KR100537385B1

KR100537385B1 - 소듐 티오퓨로에이트의 제조방법

Info

Publication number: KR100537385B1
Application number: KR10-2001-0054987A
Authority: KR
Inventors: 여재홍; 우영민; 허태호; 김영순
Original assignee: 주식회사 엘지생명과학
Priority date: 2001-09-07
Filing date: 2001-09-07
Publication date: 2005-12-19
Also published as: KR20030021630A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 2의 2-퓨로일클로라이드를 유기용매중에서 소듐설파이드와 반응시킴을 특징으로 하여 하기 화학식 1의 소듐 티오퓨로에이트를 효율적으로 제조하는 방법에 관한 것이다:

Description

소듐 티오퓨로에이트의 제조방법 {Process for preparing sodium thiofuroate}

본 발명은 동물용 항생제인 세프티오퍼의 합성에 중요한 중간체이며 액상 티오퓨로산의 대체물로서 유용한 고체상의 소듐 티오퓨로에이트(Sodium Thiofuroate)를 효율적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.

미국특허 제4,464,367호에는 7-[2-(아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(푸르-2-일카르보닐)-티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산으로 명명되는 세프티오퍼, 그 알칼리염, 알칼리토금속염 및 아민염에 대한 발명이 개시되어 있으며, 핵심 중간체인 하기 화학식 3의 3-퓨로일티오메틸-7-아미노-3-세펨-4-카르복실산 제조를 위한 티오퓨로산과 소듐 티오퓨로에이트에 대한 내용이 미국특허 제4,937,330호에 알려져 있다.

그러나, 기존의 제조방법에서는 세프티오퍼의 중간체인 티오퓨로산과 소듐 티오퓨로에이트를 제조함에 있어서 물을 용매로 사용하고 Na₂S를 반응물질로 사용하여 pH를 조절하는 방식으로 반응이 진행됨에 따라 H₂S 가스의 발생이 불가피하였다. 따라서, 용매중의 H₂S 가스를 탈기시키거나 순수한 티오퓨로산을 얻기 위하여 여러 차례 추출하는 공정이 수반되어야만 했다. 또한, 기존의 방법에서는 pH를 일정범위로 조절하는 것이 매우 중요하여 반응중 수시로 pH를 확인하고 산 또는 염기를 사용하여 계속해서 조절해주어야 하는 불편함이 있었다. 또한 제조된 티오퓨로산은 유독한 냄새를 동반하는 액상 화합물로서 상온에서 변질되기 쉽고 공기중의 산소나 수분과 반응하여 부산물을 만드는 등 보관과 운송이 곤란하여 상품으로서의 취급이 곤란하다.

이에 본 발명자들은 세프티오퍼의 중간체로서 액상 티오퓨로산과 화학적으로 동등하게 사용될 수 있는 고체상 소듐 티오퓨로에이트를 효율적으로 제조할 수 있는 방법을 개발하고자 집중적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 유기용매를 사용하면 pH 조절의 필요없이 간편한 방법으로 소듐 티오퓨로에이트를 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명은 하기 화학식 2의 2-퓨로일클로라이드를 유기용매중에서 소듐설파이드와 반응시킴을 특징으로 하여 하기 화학식 1의 소듐 티오퓨로에이트를 제조하는 방법에 관한 것이다:

[화학식 2]

[화학식 1]

본 발명에 따른 방법은 먼저, 일정량의 소듐설파이드(Na₂S)를 유기용매에 투입한 후 교반하면서 화학식 2의 화합물을 투입함으로써 진행된다. 투입이 끝나면 노란색으로 색상이 변하면서 목적하는 화학식 1의 소듐 티오퓨로에이트가 생성되는데 투입후 30분정도 교반하여 출발물질인 화학식 2의 2-퓨로일클로라이드가 완전히 없어짐을 확인한 후 반응을 종료시킨다.

본 발명에 따른 방법에서 소듐설파이드로는 무수물, 5 수화물 또는 2 수화물을 모두 사용할 수 있으나, 이중 무수물을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 2 수화물 또는 5 수화물을 사용하는 경우에는 용매 사용량을 증가시켜 반응시킴으로써 비교적 무수물과 대등한 품질의 소듐 티오퓨로에이트를 제조할 수 있다. 소듐설파이드는 화학식 2의 2-퓨로일클로라이드를 기준으로 하여 1.0 당량 이상으로 사용되어야 반응이 완결될 수 있으며 소듐설파이드의 사용량이 많을수록 고순도의 목적화합물을 얻을 수 있다. 그러나, 생산단가 등의 경제적인 관점에서 볼 때 적절한 사용량으로는 화학식 2의 화합물을 기준으로 하여 1.0 내지 1.6 당량을 언급할 수 있고, 바람직하게는 1.0 내지 1.3 당량을 사용한다.

본 발명에 따른 목적을 달성하기 위하여 사용할 수 있는 유기용매로는 아세토니트릴, 아세톤, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 메틸렌클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 디에틸에테르 및 디이소프로필에테르 중에서 선택된 1종 이상을 언급할 수 있다.

반응 온도는 상온이면 무방하나 반응중에 약간 발열되므로 온도가 오르지 않도록 주의하고 바람직하게는 5 내지 15℃를 유지하는 것이 좋다. 반응은 일반적인 경우 30분 이내에 종료되나, 사용되는 용매에 따라 4시간 이상 교반하여야 출발물질인 2-퓨로일클로라이드가 완전히 소진됨을 확인할 수 있다. 반응의 진행과정은 HPLC를 이용하여 확인하였다.

반응이 종료됨을 확인한 후 반응액을 여과하여 생성된 염화나트륨과 과량으로 투입된 소듐설파이드를 제거한다. 목적물이 함유된 여액을 용매와 함께 7-ACF를 제조하기 위한 다음 반응에 직접 사용하거나, 용매를 증류로 제거하여 화학식 1의 고체상 소듐 티오퓨로에이트를 얻는다.

이상 설명한 방법을 사용하여 화학식 1의 소듐 티오퓨로에이트를 제조하면 기존의 방법과는 달리 pH를 조절하기 위한 작업과정이 생략될 수 있을 뿐아니라 반응중에 유독한 가스의 발생이 전혀 없고 작업공정도 매우 단축되어 제조공정상의 안전성확보 및 경비절감 효과를 이룰 수 있다.

본 발명에 따라 제조된 소듐 티오퓨로에이트는 여과 후 반응용매중에 용해된 상태로 또는 고체화 과정을 거친 후 바로 다음 공정인 7-ACF의 합성에 사용될 수 있다.

7-ACF의 합성공정은 다음과 같이 진행된다. 용매와 소듐 티오퓨로에이트의 혼합액에 물을 투입하고 pH를 4로 조절한 후 7-아미노세팔로스포린산(7-ACA)과 염기를 투입하여 pH가 5-7인 상태에서 승온시킨다. 용매인 물의 양은 승온시켰을 때 7-ACA가 용해되는 양이면 적당하나, 용매가 많을수록 반응진행이 빠르고 목적화합물인 7-ACF의 색상과 품질이 좋다. 그러나, 생산성을 고려하여 적절한 용매의 양을 결정한다. 이때, 반응온도는 40 내지 70℃가 적당하며, 50 내지 60℃에서 반응을 진행시킨 경우 가장 우수했다. 반응염기로는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨 등을 사용하여 pH를 조절하였으며 반응액의 pH가 5 내지 7이 적합하다. 반응액을 HPLC로 분석하여 출발물질인 7-ACA가 완전히 없어짐을 확인한 후 반응을 종결시키고, 동온도에서 인산 또는 염산 등을 이용하여 pH를 2 내지 3으로 천천히 떨어뜨리면서 결정을 석출시킨다. 결정이 충분히 석출되면 반응온도와 동일한 온도에서 여과하고 뜨거운 물로 고체를 세척한 후 건조시킨다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들로 제한되는 것은 아니다.

실시예 1

아세톤(1ℓ)에 소듐설파이드(Na₂S) 5 수화물(1.2mol, 201.65g)을 투입한 후 빠른 속도로 교반하였다. 상온을 유지하며 2-퓨로일클로라이드(1.0mol, 130.53g)를 30분에 걸쳐 투입한 후 30분간 반응을 진행시켰다. HPLC로 분석(조건: 시세이도 Capcell Pak C18 칼럼 250mm×4.6mm; 유속 1㎖/분; 용매 물/아세토니트릴=1/1부피비; 온도 40℃, 검출기 UV 254nm; 분석시간 30분)하여 출발물질인 2-퓨로일클로라이드가 완전히 없어짐을 확인한 후 반응을 종결시켰다. 반응액을 여과하여 생성된 염화나트륨과 반응하고 남은 소듐설파이드를 제거하였다. 여액을 증류하여 목적하는 고체상 소듐 티오퓨로에이트 138.11g(수율 92%)을 수득하였다.

실시예 2

실시예 1에서 얻은 고체를 아세토니트릴(300g)에 녹인 후 메틸렌클로라이드 (500g)를 천천히 투입하면 결정이 석출되었다. 이를 여과하여 127.2g의 고순도 고체 소듐 티오퓨로에이트를 수득하였다.

실시예 3

단계 1: 소듐 티오퓨로에이트의 제조

아세토니트릴(1ℓ)에 소듐설파이드(Na₂S) 5 수화물(1.2mol, 201.65g)을 투입한 후 빠른 속도로 교반하였다. 상온을 유지하며 2-퓨로일클로라이드(1.0mol, 130.53g)를 30분에 걸쳐 투입한 후 30분간 반응을 진행시켰다. 실시예 1과 동일한 방법으로 HPLC 분석하여 출발물질인 2-퓨로일클로라이드가 완전히 없어짐을 확인한 후 반응을 종결시켰다. 반응액을 여과하여 반응중에 생성된 염화나트륨 및 반응하고 남은 소듐설파이드를 제거하였다.

단계 2: 7-ACF의 제조

단계 1에서 수득한 아세토니트릴 여액을 물(5.0ℓ)과 혼합하고 인산으로 pH를 4로 조정하였다. 상기 물과 아세토니트릴의 혼합액에 7-ACA(7-아미노세팔로스포린산; 0.67mol)을 투입하고 pH가 6 내지 6.5로 되도록 수산화나트륨과 인산을 사용하여 조절하면서 승온시켰다. 반응액의 온도가 60℃가 되도록 유지시키면서 7-ACA가 완전히 소진될 때까지 반응을 진행시켰다. 이때 pH 는 6 내지 6.5가 유지되도록 하였다. 반응종료가 확인되면 내부온도를 유지시키면서 인산을 투입하여 pH를 4로 천천히 떨어뜨려서 결정을 석출시켰다. 석출된 결정을 여과하고 뜨거운 물로 세척하고 건조시켜 목적하는 7-ACF[3-퓨로일티오메틸-7-아미노-3-세펨-4-카르복실산] 149.6g을 수득하였다.

본 발명에서는 소듐 티오퓨로에이트를 제조하는 종래의 방법에서 물을 용매로 사용한 것과 달리 유기용매를 반응용매로 사용하였다. 이에 따라, 종래 방법의 큰 애로사항중 하나인 반응공정상의 악취를 제거할 수 있게 되었을 뿐아니라, 반응 공정중에 pH를 조절해야하는 등의 불편함이 제거되었다. 또한, 목적물질을 제조하는 과정에서 부산물이 적게 생성되므로 제품의 품질을 높힐 수 있다.

본 발명에 따라 제조된 소듐 티오퓨로에이트를 실시예 2에서와 같이 추가로 정제하여 7-ACF의 합성에 이용하면 색상이 우수한 제품을 만들 수 있어서 궁극적으로 세프티오퍼의 품질을 높힐 수 있다. 특히, 기존에 중간체로 사용되던 티오퓨로산은 유독한 냄새를 동반하는 액상 화합물로서 상온에서 변질되기 쉽고 공기중의 산소나 수분과 반응하여 부산물을 만드는 등 보관과 운송이 곤란하여 상품으로서의 취급이 곤란하였으나, 본 발명에 따라 제조된 소듐 티오퓨로에이트는 상온에서 안정된 고체 화합물로서 보관과 이송이 용이하고 제조공정 또한 간편하여 원가절감의 효과를 기대할 수 있다.

Claims

하기 화학식 2의 2-퓨로일클로라이드를 유기용매중에서 소듐설파이드와 반응시킴을 특징으로 하여 하기 화학식 1의 소듐 티오퓨로에이트를 제조하는 방법:

[화학식 2]

[화학식 1]
제1항에 있어서, 유기용매가 아세토니트릴, 아세톤, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 메틸렌클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 디에틸에테르 및 디이소프로필에테르 중에서 선택된 1종 이상인 방법.
제1항에 있어서, 소듐설파이드가 무수물, 5 수화물 또는 2 수화물 형태인 방법.
제3항에 있어서, 소듐설파이드를 화학식 2의 2-퓨로일클로라이드를 기준으로 하여 1.0 내지 1.6 당량 사용하는 방법.