CN102653525A - 制备苯达莫司汀烷基酯、苯达莫司汀及其衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于制备苯达莫司汀烷基酯、苯达莫司汀及其衍生物的方法。使用根据本发明的方法，成功地以可重现的高收率制备该化合物。为此使用含有羟基基团的酯作为原料，其羟基基团易于被卤素基团取代。在有(i)草酰氯和(ii)二烷基甲酰胺、二烷基乙酰胺或二甲亚砜存在的条件下成功地进行取代。在后续反应中可以使所获得的酯水解成酸。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备式(I)的酯化合物或者其盐的方法，
其中X表示卤素残基，R1和R2这样选择：使得(1)R1是H且R2是-CH2(CH2)mCOOR3，(2)R1是-CH2(CH2)mCOOR3且R2是H或者(3)R1和R2合起来表示式(II)的残基，
其中R3、R4和R5相互独立表示烷基残基，且m和n相互独立表示0～12的数字。本发明同样涉及一种制备相应的水解酯或者其盐的方法，所述水解酯是式(VII)的化合物，
其中X表示卤素残基，R11和R12这样选择，使得(1)R11是H且R12是-CH2(CH2)mCOOH，(2)R11是CH2(CH2)mCOOH且R12是H或者(3)R11和R12合起来表示式(VIII)的残基，
其中R4表示烷基残基，且m和n相互独立表示0～12的数字。
背景技术
具有上述式(VII)结构的化合物用于不同的肿瘤疾病的化疗。其作用基于内源性DNA或RNA的烷基化，由此尤其可以阻止DNA复制并且导致相应的细胞凋亡。所述化合物的应用领域主要包括治疗不同的白血病和淋巴瘤、多发性骨髓瘤以及支气管癌。结构上这些化合物均衍生于氮芥(Stickstoff-Lost)。
这类物质的代表物苯达莫司汀4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸由Ozegowski和Krebs于1963年首次描述(J.Prakt.Chem.1963；20：178-86)。
由DD34727已知一种制备苯达莫司汀的有利方法。其中所公开的合成经过由4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸酯的氯化制备的相应的苯达莫司汀酯，即4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸酯实现。使用亚硫酰氯来用氯取代该起始化合物的两个端羟基基团。采用DD34727所述的方法确实可获得大量的苯达莫司汀。但这种方法不利的是苯达莫司汀的收率波动非常大，此外收率还会在放大批量时明显下降。
为了解决这个问题，在DD159877中建议将亚硫酰氯与4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸酯的反应混合物直接导入盐酸水溶液之中使得反应终止，其中过量的亚硫酰氯被分解。采用该措施可以定量提高苯达莫司汀酯的收率，最终也可提高苯达莫司汀的收率。
但是在进一步试验中证实，使用DD159877的方法无法将苯达莫司汀酯或苯达莫司汀的收率提高到超过80％。除此之外还发现采用该方法会产生很难与苯达莫司汀酯或苯达莫司汀分离从而负面影响产品质量的副产物。此外所得苯达莫司汀酯或苯达莫司汀的收率不能重现，而是即使在遵守相同试验条件的情况下，收率波动也很明显。在以工业化规模实施DD159877所述的方法时尤其如此。这表明由于必要的大量过量亚硫酰氯，因此很难控制反应。从工艺经济性视角产生的另一个问题在于由于使用亚硫酰氯会产生大量酸性工艺废气，对废气净化处理的要求很高。如果套用DD159877所述的方法制备可通过式(I)或(VII)表示的其它化合物，出现类似的问题。
发明内容
鉴于现有技术，本发明的任务在于提供一种能够以可重现的高收率制备具有上述结构的化合物的方法。此外此方法也应当能够容易地以工业规模进行。而且采用该方法时不应产生大量的酸性工艺废气。
通过独立权利要求的方法解决了这一任务。
因此本发明提供一种制备具有式(I)的化合物，
或其盐的方法，其中X表示卤素残基，R1和R2这样选择：使得(1)R1是H且R2是-CH2(CH2)mCOOR3，(2)R1是-CH2(CH2)mCOOR3且R2是H或者(3)R1和R2合起来表示具有式(II)的残基，
其中R3、R4和R5相互独立表示烷基残基，且其中m和n相互独立表示0～12的数字，其中将式(III)的化合物
与下面的混合物进行反应，所述混合物含有化合物(i)，该化合物选自具有式(IV)的化合物，
其中R6表示H或者烷基残基，R7和R8相互独立表示烷基残基，和含有具有式(V)的化合物，
其中R9和R10相互独立表示烷基残基，和含有具有式(VI)的化合物(ii)。
此外本发明提供一种制备具有式(VII)的化合物，
或其盐的方法，其中X表示卤素残基，R11和R12这样选择：使得(1)R11是H且R12是-CH2(CH2)mCOOH，(2)R11是-CH2(CH2)mCOOH且R12是H或者(3)R11和R12合起来表示具有式(VIII)的残基，
其中R4表示烷基残基，且其中m和n相互独立表示0～12的数字，其中进行上述方法，然后将所获得的具有式(I)的酯化合物进行酯水解。
令人惊奇的发现是，通过使用包括至少一种式(IV)和(V)的化合物以及式(VI)的化合物的混合物，能在温和条件下以适当的反应时间将式(I)的化合物中的端羟基基团选择性地由卤代基团取代，其中能够可重现地以高收率获得所需的产物。并不局限于某一理论，该反应确实经由在此期间形成的、由式(VI)或(V)的化合物以及式(VI)的化合物形成的活化亚胺离子(Imminiumion)进行。
根据本发明的方法一方面包括制备具有式(I)的一种化合物，
或者制备其盐。
在式(I)中残基X表示卤素残基。所述卤素残基可以是例如氯残基或者溴残基。根据本发明，式(I)中的两个残基X表示同类取代基。根据一个特别优选的实施方案，这些卤素残基为氯残基。
残基R1和R2可以取不同的含义。
按照第一种可选方案(1)，所述残基R1是氢。在这种情况下，残基R2表示残基-CH2(CH2)mCOOR3。该残基中的R3表示烷基残基。所述烷基残基可以是支化或者非支化的烷基残基。根据一个特别优选的实施方案，该烷基残基是非支化的烷基残基。该烷基残基的链长没有进一步限制。例如该烷基残基可以具有1～20个碳原子，例如可以具有1～12个碳原子、1～8个碳原子、1～4个碳原子或者1个或2个碳原子。该烷基残基尤其可以是甲基残基、乙基残基、丙基残基或者丁基残基。残基R2中的指数m可以是0～12范围的整数，优选在0～10的范围，更优选在0～8的范围，非常特别优选在0～6的范围，且尤其在0～3的范围。例如指数m可以是数字2。
按照第二种可选方案(2)，所述残基R2是氢。在这种情况下，残基R1表示残基-CH2(CH2)mCOOR3。该残基中的R3表示烷基残基。所述烷基残基可以是支化或者非支化的烷基残基。根据一个特别优选的实施方案，该烷基残基是非支化的烷基残基。该烷基残基的链长没有进一步限制。例如该烷基残基可以具有1～20个碳原子，例如可以具有1～12个碳原子、1～8个碳原子、1～4个碳原子或者1个或2个碳原子。该烷基残基尤其可以是甲基残基、乙基残基、丙基残基或者丁基残基。残基R2中的指数m可以是0～12范围的整数，优选在0～10的范围，更优选在0～8的范围，特别优选在0～6的范围，且尤其优选在0～3的范围。例如指数m可以是数字2。
按照第三种可选方案(3)，残基R1和残基R2形成式(II)的残基
因此这种可选方案代表一种具有苯并咪唑结构的杂环系统。这可以通过以下式(IX)表示
其中残基R4表示烷基残基。所述烷基残基R4可以是支化的烷基残基，但更优选非支化的烷基残基。该烷基残基的链长没有进一步限制。例如该烷基残基可以具有1～20个碳原子，例如可以具有1～12个碳原子、1～8个碳原子、1～4个碳原子或者1个或2个碳原子。该烷基残基尤其可以是甲基残基、乙基残基、丙基残基或者丁基残基。残基R5同样表示烷基残基。所述烷基残基R5同样可以是支化的烷基残基，但更优选非支化的烷基残基。该烷基残基的链长没有进一步限制。例如该烷基残基可以具有1～20个碳原子，例如可以具有1～12个碳原子、1～8个碳原子、1～4个碳原子或者1个或2个碳原子。烷基残基尤其可以是甲基残基、乙基残基、丙基残基或者丁基残基。指数n可以是0～10范围的整数。n优选表示0～8范围的整数，更优选表示0～6范围的整数，特别优选表示0～4范围的整数，尤其优选表示0～3范围的整数。例如指数n可以是数字2。
按照一个优选实施方案，式(I)的化合物是4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸烷基酯或者4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸烷基酯。根据一个特别优选的实施方案，式(I)的化合物是4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸乙酯或者4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸乙酯。
根据本发明，不仅可以制备以上所述的酯，而且也可以制备所述酯的盐。在该盐中优选使得式(I)的化合物中至少一个氮原子质子化，尤其是将非环结构的一部分的氮原子质子化。然后质子化的酯以含相应的阴离子的化合物的形式存在。所述阴离子优选是卤离子。根据一个特别优选的实施方案，该酯作为盐酸盐存在。根据一个特别优选的实施方案，其是4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸烷基酯或者4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸烷基酯的盐酸盐，例如4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸乙酯或者4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸乙酯的盐酸盐。
作为用来制备式(I)的化合物的原料是式(III)的化合物
其中残基R1、R2、R3、R4和R5以及指数m和n均有以上所述的含义。按照一种优选实施方案，所述原料是4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸烷基酯或者4-[双(2-羟乙基)氨基]苯丁酸烷基酯，尤其是4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸乙酯或者4-[双(2-羟乙基)氨基]苯丁酸乙酯。
将该原料与含有至少一种化合物(i)和化合物(ii)的混合物进行反应。
化合物(i)选自式(IV)的化合物，
以及式(V)的化合物
在式(IV)的化合物中，残基R6表示氢或者烷基残基。可以考虑将支化的、但优选非支化的烷基残基作为烷基残基。这些烷基残基可以优选包括1～12个碳原子，更优选包括1～10个碳原子，甚至更优选包括1～6个碳原子，特别优选包括1～4个碳原子，最特别优选包括1～2个碳原子，且尤其包括一个碳原子。
残基R7和R8相互独立表示烷基残基。这里也可以考虑将支化的、但优选非支化的烷基残基作为烷基残基。这些烷基残基可以优选包括1～12个碳原子，更优选包括1～10个碳原子，甚至更优选包括1～6个碳原子，特别优选包括1～4个碳原子和最特别优选包括1～2个碳原子。
特别优选的式(V)的化合物是二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺(DMAc)。
式(V)中的残基R9和R10相互独立表示烷基残基。可以再次考虑将支化的、但优选非支化的烷基残基作为烷基残基。这些烷基残基可以优选包括1～12个碳原子，更优选包括1～10个碳原子，甚至更优选包括1～6个碳原子，特别优选包括1～4个碳原子，最特别优选包括1～2个碳原子，且尤其包括一个碳原子。一种优选的式(V)的化合物是二甲亚砜(DMSO)。
化合物(ii)是式(VI)的化合物，
其中X表示卤素残基，优选氯。因此优选草酰氯作为式(VI)的化合物。
按照本发明的一个优选实施方案，通过4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸烷基酯与草酰氯和二甲基甲酰胺的反应来制备4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸烷基酯或者其盐。根据一个特别优选的实施方案，4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸乙酯与草酰氯和二甲基甲酰胺进行反应来制备4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸乙酯或者其盐酸盐。
使用至少与式(III)的化合物等摩尔、但优选摩尔过量的式(VI)的化合物(ii)。按照一种特别优选的实施方案，式(VI)的化合物与式(III)的化合物的摩尔比至少为1.3，并且甚至更优选至少为1.5。
在本发明的一种优选扩展方式中，首先将化合物(i)(也就是式(IV)和/或(V)的化合物)与(ii)(也就是式(VI)的化合物)相互合并，然后与式(III)的化合物接触。化合物(i)和(ii)以及式(III)的化合物不仅单独地而且合并后优选以溶解形式存在于适当的溶剂之中。可以作为溶剂使用的例如有卤代烃(如二氯甲烷或氯仿)或者其它非质子性溶剂(如四氢呋喃或者二
烷)。
在根据本发明的方法中优选将溶解于适当溶剂中的式(VI)的化合物预先加入到反应容器之中，并且任选地冷却，其中已证明温度在0～10℃范围，例如温度在1～5℃范围，或者在1～3℃范围特别有利。
也优选将式(IV)或式(V)的化合物溶解于适当的溶剂之中，然后任选地冷却。其中已证明温度在0～10℃范围，例如温度在1～5℃范围，或者在1～3℃范围特别有利。
根据本发明的一种可能的实施方案，在下一个步骤中将式(VI)的化合物与式(IV)或(V)的化合物合并。例如可采用以下方式进行：将含有式(VI)的化合物的溶液计量加入(例如滴加)到含有式(IV)或(V)的化合物的溶液之中。但是，当然也可以将含有式(IV)或(V)的化合物的溶液计量加入(例如滴加)到含有式(VI)的化合物的溶液之中。因此在该步骤中优选获得包括化合物(i)和(ii)的溶液。
现在优选给该溶液掺入含有式(III)的化合物的溶液。为此例如可以将含有式(III)的化合物的溶液滴加到含有化合物(i)和(ii)的溶液之中。
然后可通过本领域技术人员熟悉的方式来控制所得反应混合物中所含的化合物的反应。
例如可以在回流下搅拌反应混合物。
例如可以将反应混合物在回流下搅拌至少一小时的时间，优选至少两小时的时间，更优选至少四小时的时间，和特别优选至少六小时的时间。按照一种优选实施方案，将该反应混合物在回流下搅拌1～24小时的时间，更优选2～20小时的时间，甚至更优选4～16小时的时间和特别优选6～12小时的时间。
任选地，该反应可以在惰性气体气氛中进行，例如在氮气气氛或者稀有气体气氛中进行。
视反应混合物的pH值而定，反应之后的反应产物作为游离碱或者作为盐存在。如果式(I)的反应产物例如是苯达莫司汀乙酯，则该反应产物在pH值≥7.5时作为游离碱存在，在pH值更低时作为盐存在，例如作为盐酸盐。就此而言，可通过将pH值调整到适当值，获得作为游离碱或者作为盐存在的式(I)反应产物。
反应之后，可以按照第一种实施方案将式(I)的反应产物从反应混合物中分离出来。但也可以代之以按照第二种实施方案，将反应产物直接用来进行酯水解反应，以制备式(VII)的产物。
如果希望将式(I)的反应产物从反应混合物中分离出来，则可以常规方式进行分离。例如可以将水掺入反应混合物之中，以产生有机相和水相。有机相含有式(I)的反应产物，而水相则用来从有机相中去除水溶性成分，例如盐。
如果希望或者要求，可以在下一个步骤中调整pH值，以将式(I)的反应产物转变为游离碱或者相应的盐。如果反应产物在反应混合物中例如作为盐存在，则可以通过加入碱来提高反应混合物的pH值，以将盐转变为游离碱。例如可以通过将碱性容液(如碳酸钾)加入到掺有水的反应混合物之中进行。
然后优选强烈搅拌反应混合物与水的混合物，以使得水溶性成分能够从有机相转入到水相之中。然后优选从混合物中去除有机相并且保存起来，而向水相中掺入有机溶剂并萃取，例如掺入在反应之前用来溶解式(III)的化合物或者化合物(i)或(ii)的溶剂或者溶剂之一。然后例如可以在真空中将有机相或者合并有机相干燥直至重量恒定，以获得式(I)的反应产物。
式(I)的反应产物通常作为中间体，用来制备式(VII)的化合物，
或其盐。
式(VII)中的X再次表示卤素原子，优选表示氯原子或溴原子，并且特别优选表示氯原子。
残基R11和R12可以取不同的含义。
按照第一种可选方案(1)，所述残基R11是氢。在这种情况下，残基R12表示残基-CH2(CH2)mCOOH。残基R12中的指数m可以是0～12范围的整数，优选在0～10的范围，更优选在0～8的范围，特别优选在0～6的范围，且尤其在0～3的范围。例如指数m可以是数字2。
按照第二种可选方案(2)，所述残基R12是氢。在这种情况下，残基R11表示残基-CH2(CH2)mCOOH。残基R12中的指数m可以是0～12范围的整数，优选在0～10的范围，更优选在0～8的范围，特别优选在0～6的范围，且尤其在0～3的范围。例如指数m可以是数字2。
按照第三种可选方案(3)，残基R11和残基R12形成式(VIII)的残基
因此这种可选方案代表具有苯并咪唑结构的杂环系统。其可以再次通过以下式(X)表示
其中的残基R4表示烷基残基。所述烷基残基R4可以是支化的烷基残基，但优选是非支化的烷基残基。该烷基残基的链长没有进一步限制。例如该烷基残基可以具有1～20个碳原子，例如可以具有1～12个碳原子、1～8个碳原子、1～4个碳原子或者1个或2个碳原子。该烷基残基尤其可以是甲基残基、乙基残基、丙基残基或者丁基残基。指数n可以是0～10范围的整数。n优选表示0～8范围的整数，更优选表示0～6范围的整数，甚至更优选表示0～4范围的整数，和尤其优选表示0～3范围的整数。例如指数n可以是数字2。
按照一种优选实施方案，式(I)的化合物是4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸或者4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸。
根据本发明，不仅可以制备以上所述的酸，而且也可以制备所述酸的盐。在该盐中优选使得式(I)的化合物的至少一个氮原子质子化，尤其是将非环结构的一部分的氮原子质子化。然后质子化的酯以含相应的阴离子的化合物形式存在。所述阴离子优选是卤离子。根据一种特别优选的实施方案，酯作为盐酸盐存在。根据一个非常特别优选的实施方案，所涉及的是4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸或者4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸的盐酸盐。
为制备式(VII)的化合物，首先进行上述制备式(I)的化合物的方法，然后将所得反应产物进行酯水解。为此可以或者如前所述首先分离所得反应产物，然后将其水解，或者使其直接与酸反应(也就是不预先分离)。
在本发明范围内，按照一种特别优选的实施方案，通过以下方式制备4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸或其盐：在第一个步骤中使得4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸烷基酯或者其盐与草酰氯和二甲基甲酰胺反应生成4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸烷基酯或者其盐，并且在第二个步骤中将所获得的4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸烷基酯或者其盐水解。
为了酯水解，优选向式(I)的反应产物加入酸。作为酸优选使用无机酸，尤其是盐酸。酸通常作为浓酸使用，例如作为浓盐酸(32％)。通过由于加入酸造成的pH值的降低，使得式(I)的在较强碱性pH值下不稳定的反应产物保持稳定。
式(I)的反应产物可以通过将酸与分离出的式(I)的反应产物、与在合适溶剂中的分离出的式(I)的反应产物溶液或者与以上所述含有分离出的式(I)的反应产物的反应混合物合并的方式掺入酸。
接着优选在10～80℃范围的温度、更优选在15～70℃范围的温度、甚至更优选在20～60℃范围的温度搅拌所获得的混合物。
反应持续时间优选为30分钟至六小时，更优选为一小时至四小时，和甚至更优选为一小时至三小时。
反应之后，可以任选地去除混合物中所含的有机成分，例如溶剂或者溶剂残留。这可以优选通过蒸馏这些有机成分实现。
在另一个任选的步骤中将活性炭加入到除了酸之外还含有已水解的式(VII)的酯的混合物中并且搅拌。活性炭可用来吸收性结合混合物之中可能含有的杂质。接着通过例如过滤将活性炭与剩余的混合物分离。
然后以常见的方式从水解的式(VII)的酯中去除混合物中所含的酸。优选将酸与水解的式(VII)的酯蒸馏分离。例如可以固体或者油状液体存在的式(VII)的化合物作为剩余物残留。
如有必要，可以继续提纯剩余物。如果剩余物以例如油状液体存在，则可以首先用适当的溶液使得式(VII)的化合物沉淀。尤其考虑含有水和此外酮或醇的混合物作为沉淀溶液。这里已证明丙酮为合适的酮，乙醇为合适的醇。沉淀之后可将所得剩余物与沉淀溶液分离。
如有必要，接着可用适当的洗涤溶液洗涤余下的剩余物，然后将其干燥。可以优选使用水和乙酸乙酯作为洗涤溶液。
具体实施方式
通过以下实施例来描述本发明，但本发明并非仅限于这些实施例。
工作实施例1a：制备苯达莫司汀乙酯
将26.7g草酰氯(1.6当量)溶解于279ml二氯甲烷之中，并且冷却到1℃。在1℃，缓慢计量加入17ml二甲基甲酰胺(DMF)与50ml干燥的二氯甲烷的混合物。将23g4-(5-(双-(2-羟乙基)-氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁酸乙酯在115ml二氯甲烷中的溶液加入到如此所获得的反应混合物之中。将反应混合物回流搅拌8小时(壳体温度45℃)，冷却，然后加入50ml高纯水。通过加入25％的K2CO3溶液将pH值调整到pH8～9.5。经强烈彻底混合之后，分离有机相，并且用另外83ml二氯甲烷萃取水相。在真空中将合并的有机相干燥至重量恒定。
将该试验进行六次。得到苯达莫司汀乙酯的收率如下：
| V1a-1 | V1a-2 | V1a-3 | V1a-4 | V1a-5 | V1a-6 | 平均收率 | 与平均收率的最大偏差 |
| 93.2％ | 92.7％ | 92.5％ | 90.4％ | 93.4％ | 93.0％ | 93.0％ | +0.4％/-2.6％ |
工作实施例1b：制备苯达莫司汀
将工作实施例1a中获得的粗产物苯达莫司汀乙酯溶解于210ml 32％HCl之中，并且在40℃壳体温度条件下搅拌2小时。将溶液冷却到室温，加入8g活性炭，搅拌30分钟，然后通过无菌过滤器过滤。蒸馏去除盐酸，并且在剩余物中加入400ml水/丙酮。滤出沉淀物，用水和乙酸乙酯洗涤并干燥。
将该试验进行两次。分别基于由4-(5-(双-(2-羟乙基)-氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁酸乙酯出发的方法，得到如下苯达莫司汀收率：
| V1b-1 | V1b-2 | 平均收率 | 与平均收率的最大偏差 |
| 82.0％ | 77.6％ | 79.8％ | +2.2％/-2.2％ |
对比实施例2a：制备苯达莫司汀乙酯
一种用于制备苯达莫司汀烷基酯的可选方法，同样也由乙基-4-(5-(双-(2-羟乙基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)烷基酯作为原料出发。通过引入活化基团(例如对甲苯磺酰基团、甲磺酰基团或者三氟甲磺酸根基团)提高这种原料中羟基基团的离去倾向。接着在温和的条件下将该活化基团与卤离子置换，例如通过用在二甲基甲酰胺或乙醇中的氯化锂处理。
在相应的试验中将42.2g 4-(5-(双-(2-羟乙基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁酸)乙酯溶解于500ml干燥的二氯甲烷之中，并且加入41.6ml三乙胺(TEA)。将溶解于150ml干燥的二氯甲烷中的52.2g甲磺酸酐缓慢加入该溶液之中，并且在25℃搅拌3小时。在30℃在真空条件下去除反应溶液的溶剂。将获得的剩余物溶解于400ml干燥的乙醇之中，加入30.5g氯化锂，并且在70℃搅拌18小时。接着在40℃蒸馏去除乙醇，并且将剩余物放入400ml二氯甲烷(DCM)之中，并且加入16.6ml三乙胺(TEA)。加入200ml水之后，用K2CO3浓溶液将pH值调整到7.5～9。分离所产生的相，用另外250ml DCM萃取水相，用100ml中等浓度的氯化钠溶液洗涤合并的有机相，通过MgSO4干燥，并在真空中去除溶剂。
将该试验进行四次。得到苯达莫司汀乙酯的收率如下：
| V2a-1 | V2a-2 | V2a-3 | V2a-4 | 平均收率 | 与平均收率的最大偏差 |
| 82.9％ | 85.2％ | 81.9％ | 80.1％ | 82.5％ | +2.7％/-2.4％ |
对比实施例2b：制备苯达莫司汀
将对比实施例2a中获得的粗产物苯达莫司汀乙酯溶解于210ml 32％HCl之中，并且在40℃壳体温度下搅拌2小时。将溶液冷却到室温，加入8g活性炭，搅拌30分钟，并通过无菌过滤器过滤。蒸馏去除盐酸，并且向剩余物中加入400ml水/丙酮。滤出沉淀物，用水和乙酸乙酯洗涤并干燥。
将该试验进行两次。分别基于由4-(5-(双-(2-羟乙基)-氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁酸乙酯出发的方法，得到苯达莫司汀的收率如下：
| V2b-1 | V2b-2 | 平均收率 | 与平均收率的最大偏差 |
| 69.8％ | 71.3％ | 70.6％ | +0.5％/-0.8％ |
对比实施例3a：制备苯达莫司汀乙酯
按照DD159877的实施例的方法制备苯达莫司汀乙酯。据其将18.3mol亚硫酰氯(2.175kg)用于取代(4.305kg4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸乙酯中的)22.3mol羟基基团。但是这里仅仅发生不完全转化，其中在反应混合物中仅含有大约47面积(Area)％希望的产物。
鉴于这个原因，在进一步的试验中提高亚硫酰氯的量。亚硫酰氯的量三倍于4-[5-[双(2-羟乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸乙酯的比例(从DD 159877所述的0.82当量增加到2.46当量)，产生87面积％希望的产物，这是研究的变型方案的最佳值。
得到苯达莫司汀乙酯的收率如下：
| V3a-1 | V3a-2 | 平均收率 | 与平均收率的最大偏差 |
| 75.0％ | 59.0％ | 67.0％ | +8.0％/-8.0％ |
按照上述方法获得的材料尽管经过两次重结晶，仍然无法满足ICH-指南的规定要求。
这些试验表明，根据本发明的方法相对于现有技术已知的方法出人意料地提供了显著提高的、可重现的收率。
Claims (18)
1.制备式(I)的化合物
或者其盐的方法，其中X表示卤素残基，R1和R2这样选择：使得(1)R1是H且R2是CH2(CH2)mCOOR3，(2)R1是CH2(CH2)mCOOR3且R2是H，或者(3)R1和R2合起来表示式(II)的残基
其中R3、R4和R5相互独立表示烷基残基，且其中m和n相互独立表示0～12范围的数字，其特征在于，将式(III)的化合物
与混合物进行反应，所述混合物含有化合物(i)，该化合物选自式(IV)的化合物
其中R6表示H或者烷基残基，且R7和R8相互独立地表示烷基残基，和式(V)的化合物
其中R9和R10相互独立地表示烷基残基，并且所述混合物含有式(VI)的化合物(ii)
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，X表示氯离子。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，R1和R2合起来表示式(II)的残基。
4.根据权利要求3的方法，其特征在于，n是1～3范围的整数。
5.根据权利要求4的方法，其特征在于，R4表示烷基残基，该烷基残基选自甲基残基、乙基残基和丙基残基。
6.根据权利要求5的方法，其特征在于，R4表示甲基残基。
7.根据权利要求1～6任一项的方法，其特征在于，R5表示烷基残基，该烷基残基选自甲基残基、乙基残基、丙基残基和丁基残基。
8.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，R1是H且R2是CH2(CH2)mCOOH。
9.根据权利要求8的方法，其特征在于，m是1～3的整数。
10.根据权利要求9的方法，其特征在于，m等于2。
11.根据权利要求1～11任一项的方法，其特征在于，所述式(IV)的化合物是二烷基甲酰胺。
12.根据权利要求11的方法，其特征在于，所述二烷基甲酰胺是二甲基甲酰胺。
13.根据权利要求1～12任一项的方法，其特征在于，所述式(IV)的化合物是二烷基乙酰胺。
14.根据权利要求1～12任一项的方法，其特征在于，所述式(V)的化合物是二甲亚砜。
15.根据权利要求1～14任一项的方法，其特征在于，所述式(VI)的化合物是草酰氯。
16.根据权利要求1～15任一项的方法，其特征在于，式(VI)的化合物与式(III)的化合物的摩尔比至少为1.3。
17.根据权利要求1～16任一项的方法，其特征在于，所述反应在氯化溶剂或者非质子溶剂中进行。
18.制备式(VII)的化合物
或其盐的方法，其中X表示卤素残基，R11和R12这样选择：使得(1)R11是H且R12是CH2(CH2)mCOOH，(2)R11是CH2(CH2)mCOOH且R12是H或者(3)R11和R12合起来表示式(VIII)的残基
其中R4表示烷基残基，且m和n相互独立表示0～12的数字，
其特征在于，进行根据权利要求1的方法，并且将所获得的式(I)的酯化合物进行酯水解。
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