KR20190055481A

KR20190055481A - 고순도 일라프라졸 결정형 b의 제조방법

Info

Publication number: KR20190055481A
Application number: KR1020170152263A
Authority: KR
Inventors: 류형선; 신동균; 이주철; 김성호; 안진우; 김재형
Original assignee: 주식회사 다산제약
Priority date: 2017-11-15
Filing date: 2017-11-15
Publication date: 2019-05-23
Also published as: KR102027388B1

Abstract

본 발명은 일라프라졸의 결정형 B를 고순도로 제조할 수 있는 방법에 관한 것으로서, 산업적 규모의 대량생산에 적합한 고순도 일라프라졸의 제조방법에 관한 것이다.

Description

고순도 일라프라졸 결정형 B의 제조방법{Process for preparing high purity ilaprazole crystalline form B}

본 발명은 일라프라졸의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는 하기 일라프라졸 전구체를 친수성 용매와 가성소다의 존재 하에서 차아염소산나트륨을 산화제로 사용하여 산화시키고 일라프라졸 나트륨 염으로 결정화 및 정제를 통한 고순도 일라프라졸 결정형 B를 제조하는 방법에 관한 것이다.

위·십이지장 궤양은 정신적 스트레스, 식습관, 자극성 음식의 섭취 등 다양한 원인에 의하여 발병되는 소화기 질환으로서 그 직접적 원인은 위산의 과다 분비로 인한 위점막의 손상에서 비롯된다. 따라서 그 치료제로는 위 점막 보호제, 위산을 중화시키기 위한 제산제, 항펩신제, 위산 분비를 억제하기 위한 항콜린제, 부교감신경 차단제 및 H2수용체 길항제 등이 있다. 근래에 들어서는 제산제나 중추신경 작용제 위궤양 치료제는 약효가 만족스럽지 못하고 장기 복용 시 부작용 발생의 우려로 인하여 새로운 작용 기전의 위·십이지장 궤양 치료제인 H2 수용체 길항제의 사용이 증가되고 있는 추세이다. 또한 오메프라졸 란소프라졸 등 기존 PPI제제들은 기존의 H2수용체 길항제인 시메티딘, 파모티딘 및 라니티딘등의 효과를 훨씬 능가하는 우수한 항궤양 효과가 입증되어 각종 제형으로 개발되어 널리 사용되고 있다.

<반응식 1>

한국특허 10-0179401호에서는 일라프라졸을 제조하기 위하여 상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, -40도 이하의 극저온 조건에서 고가의 m-클로로퍼벤조산 산화제를 할로겐 용매 하에서 반응하여 일라프라졸을 제조하고 수득한 일라프라졸을 추가로 정제공정을 거쳐 일라프라졸을 제조하는 매우 복잡한 단계를 통하는 합성법을 게시 하였다.

m-클로로퍼벤조산 산화제를 사용하는 반응은 하기 반응식 2과 같이 PPI화합물의 종래의 제조방법에 있어서, m-클로로퍼벤조산 산화제를 사용할 경우 과산화반응으로 인한 설폰 부산물의 생성을 억제하기 힘든 단점이 있다. 보다 구체적으로 설명하면, 할로겐 용매 하에서 m-클로로퍼벤조산을 산화제로 하여 설파이드 화합물을 설폭시드 화합물로 산화반응 시, 하기의 반응식 2의 생성물에서와 같이 N-옥시드 화합물(1-1)과 설폰 화합물(1-2)과 같은 부생성물이 함께 생성된다. 이와 같은 부생성물의 생성으로 인해 수율이 60% 미만으로 낮고, 이 때 생성된 부생성물은 설폭시드 화합물과 물리화학적 성질이 유사하기 때문에 쉽게 정제되지 않는 문제점이 있다.

<반응식 2>

또한, 한국특허 10-1144600호에서는 일라프라졸 결정형 A와 B의 제조방법을 게시하고 있는데 결정형 A의 경우 일라프라졸을 무기염기를 이용하여 일라프라졸 무기염 또는 무기염 수화물 결정으로 얻고, 생성된 일라프라졸 무기염 또는 무기염 수화물을 산처리로 중화시켜 일라프라졸 결정형 A로 결정화하는 방법을 게시하였고, 일라프라졸 결정형 B의 제조방법은 앞서 얻은 일라프라졸 결정형 A를 적절한 혼합용매를 사용하여 용해 후 결정화 공정을 수행하여 일라프라졸 결정형 B를 얻을 수 있는 제조방법을 게시하고 있다.

그러나, 이러한 제조방법은 일라프라졸을 얻고 이 후 여러 단계의 공정을 통해 일라프라졸 결정형을 얻을 수 있기 때문에 비효율적인 방법이다.

즉 1) 이미 결정화된 것을 사용하여 추가 용매 및 시약의 필요하며 추가 공수 등 경제적으로 불이익을 주며, 2) 여러번의 결정화 과정에 따른 수율 저하 3) 제약학적으로 요구되는 순도를 얻어 내기 위한 정제 과정이 추가된다. 4) 이뿐만 아니라 반응식 3에서처럼 휘발성과 폭발성이 강한 디에틸에테르와 같이 대량생산에 적합하지 않은 용매의 사용 등의 문제점이 있다.

<반응식 3>

이에, 본 발명자들은 상기 종래 기술들의 문제점을 극복하기 위하여 연구 노력한 결과, 설파이드 화합물을 친수성 유기용매에서 무기염기와 차아염소산나트륨을 산화제로 이용하여 산화시키면 설폰 및 N-옥시드 부생성물의 생성을 최소화 할 수 있으며, 별도의 나트륨 염 제조과정 없이 제조 하고, 이를 통하여 결정형 A를 거치지 않고 유연물질을 제거함으로써 고순도의 결정형 B를 얻는 방법을 완성하였다.

KR

100179401

B1

KR

101144600

B1

본 발명은 상기 종래의 제조방법의 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, m-클로로퍼벤조산 산화제를 사용할 경우 과산화반응으로 생성되는 설폰 및 N-옥시드 부산물 생성을 회피하고, 극저온 반응공정 없이 대량생산에 적합한 제조방법을 제공하는데 목적이 있다.

또한 본 발명은 상기 문제점을 극복하기 위하여 설파이드 화합물을 친수성 유기용매에서 무기염기와 차아염소산나트륨을 산화제로 이용하였고, 부산물을 최소화할 수 있으며, 반응 용매가 환경적으로 유해하지 않고 자체가 유독하지 않은 산화제를 사용하여 수율이 높고 경제적인 일라프라졸을 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 하기 단계들을 포함하는 일라프라졸 결정형 B의 제조방법을 제공한다.

(1) 출발물질인 2-(((4-메톡시-3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-5-(1H-피롤-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸 {2-(((4-methoxy-3-methylpyridin-2-yl)methyl)thio)-5-(1H-pyrrol-1-yl)-1H-benzo[d]imidazole}을 물이 함유된 친수성 유기용매 하에서 무기염기와 차아염소산나트륨을 이용한 산화반응 단계;

(2) C₁내지 C₄알코올 용매중 하나 또는 둘 이상의 혼합용매를 이용한 일라프라졸 무기염으로 결정화하는 단계;

(3) 일라프라졸 무기염을 물과 유기용매하에서 용해시키고, 산을 이용하여 pH를 6.0 내지 8.0으로 조절하고, 일라프라졸을 유기층으로 추출하는 단계;

(4) 상기 용매를 제거하고, 유기용매를 이용하여 결정화하는 단계;

상기 (1) 산화반응 단계에서 친수성 유기용매는 C1-C4 알코올, 아세톤, 메칠에칠케톤, 아세토나이트릴, 아크릴로나이트릴, 디메칠포름아미드(DMF), 테트라히드로퓨란(THF), 다이옥산, 트리옥산, 메톡시에탄올, 테트라메틸렌 설폰, 디메톡시에탄, 사이클로헥사논,메칠포메이트, 에칠포메이트, 이소프로필포메이트, 프로필포메이트로 이루어진 군에서 어느 하나 또는 하나 이상의 혼합물인 것이 바람직하고, 상기 (1) 산화반응 단계의 무기염기는 LiOH, KOH, Ba(OH)₂, Zn(OH)₂, NaOH, Ca(OH)₂, Mg(OH)₂, 또는 Sr(OH)₂ 을 사용하는 것이 바람직하다.

또한 상기 차아염소산나트륨은 상기 출발물질 1 몰당 0.9 내지 1.5몰 및 무기염기는 출발물질 1 몰당 1 내지 3몰을 사용하는 것이 바람직하고, 이때 반응온도는 -10 내지 10 ℃인 것이 바람직하다.

또한 본 발명의 일 측면에서, 상기 (3) 추출단계의 유기용매는 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름을 사용하는 제조방법을 제공한다.

상기 (3) 추출하는 단계에서 산은 초산, 황산, 염산, 인산, 질산, 포름산, 메탄술폰산 또는 톨루엔술폰산을 사용할 수 있다.

상기 (4) 결정화하는 단계의 유기용매는 에틸아세테이트, 이소프로필알코올, 메틸 tert-부틸에테르, 아세톤으로 이루어진 군에서 하나 또는 둘 이상 혼합된 것을 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 제조방법은 메틸렌클로라이드를 이용한 추출, 산, 염기 추출 등의 복잡한 공정이 필요한 일라프라졸 결정형 A 제조과정을 거치지 않고 결정형 B를 제조할 수 있으며, 단일 용매 결정화로 결정형 B를 제조할 수 있다.

또한, 일라프라졸 나트륨 염으로부터 석유 에테르 비해 안전성이 훨씬 우수한 용매 또는 혼합용매를 사용할 수 있으며, 일라프라졸 결정형 B로 전환할 때 99.9% 이상의 HPLC 순도를 갖는 일라프라졸 결정형 B를 수득할 수 있다. 따라서 일라프라졸 결정형 B를 산업적 규모의 대량생산에 적합한 고순도 일라프라졸의 제조방법을 제공할 수 있다.

도 1은 본 발명에 따라 얻어진 일라프라졸의 결정형 B의 XRD 디프랙토그램이다. 상기 결정형 B는 (6.8, 6.9, 12.6, 15.8, 18.1, 19.5, 21.1, 22.0, 22.8, 23.6, 24.1, 25.5)의 2θ 값에서 피크를 갖는다.
도 2는 본 발명에 따라 얻어진 일라프라졸의 결정형 B의 DSC 이다.
도 3은 본 발명에 따라 얻어진 일라프라졸의 NMR 이다.
도 4는 본 발명에 따라 얻어진 일라프라졸 결정형 B의 HPLC 크로마토그램이다.
도 5는 비교실시예 2에 따라 얻어진 일라프라졸 결정형 B의 XRD 디프랙토그램이다.
도 6은 비교실시예 2에 따라 얻어진 일라프라졸 결정형 B의 HPLC 크로마토그램이다.

본 발명은 일라프라졸의 결정형 B를 고순도로 제조할 수 있는 방법에 관한 것으로서, 산업적 규모의 대량생산에 적합한 고순도 일라프라졸 결정형 B의 제조법을 제공한다.

본 발명의 제조방법은 반응 중 별도의 나트륨 염 제조 과정이 필요 없이 조-일라프라졸 나트륨 염을 제조하고, 이를 사용하여 결정형 A를 거치지 않고 고순도의 결정형 B를 제조한다. 또한, m-클로로퍼벤조산 산화제를 사용할 경우 독성이 강한 클로로폼의 용매 사용, 과산화반응으로 인한 설폰 부산물의 생성, 부산물로 인한 정제 단계 수행 등의 문제점을 극복하기 위하여 설파이드 화합물을 친수성 유기용매에서 나트륨화 한 후 차아염소산나트륨을 산화제로 이용하였다. 즉, 본 발명은 부산물을 생성시키지 않고, 반응 용매가 환경적으로 유해하지 않으며 자체가 유독하지 않은 산화제를 사용하여 수율이 높고 경제적인 일라프라졸을 제조하는 방법을 제공한다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 반응식 4의 설파이드 화합물(3)을 친수성 용매 및 NaOH 수용액 혼합 용매 존재 하에서 차아염소산나트륨을 산화제로 사용하여 산화시킴으로써 하기 반응식 4의 일라프라졸 나트륨 염(2)을 제조하는 방법을 제공한다.

<반응식 4>

상기 반응에서 차아염소산나트륨의 양은 상기 화학식 (3)의 화합물의 단위 몰당 0.9 내지 1.5몰의 범위로 사용한다.

상기에서 사용되는 산화제인 차아염소산나트륨은 가격이 싸고, 무독성이며, 보관 및 사용이 용이하다. 차아염소산나트륨은 현재 가정용 살균·세척제나 수영장 물의 살균·소독제로 사용되고 있는 물질로서, 저장 안정성이 있고 충격 등에 민감하지 않다. 또한 공업적으로 쉽게 입수할 수 있다는 이점이 있다.

상기 친수성 용매는 물과 혼합할 수 있는, 알코올류, 아세톤, 메칠에칠케톤, 아세토나이트릴, 아크릴로나이트릴, 디메칠포름아미드(DMF), 테트라히드로퓨란(THF), 다이옥산, 트리옥산, 메톡시에탄올, 테트라메틸렌 설폰, 디메톡시에탄, 사이클로헥사논,메칠포메이트, 에칠포메이트, 이소프로필포메이트, 프로필포메이트 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹에서 적어도 어느 하나를 선택하여 사용할 수 있다. 바람직하게는 물과 함께 아세토니트릴 또는 테트라히드로퓨란(THF)과 혼합한 용매를 사용한다.

상기 반응에서 NaOH 사용량은 화학식 (3)의 화합물의 단위 몰당 0.5 내지 5.0몰의 범위로 사용한다. 바람직하게는 1.0 내지 3.0몰의 범위로 사용한다. 상기 반응에서 사용되는 NaOH는 반응 중 일라프라졸의 나트륨화 반응에 도움을 주며, 이로 인하여 별도의 나트륨화 과정이 필요 없어 공정에 더욱 용이하다.

상기 산화반응의 반응온도는 -20℃ 내지 상기 사용되는 친수성 용매의 끓는점의 범위로 하며, 바람직하게는 -10℃내지 10℃로 한다.

다음 단계로 본 발명은 하기 반응식 5의 조-일라프라졸 나트륨(2)을 정제수와 메틸렌클로라이드에서 유기산 또는 무기산을 통하여 중화하고 유기층을 농축하여 메틸렌클로라이드, 메탄올, 디에틸에테르에 비해 안전성이 훨씬 우수한 용매인 에틸아세테이트 단독 또는 에틸아세테이트, 이소프로필알코올 혼합용매와 에틸아세테이트, 메틸 tert-부틸 에테르 혼합용매에서 결정형 B를 제조하는 방법을 제공한다.

<반응식 5>

상기 반응에서 유기산의 양은 상기 화학식 (2)의 화합물의 단위 몰당 0.9 내지 1.5몰의 범위로 사용한다. 유기산 또는 무기산의 종류는 염화아세트산, 벤조산, 부틸산, 황산, 염산, 인산, 질산, 과염소산, 포름산, 초산, 프로피온산, 숙신산, 살리실산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 에틸렌술폰산, 톨루엔술폰산, 나프틸술폰산, 설파닐산, 히드로겐벤젠술폰산 및 주석산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 것으로 한다.

상기 반응에서 pH는 6.0 ~ 8.0의 범위로 하며, 바람직하게는 7.0 ~ 7.5로 조절한다. 만약 pH 6.0 이하로 조절할 경우 시간에 경과함에 따라 일라프라졸의 분해가 관찰되며, pH 8.0 이상으로 조절할 경우는 수 층에 일라프라졸이 다량 잔존하여 수율 저하의 원인이 될 수 있다.

<화학식 (3)>

상기 기술한 바와 같이 본 발명의 제조방법은 상기 화학식 (3)을 포함하는 반응 혼합물로부터 별도의 나트륨화 과정 없이 조-일라프라졸 나트륨을 수득하고 이를 사용하여 일라프라졸의 결정형 B를 얻음으로써, 메틸렌클로라이드를 이용한 추출, 산, 염기 추출 등의 복잡한 공정을 필요로 하는 일라프라졸의 결정형 A 분리 공정을 회피할 수 있으며, 또한 결정화 공정을 단순화할 수 있고, 고순도의 결정형 B를 제조 가능하게 한다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.

실시예 1- 1: 2 -(((4- 메톡시 -3- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 ) 설피닐 )-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸 나트륨염의 제조

실온에서 수산화나트륨 6.84g을 정제수 30ml에 녹이고 THF 300ml를 투입한다. 2-(((4-methoxy-3-methylpyridin-2-yl)methyl)thio)-5-(1H-pyrrol-1-yl)-1H-benzo[d]imidazole(화학식 (3) 화합물) 20 g을 투입하고 THF 100ml 추가 투입하고 교반하여 맑게 녹인다. 0~5 ℃ 냉각하고 온도를 유지하며 차아염소산나트륨(5%, 1.05 당량)를 적가한다. 약 30분 내시 1시간 반응하고 20% 소듐티오설페이트 수용액을 투입하여 종결한다. 교반을 정치하고 하층의 수층은 폐기하고 상층의 유기층을 취한 뒤 농축한다. 농축 잔사에 메탄올 100ml를 투입하고 2시간 교반하여 결정화한다. 이를 여과하고 얻어진 결정을 냉각 메탄올 40 mL로 세척하고, 40 ℃에서 10시간 동안 진공건조하여 19g의 표제 화합물을 제조하였다. 순도는 하기 HPLC 분석방법에 따라 확인 하였다.

1) 용액의 조제

이동상 : 인산이수소칼륨 1.97g과 인산수소이칼륨 1.81g을 정확하게 달아 물 1,000mL에 녹이고 인산 또는 수산화칼륨시액을 넣어 pH7.2로 조절한다.

희석액 : 인산이수소칼륨 1.18g, 인산수소이칼륨 1.09g과 수산화칼륨 0.9g을 물 600mL에 녹이고 인산 또는 수산화칼륨 시액을 넣어 pH11.5로 조절한 후 아세토니트릴 400mL를 넣어 섞는다.

검액 조제: 일라프라졸로서 100mg 해당량을 정밀하게 달아 100mL 용량프랄스크에 넣고 용해액 70mL로 용해하고 용해액으로 표선을 채워 섞은 후, 마이크로필터(0.45㎛)로 여과하여 검액으로 한다.

2) 조작조건

검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 237nm)

컬 럼 : Aegispak C18-L, 150 X 4.6mml, 100 Å, 5μm

컬럼온도 : 25 ℃ 부근의 일정온도

이동상조건 : 이동상 1.0 ml/min으로 30min

주입량 : 10 μL

수율: 85.7 %

순도: 99.5 % (HPLC)

실시예 1-2: 일라프라졸 결정형 B의 제조

실시예 1-1의 화합물(화학식 (2) 화합물)인 2-(((4-메톡시-3-메틸피리딘-2-일)메틸)설피닐)-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸 나트륨염 10g을 정제수 50ml와 메틸렌클로라이드 50ml를 투입하고 교반한다. 이때 pH는 약 12.0 ~ 12.5이며, 이를 10% 초산 수용액을 사용하여 pH 6.5 ~ 7.5 조절한다. 층 분리하여 유기층에 마그네슘설페이트 처리하고 여과한 모액을 농축한다. 이 농축잔사에 에틸아세테이트 50ml 투입하고 2시간 교반하여 결정화한다. 이를 여과하고 얻어진 결정을 냉각 에틸아세테이트 20 mL로 세척하고, 40 ℃에서 10시간 동안 진공건조하여 8.3g의 고순도의 일라프라졸 결정형 B를 제조하였다. 얻어진 결정을 D8 Advance (Bruker) 분석조건 3-50 40kv 40mA 의 조건으로 XRD를 측정한 결과는 도 1과 같다. 도 1로부터, 상기 결정은 일라프라졸 결정형 B임을 확인하였다.

수율: 88.0%

순도: 99.97 %(HPLC)

불순물: rrt 0.35(미지유연물질) = 0.02%, rrt 0.80(설폰) = N.D

¹H NMR (DMSO, ppm) δ 0.98(3H, d) 1.75-1.85(2H, m) 2.30-2.40(4H, s) 2.63(1H, dd) 2.80-2.90(2H, m) 3.10-3.20(3H, bs) 3.50-3.60(6H, m) 4.05-4.15(2H, m) 4.30(2H, m) 6.50(2H, s) 6.80-7.10(5H, m)

실시예 2- 1: 2 -(((4- 메톡시 -3- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 ) 설피닐 )-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸 나트륨염의 제조

실온에서 수산화나트륨 6.84g을 정제수 30ml에 녹이고 THF 300ml를 투입한다. 2-(((4-methoxy-3-methylpyridin-2-yl)methyl)thio)-5-(1H-pyrrol-1-yl)-1H-benzo[d]imidazole(화학식 (3)화합물) 20 g을 투입하고 THF 100ml 추가 투입하고 교반하여 맑게 녹인다. 0~5℃ 냉각하고 온도를 유지하며 소듐하이퍼클로라이트(9~11%, 1.05당량)를 적가한다. 약 30분 내시 1시간 반응하고 20% 소듐티오설페이트 수용액을 투입하여 종결한다. 교반을 정치하고 하층의 수층은 폐기하고 상층의 유기층을 취한 뒤 농축한다. 농축 잔사에 메탄올 60ml, 이소프로판올 100ml의 용매를 투입하고 2시간 교반하여 결정화한다. 이를 여과하고 얻어진 결정을 이소프로판올 40 mL로 세척하고, 40 ℃에서 10시간 동안 진공건조하여 21g의 표제 화합물을 제조하였다.

수율: 94.7 %

순도: 99.0 %

실시예 2-2: 일라프라졸 결정형 B의 제조

실시예 2-1의 화합물(반응식 5의 화학식 (2) 화합물)인 2-(((4-메톡시-3-메틸피리딘-2-일)메틸)설피닐)-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸 나트륨염 10g을 정제수 50ml와 메틸렌클로라이드 50ml를 투입하고 교반한다. 이때 pH는 약 12.0 ~ 12.5이며, 이를 10% 초산 수용액을 사용하여 pH 6.5 ~ 7.5 조절한다. 층 분리하여 유기층에 마그네슘설페이트 처리하고 여과한 모액을 농축한다. 이 농축잔사에 에틸아세테이트 50ml 메틸 t-부틸 에테르 50ml 투입하고 2시간 교반하여 결정화한다. 이를 여과하고 얻어진 결정을 메틸 t-부틸 에테르 20 mL로 세척하고, 40 ℃에서 10시간 동안 진공건조하여 8.6g의 고순도의 일라프라졸 결정형 B를 제조하였다.

수율: 91.1%

순도: 99.85 %

불순물: rrt 0.35(미지유연물질) = 0.05%, rrt 0.80(설폰) = 0.02%

실시예 3: 일라프라졸 결정형 B의 제조

실온에서 수산화나트륨 6.84g을 정제수 30ml에 녹이고 THF 300ml를 투입한다. 2-(((4-methoxy-3-methylpyridin-2-yl)methyl)thio)-5-(1H-pyrrol-1-yl)-1H-benzo[d]imidazole(화학식 (3) 화합물) 20 g을 투입하고 THF 100ml 추가 투입하고 교반하여 맑게 녹인다. 0~5℃ 냉각하고 온도를 유지하며 소듐하이퍼클로라이트(9~11%, 1.05당량)를 적가한다. 약 30분 내시 1시간 반응하고 20% 소듐티오설페이트 수용액일 투입하여 종결한다. 교반을 정치하고 하층의 수층은 폐기하고 상층의 유기층을 취한 뒤 농축한다. 농축 잔사에 메탄올 60ml, 이소프로판올 100ml의 용매를 투입하고 2시간 교반하여 결정화한다. 이를 여과하고 건조 단계 없이 여과한 조-일라프라졸 나트륨염을 정제수 100ml와 메틸렌클로라이드 100ml를 투입하고 교반한다. 이때 pH는 약 12.0 ~ 12.5이며, 이를 10% 초산 수용액을 사용하여 pH 6.5 ~ 7.5 조절한다. 층 분리하여 유기층에 마그네슘설페이트 처리하고 여과한 모액을 농축한다. 이 농축잔사에 에틸아세테이트 100ml 메틸 t-부틸 에테르 100ml 투입하고 2시간 교반하여 결정화한다. 이를 여과하고 얻어진 결정을 메틸 t-부틸 에테르 40 mL로 세척하고, 40 ℃에서 10시간 동안 진공건조하여 16.7g의 고순도의 일라프라졸 결정형 B를 제조하였다.

수율: 80.0%

순도: 99.93 %

불순물: rrt 0.35(미지유연물질) = 0.02%, rrt 0.80(설폰) = N.D

실시예 4- 1: 2 -(((4- 메톡시 -3- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 ) 설피닐 )-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸 나트륨염의 제조

실온에서 수산화나트륨 6.84g을 정제수 30ml에 녹이고 ACN 300ml를 투입한다. 2-(((4-methoxy-3-methylpyridin-2-yl)methyl)thio)-5-(1H-pyrrol-1-yl)-1H-benzo[d]imidazole(화학식 (3) 화합물) 20 g을 투입하고 ACN 100ml 추가 투입하고 교반하여 맑게 녹인다. 0~5℃ 냉각하고 온도를 유지하며 소듐하이퍼클로라이트(9~11%, 1.05당량)를 적가한다. 약 30분 내시 1시간 반응하고 20% 소듐티오설페이트 수용액일 투입하여 종결한다. 교반을 정치하고 하층의 수층은 폐기하고 상층의 유기층을 취한 뒤 농축한다. 농축 잔사에 메탄올 100ml를 투입하고 2시간 교반하여 결정화한다. 이를 여과하고 얻어진 결정을 냉각 메탄올 40 mL로 세척하고, 40 ℃에서 10시간 동안 진공건조하여 18g의 표제 화합물을 제조하였다.

수율: 81.2 %

순도: 99.0 %

실시예 4-2: 일라프라졸 결정형 B의 제조

실시예 4-1의 화합물(화학식 (2) 화합물)인 2-(((4-메톡시-3-메틸피리딘-2-일)메틸)설피닐)-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸 나트륨염 10g을 정제수 50ml와 메틸렌클로라이드 50ml를 투입하고 교반한다. 이때 pH는 약 12.0 ~ 12.5이며, 이를 10% 염산 수용액을 사용하여 pH 6.5 ~ 7.5 조절한다. 층 분리하여 유기층에 마그네슘설페이트 처리하고 여과한 모액을 농축한다. 이 농축잔사에 에틸아세테이트 50ml 투입하고 2시간 교반하여 결정화한다. 이를 여과하고 얻어진 결정을 냉각 에틸아세테이트 20 mL로 세척하고, 40 ℃에서 10시간 동안 진공건조하여 8.2g의 고순도의 일라프라졸 결정형 B를 제조하였다.

수율: 86.0%

순도: 99.87 %

불순물: rrt 0.35(미지유연물질) = 0.05%, rrt 1.54(미지유연물질) = 0.05%,

rrt 0.80(설폰) = 0.02%

[비교 실시예 1] 선행기술에 따른 일라프라졸의 제조 방법

2-(((4-methoxy-3-methylpyridin-2-yl)methyl)thio)-5-(1H-pyrrol-1-yl)-1H-benzo[d]imidazole(화학식 (3) 화합물)의 화합물 6.7g(19mmole)을 클로로포름 150㎖에 용해한 후 -40℃ 까지 냉각한다. 클로로포름에 용해한 m-클로로퍼옥시벤조산(19mmole)을 천천히 적가한 후 -40℃에서 20분간 교반한다. 내용물을 클로로포름으로 희석하고 중탄산나트륨 및 포화염수로 세척한 다음, 이 클로포름용액을 황산나트륨에 의해 건조시킨다. 용매를 감압제거하여 얻은 조생성물을 에틸아세테이트에 용해한 후 에테르로 결정화시켜 4.5g (64%)의 일라프라졸을 수득하였다.

[비교 실시예 2] 선행기술에 따른 일라프라졸의 결정형 B의 제조 방법

비교실시예 1의 제조 방법에 따라 제조 한 일라프라졸 (13.6 mmole, 5.0 g)을 디클로로메탄 65 ml에 용해시키고 20 ml가 남을 때까지 감압 농축하였다. 에틸아세테이트 65 ml에 농축한 디클로로메탄 용액을 천천히 첨가한 후, -10 ℃ ~ -15 ℃ 에서 약 3 ~ 4 시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 디에틸에테르 25 ml로 세척한 후 30 ℃에서 12 시간동안 건조하여 표제 화합물 3.7g (74%) 을 결정성 분말로 수득하였다.

Claims

일라프라졸 결정형 B의 제조방법에 있어서,
(1) 출발물질인 2-(((4-메톡시-3-메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-5-(1H-피롤-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸 {2-(((4-methoxy-3-methylpyridin-2-yl)methyl)thio)-5-(1H-pyrrol-1-yl)-1H-benzo[d]imidazole}을 물이 함유된 친수성 유기용매 하에서 무기염기와 차아염소산나트륨을 이용한 산화반응 단계;
(2) C₁내지 C₄알코올 용매중 하나 또는 둘 이상의 혼합용매를 이용한 일라프라졸 무기염으로 결정화하는 단계;
(3) 일라프라졸 무기염을 물과 유기용매하에서 용해시키고, 산을 이용하여 pH를 6.0 내지 8.0으로 조절하고, 일라프라졸을 유기층으로 추출하는 단계;
(4) 상기 용매를 제거하고, 유기용매를 이용하여 결정화하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 일라프라졸 결정형 B의 제조방법
제 1항에 있어서, 상기 (1) 산화반응 단계의 친수성 유기용매는 C1-C4 알코올, 아세톤, 메칠에칠케톤, 아세토나이트릴, 아크릴로나이트릴, 디메칠포름아미드(DMF), 테트라히드로퓨란(THF), 다이옥산, 트리옥산, 메톡시에탄올, 테트라메틸렌 설폰, 디메톡시에탄, 사이클로헥사논,메칠포메이트, 에칠포메이트, 이소프로필포메이트, 프로필포메이트로 이루어진 군에서 어느 하나 또는 하나 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 일라프라졸 결정형 B의 제조방법
제 1항에 있어서, 상기 (1) 산화반응 단계의 무기염기는 LiOH, KOH, Ba(OH)₂, Zn(OH)₂, NaOH, Ca(OH)₂, Mg(OH)₂, 또는 Sr(OH)₂ 인 것을 특징으로 하는 일라프라졸 결정형 B의 제조방법
제 1항에 있어서, 상기 (3) 추출단계의 유기용매는 메틸렌클로라이드, 클로로포름을 사용하는 일라프라졸 결정형 B의 제조방법
제 1항에 있어서, 상기 (3) 추출하는 단계의 산은 초산, 황산, 염산, 인산, 질산, 포름산, 메탄술폰산 또는 톨루엔술폰산인 것을 특징으로 하는 일라프라졸 결정형 B의 제조방법
제 1항에 있어서, 상기 (4) 결정화하는 단계의 유기용매는 에틸아세테이트, 이소프로필알코올, 메틸 tert-부틸에테르, 아세톤으로 이루어진 군에서 하나 또는 둘 이상 혼합된 것을 특징으로 하는 일라프라졸 결정형 B의 제조방법
제1항에 있어서,
상기 (1) 산화반응 단계의 차아염소산나트륨은 상기 출발물질 1 몰당 0.9 내지 1.5몰을 이용하는 것을 특징으로 하는 일라프라졸 결정형 B의 제조방법
제1항에 있어서, 상기 (1) 산화반응 단계의 반응온도는 -10 내지 10 ℃인 것을 특징으로 하는 일라프라졸 결정형 B의 제조방법
제1항에 있어서, 상기 (1) 산화반응 단계의 무기염기는 출발물질 1 몰당 1 내지 3몰을 이용하는 것을 특징으로 하는 일라프라졸 결정형 B의 제조방법