JP6014912B2

JP6014912B2 - ベンダムスチンアルキルエステル、ベンダムスチン、およびそれらの誘導体の製造のためのプロセス

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Description

本発明は、式（Ｉ）によって表されるエステル化合物

またはその塩の製造方法に関する。式（Ｉ）中、Ｘはハロゲンラジカルを表し、Ｒ^１およびＲ^２は（１）Ｒ^１はＨであり、Ｒ^２は−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｍＣＯＯＲ^３であるか、（２）Ｒ^１は−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｍＣＯＯＲ^３であり、Ｒ^２はＨであるか、または（３）Ｒ^１およびＲ^２は一緒に、式（ＩＩ）によって表されるラジカル

を表すように選択され、式（ＩＩ）中、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の各々は、独立にアルキルラジカルを表し、ｍおよびｎの各々は、独立に０〜１２の範囲の数を表す。また本発明は、対応して加水分解されたエステル、すなわち、式（ＶＩＩ）によって表される化合物

またはその塩の製造方法に関する。式（ＶＩＩ）中、Ｘはハロゲンラジカルを表し、Ｒ^１１およびＲ^１２は、（１）Ｒ^１１はＨであり、Ｒ^１２は−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｍＣＯＯＨであるか、（２）Ｒ^１１はＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｍＣＯＯＨであり、Ｒ^１２はＨであるか、または（３）Ｒ^１１およびＲ^１２は一緒に、式（ＶＩＩＩ）によって表されるラジカル

を表すように選択され、式（ＶＩＩＩ）中、Ｒ^４はアルキルラジカルを表し、ｍおよびｎの各々は、独立に０〜１２の範囲の数を表す。

上に示された式（ＶＩＩ）に係る構造を有する化合物は、種々の癌についての化学療法のために使用される。それらの効果には、内在性のＤＮＡまたはＲＮＡのアルキル化が含まれ、このアルキル化によって、特に、ＤＮＡ複製の防止および、その結果として、対応する細胞のアポトーシスが導かれる。上記の化合物の用途分野には、主に、種々の白血病およびリンパ腫、多発性骨髄腫、ならびに気管支癌の処置が含まれる。構造上は、これらの化合物は、ナイトロジェンマスタードから誘導される。

ベンダムスチン４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル］ブタン酸はこの群を代表するが、当該化合物は、最初にＯｚｅｇｏｗｓｋｉおよびＫｒｅｂｓによって１９６３年に記載された（非特許文献１）。

１つの有利なベンダムスチンの製造方法は、特許文献１に公知である。この文献の中に開示された合成は、４−［５−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル］ブタン酸エステルの塩素化によって製造される、対応するベンダムスチンエステル、４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル］ブタン酸エステルを介して実施される。この出発化合物の２つの末端ヒドロキシル基を塩素によって置換するために、塩化チオニルが使用される。ベンダムスチンは、現実に、特許文献１に記載される方法を用いて、かなりの量を得ることができる。しかしながら、この方法の短所は、ベンダムスチンは非常に不安定な収率で得られ、またこの収率は、たとえ上記出発物質を増やしても、著しく低下するということである。

この問題を解決するために、塩酸水溶液の中で直接反応を停止するために、塩化チオニルおよび４−［５−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル］ブタン酸エステルの反応混合物を混合し、これにより過剰の塩化チオニルを破壊することが特許文献２に提案されている。この方策によって、ベンダムスチンエステルおよび同じく最終的にはベンダムスチン収率の量的な増加が成し遂げられうる。

しかしながら、さらなる試験において、特許文献２の方法を用いたとしても、８０％を超える収率までのベンダムスチンエステルまたはベンダムスチンの収率の上昇は成し遂げられ得ないということが示された。加えて、この方法の場合、困難なしにはベンダムスチンエステルまたはベンダムスチンから分離することができず、従って生成物の品質に悪影響を及ぼす可能性がある副生成物が生成すると判定された。またベンダムスチンエステルまたはベンダムスチンの得られた収率は、再現性よく得ることができず、逆に、同じ試験条件を維持するとしても、かなりばらつきうる。これは、特に、特許文献２の方法を工業規模で実施するための試験において示された。その際、この反応の制御は、大過剰の塩化チオニルの必要性のため、困難であることが判明した。別の問題は、塩化チオニルが使用されるとき、大量の酸性のプロセス排出ガスが発生し、この排出ガスの精製の必要性が高まるという事実に起因して、加工経済性の視点から生じる。特許文献２の方法が式（Ｉ）または（ＶＩＩ）によって表すことができる他の化合物の製造に転用されるときに、同様の問題が生じる。

独国特許第３４７２７号明細書独国特許第１５９８７７号明細書

ＯｚｅｇｏｗｓｋｉおよびＫｒｅｂｓ、Ｊ．Ｐｒａｃｔ．Ｃｈｅｍ．、１９６３年、第２０号、１７８−８６頁

上記先行技術に鑑み、本発明の基礎を形成する問題は、上記の構造を有する化合物を再現性よく高収率で製造することを可能にする方法を提供することにある。さらには、この方法は、工業規模で容易に実施できるものでなければならない。加えて、この方法については、大量の酸性のプロセス排出ガスを発生させるべきではない。

この問題は、独立請求項の方法によって解決された。

かくして、本発明は、式（Ｉ）によって表される化合物またはその塩の製造方法であって、

式（Ｉ）中、Ｘはハロゲンラジカルを表し、Ｒ^１およびＲ^２は、（１）Ｒ^１はＨであり、Ｒ^２は−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｍＣＯＯＲ_３であるか、（２）Ｒ^１は−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｍＣＯＯＲ^３であり、Ｒ^２はＨであるか、または（３）Ｒ^１およびＲ^２は一緒に、式（ＩＩ）によって表されるラジカル

を表すように選択され、式（ＩＩ）中、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の各々は、独立にアルキルラジカルを表し、ｍおよびｎの各々は、独立に０〜１２の範囲の数を表し、当該方法では、式（ＩＩＩ）によって表される化合物

は、式（ＩＶ）によって表される化合物

（式（ＩＶ）中、Ｒ^６はＨまたはアルキルラジカルを表し、Ｒ^７およびＲ^８の各々は、独立にアルキルラジカルを表す）、および式（Ｖ）によって表される化合物

（式（Ｖ）中、Ｒ^９およびＲ^１０の各々は、独立にアルキルラジカルを表す）からなる群から選択される化合物（ｉ）を含有する混合物との反応に供され、この混合物は式（ＶＩ）によって表される化合物（ｉｉ）

をも含有する方法を提供する。

本発明はさらに、式（ＶＩＩ）によって表される化合物

またはその塩の製造方法であって、式（ＶＩＩ）中、Ｘはハロゲンラジカルを表し、Ｒ^１１およびＲ^１２は、（１）Ｒ^１１はＨであり、Ｒ^１２は−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｍＣＯＯＨであるか、（２）Ｒ^１１は−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｍＣＯＯＨであり、Ｒ^１２はＨであるか、または（３）Ｒ^１１およびＲ^１２は一緒に、式（ＶＩＩＩ）によって表されるラジカル

を表すように選択され、式（ＶＩＩＩ）中、Ｒ^４はアルキルラジカルを表し、ｍおよびｎの各々は、独立に０〜１２の範囲の数を表し、当該方法が実施され、得られた式（Ｉ）によって表されるエステル化合物はエステル加水分解を受ける方法、を提供する。

驚くべきことに、式（ＩＶ）および（Ｖ）に係る化合物のうちの少なくとも１つならびに式（ＶＩ）に係る化合物を含む混合物の使用を通して、式（Ｉ）に係る化合物の中の末端ヒドロキシル基を穏和な条件下でかつ適度な反応時間で、ハロゲン化物基で選択的に置換することができ、所望の生成物が再現性よく高収率で得られるということが判明した。１つの理論に結び付けられることは望まないが、この反応が、式（ＶＩ）または（Ｖ）に係る化合物、ならびに式（ＶＩ）に係る化合物から形成される中間体として生成した、活性化されたイミニウムイオンを経由して進行することは疑いがない。

本発明に係る方法は、一方で、式（Ｉ）によって表される化合物

またはその塩の製造を含む。

式（Ｉ）において、ラジカルＸは、ハロゲンラジカルを表す。このハロゲンラジカルは、例えば、塩素ラジカルまたは臭素ラジカルを含むことができる。本発明によれば、式（Ｉ）中の両方のラジカルＸは同じ置換基を表す。１つのとりわけ好ましい実施形態によれば、これらのハロゲンラジカルは塩素ラジカルである。

ラジカルＲ^１およびＲ^２は異なる意味を表すことができる。

第１の選択肢（１）によれば、ラジカルＲ^１は水素を含む。この場合、ラジカルＲ^２は、ラジカル−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｍＣＯＯＲ^３を表す。このラジカルでは、Ｒ^３はアルキルラジカルを表す。このアルキルラジカルは、分岐アルキルラジカルまたは非分岐アルキルラジカルを含むことができる。１つのとりわけ好ましい実施形態によれば、このアルキルラジカルは非分岐アルキルラジカルである。このアルキルラジカルの鎖長はさらには限定されない。例えば、このアルキルラジカルは、１〜２０個の炭素原子、従って例えば１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜４個の炭素原子または１個もしくは２個の炭素原子を有することができる。このアルキルラジカルは、特に、メチルラジカル、エチルラジカル、プロピルラジカルまたはブチルラジカルであることができる。ラジカルＲ^２では、指数ｍは、０〜１２の範囲、好ましくは０〜１０の範囲、さらにより好ましくは０〜８の範囲、非常にとりわけ好ましくは０〜６の範囲、特に０〜３の範囲の整数をとることができる。例えば、指数ｍは数２をとることができる。

第２の選択肢（２）によれば、ラジカルＲ^２は水素を含む。この場合、ラジカルＲ^１は、ラジカル−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｍＣＯＯＲ^３を表す。このラジカルでは、Ｒ^３は、アルキルラジカルを表す。このアルキルラジカルは、分岐アルキルラジカルまたは非分岐アルキルラジカルを含むことができる。１つのとりわけ好ましい実施形態によれば、このアルキルラジカルは、非分岐アルキルラジカルである。このアルキルラジカルの鎖長はさらには限定されない。例えば、このアルキルラジカルは、１〜２０個の炭素原子、従って例えば１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、または１個もしくは２個の炭素原子を有することができる。このアルキルラジカルは、特に、メチルラジカル、エチルラジカル、プロピルラジカルまたはブチルラジカルであることができる。ラジカルＲ^２では、指数ｍは、０〜１２の範囲の整数、好ましくは０〜１０の範囲、さらにより好ましくは０〜８の範囲、非常にとりわけ好ましくは０〜６の範囲、特に０〜３の範囲の整数をとることができる。例えば、指数ｍは数２をとることができる。

第３の選択肢（３）によれば、ラジカルＲ^１およびラジカルＲ^２は、式（ＩＩ）によって表されるラジカル

を形成する。

従って、この選択肢は、ベンゾイミダゾール構造を有する複素環式環系を表す。これは、以下の式（ＩＸ）

によって再生することができる。

ここでラジカルＲ^４は、アルキルラジカルを表す。アルキルラジカルＲ^４は、分岐アルキルラジカルを含むことができるが、好ましくは非分岐アルキルラジカルを含むことができる。このアルキルラジカルの鎖長はさらには限定されない。例えば、このアルキルラジカルは、１〜２０個の炭素原子、従って例えば１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、または１個もしくは２個の炭素原子を有することができる。このアルキルラジカルは、特に、メチルラジカル、エチルラジカル、プロピルラジカル、またはブチルラジカルであることができる。ラジカルＲ^５は、同様に、アルキルラジカルを表す。アルキルラジカルＲ^５は、同様に、分岐アルキルラジカルを含むことができるが、好ましくは非分岐アルキルラジカルを含むことができる。このアルキルラジカルの鎖長はさらには限定されない。例えば、このアルキルラジカルは、１〜２０個の炭素原子、従って例えば１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、または１個もしくは２個の炭素原子を有することができる。このアルキルラジカルは、特に、メチルラジカル、エチルラジカル、プロピルラジカルまたはブチルラジカルであることができる。指数ｎは、０〜１０の範囲の整数を表すことができる。好ましくは、ｎは、０〜８の範囲の整数、より好ましくは０〜６の範囲の整数、さらにより好ましくは０〜４の範囲の整数、とりわけ好ましくは０〜３の範囲の整数を表す。例えば、指数ｎは数２をとることができる。

１つの好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）に係る化合物は、４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル］ブタン酸アルキルエステルまたは４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸アルキルエステルを含む。１つのとりわけ好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）に係る化合物は、４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル］ブタン酸エチルエステルまたは４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸エチルエステルを含む。

本発明によれば、上記のエステルだけでなく、その塩も製造することができる。この塩では、好ましくは、式（Ｉ）に係る化合物の窒素原子のうちの少なくとも１つ、特に環構造の一部ではない窒素原子は、プロトン化されている。このときプロトン化されたエステルは、対応するアニオンと組み合わせて存在する。このアニオンは、好ましくはハロゲン化物イオンを含む。１つのとりわけ好ましい実施形態によれば、このエステルは塩酸塩として存在する。非常にとりわけ好ましい実施形態によれば、この塩酸塩は、４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル］ブタン酸アルキルエステルまたは４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸アルキルエステル、例えば４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル］ブタン酸エチルエステルまたは４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸エチルエステル、の塩酸塩を含む。

式（Ｉ）に係る化合物の製造のための脱離生成物として、式（ＩＩＩ）によって表される化合物

が使用される。ここで、ラジカルＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５、ならびに指数ｍおよびｎは、上でそれらに割り当てられた意味を表す。１つの好ましい実施形態によれば、この脱離生成物は、４−［５−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル］ブタン酸アルキルエステルまたは４−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸アルキルエステル、特に４−［５−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル］ブタン酸エチルエステルまたは４−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸エチルエステルを含む。

この脱離生成物は、少なくとも１つの化合物（ｉ）および１つの化合物（ｉｉ）を含有する混合物との反応に供される。

化合物（ｉ）は、式（ＩＶ）によって表される化合物

および式（Ｖ）によって表される化合物

からなる群から選択される。

式（ＩＶ）に係る化合物では、ラジカルＲ^６は、水素またはアルキルラジカルを表す。アルキルラジカルとしては、分岐アルキルラジカル、しかし好ましくは非分岐アルキルラジカルを使用することができる。これらのアルキルラジカルは、好ましくは、１〜１２個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜６個の炭素原子、とりわけ好ましくは１〜４個の炭素原子、非常にとりわけ好ましくは１〜２個の炭素原子、特に１個の炭素原子を含むことができる。

ラジカルＲ^７およびＲ^８は、独立にアルキルラジカルを表す。ここで、分岐アルキルラジカル、しかし好ましくは非分岐アルキルラジカルも、このアルキルラジカルとして使用することができる。これらのアルキルラジカルは、好ましくは、１〜１２個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜６個の炭素原子、とりわけ好ましくは１〜４個の炭素原子、非常にとりわけ好ましくは１〜２個の炭素原子を含むことができる。

とりわけ好ましい式（Ｖ）に係る化合物は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）である。

式（Ｖ）中のラジカルＲ^９およびＲ^１０は、独立にアルキルラジカルを表す。ここでも、分岐アルキルラジカル、しかし好ましくは非分岐アルキルラジカルを、このアルキルラジカルとして使用することができる。これらのアルキルラジカルは、好ましくは、１〜１２個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜６個の炭素原子、とりわけ好ましくは１〜４個の炭素原子、非常にとりわけ好ましくは１〜２個の炭素原子、特に１個の炭素原子を含むことができる。１つの好ましい式（Ｖ）に係る化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。

化合物（ｉｉ）は、式（ＶＩ）によって表される化合物を含む。

式中、Ｘは、ハロゲンラジカル、好ましくは塩素を表す。従って、塩化オキサリルが、式（ＶＩ）に係る化合物として好ましい。

本発明の１つの好ましい実施形態によれば、４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル］ブタン酸アルキルエステルまたはその塩が、４−［５−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル］ブタン酸アルキルエステルと塩化オキサリルおよびジメチルホルムアミドとの反応によって生成される。１つのとりわけ好ましい実施形態によれば、４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル］ブタン酸エチルエステルまたはその塩酸塩が、４−［５−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル］ブタン酸エチルエステルを塩化オキサリルおよびジメチルホルムアミドとの反応に供することにより、生成される。

式（ＶＩ）によって表される化合物（ｉｉ）は、式（ＩＩＩ）に係る化合物に対して少なくとも等モル量で、しかし好ましくはモル過剰で使用される。１つのとりわけ好ましい実施形態によれば、式（ＩＩＩ）に係る化合物に対する式（ＶＩ）に係る化合物のモル比は、少なくとも１．３、さらにより好ましくは少なくとも１．５である。

本発明の１つの好ましい実施形態では、最初に化合物（ｉ）（すなわち、式（ＩＶ）および／または（Ｖ）に係る化合物）および（ｉｉ）（すなわち、式（ＶＩ）に係る化合物）は、互いに合わされ、次いで式（ＩＩＩ）に係る化合物に接触させられる。この目的のために、化合物（ｉ）および（ｉｉ）ならびに式（ＩＩＩ）に係る化合物は、ともに個々に存在し、また好ましくは適切な溶媒の中で合わせられる。溶媒として、例えば、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、またはテトラヒドロフランまたはジオキサンなどの他の非プロトン性溶媒を使用することができる。

好ましくは、本発明に係る方法については、適切な溶媒に溶解された式（ＶＩ）に係る化合物が反応容器の中に与えられ、そして任意に冷却され、この際、０〜１０℃の温度範囲、従って例えば１〜５℃の温度範囲または１〜３℃の範囲が、とりわけ有利であることが判明した。

式（ＩＶ）または式（Ｖ）に係る化合物も、好ましくは適切な溶媒に溶解され、次いで任意に冷却される。この際、０〜１０℃の温度範囲、従って例えば１〜５℃の温度範囲または１〜３℃の範囲が、同様にとりわけ有利であることが判明した。

本発明の１つの可能な実施形態によれば、次の工程で、式（ＶＩ）に係る化合物および式（ＩＶ）または（Ｖ）に係る化合物が合わされる。これは、例えば、式（ＶＩ）に係る化合物を含有する溶液が、例えば式（ＩＶ）または（Ｖ）に係る化合物を含有する溶液に滴下されるという方法で実施することができる。しかしながら、明らかに、式（ＩＶ）または（Ｖ）に係る化合物を含有する溶液を、例えば式（ＶＩ）に係る化合物を含有する溶液に滴下することもできる。従ってこの工程で、好ましくは、化合物（ｉ）および（ｉｉ）を含む溶液が得られる。

この時点で、この溶液は、式（ＩＩＩ）に係る化合物を含有する溶液と混合されることが好ましい。この目的のために、例えば、式（ＩＩＩ）に係る化合物を含有する溶液を、化合物（ｉ）および（ｉｉ）を含有する溶液に滴下することができる。

この後、得られた反応混合物の中に含有される化合物の反応は、当業者によく知られた方法によって制御することができる。

例えば、反応混合物を、還流しながら撹拌することができる。

還流しながらの反応混合物の撹拌は、例えば、少なくとも１時間の間、好ましくは少なくとも２時間の間、さらにより好ましくは少なくとも４時間の間、とりわけ好ましくは少なくとも６時間の間、実施することができる。１つの好ましい実施形態によれば、還流しながらの反応混合物の撹拌は、１〜２４時間の間、より好ましくは２〜２０時間の間、さらにより好ましくは４〜１６時間の間、とりわけ好ましくは６〜１２時間の間、実施される。

この反応は、任意に、不活性ガス雰囲気の中で、従って例えば窒素雰囲気中または希ガス雰囲気中で実施することができる。

反応後、反応生成物は、反応混合物のｐＨ値に応じて、遊離塩基としてまたは塩として存在する。例えば、式（Ｉ）に係る反応生成物はベンダムスチンエチルエステルを含み、これは、７．５以上のｐＨ値では遊離塩基として、より低いｐＨ値では塩として、例えば塩酸塩として存在する。これに関して、ｐＨ値を適切な値に設定することにより、式（Ｉ）に係る反応生成物を遊離塩基としてまたは塩として得ることが可能である。

反応後、式（Ｉ）によって表される反応生成物は、第１の実施形態に係る反応混合物から単離することができる。あるいは、しかしながら、第２の実施形態によれば、式（ＶＩＩ）に係る生成物を生成するために、この反応混合物を、エステル加水分解を実施するために直接使用することもできる。

反応混合物からの式（Ｉ）に係る反応生成物の単離が所望されるならば、これは、従来の方法で行うことができる。例えば、有機相および水相を生成するために、反応混合物を水と混合してもよい。有機相は式（Ｉ）に係る反応生成物を含有するが、他方で水相は、水溶性の成分、例えば塩を有機相から除去するために使用される。

次の工程で、式（Ｉ）に係る反応生成物を遊離塩基または対応する塩へと変換するために、所望または必要に応じて、ｐＨ値を設定することができる。反応生成物が反応混合物の中に例えば塩として存在する場合、塩を遊離塩基に変換するために、塩基を加えることにより、反応混合物のｐＨ値を高めることができる。これは、例えば、炭酸カリウムなどの塩基性溶液を、水と混合した反応混合物に加えることによって行うことができる。

次いで、反応混合物および水から生成された混合物は、水溶性成分を有機相から水相へと移すようにするために、十分に混合されることが好ましい。次いで、この有機相は、好ましくはこの混合物から除去され、中和され、他方で、水相は混合され、そして、有機溶媒で、従って例えば反応前に式（ＩＩＩ）に係る化合物または化合物（ｉ）および（ｉｉ）を溶解するために使用した溶媒または複数の溶媒のうちの１つで抽出される。次いで、式（Ｉ）に係る反応生成物を得るために、この有機相または合わせた有機相を、一定の重量に到達するまで例えば真空中で乾燥することができる。

式（Ｉ）に係る反応生成物は、典型的には式（ＶＩＩ）によって表される化合物

またはその塩の製造のための中間体として使用される。

式（ＶＩＩ）において、ここでＸは、ハロゲン原子、好ましくは塩素原子または臭素原子、とりわけ好ましくは塩素原子を表す。

ラジカルＲ^１１およびＲ^１２は、異なる意味を表すことができる。

第１の選択肢（１）によれば、ラジカルＲ^１１は水素を含む。この場合、ラジカルＲ^１２は、ラジカル−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｍＣＯＯＨを表す。ラジカルＲ^１２では、指数ｍは、０〜１２の範囲の整数、好ましくは０〜１０の範囲、さらにより好ましくは０〜８の範囲、非常にとりわけ好ましくは０〜６の範囲、特に０〜３の範囲をとることができる。例えば、指数ｍは数２をとることができる。

第２の選択肢（２）によれば、ラジカルＲ^１２は水素を含む。この場合、ラジカルＲ^１１は、ラジカル−ＣＨ_２（ＣＨ_２）_ｍＣＯＯＨを表す。ラジカルＲ^１２では、指数ｍは、０〜１２の範囲、好ましくは０〜１０の範囲、さらにより好ましくは０〜８の範囲、非常にとりわけ好ましくは０〜６の範囲、特に０〜３の範囲の整数をとることができる。例えば、指数ｍは数２をとることができる。

第３の選択肢（３）によれば、ラジカルＲ^１１およびラジカルＲ^１２は、式（ＶＩＩＩ）によって表されるラジカル

を形成する。

従って、この選択肢は、ベンゾイミダゾール構造を有する複素環式環系を表す。これは、以下の式（Ｘ）

によって再掲することができる。

ここで、ラジカルＲ^４は、アルキルラジカルを表す。アルキルラジカルＲ^４は、分岐アルキルラジカルを含むことができるが、しかし好ましくは非分岐アルキルラジカルを含むことができる。このアルキルラジカルの鎖長さらには限定されない。例えば、このアルキルラジカルは、１〜２０個の炭素原子、従って例えば１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、または１個もしくは２個の炭素原子を有することができる。このアルキルラジカルは、特に、メチルラジカル、エチルラジカル、プロピルラジカル、またはブチルラジカルであることができる。指数ｎは、０〜１０の範囲の整数を表すことができる。好ましくは、ｎは、０〜８の範囲の整数、より好ましくは０〜６の範囲の整数、さらにより好ましくは０〜４の範囲の整数、とりわけ好ましくは０〜３の範囲の整数を表す。例えば、指数ｎは数２をとることができる。

１つの好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）に係る化合物は、４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル］ブタン酸または４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸を含む。

本発明によれば、上記の酸だけでなく、その塩も生成することができる。この塩では、好ましくは、式（Ｉ）に係る化合物の窒素原子のうちの少なくとも１つ、特に環構造の一部ではない窒素原子は、プロトン化されている。次いでプロトン化されたエステルは、対応するアニオンと組み合わせて存在する。このアニオンは、好ましくはハロゲン化物イオンを含む。１つのとりわけ好ましい実施形態によれば、このエステルは塩酸塩として存在する。１つの非常にとりわけ好ましい実施形態によれば、このエステルは、４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル］ブタン酸または４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸の塩酸塩を含む。

式（ＶＩＩ）に係る化合物の製造のために、最初に、式（Ｉ）に係る化合物の製造のための上記の方法が実施され、得られた反応生成物はエステル加水分解を受ける。この目的のために、得られた反応生成物は、上記のとおり、最初に単離され次いで加水分解されてもよいし、または直接（すなわち、前もっての単離なしに）酸へと変換されてもよい。

１つのとりわけ好ましい実施形態によれば、本発明の範囲において、４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル］ブタン酸またはその塩は、第１の工程で、４−［５−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル］ブタン酸アルキルエステルまたはその塩が塩化オキサリルおよびジメチルホルムアミドとの反応に供されて、４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル］ブタン酸アルキルエステルまたはその塩が形成され、第２の工程で、得られた４−［５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル］ブタン酸アルキルエステルまたはその塩が加水分解されるというようにして、生成される。

エステル加水分解のために、式（Ｉ）に係る反応生成物は、好ましくは酸と混合される。この際、好ましくは無機酸、特に塩酸が酸として使用される。この酸は、典型的には濃酸、例えば濃塩酸（３２％）として使用される。酸の添加に由来するｐＨ値の減少によって、より強力な塩基性ｐＨ値に対して不安定である式（Ｉ）に係る反応生成物は、安定化される。

式（Ｉ）に係る反応生成物は、酸が、単離された式（Ｉ）に係る反応生成物、適切な溶媒中の単離された式（Ｉ）に係る反応生成物の溶液、またはこれまでに記載されかつ単離された式（Ｉ）に係る反応生成物を含有する反応混合物と合わされるようにして、酸と混合することができる。

次いで得られた混合物は、好ましくは１０〜８０℃の温度範囲で、より好ましくは１５〜７０℃の温度範囲で、さらにより好ましくは２０〜６０℃の温度範囲で撹拌される。

反応時間は、好ましくは３０分間〜６時間、より好ましくは１時間〜４時間、さらにより好ましくは１時間〜３時間に等しい。

反応後、混合物の中に含有される可能性が高い有機成分、例えば溶媒または溶媒ラジカルは、取り除かれうる。これは、好ましくは、これらの有機成分の蒸留により実施することができる。

別の任意の工程では、酸に加えてこの時点では式（ＶＩＩ）に係る加水分解されたエステルを含有する混合物が、活性炭と混合され、撹拌される。この活性炭は、混合物の中に含有される可能性が高い混入物質を吸収によって結合するために使用することができる。次いで活性炭は、例えば濾過によって混合物の残部から分離することができる。

次いで、混合物の中に含有される酸は、従来の方法で式（ＶＩＩ）に係る加水分解されたエステルから除去される。この目的のために、酸は、式（ＶＩＩ）に係る加水分解されたエステルから蒸留によって分離されることが好ましい。式（ＶＩＩ）に係る化合物は残渣として残り、この残渣は、例えば、固体としてまたは油状液体として存在しうる。

必要に応じて、この残渣は、さらに精製することができる。残渣が例えば油状液体として存在する場合、最初に、式（ＶＩＩ）に係る化合物の沈殿物は、適切な溶液を用いて生成することができる。沈殿物溶液として、特に、水およびさらにケトンまたはアルコールを含有する混合物を使用することができる。この際、アセトンが適切なケトンであり、エタノールが適切なアルコールであることが判明した。沈殿後、得られた残渣は、沈殿物溶液から分離することができる。

必要に応じて、残留する残渣は、その後、適切な洗浄溶液で洗浄し、次いで乾燥することができる。洗浄溶液として、好ましくは水および酢酸エチルを使用することができる。

本発明は、以下の実施例によって説明されるが、しかしながら、以下の実施例は、限定するものと理解されるべきではない。

実施例１ａ：ベンダムスチンエチルエステルの製造
２６．７ｇの塩化オキサリル（１．６当量）を、２７９ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１℃に冷却した。１℃で、１７ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）および５０ｍｌの乾燥ジクロロメタンの混合物をゆっくり加えた。１１５ｍｌのジクロロメタン中の２３ｇの４−（５−（ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ブタン酸エチルの溶液を、得られた反応混合物に加えた。この反応混合物を、還流しながら８時間撹拌し（４５℃のジャケット温度）、冷却し、次いで５０ｍｌの超純水と混合した。２５％Ｋ_２ＣＯ_３溶液の添加によって、ｐＨ値をｐＨ８〜９．５に調整した。強力で十分な混合後、有機相を分離し、水相を、さらなる８３ｍｌのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、一定の重量に到達するまで、真空中で乾燥した。

この実験を６回行った。ベンダムスチンエチルエステルの以下の収率を得た。

実施例１ｂ：ベンダムスチンの製造
実施例１ａで得たベンダムスチンエチルエステル原料生成物を、２１０ｍｌの３２％ＨＣｌに溶解し、４０℃のジャケット温度で２時間撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、８ｇの活性炭と混合し、３０分間撹拌し、滅菌フィルターに通して濾過した。塩酸を蒸留によって分離し、残渣を４００ｍｌの水／アセトンと混合した。沈殿物を濾別し、水および酢酸エチルで洗浄し、乾燥した。

この実験を２回行った。ベンダムスチンの以下の収率を得た。各々は、４−（５−（ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ブタン酸エチルから出発する方法に関する。

比較例２ａ：ベンダムスチンエチルエステルの製造
ベンダムスチンアルキルエステルの別の製造方法は、同様に、脱離生成物としてのエチル−４−（５−（ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アルキルエステルから出発する。この際、この脱離生成物の中のヒドロキシル基の脱離傾向（ｏｕｔｇｏｉｎｇｔｒｅｎｄ）は、活性化基（例えば、ｐ−トシル基、メシル基またはトリフラート基）の付加によって増大される。次いで、ハロゲン化物によるこの活性化基の交換は、穏和な条件下で、例えばジメチルホルムアミドまたはエタノール中での塩化リチウムによる処理によって、可能である。

対応する実験では、４２．２ｇの４−（５−（ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ブタン酸エチルを、５００ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解し、４１．６ｍｌのトリエチルアミン（ＴＥＡ）と混合した。この溶液を、１５０ｍｌの乾燥ジクロロメタン中で５２．２ｇのメタンスルホン酸無水物とゆっくり混合し、２５℃で３時間撹拌した。この反応溶液から、３０℃、真空中で溶媒を除去した。得られた残渣を、４００ｍｌの乾燥エタノールに溶解し、３０．５ｇの塩化リチウムと混合し、７０℃で１８時間撹拌した。次いで、エタノールを４０℃で蒸留によって分離し、残渣を４００ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）中で取り込み、１６．６ｍｌのトリエチルアミン（ＴＥＡ）と混合した。２００ｍｌの水を添加した後、ｐＨ値を、濃Ｋ_２ＣＯ_３溶液を用いて７．５〜９の間に調整した。得られた相を分離し、水相をさらなる２５０ｍｌのＤＣＭで抽出し、精製した有機相を１００ｍｌの半濃厚塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空中で溶媒を除去した。

この実験を４回行った。ベンダムスチンエチルエステルの以下の収率を得た。

比較例２ｂ：ベンダムスチンの製造
比較例２ａで得たベンダムスチンエチルエステル原料生成物を、２１０ｍｌの３２％ＨＣｌに溶解し、４０℃のジャケット温度で２時間撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、８ｇの活性炭と混合し、３０分間撹拌し、滅菌フィルターに通して濾過した。塩酸を蒸留によって分離し、残渣を４００ｍｌの水／アセトンと混合した。沈殿物を濾別し、水および酢酸エチルで洗浄し、乾燥した。

比較例３ａ：ベンダムスチンエチルエステルの製造
ベンダムスチンエチルエステルを、独国特許第１５９８７７号明細書（特許文献２）の特定の実施例に従って生成した。この際、１８．３ｍｏｌの塩化チオニル（２．１７５ｋｇ）を使用して、（４．３０５ｋｇの４−［５−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル］ブタン酸エチルエステルの中の）２２．３ｍｏｌのヒドロキシル基を置換した。しかしながら、これは、不完全な変換しか生じず、およそ４７面積％の所望の生成物が反応混合物の中に得られたにすぎなかった。

この理由のため、さらなる実験では塩化チオニルの量を増やした。４−［５−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル］ブタン酸エチルエステルに対する比における塩化チオニルの量の３倍化（独国特許第１５９８７７号明細書（特許文献２）に係る０．８２当量から２．４６当量へ）により、８７面積％の所望の生成物が導かれ、これは、研究した変法のうちで最適の結果を代表した。

ベンダムスチンエチルエステルの以下の収率を得た。

上記の手順に従って得た物質は、２回実施した再結晶にもかかわらず、ＩＣＨガイドラインの仕様要求条件を満足しなかった。

これらの実験は、本発明に係る方法が、驚くべきことに、先行技術から公知の方法と比べて著しく増大した再現性のある収率を与えるということを示す。

Claims

式（Ｉ）によって表される化合物

またはその塩の製造方法であって、式（Ｉ）中、Ｘはハロゲンを表し、Ｒ^１およびＲ^２は一緒に、式（ＩＩ）によって表される基を表すように選択され、

式（ＩＩ）中、Ｒ^４およびＲ^５の各々は、独立にアルキル基を表し、ｎは、０〜１２の範囲の数を表し、
式（ＩＩＩ）によって表される化合物

は、式（ＩＶ）によって表される化合物

（式（ＩＶ）中、Ｒ^６はＨまたはアルキル基を表し、Ｒ^７およびＲ^８の各々は、独立にアルキル基を表す）、および式（Ｖ）によって表される化合物

（式（Ｖ）中、Ｒ^９およびＲ^１０の各々は、独立にアルキル基を表す）からなる群から選択される化合物（ｉ）を含有する混合物との反応に供され、この混合物は式（ＶＩ）によって表される化合物（ｉｉ）

（式（ＶＩ）中、Ｘはハロゲンを表す。）
をも含有することを特徴とする、方法。
Ｘは塩化物を表す、請求項１に記載の方法。
ｎは１〜３の範囲の整数である、請求項１に記載の方法。
Ｒ^４は、メチル基、エチル基、およびプロピル基からなる群から選択されるアルキル基を表す、請求項３に記載の方法。
Ｒ^４はメチル基を表す、請求項４に記載の方法。
Ｒ^５は、メチル基、エチル基、プロピル基、およびブチル基からなる群から選択されるアルキル基を表す、請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の方法。
式（ＩＶ）によって表される化合物は、ジアルキルホルムアミドを含む、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の方法。
前記ジアルキルホルムアミドは、ジメチルホルムアミドを含む、請求項７に記載の方法。
式（ＩＶ）によって表される化合物は、ジメチルアセトアミドを含む、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の方法。
式（Ｖ）によって表される化合物は、ジメチルスルホキシドを含む、請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の方法。
式（ＶＩ）によって表される化合物は、塩化オキサリルを含む、請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載の方法。
式（ＩＩＩ）に係る化合物に対する式（ＶＩ）に係る化合物のモル比は少なくとも１．３に等しい、請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載の方法。
前記反応は、塩素化溶媒または非プロトン性溶媒の中で実施される、請求項１から請求項１２のいずれか１項に記載の方法。
式（ＶＩＩ）によって表される化合物またはその塩の製造方法であって、

式（ＶＩＩ）中、Ｘはハロゲンを表し、Ｒ^１１およびＲ^１２は一緒に、式（ＶＩＩＩ）によって表される基を表すように選択され、

式（ＶＩＩＩ）中、Ｒ^４はアルキル基を表し、ｎは、０〜１２の範囲の数を表し、
前記方法は請求項１に従って実施され、得られた式（Ｉ）によって表されるエステル化合物はエステル加水分解を受けることを特徴とする、方法。