)，加入物质1e等摩尔数的NaN3，搅拌反应1h，无需纯化，然后加入物质1e摩尔数0.1倍的叔丁醇镁和物质1e摩尔数2倍的过氧化叔丁醇，常温下反应24h，TLC检测，反应完毕后，经过快速柱层析得到N-H 酮酰胺产物，产率为79％。
核磁数据如下：1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.35(s,1H),8.08 (dd,J＝10.0,5.0Hz,2H),8.04(s,1H),7.41(t,J＝10.0Hz,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO)δ189.6,167.2,166.2(d,J＝125Hz,1C),, 133.4,133.3,130.1,116.8,116.6。
实施例12
取10mL反应管，将摩尔数为0.5mmol的溴代噻吩乙酮(物质1f) 溶于乙酸乙酯和二甲亚砜混合溶液中(分别为2mL和0.2mL)，加入物质1f等摩尔数的NaN3，搅拌反应1h，无需纯化，然后加入物质1f摩尔数0.1倍的叔丁醇镁和物质1f摩尔数2倍的过氧化叔丁醇，常温下反应24h，TLC检测，反应完毕后，经过快速柱层析得到N-H 酮酰胺产物，产率为68％。
核磁数据如下：1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.32(s,1H),8.14 (dd,J＝10.0,5.0Hz,2H),8.01(s,1H),7.28(t,J＝5.0Hz,1H)；13C NMR(125MHz,DMSO)δ181.1,164.8,139.2,137.9,137.6,129.2。
对比例1
同实施例7，区别在于，将反应物叠氮化钠用N-甲基苯胺替代：取10mL反应管，将摩尔数为0.5mmol的2-溴代苯乙酮(物质1a)溶于乙酸乙酯和二甲亚砜混合溶液中(分别为2mL和0.2mL)，加入物质1a等摩尔数的N-甲基苯胺，搅拌反应12h，无需纯化，然后加入物质1a摩尔数0.1倍的叔丁醇镁和物质1a摩尔数2倍的过氧化叔丁醇，常温下反应24h，TLC检测，结果表明N-苯基取代的酮酰胺产率为0。原因是叠氮和胺是两类含不同官能团的化合物，其电子效应和化学性质截然不同，在不同机理的反应中不能进行替代。叠氮在本发明中能够实现反应的另一个重要原因是，在该离子型反应过程中能通过脱氮气的性质生成一种能被镁离子稳定的重要中间体。
对比例2
同实施例7，区别在于，将反应物叠氮化钠用二乙胺替代：取10mL 反应管，将摩尔数为0.5mmol的2-溴代苯乙酮(物质1a)溶于乙酸乙酯和二甲亚砜混合溶液中(分别为2mL和0.2mL)，加入物质1a等摩尔数的二乙胺，搅拌反应12h，无需纯化，然后加入物质1a摩尔数0.1倍的叔丁醇镁和物质1a摩尔数2倍的过氧化叔丁醇，常温下反应24h，TLC检测，结果表明N-二乙基取代的酮酰胺产率为0，原因同对比例1。
对比例3
同实施例7，区别在于，将反应物2-溴代苯乙酮用苯乙酮替代：取10mL反应管，将摩尔数为0.5mmol的苯乙酮(物质1g)溶于乙酸乙酯和二甲亚砜混合溶液中(分别为2mL和0.2mL)，加入物质 1g等摩尔数的叠氮化钠，搅拌反应12h，无需纯化，然后加入物质 1g摩尔数0.1倍的叔丁醇镁和物质1g摩尔数2倍的过氧化叔丁醇，常温下反应24h，TLC检测，结果表明N-H酮酰胺产率为0。原因是苯乙酮属于一种芳香酮，与本发明使用的溴代芳香酮含有的官能团不同，性质也截然不同：其中溴代芳香酮可以与叠氮化钠发生亲核取代，而苯乙酮则完全不能发生该类型反应，因此也不能进行替换。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种叔丁醇盐催化的两步一锅反应制备N-H酮酰胺的方法，其特征在于，以物质1为起始原料，加入溶剂和叠氮化钠后在常温下反应，然后加入叔丁醇盐催化剂和氧化剂，继续在常温下反应，纯化处理，制得N-H酮酰胺；反应式如下：
其中，R为氢、烷基、甲氧基或卤素中的一种；
所述叔丁醇盐催化剂为叔丁醇钠、叔丁醇镁或叔丁醇钾中的一种；
所述氧化剂为过氧化叔丁醇。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯或乙腈中的任一种或任意组合。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述物质1与叠氮化钠的摩尔比为1:1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述叔丁醇盐催化剂使用量为物质1摩尔数的0.1倍。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化剂使用量为物质1摩尔数的2倍。
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