KR101213467B1

KR101213467B1 - 로자탄 대사체 이엑스피-3174 이수화물의 신규한 제조 방법

Info

Publication number: KR101213467B1
Application number: KR1020100041031A
Authority: KR
Inventors: 이태석; 육진수; 유창현; 이철민; 김은경; 이완희; 최재준; 장성백
Original assignee: 진양제약주식회사; 주식회사 엔지켐생명과학
Priority date: 2010-04-30
Filing date: 2010-04-30
Publication date: 2012-12-20
Also published as: WO2011136510A2; KR20110121433A; WO2011136510A3

Abstract

본 발명은 로자탄의 주된 대사체로서 알려져 있는 EXP-3174의 포타슘염 (화학식 2 참조)을 초고순도로 제조하는 방법 및 이를 이용하여 초고순도의 화학식 1의 EXP-3174?2H₂O를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 제조 방법은 (a) 화학식 4의 화합물을 탈보호 반응시켜 화학식 3의 화합물을 생성시키는 단계; (b) 상기 단계 (a)로부터 생성된 화합물을 산화제를 사용하여 알데하이드를 선택적으로 산화시킨 후 이수화물 형태의 화학식 1의 구조를 갖는 미정제(crude) EXP-3174?2H₂O 화합물을 생성시키는 단계; (c) 상기 단계 (b)로부터의 생성된 화학식 1의 구조를 갖는 화합물을 물과 에틸아세테이트의 혼합 용매 중에서 가열 환류시킨 후 냉각시켜 여과하는 단계; (d) 상기 단계 (c)로부터의 여과 생성물을 이소프로필 알코올(IPA) 및 양성자성 극성 용매의 혼합 용매 중에서 KOH와 염을 형성시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계; 및 (e) 상기 단계 (d)로부터의 화학식 2의 화합물을 산성 조건 하에서 물과 에틸아세테이트의 혼합 용매 중에서 중화시킨 후 상기 단계 (c)의 과정을 수행하는 단계를 포함한다. 본 발명에 의하면, EXP-3174의 포타슘 염 및 EXP-3174?2H₂O이 단일 유연물질의 함량이 0.1%를 넘지 않는 초고순도로 제조된다.

Description

로자탄 대사체 이엑스피-3174 이수화물의 신규한 제조 방법 {NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF DIHYDRATE OF LOSARTAN METABOLITE EXP-3174}

본 발명은 로자탄의 주된 대사체로서 알려져 있는 EXP-3174의 포타슘염 (화학식 2 참조)을 초고순도로 제조하는 방법 및 이를 이용하여 초고순도의 화학식 1의 EXP-3174?2H₂O를 제조하는 방법에 관한 것이다.

로자탄은 앤지오텐신 II 수용체 길항제(angiotensin II receptor antagonist)로서 고혈압치료제로 잘 알려져 있다. 이 약의 경구 생체이용율은 33%정도이며 빠른 흡수를 보여준다.

로자탄은 반감기가 약 2시간 정도로 짧으나 로자탄의 대사체인 하기 화학식의 화합물은 반감기가 약 6~9시간 정도로 길며 활성이 로자탄에 비해 약 10 ~ 40배 강한 것으로 알려져 있다:

EXP-3174의 합성은 문헌 [Tetrahedron Letters 44 (2003) 1149-1152]에 기술되어 있다. 이 문헌에 따르면, EXP-3174는 마이크로파(microwave) 조사 조건 하에서 로자탄과 활성 MnO₂를 수용액 중에서 반응시킴으로써 제조된다. 이러한 반응에 의하면 수율은 약 64% 이다. 그러나 이 반응은 부생성물이 매우 많이 생성되게 하여 HPLC를 사용하는 정제 과정이 요구되었다.

또한, 한국공개특허공보 10-2008-0096707 (2008.10.31) 및 US 2008/0090885A1에는 로자탄 및 로자탄염을 출발물질로 사용하고 KMnO₄를 산화제로 사용하여 5-하이드록시메틸기를 5-카르복실기로 산화시켜 EXP-3174를 제조하는 방법이 기재되어 있다. 그러나 이들 방법은 제품으로 사용되는 값비싼 로자탄 및 로자탄 염을 출발물질로 사용하며, 산화력이 매우 강하여 산화 반응 시 선택성이 낮은 KMnO₄를 사용하므로 원하는 위치 이외의 산화에 의한 불순물이 다량 생성되며 제거가 용이하지 않아 최종 생성물의 순도가 떨어져 정제가 매우 어려워지는 문제점이 있다.

본 발명은 상기한 종래기술의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 본 발명의 목적은 로자탄 대사체인 EXP-3174를 제조함에 있어 EXP-3174-K를 경유하여 EXP-3174?2H₂O를 초고순도 및 고수율로 경제적으로 대량 생산이 용이하게 합성할 수 있는 제조 방법을 제공하는 데에 있다.

상기 및 그 밖의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은,

(a) 하기 화학식 4의 화합물을 탈보호반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 생성시키는 단계;

(b) 상기 단계 (a)로부터 생성된 화합물을 산화제를 사용하여 알데하이드를 선택적으로 산화시킨 후 이수화물 형태의 화학식 1의 구조를 갖는 미정제(crude) EXP-3174?2H₂O 화합물을 생성시키는 단계;

(c) 상기 단계 (b)로부터의 생성된 화학식 1의 구조를 갖는 화합물을 물과 에틸아세테이트의 혼합 용매 중에서 가열 환류시킨 후 냉각시켜 여과하는 단계;

(d) 상기 단계 (c)로부터의 여과 생성물을 이소프로필 알코올 (isopropyl alcohol : IPA) 및 양성자성 극성 용매의 혼합 용매 중에서 KOH와 염을 형성시켜 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계; 및

(e) 상기 단계 (d)로부터의 화학식 2의 화합물을 산성 조건 하에서 물과 에틸아세테이트의 혼합 용매 중에서 중화시킨 후 상기 단계 (c)의 과정을 수행하는 단계를 포함하여, 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:

본 발명에서의 화학식 3의 화합물은 하기 반응식 1에서와 같이 화학식 4의 화합물을 출발물질로 하여 메탄올을 용매로 하여 가열 환류시킴으로써 제조된다. 여기서, 화학식 4의 화합물은 공지의 화합물이며, 특히 미국특허 제4,820,843호에 공지되어 있다.

반응식 1

상기 반응식 1에서 화학식 3으로 표시되는 화합물로의 탈보호 반응은 일반적으로 산 촉매 하에서 수행된다. 그러나 상기 반응에서는 일반적인 산 촉매 하의 반응조건으로는 탈보호가 완결되지 않고 부반응을 수반하는 결과를 얻었다. 그러나 메탄올을 화학식 4의 화합물의 무게 1에 대하여 메탄올의 부피를 8~10으로 하여 2~3시간 가열 환류시켜 주면 탈보호 반응이 완결되며 정량적으로 화학식 3의 화합물을 제조할 수 있다. 여기서 메탄올의 양이 위의 양보다 적으면 반응시간이 길어지며 더 많이 사용하여도 별다른 장점은 없다. 반응시간은 2시간보다 짧으면 반응이 완결되지 않을 수 있으며 3시간보다 길어도 별다른 장점은 없다.

상기 반응식 1에서 제조된 화학식 3의 화합물은 하기 반응식 2에서와 같이 산화되어 EXP-3174가 생성되고 work-up후에 산을 이용하여 pH=2로 조정하여 주면 화학식 1의 EXP-3174?2H₂O로 얻어지게 된다. 이를 물 및 에틸아세테이트의 혼합 용매 중에서 가열 환류한 후 냉각하여 여과하여 주면 유연물질의 함량이 0.2 ~ 0.3%정도의 화학식 1로 표시되는 EXP-3174?2H₂O가 제조된다.

반응식 2

상기 반응식 2에서 기존에 로자탄의 산화에 사용되었던 산화제 (KMnO₄, MnO₂ 등) 및 옥손(oxone), tert-BuOOH 등 대부분의 산화제들이 모두 미반응의 출발 물질이 다량 존재하거나 다량의 불순물이 생성되어 고순도의 EXP-3174를 얻기 위한 정제과정에 컬럼크로마토그래피를 필요로 하였다.

그러나 본 발명에서는 산화제로서 NaClO₂를 사용하여 HPLC로 분석할 때 99.5%이상 반응이 진행하는 결과를 얻을 수 있었으며 이때 불순물도 거의 생성되지 않았다.

NaClO₂의 사용량은 출발물질 1mol에 대하여 1.4 ~ 2.0mol 정도가 적당하며 이보다 적으면 반응이 완결되지 않고 이보다 많이 사용하여도 장점은 없다.

반응 시 사용하는 용매로는 반응 시 생성되는 반응성이 NaClO₂보다 더 강한 HOCl을 효과적으로 제거하기 위하여 DMSO가 필수적으로 사용되며 pH 조절을 위한 NaH₂PO₄?2H₂O를 용해시키기 위한 H₂O가 사용된다. 또한 물에 대하여 난용성인 화학식 3의 화합물을 용해시키기 위하여 물과 섞이는 유기 용매인 아세톤이 사용된다. 여기서 NaH₂PO₄?2H₂O는 출발물질 1당량에 대하여 0.2 ~ 0.5 당량 정도 사용하는 것이 적당하다. 이보다 적은양이 사용되는 경우 반응이 완결되지 않으며 이보다 많은 양을 사용하여도 장점은 없다. 출발물질 무게 1에 대하여 사용되는 용매의 양은 DMSO : H₂O : 아세톤 = 5 : 10 : 10 정도 이며 물의 비가 다른 두 용매의 합보다 현저히 적은 경우 출발물질의 용해도는 좋아지나 반응이 매우 느려지고 완결되지 않는다. 물의 비가 현저히 클 경우 출발물질의 용해도가 나빠져 마찬가지로 반응이 완결되지 않는다. 이러한 상황을 반영하여 상기 용매비를 기준으로 하여 적당한 선에서 용매비가 변하는 것은 무관하다. DMSO의 역할을 대신해서 H₂O₂를 사용할 수도 있지만 반응결과는 DMSO가 더 우수하다. 미정제(crude) 화학식 1의 화합물은 물과 에틸아세테이트의 혼합 용매 중에서 가열 환류시킨 후 냉각, 여과하면 단일 유연물질의 함량이 0.2 ~ 0.3% 정도 되는 고순도의 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다. 물은 무기염과 같은 수용성 물질을 녹이기 위하여 사용하는 것으로 화합물의 무게 1에 대하여 2 ~ 5배정도의 양을 사용하지만 화합물이 녹지 않으므로 사용량에 별다른 제약은 없다. 에틸아세테이트의 양은 화합물무게 1에 대하여 1 ~ 3배정도 사용하며 이보다 적으면 불순물 제거효과가 낮으며 이보다 많으면 별다른 장점은 없고 수율의 저하가 일어난다.

제조된 화학식 1의 화합물은 IPA 및 물 또는 메탄올 등과 같은 양성자성 극성 용매의 혼합 용매 중에서 KOH와 함께 가열 환류 하면 화학식 2로 표시되는 EXP-3174의 포타슘염이 제조된다. 여기서 화학식 1의 화합물은 IPA에 매우 잘 용해는 반면 KOH는 용해도가 매우 좋지 않다. 그러나 두 화합물을 IPA중에서 가열 환류하는 경우 KOH가 용해되면서 염의 결정이 석출하게 된다. 출발물질 1mol에 대하여 사용하는 KOH의 양은 0.95 ~ 1.00당량 사용하며 이보다 적은 경우 수율이 너무 저하되며 이보다 많은 경우 테트라졸리움의 포타슘염도 형성될 수 있다. 사용되는 IPA의 양은 출발물질 무게 1에 대하여 5 ~ 10 부피비로 사용될 수 있다. 이보다 적은 경우 교반에 문제가 있으며 이보다 많은 경우 장점은 없다. 양성자성 극성 용매의 사용은 유연물질을 더욱 효과적으로 제거하여 단일 유연물질의 함량이 0.1% 이하가 되는 초고순도의 화학식 2의 화합물을 제조하기 위한 것으로, 극성 양성자성용매로서 H₂O의 사용은 IPA의 부피 100에 대하여 2 ~ 3 (v/v) 정도 사용되고, 메탄올 사용은 IPA의 부피 1에 대하여 0.5 ~ 2 (v/v) 정도 사용된다. 이보다 적은 양이 사용되면 유연물질이 효과적으로 제거되지 않을 수 있으며 이보다 많은 양을 사용하게 되면 유연물질은 더욱 줄어드나 수율의 감소를 초래한다.

본 발명은 반응 조건을 매우 단순화하고 EXP-3174를 이수화물의 형태로 형성시켜 정제, 분리하여 고순도, 고수율로 얻을 수 있는 제조 방법을 확립함으로써 상업적인 대량생산을 가능하게 하였고, 반응 공정상에서 발생할 수 있는 위험 요소들을 최소화한 제조 방법이다. 또한 본 발명이 달성한 EXP-3174의 새로운 제조 방법은 선행기술에서 제시한 제조 방법에 비하여 단순한 공정, 수율, 경제성과 재현성에서 월등히 앞선 제조 방법으로 경제적 이용가치가 충분하여 의약품으로 개발하는 데 있어서 안정된 합성법을 제공하였다는 점에 있어 산업에 이바지할 것으로 기대된다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 더욱 상세하게 설명하나, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의하여 국한되는 것은 아니다.

<실시예 1 : 화학식 3 화합물의 제조>

화학식 4의 화합물 477.2g을 메탄올 4772ml에 넣고 3시간 가열 환류시켜 용해시켰다. 반응이 완결된 것을 확인한 후 MeOH을 농축한 후 물 2400ml 및 KOH 47.75g을 가하고 생성된 고체를 여과하여 제거하였다. 여액에 c-HCl을 가하여 pH=5로 조정한 후 생성된 고체를 30분 동안 교반한 후 여과한 다음 건조하여 목적 화합물 254.0g을 얻었다.

< 실시예 2 : 미정제( Crude ) EXP -3174?2 H ₂ O 의 제조>

반응기에 DMSO 350ml와 아세톤 700ml 및 물 700ml를 넣고 NaH₂PO₄?2H₂O 16.38g 및 NaClO₂(79%) 64.12g을 가하여 용해시킨 후 화학식 3의 화합물 147.32g을 가했다. 반응이 완결되면 아세톤을 감압 증류하여 제거하고 c-HCl을 가하여 pH=2.0이 되게 조절한 후 30분간 교반하여 생성된 결정을 숙성하여 주었다. 생성된 결정을 여과한 후 건조하여 단일 유연물질의 함량이 0.55%인 미정제(crude) EXP-3174?2H₂O 158.38g(순도 99.13%, 수율: 95.69%)을 얻었다. KF: 7.61%

¹H-NMR(아세톤-d₆) δ 7.51~7.75(m, 4H), 7.03~7.13(dd, 4H), 5.68(s,2H), 2.61~2.65(t,2H), 1.55~1.63(quin,2H), 1.25~1.35(hex,2H), 0.81~0.85(t,3H).

<실시예 3 : 화학식 1 화합물의 제조>

미정제(Crude)-EXP-3174?2H₂O 151.33g을 H₂O 302.66ml 및 에틸아세테이트 302.66ml에 넣고 30분간 가열 환류시킨 후 25℃로 냉각하여(약 35~40℃까지는 서냉, 25℃까지는 급냉(ice bath 사용)) 여과하고 소량의 H₂O, 에틸아세테이트를 사용하여 세척한 후 건조하여 단일 유연물질의 함량이 0.2~0.3%인 목적 화합물 142.42g (순도: 99.65%, 수율 94.11%)을 얻었다. KF: 7.64%

<실시예 4 : 초고순도의 화학식 2 화합물의 제조>

방법 1

EXP-3174?2H₂O (impurity : 0.2~0.3%) 142.42g을 IPA 1139.36ml에 용해시킨 후 KOH 17.99g을 넣고 H₂O 22.79ml를 가한 후 30분간 가열 환류시켰다. 반응이 완결되면 25℃까지 냉각한 후 생성된 결정을 여과한 후 건조하여 유연물질의 함량이 0.048%인 목적 화합물 143.71g (순도: 99.95%, 수율 93.47%)을 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ 7.54~7.58(m, 2H), 7.45~7.52(t, 2H), 7.06~7.08(d, 2H), 6.94~6.96(d, 2H), 5.63(s, 2H), 2.57~2.61(t, 2H), 1.49~1.57(quin, 2H), 1.27~1.34(hex, 2H), 0.84~0.87(t, 3H).

방법 2

EXP-3174?2H₂O(impurity : 0.2 ~ 0.3%) 1g을 MeOH 3ml 및 IPA 3ml의 혼합 용매에 용해시킨 후 KOH 0.126g을 가하고 30분 동안 가열 환류시켰다. 그 생성물을 25℃로 냉각한 후 생성된 고체를 여과한 후 건조하여 유연물질의 함량이 0.023%인 목적 화합물 0.79g(순도: 99.93%, 수율: 78.69%)을 얻었다.

<실시예 5 : 초고순도의 화학식 1 화합물의 제조>

화학식 2 화합물 (impurity : < 0.1%) 233.94g을 H₂O 1170ml 및 에틸아세테이트 467.94ml에 넣고 c-HCl을 사용하여 용액의 pH를 2.5로 조정하였다. 용액을 10분간 가열환류 시킨 후 25℃로 서서히 냉각시킨 후 생성된 결정을 여과한 후 건조하여 유연물질의 함량이 0.06%인 목적 화합물 224.4g(순도: 99.93%, 수율 96.35%)을 얻었다.

mp: 123~127℃

¹H NMR(아세톤-d₆) δ 7.51~7.75(m, 4H), 7.03~7.13(dd, 4H), 5.68(s, 2H), 2.61~2.65(t, 2H), 1.55~1.63(quin, 2H), 1.26~1.35(hex, 2H), 0.81~0.85(t, 3H)

KF: 7.64%

원소분석: 이론치: C: 55.87%, H: 5.33%, N: 17.77%

실측치: C: 56.56%, H:5.77%, N: 17.79%

이상에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술분야의 숙련된 당업자라면 하기의 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

Claims

(a) 하기 화학식 4의 화합물을 알코올 용액에서 가열 환류하여 탈보호 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 생성시키는 단계;
(b) 상기 단계 (a)로부터 생성된 화합물을 산화제를 사용하여 알데하이드를 선택적으로 산화시킨 후 이수화물 형태의 하기 화학식 1의 구조를 갖는 미정제(crude) EXP-3174?2H₂O 화합물을 생성시키는 단계;
(c) 상기 단계 (b)로부터의 생성된 화학식 1의 구조를 갖는 화합물을 물과 에틸아세테이트의 혼합 용매 중에서 가열 환류시킨 후 냉각시켜 여과하는 단계;
(d) 상기 단계 (c)로부터의 여과 생성물을 이소프로필 알코올(isopropyl alcohol : IPA) 및 양성자성 극성 용매의 혼합 용매 중에서 KOH와 염을 형성시켜 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계; 및
(e) 상기 단계 (d)로부터의 화학식 2의 화합물을 산성 조건 하에서 물과 에틸아세테이트의 혼합 용매 중에서 중화시킨 후 가열 환류시키고 나서 냉각시켜 여과하는 단계를 포함하여, 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:
화학식 1

화학식 2

화학식 3

화학식 4
제 1항에 있어서,
상기 단계 (a)에서 탈보호 반응은 화학식 4의 화합물의 중량에 대하여 8~10배 부피의 메탄올 중에서 가열 환류시킴으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서,
상기 단계 (b)는 산화제로서 NaClO₂, 완충 용액으로서 NaH₂PO₄, 용매로서 DMSO(dimethylsulfoxide), H₂O 및 아세톤의 혼합용매 조건에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 3항에 있어서,
상기 산화제의 사용량은 1.4 ~ 2.0 당량이고, 상기 완충 용액의 사용량은 0.3 ~ 0.5 당량인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서,
상기 단계 (c)에서 사용되는 물의 양과 에틸아세테이트의 양은 미정제(crude)-화학식 1의 화합물의 무게 1에 대하여 각각 2~5 (v/w) 및 1~3 (v/w)인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서,
상기 단계 (d)에서 제조되는 화학식 2의 화합물의 단일 유연물질의 함량이 0.1% 이하인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서,
상기 단계 (d)에서 화학식 1의 화합물 1mol에 대하여 사용되는 KOH의 양은 0.95 ~ 1.00 당량이고, IPA(isopropyl alcohol)의 양은 화학식 1의 화합물의 무게 1에 대하여 5~10 (v/w)이며, 양성자성 극성 용매로서 H₂O 또는 메탄올을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서,
상기 단계 (e)에서 제조되는 화학식 1의 화합물의 단일 유연물질의 함량이 0.1% 이하인 것을 특징으로 하는 방법.
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