KR101315751B1 - 로페라미드 옥사이드 모노하이드레이트의 신규한 제조방법 - Google Patents

로페라미드 옥사이드 모노하이드레이트의 신규한 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101315751B1
KR101315751B1 KR1020110051646A KR20110051646A KR101315751B1 KR 101315751 B1 KR101315751 B1 KR 101315751B1 KR 1020110051646 A KR1020110051646 A KR 1020110051646A KR 20110051646 A KR20110051646 A KR 20110051646A KR 101315751 B1 KR101315751 B1 KR 101315751B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
loperamide
acid
group
formula
oxide
Prior art date
Application number
KR1020110051646A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20120133129A (ko
Inventor
육진수
이태석
이철민
유창현
이주철
김은경
Original Assignee
주식회사 엔지켐생명과학
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 엔지켐생명과학 filed Critical 주식회사 엔지켐생명과학
Priority to KR1020110051646A priority Critical patent/KR101315751B1/ko
Publication of KR20120133129A publication Critical patent/KR20120133129A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101315751B1 publication Critical patent/KR101315751B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4465—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide

Abstract

본 발명은 지사제로 사용되는 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 상세하게는 화학식 2로 표시되는 출발물질인 로페라미드를 촉매하에서 과산화수소 등과 같은 산화제을 사용하여 산화반응을 시킴으로서 화학식 3을 제조하고 화학식 3을 물을 포함한 유기용매 상에서 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

로페라미드 옥사이드 모노하이드레이트의 신규한 제조방법 {New method for producing Loperamide oxide monohydrate}
본 발명은 지사제로 널리 사용하고 있는 로페라미드 옥사이드 모노하이드레이트 화학식 1의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 지사제로 널리 사용하고 있는 로페라미드 옥사이드 모노하이드레이트 화학식 1의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 로페라미드 혹은 염산 로페라미드를 촉매하에서 과산화수소 등과 같은 산화제를 사용하여 목적 화합물인 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112011040575603-pat00001
[화학식 2]
Figure 112011040575603-pat00002

[화학식 3]
Figure 112011040575603-pat00003
화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법은 미국특허 3,714,159, 대한민국특허 1994-00017772(출원일, 1986.09.03), 유럽특허 0219898, 일본특허 1987087569, 미국특허 4,824,853, 미국특허 4,898,873에 보고되어 있다. 상기 특허에 의하면, 화학식 2로 표시되는 화합물인 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드(이하, '로페라미드'라 칭함)을 메탄올과 톨루엔 존재하에 과산화수소 용액을 이용하여 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물인 트랜스-4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드-N-옥사이드(이하, '로페라미드 옥사이드'라 칭함)제조하였다.
상기 특허에서 얻어진, 화학식 2로 표시되는 화합물의 N위치에 옥사이드를 도입하는 과정, 즉 메탄올과 톨루엔의 혼합물을 60℃ 조건하에서 과산화수소용액을 이용하여 화학식 1로 표시되는 목적화합물을 제조하는데 있어 부생성물이 많아 트리클로로메탄, 메탄올 및 암모니아로 포화시킨 메탄올(90:9:1의 용량비)의 혼합물을 용출제로 사용하여 액체크로마토그래프를 이용하여 정제한 다음 메탄올과 이소프로필에테르의 혼합물로 결정화하고 다시 톨루엔으로 정제해야 하기 때문에 공정도 복잡할 뿐만 아니라 7% 정도의 매우 낮은 수율을 얻어지는 문제점이 있고, 상기 반응 조건에서 얻어지는 로페라미드 옥사이드는 공기 중에서 함습되는 불안정한 결정 형태인 무수물로 얻어지는 문제점이 있다.
본 발명의 목적은 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드 염산염(이하, '염산 로페라미드'라 칭함) 혹은 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드(이하, '로페라미드'라 칭함)을 촉매 존재하에서 메탄올과 같은 유기용매를 반응용매로 사용하고, 과산화수소수와 같은 산화제로 산화시켜 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물인 트랜스-4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드-N-옥사이드를 제조하고 물을 함유하는 유기 용매하에서 화학식 1으로 표시되는 화합물인 트랜스-4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드-N-옥사이드 모노하이드레이트(이하, '로페라미드 옥사이드 일수화물'이라 칭함)를 제조한다.
상기 반응에서는 염산 로페라미드를 출발원료로 사용할 경우 트리에틸아민과 같은 염기를 사용할 수 있다. 또 액체크로마토그래프와 같은 특별한 정제과정 없이 유기용매를 이용하여 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드를 결정화하여 로페라미드 옥사이드 용매화물을 제조하는 과정이 포함한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 로페라미드 혹은 염산 로페라미드를 메탄올과 같은 반응 용매상에서 촉매와 함께 과산화수소 용액과 반응하여 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물인 로페라미드 옥사이드 용매화물을 수득하는 과정; 염산 로페라미드를 출발 원료로 사용할 경우 산 제거제로서 염기를 사용하여 반응시킬 수 있으며, 크루드(crude) 로페라미드 옥사이드 또는 로페라미드 옥사이드 용매화물을 에탄올 등과 같은 유기용매를 포함하는 수용액 혹은 물만 사용하여 로페라미드 옥사이드 일수화물을 만드는 제조방법을 제공한다.
여기서, 상기 반응용매로는 물, 다양한 케톤(예: 아세톤, 메틸에틸케톤 등), 에스테르(예: 메틸포르메이트, 에틸아세테이트 등), 에테르(예: 디메틸에테르, 테트라하이드로푸란 등), 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄, 클로로포름 등), 니트릴(예: 아세토니트릴 등), 저급(C1 내지 C5) 알코올(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등)등을 포함하고, 이러한 용매는 단독으로 또는 혼합물 형태로 사용할 수 있으며, 반응 용매의 사용량은 반응물 100중량부에 대해 100 내지 3000중량부를 사용할 수 있다.
위에서 언급한 용매 중 특히 바람직한 용매는 할로겐화 탄화수소 및 알코올류이다. 염산 로페라미드를 출발물질로 사용하는 경우에 산제거제로서 사용되는 염기는 알칼리 금속의 탄산수소염, 탄산염, 및 수산화물(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨), 저급알킬(C1 내지 C4)그룹(예: 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸 등)으로 치환된 2급 또는 3급 아민, 특히 디- 또는 트리-(C1 내지 C4 알킬)아민 및 이의 상응하는 4급 암모늄염을 포함한다,
염산 로페라미드를 사용하는 경우에 산 제거제로서 사용되는 염기의 사용량은 염산 로페라미드 1몰 당 0.5 내지 50몰인 것이 바람직하며 0.5 내지 10몰이면 더욱 바람직하다. 상기 염기의 사용량이 0.5몰 미만이면 용해성이 저하되기 때문에 수율이 낮으며, 50몰을 초과하면 용액색상이 갈색으로 착색할 우려가 있고 부산물의 생성량이 증가되어 낮은 순도를 초래하게 된다.
촉매로는 몰리부딕산(moilbdic acid), 셀레늄 디옥사이드(selenium dioxide), 소듐 텅스텐네이트(sodium tunstanate), 벤젠셀레니닉산(benzeneseleninic acid), 셀레닉산(selenic acid), 티타늄 실리콘 옥사이드(titanium silicon oxide) 등을 포함한다. 상기 촉매의 사용량은 염산 로페라미드 1몰 당 0.001몰 내지 1몰인 것이 바람직하며 0.005 내지 0.1몰이면 더욱 바람직하다. 상기 촉매의 사용량이 0.001몰 미만이면 반응성이 떨어져서 수율 및 순도가 낮으며, 1몰을 초과하면 사용되는 촉매량이 증가되어 경제성이 떨어지는 문제점이 있다.
산화제로는 과산화수소수(hydrogen peroxide), 메타-퍼클로로벤조익산(meta-chloroperoxybenzoic acid), 퍼벤조익산(perbenzoic acid), 퍼아세트산(peracetic aicd), 소듐 퍼카보네이트(sodium percarbonate), 칼슘 하이포클로라이트(calcium hypochlorite), 소듐 하이퍼클로라이트(sodium hypochlorite) 등을 포함한다. 상기 산화제의 사용량은 염산 로페라미드 1몰 당 0.5 내지 10몰인 것이 바람직하며 1 내지 5몰이면 더욱 바람직하다. 상기 염기의 사용량이 0.5몰 미만이면 부분적으로 산화되어 수율이 저하되며, 10몰을 초과하면 부산물의 생성량이 증가하여 낮은 순도 및 낮은 수율을 초래하게 된다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 로페라미드 혹은 염산 로페라미드를 메탄올과 같은 반응 용매상에서 촉매와 함께 과산화수소 용액과 반응하여 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물인 로페라미드 옥사이드 또는 로페라미드 옥사이드를 결정화하는 과정이 추가로 포함될 수 있다. 결정화하는 과정에서 사용하는 용매에 따라 다양한 용매화물을 얻을 수 있다. 상기 원료의 종류에 따라 염기를 사용하여 반응시킬 수 있으며, 로페라미드 옥사이드 또는 로페라미드 옥사이드 용매화물을 에탄올 등과 같은 유기용매를 포함하는 수용액 혹은 물만 사용하여 화학식 1로 표시되는 로페라미드 옥사이드 일수화물을 만드는 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따라 지사제로 사용되는 화학식 1로 표시되는 화합물인 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드-N-옥사이드 모노하이드레이트를 제조하기 위하여 먼저 화학식 2로 표시되는 출발물질인 염산 로페라미드를 메탄올과 같은 유기용매를 넣은 다음 수산화나트륨과 같은 염기성 물질을 넣고 로페라미드를 용해시킨다. 셀레닉산과 같은 촉매를 넣고 과산화수소 등과 같은 산화제을 적하한 후 서서히 가열하여 환류시킨다. 반응온도는 0℃ 내지 환류이고 더욱 바람직하게는 실온 내지 70℃이다. 반응 온도가 낮으면 반응성이 저하되어 장시간 걸쳐 반응시켜야 하며, 온도가 70℃를 넘으면 반응성은 증가되지만 반응 색상이 착색되는 문제점이 있다. 바람직한 반응시간은 30분에서 6시간 정도이다.
반응완료 후 반응용매를 감압 농축하여 완전히 제거하고 디클로로메탄과 물을 넣고 층분리한다. 층분리되어 얻어진 유기 용매를 감압 농축하여 얻어진 오일상에 결정화 용매를 넣으면 화학식 3으로 표시되는 로페라미드 옥사이드 용매화물을 제조한다. 이때 필요에 따라 상기 결정화 용매를 첨가하기 전에 용액을 여과하여 불순물을 제거할 수 있다. 사용되는 결정화 용매로는 케톤(예: 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸케톤 등), 에스테르(예: 메틸포르메이트, 에틸아세테이트 등), 에테르(예: 디메틸에테르, 테트라하이드로푸란 등), 니트릴(예: 아세토니트릴 등), 저급 알코올(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등)등을 포함하고, 이러한 용매는 단독으로 또는 혼합물 형태로 사용할 수 있으며, 결정화 용매의 사용량은 반응물 100중량부에 대해 100 내지 2000중량부를 사용할 수 있다. 로페라미드 옥사이드 용매화물의 함유율은 사용되는 결정화 용매에 따라 상이하다. 아세톤의 경우 로페라미드 옥사이드 1몰당 0.5몰이 포함되어 있다.
상기 방법에 의하여 제조된 로페라미드 옥사이드 또는 로페라미드 옥사이드 용매화물을 물 또는 물을 포함한 유기용매 하에서 반응시켜 로페라미드 옥사이드 일수화물인 화학식 1의 화합물을 제조한다. 이때 로페라미드 옥사이드 또는 로페라미드 옥사이드 용매화물을 로페라미드 옥사이드 일수화물로 변환시킬 수 있는 물의 량은 로페라미드 옥사이드 1몰당 물 1몰에서 2000몰의 물을 포함하여 사용할 수 있다.
물이 포함된 유기용매로서 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 메틸이소부틸케톤, 테트라하이드로푸란 및 이들 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매를 이용하며 이때 물 또는 물이 포함된 유기용매의 사용량은 반응물 100중량부에 대해 100 내지 2000중량부를 사용할 수 있다.
반응온도는 0℃ 내지 환류이고 더욱 바람직하게는 실온 내지 100℃이다. 반응 온도가 낮으면 반응성이 저하되어 로페라미드 옥사이드 용매화물에서 로페라미드 옥사이드 일수화물로 전환되는 시간이 길어져 장시간 걸쳐 반응시켜야 하며, 온도가 100℃를 넘으면 반응성은 증가되지만 반응 색상이 착색되는 문제점이 있다. 바람직한 반응시간은 30분에서 6시간 정도이다. 반응완료 후 냉각시킨 다음 통상의 방법으로 여과, 세척, 건조하여 최종 생성물을 얻는다.
이상 상술한 바와 같이, 본 발명은 지사제로 널리 사용하고 있는 로페라미드 옥사이드 일수화물인 화학식 1의 제조방법에 관한 것이다. 염산 로페라미드 혹은 로페라미드를 벤젠셀레니닉산 등과 같은 금속 촉매 존재 하에서 과산화수소와 같은 산화제를 이용하여 로페라미드의 질소원자에 대한 선택적인 산화 반응, 즉 NO 산화시켜 얻어진 화학식 2의 화합물을 제조한다. 화학식 2로 표시되는 화합물은 용매에 따라 다양한 용매화물로 얻어지는 결정다형의 형태로 제조하는 제조방법을 제공한다. 또한 본 발명에 따른 로페라미드 옥사이드의 용매화물은 염산 로페라미드를 출발 원료로 사용할 경우 수산화나트륨(NaOH) 등과 같은 염기성 물질로 중화시킨후 과산화수소수와 같은 산화제를 이용하여 산화반응이 선택적으로 이루어지기 때문에 부반응을 최소화 할 수 있고 각종 용매에 의해 용매화물 형태로 이루어지기 때문에 컬럼크로마토그래프와 같은 복잡한 정제공정이 필요치 않으므로 반응공정을 혁신적으로 단축시킬 수 있고 고순도 및 고수율도 얻어지기 때문에 대량 생산이 가능한 장점이 있다.
하기 실시예에 의거하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하나, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
염산 로페라미드 10g을 수산화나트륨(NaOH) 0.7g을 녹인 메탄올 70㎖에 넣고 교반한다. 셀레닉산 40㎎을 넣고 과산화수소수 3㎖을 투입한 다음 가열하여 환류시킨다. TLC(thin layer chromatography)로 반응 완료를 확인한 다음 실온으로 냉각시킨 후 디클클로로메탄 80㎖를 넣고 정제수 80㎖을 넣고 층 분리한다. 층 분리하여 얻어진 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 탈수시킨다. 반응물을 감압 여과하여 마그네슘설페이트를 제거하고 여액을 감압 농축하여 용매를 제거한다. 상기에서 얻어진 반응물을 아세톤으로 결정화하여 생성된 결정물을 여과하고, 아세톤으로 세척한 후 건조하여 9.16g(수율: 92.06%)의 백색결정의 로페라미드 옥사이드 아세톤 용매화물을 얻었다.
[실시예 2]
로페라미드 9.29g을 메탄올 70㎖에 넣고 교반한다. 셀레닉산 40㎎을 넣고 과산화수소수 3㎖을 투입한 다음 가열하여 환류시킨다. TLC로 반응 완료를 확인한 다음 실온으로 냉각시킨 후 디클클로로메탄 80㎖를 넣고 정제수 80㎖을 넣고 층 분리한다. 층 분리하여 얻어진 유기 층을 무수 마그네슘설페이트로 탈수시킨다. 반응물을 감압 여과하여 마그네슘설페이트를 제거하고 여액을 감압 농축하여 용매를 제거한다. 상기에서 얻어진 반응물을 이소프로판올로 결정화하여 생성된 결정물을 여과하고, 이소프로판올로 세척한 후 건조하여 9.88g(수율: 92.8%)의 백색결정의 로페라미드 옥사이드 이소프로판올 용매화물을 얻었다.
[실시예 3]
염산 로페라미드 10g을 수산화나트륨(NaOH) 0.7g을 녹인 메탄올 70㎖에 넣고 교반한다. 벤젠셀레니닉산 40㎎을 넣고 퍼아세트산 5㎖을 투입한 다음 가열하여 환류시킨다. TLC로 반응 완료를 확인한 다음 실온으로 냉각시킨 후 디클로로메탄 80㎖를 넣고 정제수 80㎖을 넣고 층 분리한다. 층 분리하여 얻어진 유기 층을 무수 마그네슘설페이트로 탈수시킨다. 반응물을 감압 여과하여 마그네슘설페이트를 제거하고 여액을 감압 농축하여 용매를 제거한다. 상기에서 얻어진 반응물을 아세톤으로 결정화하여 생성된 결정물을 여과하고, 에탄올으로 세척한 후 건조하여 9.16g(수율: 92.06%)의 백색결정의 로페라미드 옥사이드 에탄올 용매화물을 얻었다.
[실시예 4]
크루드(crude) 로페라미드 옥사이드 10g을 물 100㎖에 넣고 교반한다. 서서히 가열하여 80~90℃을 2시간 유지한 다음 실온으로 냉각한다. 생성된 결정물을 여과하고, 물로 세척한 후 40~50 ℃에서 3시간 건조하여 9.3g(수율: 93.1%, 수분: 3.9%)의 백색결정의 로페라미드 옥사이드 일수화물을 얻었다.
[실시예 5]
크루드(crude) 로페라미드 옥사이드 10g을 물 70㎖와 에탄올 70㎖에 넣고 용해시킨다. 서서히 가열하여 50℃에서 감압 농축하여 유기 용매를 농축한 다음 동 온도에서 2시간 유지한 다음 실온으로 냉각한다. 생성된 결정물을 여과하고, 물로 세척한 후 40~50 ℃에서 3시간 건조하여 9.2g(수율: 92%, 수분: 3.8%)의 백색결정의 로페라미드 옥사이드 일수화물을 얻었다.
[실시예 6]
로페라미드 옥사이드 아세톤화물 10g을 물 70㎖와 에탄올140㎖에 넣고 교반시킨다. 서서히 가열하여 50℃에서 감압 농축하여 유기 용매를 농축한 다음 동 온도에서 2시간 유지한 다음 실온으로 냉각한다. 생성된 결정물을 여과하고, 물로 세척한 후 40~50 ℃에서 3시간 건조하여 9.1g(수율: 91%, 수분: 3.7%)의 백색결정의 로페라미드 옥사이드 일수화물을 얻었다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 2의 로페라미드 또는 염산 로페라미드를 탄소수 1 내지 5의 저급알코올, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸포르메이트, 에틸아세테이트, 디메틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기용매 상에서 몰리부딕산, 셀레늄 디옥사이드, 소듐 텅스텐네이트, 벤젠셀레니닉산, 셀레닉산, 티타늄 실리콘 옥사이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 촉매 존재하에 과산화수소수, 메타-퍼클로로벤조익산, 퍼벤조익산, 퍼아세트산, 소듐 퍼카보네이트, 칼슘 하이포클로라이트, 소듐 하이퍼클로라이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 산화제와 반응하여 하기 화학식 3의 로페라미드 옥사이드 화합물을 제조하는 공정(1공정); 및
    상기 화학식 3의 로페라미드 옥사이드를 물 또는 물을 포함하는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 메틸이소부틸케톤, 테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기용매 하에서 반응시켜 화학식 1의 로페라미드 옥사이드 일수화물을 제조하는 공정(2공정);
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 로페라미드 옥사이드 일수화물의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112013039926041-pat00004

    [화학식 2]
    Figure 112013039926041-pat00005

    [화학식 3]
    Figure 112013039926041-pat00006
  2. 하기 화학식 2의 로페라미드 또는 염산 로페라미드를 탄소수 1 내지 5의 저급알코올, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸포르메이트, 에틸아세테이트, 디메틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기용매 상에서 몰리부딕산, 셀레늄 디옥사이드, 소듐 텅스텐네이트, 벤젠셀레니닉산, 셀레닉산, 티타늄 실리콘 옥사이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 촉매 존재하에 과산화수소수, 메타-퍼클로로벤조익산, 퍼벤조익산, 퍼아세트산, 소듐 퍼카보네이트, 칼슘 하이포클로라이트, 소듐 하이퍼클로라이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 산화제와 반응하여 하기 화학식 3의 로페라미드 옥사이드 화합물을 제조하는 공정(1공정);
    상기 화학식 3의 로페라미드 옥사이드를 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 메틸이소부틸케톤, 테트라하이드로푸란 및 이들 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기용매를 사용하여 로페라미드 옥사이드 용매화물을 제조하는 공정(2공정); 및
    상기 로페라미드 옥사이드 용매화물을 물 또는 물을 포함하는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 메틸이소부틸케톤, 테트라하이드로푸란 및 이들 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기용매 하에서 반응시켜 화학식 1의 로페라미드 옥사이드 일수화물을 제조하는 공정(3공정);
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 로페라미드 옥사이드 일수화물의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112013039926041-pat00007

    [화학식 2]
    Figure 112013039926041-pat00008

    [화학식 3]
    Figure 112013039926041-pat00009
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 1공정에서 염산 로페라미드인 경우에 사용되는 산 제거제로는 알칼리 금속의 탄산수소염, 탄산염, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 저급알킬(C1 내지 C4)로 치환된 2급 아민, 3급 아민 또는 4급 암모늄염을 추가로 가하여 주는 것을 특징으로 하는 로페라미드 옥사이드 일수화물의 제조방법.
  6. 삭제
  7. 삭제
KR1020110051646A 2011-05-30 2011-05-30 로페라미드 옥사이드 모노하이드레이트의 신규한 제조방법 KR101315751B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020110051646A KR101315751B1 (ko) 2011-05-30 2011-05-30 로페라미드 옥사이드 모노하이드레이트의 신규한 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020110051646A KR101315751B1 (ko) 2011-05-30 2011-05-30 로페라미드 옥사이드 모노하이드레이트의 신규한 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20120133129A KR20120133129A (ko) 2012-12-10
KR101315751B1 true KR101315751B1 (ko) 2013-10-10

Family

ID=47516553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020110051646A KR101315751B1 (ko) 2011-05-30 2011-05-30 로페라미드 옥사이드 모노하이드레이트의 신규한 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101315751B1 (ko)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR940001772B1 (ko) * 1985-10-11 1994-03-05 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. α,α-디아릴-4-아릴-4-하이드록시-1-피페리딘부탄아미드 N-옥사이드유도체의 제조방법

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR940001772B1 (ko) * 1985-10-11 1994-03-05 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. α,α-디아릴-4-아릴-4-하이드록시-1-피페리딘부탄아미드 N-옥사이드유도체의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
KR20120133129A (ko) 2012-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4263200B2 (ja) 殺節足動物性オキサジアジンの製造に用いられる化合物
CN112047888A (zh) 一种合成恩杂鲁胺的方法
CA2351528C (en) Process for the preparation of a piperazine derivative
KR20140013232A (ko) Ｎ-(2-히드록시에틸)니코틴아미드 및 니코란딜의 제조방법
JP4094654B1 (ja) アゾジカルボン酸ビス（２−アルコキシエチル）エステル化合物、その製造中間体
KR101056461B1 (ko) 복소환식 메르캅토 화합물의 제조 방법
EP3498695B1 (en) Method for synthesizing 3-(difluoromethyl)-1-methyl-1h-pyrazole-4-carboxylic acid
KR20120117831A (ko) 2-아미노-4-트리플루오로메틸피리딘류의 제조 방법
KR20090066910A (ko) Ｌ-3-ｏ-치환-아스코르브산의 개선된 제조방법
KR101315751B1 (ko) 로페라미드 옥사이드 모노하이드레이트의 신규한 제조방법
KR20160027536A (ko) 실로도신 합성에 유용한 중간체의 제조방법
KR101525493B1 (ko) 고순도 탐술로신 또는 이의 염 제조방법
JP4161290B2 (ja) ピリミジニルアルコール誘導体の製造方法及びその合成中間体
JP5448572B2 (ja) アセチル化合物、該アセチル化合物の製造方法、および該アセチル化合物を使用したナフトール化合物の製造方法
KR20160061542A (ko) 새로운 루리코나졸 이성체 분리 방법
US9650337B2 (en) Method of synthesising 4-piperidin-4-yl-benzene-1,3-diol and the salts of same and novel compound tert-butyl 4-(2,4-dihydroxy-phenyl)-4-hydroxy-piperidine-1-carboxylate
KR101085170B1 (ko) (ｓ)-리바스티그민의 제조방법
JP5205971B2 (ja) テトラヒドロピラン化合物の製造方法
WO2018021517A1 (ja) ４－アルコキシ－３－トリフルオロメチルベンジルアルコールの製造方法
JP2009242243A (ja) α−ヒドロキシイミノカルボン酸エステル誘導体類及びそれを用いたα−アミノ−α−ハロアルキルカルボン酸エステル誘導体類の製造方法
JP2024058272A (ja) １－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールの製造方法
MXPA02004873A (es) Procedimiento para la obtencion de benzofuranonoximas.
JP6937107B2 (ja) １，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−カルボン酸またはその誘導体の製造方法
KR100896087B1 (ko) 광학적으로 순수한 2-메틸피롤리딘 및 그 염의 제조방법
KR20070090937A (ko) 2-(피라졸-1-일)피리딘 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160928

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181001

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20191001

Year of fee payment: 7