JP5165369B2

JP5165369B2 - マイクロ波を利用したグリコールウリル及びククルビツリルの製造方法

Info

Publication number: JP5165369B2
Application number: JP2007509402A
Authority: JP
Inventors: キム，キムーン; エス．，サマル; アール．，エヌ．クマール; エヌ．，セルヴァパラム; オー，ドン−ヒュン
Original assignee: Academy Industry Foundation of POSTECH
Current assignee: Academy Industry Foundation of POSTECH
Priority date: 2004-04-26
Filing date: 2005-04-26
Publication date: 2013-03-21
Anticipated expiration: 2025-04-26
Also published as: KR100576734B1; CN1950373B; WO2005103053A1; US20070232809A1; US8293922B2; JP2007532694A; AU2005235926A1; KR20050103364A; AU2005235926B2; CN1950373A

Description

技術分野
本発明は、グリコールウリル及びこれを利用したククルビツリルの製造方法に係り、さらに詳細には、マイクロ波の照射により、グリコールウリル及びこれを利用したククルビツリルを製造する方法に関する。

背景技術
ククルビツリル（ｃｕｃｕｒｂｉｔｕｒｉｌ）は、１９０５年にベーレンド（Ｒ．Ｂｅｈｒｅｎｄ）、マイヤー（Ｅ．Ｍｅｙｅｒ）及びラスチェ（Ｆ．Ｒｕｓｃｈｅ）（ＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９０５，１，３３９）によって最初に報告された。この論文によれば、まず、ウレアとグリオキサルとを塩酸（ＨＣｌ）の存在下で２時間撹拌してグリコールウリルを製造する。このグリコールウリルを過量のホルムアルデヒドと、塩酸存在下で縮合させることで、無定形の沈殿が生成する。この沈殿を熱い濃硫酸に溶かして、水で希釈すれば、結晶性物質を生成する。１９８１年にモック（Ｗ．Ｍｏｃｋ）と共同研究者らは、前記結晶性物質を、Ｘ線結晶構造決定によって確認されたＣ_３６Ｈ_３６Ｎ_２４Ｏ_１２の組成を有する六量体の巨大環化合物と特徴付けた［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８１，１０３，７３６７］。それ以来、ククルビット［６］ウリルの改善された合成方法が開示されている（ＤＥ１９６０３３７７Ａ１）。更に、低温の反応条件の下、多様なククルビツリルの同族体の合成方法が報告されている（米国特許第６，３６５，７３４号明細書）。また、水溶性及び脂溶性のククルビツリルの化合物並びにその製造方法が開示された（ＰＣＴ／ＫＲ０２／０１２５９パンフレット）。この特許出願に開示されている製造方法によれば、まず強酸溶液、及びグリコールウリルまたはその誘導体をホルムアルデヒドに加え、７０〜１００℃の温度で２０〜４０時間反応させた。その後、この反応溶液を加熱して濃縮させてから室温まで冷却して、ククルビツリルの誘導体を製造する。

技術的課題
このように、グリコールウリル及びククルビツリル誘導体の従来の合成に含まれる縮合反応では、高い反応温度と長い反応時間とが要求されていた。

技術的解決
本発明は、グリコールウリル、及びこれを用いるククルビツリルを、短時間のうちに効率的に製造する方法を提供する。

本発明の一態様によれば、下記式（２）で表されるグリコールウリルと、パラホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド溶液とに対して、酸触媒存在下でマイクロ波を照射することにより、下記式（１）で表されるククルビツリルを製造する方法を提供する。

前記式で、ＸはＯ、ＳまたはＮＨであり、
Ｒ_１とＲ_２は、互いに独立して、水素、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_３０のアルキル基、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_３０のアルケニル基、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_３０のアルキニル基、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_３０のアルキルカルボキシル基、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_３０のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_３０のアルコキシ基、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_３０のニトロアルキル基、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）（Ｒ’及びＲ’は、互いに独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_３０のアルキル基である）、置換または非置換のＣ_５−Ｃ_３０のシクロアルキル基、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_３０のヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ_６−Ｃ_３０のアリール基、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_３０のヘテロアリール基からなる群から選択され、
ｎは４ないし２０の整数である。

本発明の別の態様によれば、また下記式（１）で表されるククルビツリルに、酸化剤存在下でマイクロ波を照射することにより、下記式（５）で表されるヒドロキシククルビツリルを製造する方法が提供される。

前記式で、Ｒ_１及びＲ_２は、いずれも水素であり、ＸはＯ、ＳまたはＮＨであり、ｎは４ないし２０の整数である。

本発明のさらに別の態様によれば、また下記式（６）で表される二置換されたグリコールウリル及び下記式（８）で表されるグリコールウリルを、パラホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド溶液と混合し、酸触媒存在下でマイクロ波を照射することを含む、下記式（７）で表される二置換されたククルビツリルを製造する方法が提供される。

前記式で、Ｒは、水素、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_３０のアルキル基、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_３０のアルケニル基、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_３０のアルキニル基、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_３０のアルキルカルボキシル基、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_３０のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_３０のアルコキシ基、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_３０のニトロアルキル基、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）（Ｒ’及びＲ’は、互いに独立して水素またはＣ_１−Ｃ_３０のアルキル基である）、置換または非置換のＣ_５−Ｃ_３０のシクロアルキル基、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_３０のヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ_６−Ｃ_３０のアリール基、及び置換または非置換のＣ_２−Ｃ_３０のヘテロアリール基からなる群から選択され、ＸはＯ、ＳまたはＮＨであり、
ｋは４ないし７の整数である。

本発明のさらに別の態様によれば、下記式（３）で表される１，２−ジケトン化合物及び下記式（４）で表されるウレア化合物に、酸触媒存在下でマイクロ波を照射することにより、下記式（２）で表されるグリコールウリルを製造する方法が提供される。

前記式で、ＸはＯ、ＳまたはＮＨであり、
Ｒ_１とＲ_２は、互いに独立して、水素、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_３０のアルキル基、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_３０のアルケニル基、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_３０のアルキニル基、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_３０のアルキルカルボキシル基、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_３０のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_３０のアルコキシ基、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_３０のニトロアルキル基、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）（Ｒ’及びＲ’は、互いに独立して水素またはＣ_１−Ｃ_３０のアルキル基である）、置換または非置換のＣ_５−Ｃ_３０のシクロアルキル基、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_３０のヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ_６−Ｃ_３０のアリール基、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_３０のヘテロアリール基からなる群から選択される。

前記マイクロ波の照射は、３００ないし１，６００Ｗのパワーレベルで、３０秒ないし１０分間照射される。そして、前記酸触媒は、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、リン酸、テトラフルオロホウ酸、及びトルエンスルホン酸からなる群から選択される一以上であることが好ましい。

本発明のさらに別の態様によれば、下記式（１０）で表されるグリコールウリル及びパラホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド溶液に、酸触媒存在下でマイクロ波を照射することにより、下記式（１１）で表されるククルビツリルを製造する方法が提供される。

前記式で、ＸはＯ、ＳまたはＮＨであり、Ｒ_１とＲ_２は、互いに独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_３０のアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_３０のアルケニル基、Ｃ_１−Ｃ_３０のアルキニル基、Ｃ_１−Ｃ_３０のアルキルチオ基、Ｃ_１−Ｃ_３０のアルキルカルボキシル基、Ｃ_１−Ｃ_３０のヒドロキシアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_３０のアルキルシリル基、Ｃ_１−Ｃ_３０のアルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_３０のハロアルキル基、ニトロ基、Ｃ_１−Ｃ_３０のアルキルアミン基、アミン基、Ｃ_１−Ｃ_３０のアミノアルキル基、非置換のＣ_５−Ｃ_３０のシクロアルキル基、ヘテロ原子を伴うＣ_４−Ｃ_３０のシクロアルキル基、非置換のＣ_６−Ｃ_３０のアリール基、及びヘテロ原子を伴うＣ_６−Ｃ_３０のアリール基からなる群から選択され、ｎは４ないし２０の整数であり、ｍは１ないし７の整数である。

最良の形態
以下、本発明を、下記実施例を参照しながらより詳細に説明する。下記実施例は、事例を挙げたにすぎず、本発明の請求の範囲を制限するものではない。

実施例１：グリコールウリルの合成
反応容器内に、グリオキサル５ｍＬに６．８４ｇのウレアと１ｍＬの濃塩酸とを入れて、８００Ｗのマイクロ波を反応混合物に１５秒間照射した。

反応容器内で合成された固体を数回水洗した後でこれを乾燥し、下記化学式（９）で表されるグリコールウリルを得た（収率：８５％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：＝５．３３（ｓ、２Ｈ）、７．２８（ｓ、４Ｈ）。

実施例２：ククルビツリルの同族体の合成
５．６８ｇの式９のグリコールウリルに３ｇのパラホルムアルデヒドを入れて、そこへ２０ｍＬの９Ｍ硫酸を入れた後、８００Ｗのマイクロ波を反応混合物に４５秒間照射した。

前記反応溶液をアセトンとメタノールとで再結晶化し、ＸはＯであり、Ｒ_１及びＲ_２はＨであり、ｎはそれぞれ５、６、７、８である式（１）に示されるように、４種のククルビツリル同族体、ＣＢ［５］、ＣＢ［６］、ＣＢ［７］、ＣＢ［８］を合成、分離した。ここで、ＣＢ［５］の収率は１５％、ＣＢ［６］の収率は４５％、ＣＢ［７］の収率は２０％、ＣＢ［８］の収率は１５％であった。

ＣＢ［５］：^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ／ＣＦ_３ＣＯ_２Ｄ／Ｄ_２ＳＯ_４（１：１：０．１５））：δ４．４３（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１０Ｈ）、５．６５（ｓ、１０Ｈ）、５．８５（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１０Ｈ）。

ＣＢ［６］：^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ／ＣＦ_３ＣＯ_２Ｄ／Ｄ_２ＳＯ_４（１：１：０．１５））：δ４．３５（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１２Ｈ）、５．６１（ｓ、１２Ｈ）、５．６９（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１２Ｈ）。

ＣＢ［７］：^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ／ＣＦ_３ＣＯ_２Ｄ／Ｄ_２ＳＯ_４（１：１：０．１５））：δ４．２９（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１４Ｈ）、５．６０（ｓ、１４Ｈ）、５．９１（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１４Ｈ）。

ＣＢ［８］：^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ／ＣＦ_３ＣＯ_２Ｄ／Ｄ_２ＳＯ_４（１：１：０．１５））：δ４．２８（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１６Ｈ）、５．６０（ｓ、１６Ｈ）、５．９３（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１６Ｈ）。

実施例３：メタジニトロフェニルククルビツリルの合成
式（２）で、Ｒ_１及びＲ_２がメタニトロフェニルであり、並びにＸがＯであるグリコールウリル３．８４ｇ、式（８）のグリコールウリル７．１４ｇ、パラホルムアルデヒド４．６ｇを反応器に入れた。その後、１２Ｍ硫酸２７ｍＬをゆっくり加え、８００Ｗのマイクロ波を５分間照射した。

前記の反応溶液を常温で３時間放置した。沈殿として残ったククルビット［６］ウリル（ｃｕｃｕｒｂｉｔ［６］ｕｒｉｌｓ）を濾紙で濾過した。濾液にアセトンを加えて沈殿物を得た。この沈殿をアセトンと水（５：１体積比）とで洗浄し、Ｒ_１及びＲ_２がメタニトロフェニルであり、並びにＸがＯである式（７）のメタジニトロフェニルククルビット［６］ウリル（ｋ＝５）を得た（収率：１７％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ４．４０（ｍ、１２Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝１０．０、２Ｈ）、５．５７（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．７１（ｍ、６Ｈ）、５．８１（ｍ、８Ｈ）、６．１０（ｍ、４Ｈ）、７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２５．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．０３（ｍ、２Ｈ）。

実施例４：ヒドロキシククルビツリルの合成
ＸがＯであり、ｎが６であり、並びにＲ_１及びＲ_２がＨである式（１）のククルビツリル１０ｇに、酸化剤として用いられるＫ_２Ｓ_２Ｏ_８３９ｇを加えた。その後、２５ｍＬの水を反応混合物に加え、８００Ｗのマイクロ波を５分間照射した。

上記の反応が終結した後、濾液を回収し、前記濾液にアセトンを加え、ＸがＯであり、及びｎが６である式（５）のヒドロキシククルビツリルを得た（収率：４５％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ４．４２（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．６７（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｓ）。

実施例５：デカメチルククルビツリルの合成
ＸがＯであり、並びにＲ_１及びＲ_２がメチル基である式（２）のジメチルグリコールウリル３２０ｍｇを、１０ｍＬの９Ｍ硫酸溶液に溶かした後、パラホルムアルデヒド１００ｍｇを加えた。その後、８００Ｗのマイクロ波を５０秒間照射した。

反応が終結した後、濾液を回収し、アセトンと水とで洗浄し、ＸがＯであり、Ｒ_１及びＲ_２がメチル基であり、並びにｎが５である式（５）のデカメチルククルビツリルを得た（収率：１６％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ１．６９（ｓ、３０Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１０Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１０Ｈ）。

実施例６：ｎ＝５及び６、ｍ＝４、Ｘ＝Ｏ、並びにＲ _１及びＲ _２＝Ｈである、式（１）を有するデカメチルククルビツリル誘導体の合成

Ｒ_１がＨであり、ｍが４であり、及びＸがＯである、式（２）を有するグリコールウリル誘導体２．０ｇ、並びに３０％ホルムアルデヒド水溶液１．９ｍｌを混合し、そこへ３７％塩酸水溶液０．１６ｍｌを加えた。その後、水５ｍｌ及び硫酸２．５ｍｌを加え、８００Ｗのマイクロ波を５０秒間照射した。上記の反応が終了した後、生成物（得られた溶液）を常温まで冷却し、１０ｍｌの水で希釈した。その後、アセトン３００ｍｌを上記の反応混合物に加えて沈殿物を得た。この得られた沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄し、水、またはアセトンと水との混合液で再結晶化し、無色の結晶ククルビツリル誘導体を、ｎ＝５、ｍ＝４、Ｘ＝Ｏ、及びＲ_１＝Ｒ_２＝Ｈ（「ＣＢ^＊［５］」という）を４０％の収率で、並びにｎ＝６、ｍ＝４、Ｘ＝Ｏ、及びＲ_１＝Ｒ_２＝Ｈ（「ＣＢ^＊［６］」という）を１０％の収率で得た。

上記において、ｎ＝５、ｍ＝４、Ｘ＝Ｏ、Ｒ_１＝Ｒ_２＝Ｈのとき
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝５．６４（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１０Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１０Ｈ）、２．２０（ｓ、２０Ｈ）、１．４６（ｓ、２０Ｈ）、
上記において、ｎ＝６、ｍ＝４、Ｘ＝Ｏ、及びＲ_１＝Ｒ_２＝Ｈのとき
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ＝５．７３（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１２Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１２Ｈ）、２．２６（ｓ、２４Ｈ）、１．４９（ｓ、２４Ｈ）。

発明の形態
以下、本発明をさらに詳細に説明する。

本発明は、ククルビツリル誘導体の製造時の縮合及び環化反応に対して、ヒドロキシククルビツリルの製造時の酸化反応に対して、並びにグリコールウリルとパラホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド溶液との間の縮合及び環化反応に対して、マイクロ波の照射と用いることによって、産業上広く利用されるククルビツリルを短時間で効果的に製造する方法を提供する。

まず、本発明で使われる用語「マイクロ波」とは、１ｃｍないし１ｍの波長に相応する３０ＧＨｚないし３００ＭＨｚの振動数を有する電子スペクトルの領域を指す。レーザ波長を干渉しないように、家庭用または産業用マイクロ波加熱器を１２．２ｃｍ（２．４５ＧＨｚの振動数に対応）の波長または３３．３ｃｍ（９１８ＭＨｚの振動数に対応）の波長で作動させる必要がある。よって、本発明の例示的な実施形態での用語「マイクロ波」は、上記の波長を指す。本発明の製造方法に、一般的なマイクロ波装置を利用できる。

本発明はマイクロ波照射により、下記式（１）で表示されるククルビツリルを製造する方法を提供する。

前記式で、ＸはＯ、ＳまたはＮＨであり、Ｒ_１とＲ_２は、互いに独立して水素、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_３０のアルキル基、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_３０のアルケニル基、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_３０のアルキニル基、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_３０のアルキルカルボキシル基、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_３０のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_３０のアルコキシ基、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_３０のニトロアルキル基、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）（Ｒ’及びＲ’は、互いに独立して水素またはＣ_１−Ｃ_３０のアルキル基である）、置換または非置換のＣ_５−Ｃ_３０のシクロアルキル基、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_３０のヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ_６−Ｃ_３０のアリール基、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_３０のヘテロアリール基からなる群から選択され、ｎは４ないし２０の整数である。

式（１）のククルビツリルは、下記反応スキーム１に示されているように、式（２）で表されるグリコールウリルと、パラホルムアルデヒドまたは３７％のホルムアルデヒド水溶液との間の縮合及び環化反応によって、酸触媒存在下、マイクロ波の照射下で得られる。

前記式で、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、ｎは、上記で定義された通りである。

前記マイクロ波の照射は、３００ないし１，６００Ｗ、好ましくは、６００ないし８５０Ｗ、特に好ましくは約８００Ｗのパワーレベルで実行されうる。前記マイクロ波の照射の持続時間は、反応物質などの量によって変化しうるが、２０秒ないし１０分、好ましくは３０秒ないし７分の範囲でありうる。上述のように、本発明によれば、ククルビツリルの製造に対し２４ないし５０時間を要求する従来の技術とは異なり、ククルビツリルはマイクロ波の照射により、非常に短時間、すなわち数秒ないし数分間の内に製造されうる。

前記酸触媒は、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、リン酸、テトラフルオロホウ酸、及びトルエンスルホン酸からなる群から選択される一以上でありうる。前記パラホルムアルデヒドまたは前記ホルムアルデヒドの含有量は、式（２）のグリコールウリル１モルを基準として、１ないし１．５モルの範囲でありうる。

前述の方法によって得られた式（１）のククルビツリルにおいて、ＸはＯであり、Ｒ_１及びＲ_２はいずれも水素であり、並びにｎは５ないし８の整数であることが好ましい。

好ましくは、式（２）のグリコールウリルは、ＸがＯであり、Ｒ_１及びＲ_２はいずれも水素である、式（９）で表されるグリコールウリルである。

式（２）のグリコールウリルは、反応スキーム２に示されるように、マイクロ波の照射下、酸触媒存在下で、式（３）で表される１，２−ジケトン化合物と、式（４）で表されるウレア化合物との間の縮合反応を通じて得られる。

前記式で、Ｒ_１、Ｒ_２、及びＸは、上記で定義した通りである。

前記マイクロ波の照射は、３００ないし１，６００Ｗ、好ましくは、６００ないし８５０Ｗ、特に好ましくは約８００Ｗである。前記マイクロ波の照射に対する持続時間は、合成量などの条件によって変化しうるが、３０秒ないし７分、好ましくは３０秒ないし１分でありうる。このように本発明によれば、グリコールウリルの製造に対し約２時間以上（７０〜８０℃で）を要求する従来の技術とは異なり、グリコールウリルはマイクロ波の照射によって、非常に短時間、すなわち数秒ないし数分間の内に製造されうる。

前記グリコールウリルの製造で、前記ウレア化合物の含有量は、１，２−ジケトン化合物１モルを基準として、２ないし３モルでありうる。そして、前記酸触媒は、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、リン酸、テトラフルオロホウ酸、及びトルエンスルホン酸から選択される一以上でありうる。好ましくは塩酸である。前記酸触媒の含有量は、１，２−ジケトン化合物１モルを基準として、１ないし３モルでありうる。

また、本発明は、下記反応スキーム３に示されているように、下記式（１）で表されるククルビツリルを水に溶解し、その後、酸化剤存在下でマイクロ波の照射により、式（５）で表されるヒドロキシククルビツリルの製造方法も提供する。

前記式で、Ｘ及びｎは、上記で定義した通りである。

前記マイクロ波の照射は、３００ないし１，６００Ｗ、好ましくは８００Ｗのパワーレベルで、前記マイクロ波の照射時間は、３０秒ないし１０分、好ましくは１ないし５分でありうる。

前記酸化剤は、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８、（ＮＨ_４）_２Ｓ_２Ｏ_８、及びＮａ_２Ｓ_２Ｏ_８からなる群から選択される一以上でありうる。前記酸化剤の含有量は、式（１）で表されるようにククルビット［ｎ］ウリル１モルを基準として、２^＊ｎないし２．２^＊ｎモルでありうる。そして、式（１）のククルビツリルを溶解するのに使われる水の含有量は、式（１）のククルビツリル１００重量部を基準として、２，０００ないし４，０００重量部でありうる。

本発明はまた、下記式（７）で表される二置換されたククルビツリルの製造方法も提供し、前記二置換されたククルビツリルは、下記式（８）で表されるグリコールウリルと、下記式（６）で表される二置換されたグリコールウリルとを所定の比で混合し、これをパラホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド溶液と混合した後、酸触媒存在下でマイクロ波を照射することを含み、これらは、下記反応スキーム４に示されている。

前記式で、Ｘ、Ｒ、及びｋは上記で定義した通りである。

二置換されたククルビツリルの製造に対する上記の反応は、二置換されたククルビツリルの製造に対して数十時間超も攪拌することを要する従来の方法とは異なり、マイクロ波の照射により短時間で実行される。前記マイクロ波の照射は、電子レンジを利用して行われうる。

前記マイクロ波の照射は、３００ないし１，６００Ｗ、好ましくは８００Ｗのパワーレベルで、前記マイクロ波の照射時間は、１０秒ないし１０分、好ましくは１ないし７分で実行されうる。

前記反応で、二置換されたククルビット［ｍ］ウリル（ｍ＝ｋ＋１、５ないし８）については、式（８）のグリコールウリルは、式（６）の二置換されたグリコールウリル１モルを基準として、ｋないし１．２ｋモル、すなわち、４ないし７．２モルの量で使用される。例えば、ｋが５である場合には、式（８）のグリコールウリルは、式（６）の二置換されたグリコールウリル１モルを基準として、５ないし５．２モルの量で使用される。前記酸触媒は、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、リン酸、テトラフルオロホウ酸、及びトルエンスルホン酸からなる群から選択される一以上でありうる。前記酸触媒は、ククルビツリルに比べて過剰に使用される。詳細には、前記酸触媒は、ククルビツリル重量の２倍ないし５０倍の量で使用される。前記ホルムアルデヒドまたは前記パラホルムアルデヒドの含有量は、式（６）の二置換されたグリコールウリル１モルを基準として、１ないし１．５モルの範囲である。

前記反応が終結した後、前記反応混合物をワークアップすることにより、二置換されたククルビツリルを得ることができる。このとき、前記反応混合物のワークアップは、特に制限されるものではないが、アセトンと水とを用いた再結晶でありうる。より詳細には、前記反応混合物を常温で１〜２０時間放置して、ククルビツリルの沈殿物を形成する。この沈殿物をまず濾過する。次に、得られた濾液にアセトンを加えて沈殿物を生成させる。この沈殿物を、アセトンと水との混合溶媒（混合比：２：１−１０：１、体積／体積）を利用して数回洗浄及び乾燥し、所望の二置換されたククルビツリルの製造を完結することができる。

上記の製造方法によって製造された式（７）の二置換されたククルビツリルにおいて、ＸはＯであり、Ｒは２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−アミノフェニル基、３−アミノフェニル基、４−アミノフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、及び４−ヒドロキシフェニル基からなる群から選択され、ｋは４ないし７の整数であることが好ましい。

本発明は、また前記式（１１）で表されるククルビツリルの製造方法を提供する。

式（１１）のククルビツリルは、下記反応スキーム５に示されているように、酸触媒存在下、マイクロ波の照射下で、式（１０）で表されるグリコールウリルと、パラホルムアルデヒドまたは３７％のホルムアルデヒド水溶液との間の縮合及び環化反応により得られる。

前記式で、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、及びｎは、上記で定義された通りである。

前記マイクロ波の照射は、３００ないし１，６００Ｗ、好ましくは、６００ないし８５０Ｗ、特に好ましくは約８００Ｗのパワーレベルでありうる。前記マイクロ波の照射に対する持続時間は、反応物質量などの条件によって変化しうるが、２０秒ないし１０分、好ましくは３０秒ないし７分でありうる。このように本発明では、上記のククルビツリルの製造に対して約２４〜５０時間を要する従来の方法とは異なり、マイクロ波の照射により、非常に短時間、すなわち数秒ないし数分間でククルビツリルを製造できる。

前記酸触媒は、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、リン酸、テトラフルオロホウ酸、及びトルエンスルホン酸からなる群から選択される一以上でありうる。前記パラホルムアルデヒドまたは前記ホルムアルデヒドの含有量は、式（１０）のグリコールウリル１モルを基準として、１ないし１．５モルの範囲でありうる。

前記式（１１）のＲ_１及びＲ_２において、Ｃ_１−Ｃ_３０のアルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチル基がある。Ｒ_１及びＲ_２において、Ｃ_１−Ｃ_３０のアルケニル基の例として、プロピレン及びブテン基があり、Ｃ_１−Ｃ_３０のアルキニル基の例として、ヘキシニル基がある。Ｃ_１−Ｃ_３０のアルキルチオ基の例として、ブチルメチルスルフィド及びオクタンチオール基がある。Ｃ_１−Ｃ_３０のアルキルカルボキシル基の例として、カルボキシプロピル基及びカルボキシルブチル基がある。Ｃ_１−Ｃ_３０のヒドロキシアルキル基の例として、ヒドロキシブチル基及びヒドロキシエチル基がある。Ｃ_１−Ｃ_３０のアルキルシリル基の例として、アリールトリエチルシリル及びビニルトリエチルシリル基があり、Ｃ_１−Ｃ_３０のアルコキシ基の例として、メトキシ基とエトキシ基とがある。Ｃ_１−Ｃ_３０のハロアルキル基の例として、ＣＦ_３及びＣＨ_２Ｃｌがあり、Ｃ_１−Ｃ_３０のアルキルアミン基の例として、メチルアミン基及びエチルアミン基があり、Ｃ_１−Ｃ_３０のアミノアルキル基の例として、２−アミノブチル基及び１−アミノブチル基がある。Ｃ_５−Ｃ_３０の非置換シクロアルキル基の例として、シクロヘキシル基及びシクロペンチル基があり、ヘテロ原子を伴うＣ_４−Ｃ_３０のシクロアルキル基の例として、ピペリジル基及びテトラヒドロフラニル基がある。Ｃ_６−Ｃ_３０の非置換アリール基の例として、フェニル基、ベンジル基及びナフチル基があり、ヘテロ原子を伴うＣ_６−Ｃ_３０のアリール基の例として、ペンタフルオロフェニル基及びピリジル基がある。

以上で述べた通り、本発明では、四種の有機反応、すなわち、グリコールウリルの合成で行われるウレアと１，２−ジケトン化合物との縮合反応、ククルビツリルの誘導体合成で行われるグリコールウリルとパラホルムアルデヒドとの縮合反応、ヒドロキシククルビツリルの合成で行われるククルビツリルの酸化反応、及びククルビツリルの誘導体合成で行われる置換されたグリコールウリルとパラホルムアルデヒドとの縮合反応を、長い反応時間を要する従来の熱処理技術に比べ、マイクロ波照射により短時間で効果的に実行できる。

前記本発明の化合物で使われるＲ基のうち、「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣ（炭素）である芳香族基を意味する。また、前記「ヘテロアリール」という用語は、前記の環内のヘテロ原子の酸化または４級化により、Ｎ−酸化物または四次塩を形成する芳香族基を意味する。このようなヘテロアリールの例としては、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、キノキサリニル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、２−ピリドニル、４−ピリドニル、Ｎ−アルキル−２−ピリドニル、ピラジノニル、ピリダジノニル、ピリミジノニル、オキサゾロニル、及びそれらの相応するＮ−酸化物（例えば、ピリジルＮ−酸化物またはキノリニルＮ−酸化物）、及びそれらの４級塩を含む。

前記式（１）で、Ｃ_１−Ｃ_３０のアルキル基、Ｃ_２−Ｃ_３０のアルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_３０のアルキニル基、Ｃ_２−Ｃ_３０のアルキルカルボキシル基、Ｃ_１−Ｃ_３０のヒドロキシアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_３０のアルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_３０のニトロアルキル基、Ｃ_５−Ｃ_３０のシクロアルキル基、Ｃ_２−Ｃ_３０のヘテロシクロアルキル基、Ｃ_６−Ｃ_３０のアリール基、及びＣ_２−Ｃ_３０のヘテロアリール基の、一以上の水素原子は、ハロゲン原子、ハライド、ヒドロキシ基、ニトロ基、アルコキシ基、シアノ基、置換または非置換のアミノ基、カルボキシル基、スルホン酸基、Ｃ_１−Ｃ_１０のアルキル基、またはＣ_６−Ｃ_１５のアリール基に置換可能である。

産業上の利用可能性
本発明によれば、産業的に多様な用途を有したククルビツリル誘導体の製造のための縮合及び環化反応、ヒドロキシククルビツリルを製造するための酸化反応、並びにグリコールウリルとパラホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド溶液との間の縮合及び環化反応が、短時間に効果的に実行可能である。

Claims

下記式（２）で表されるグリコールウリルと、パラホルムアルデヒドまたはホルムアル
デヒド溶液とに対して、酸触媒の存在下、３００ないし１，６００Ｗのパワーレベルでマイクロ波を３０秒〜１０分間照射することによる、下記式（１）で表されるククルビツリルの製造方法：
前記式で、ＸはＯであり、
Ｒ_１及びＲ_２は、互いに独立して、水素、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_３０のアルキル基、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_３０のアルケニル基、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_３０のアルキニル基、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_３０のアルキルカルボキシル基、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_３０のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_３０のアルコキシ基、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_３０のニトロアルキル基、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）（Ｒ’及びＲ’は、互いに独立して水素またはＣ_１−Ｃ_３０のアルキル基である）、置換または非置換のＣ_５−Ｃ_３０のシクロアルキル基、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_３０のヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ_６−Ｃ_３０のアリール基、及び置換または非置換のＣ_２−Ｃ_３０のヘテロアリール基からなる群から選択され、並びに
ｎは５ないし８の整数である、前記式（１）で表されるククルビツリルの製造方法。
前記式（２）で表されるグリコールウリルは、下記式（３）で表される１，２−ジケト
ン化合物と、下記式（４）で表されるウレア化合物とに対して、酸触媒の存在下、マイクロ波を照射することにより得られる、請求項１に記載の製造方法：
前記式で、Ｒ_１及びＲ_２は、互いに独立して、水素、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_３０のアルキル基、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_３０のアルケニル基、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_３０のアルキニル基、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_３０のアルキルカルボキシル基、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_３０のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_３０のアルコキシ基、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_３０のニトロアルキル基、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）（Ｒ’及びＲ’は、互いに独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_３０のアルキル基である）、置換または非置換のＣ_５−Ｃ_３０のシクロアルキル基、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_３０のヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ_６−Ｃ_３０のアリール基、及び置換または非置換のＣ_２−Ｃ_３０のヘテロアリール基からなる群から選択され、
ＸはＯである、請求項１に記載の製造方法。
前記酸触媒は、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、リン酸、テトラフ
ルオロホウ酸、及びトルエンスルホン酸からなる群から選択される一以上である、請求項１または請求項２に記載の製造方法。
前記式（１）で表されるククルビツリルにおいて、ＸはＯであり、Ｒ_１及びＲ_２はいず
れも水素であり、ｎは５ないし８の整数である、請求項１に記載の製造方法。
前記式（２）で表されるグリコールウリルにおいて、ＸはＯであり、Ｒ_１及びＲ_２はい
ずれも水素である、請求項１に記載の製造方法。
下記式（１）で表されるククルビツリルに対して、酸化剤の存在下、３００ないし１，
６００Ｗのパワーレベルでマイクロ波を３０秒〜１０分間照射することによる、下記式（５）で表されるヒドロキシククルビツリルの製造方法：
前記式で、Ｒ_１及びＲ_２はいずれも水素であり、ＸはＯであり、ｎは５ないし８の整数である、前記式（５）で表されるヒドロキシククルビツリルの製造方法。
前記酸化剤が、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８、（ＮＨ_４）_２Ｓ_２Ｏ_８、及びＮａ_２Ｓ_２Ｏ_８からなる群から選択される一以上である、請求項７に記載の製造方法。
下記式（６）で表される二置換されたグリコールウリルと、下記式（８）で表されるグ
リコールウリルとを、パラホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド溶液と混合し、その後、酸触媒の存在下、得られた混合物に３００ないし１，６００Ｗのパワーレベルでマイクロ波を３０秒〜１０分間照射することを含む、下記式（７）で表される二置換されたククルビツリルの製
造方法：
前記式で、Ｒは、水素、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_３０のアルキル基、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_３０のアルケニル基、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_３０のアルキニル基、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_３０のアルキルカルボキシル基、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_３０のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_３０のアルコキシ基、置換または非置換のＣ_１−Ｃ_３０のニトロアルキル基、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）（Ｒ’及びＲ’は、互いに独立して水素またはＣ_１−Ｃ_３０のアルキル基である）、置換または非置換のＣ_５−Ｃ_３０のシクロアルキル基、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_３０のヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ_６−Ｃ_３０のアリール基、置換または非置換のＣ_２−Ｃ_３０のヘテロアリール基からなる群から選択され、
ＸはＯであり、並びに
ｋは４ないし７の整数である、二置換されたククルビツリルの製造方法。
前記式（８）で表されるグリコールウリルの含有量は、前記式（６）で表される二置換
されたグリコールウリル１モルを基準として、ｋないし１．２ｋモル（ｋは４ないし７の整数である）である、請求項８に記載の製造方法。
前記式（８）で表されるグリコールウリルの含有量は、前記式（６）で表される二置換
されたグリコールウリル１モルを基準として、５ないし５．２モルである、請求項８に記載の製造方法。
前記式（７）で表される二置換されたククルビツリルにおいて、ＸはＯであり、Ｒは、
２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−アミノフェニル基、３−アミノフェニル基、４−アミノフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基からなる群から選択され、ｋは４ないし７の整数である、請求項８に記載の製造方法。
前記式（６）で表される二置換されたグリコールウリルにおいて、ＸはＯであり、Ｒは
、２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−アミノフェニル基、３−アミノフェニル基、４−アミノフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基からなる群から選択される、請求項８に記載の製造方法。
下記式（１０）で表されるグリコールウリル化合物と、パラホルムアルデヒドまたはホ
ルムアルデヒド溶液とに対して、酸触媒の存在下、３００ないし１，６００Ｗのパワーレベルで、マイクロ波を３０秒〜１０分間照射することによる、下記式（１１）で表されるククルビツリルの
製造方法：
前記式で、ＸはＯであり、
Ｒ_１とＲ_２は、互いに独立的に水素、Ｃ_１−Ｃ_３０のアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_３０のアルケニル基、Ｃ_１−Ｃ_３０のアルキニル基、Ｃ_１−Ｃ_３０のアルキルチオ基、Ｃ_１−Ｃ_３０のアルキルカルボキシル基、Ｃ_１−Ｃ_３０のヒドロキシアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_３０のアルキルシリル基、Ｃ_１−Ｃ_３０のアルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_３０のハロアルキル基、ニトロ基、Ｃ_１−Ｃ_３０のアルキルアミン基、アミン基、Ｃ_１−Ｃ_３０のアミノアルキル基、非置換のＣ_５−Ｃ_３０のシクロアルキル基、ヘテロ原子を伴うＣ_４−Ｃ_３０のシクロアルキル基、非置換のＣ_６−Ｃ_３０のアリール基、ヘテロ原子を伴うＣ_６−Ｃ_３０のアリール基からなる群から選択され、
ｎ、ｍは独立して、ｎは５または６の整数であり、ｍは１ないし７の整数である、クク
ルビツリルの製造方法。
前記酸触媒は、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、リン酸、テトラフ
ルオロホウ酸、及びトルエンスルホン酸からなる群から選択される一以上である、請求項１３に記載の製造方法。