JP6937107B2 - １，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−カルボン酸またはその誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−カルボン酸またはその誘導体を工業規模で製造するのに適した実用的かつ効率的な新規製造方法に関する。

下記式：

で示される１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−カルボン酸は、生物活性分子等の合成中間体として有用である。当該化合物の製造方法として、ジビニルスルホンとメルドラム酸を反応させて３，３−ジメチル−９，９−ジオキソ−２，４−ジオキサ−９−チアスピロ［５．５］ウンデカン−１，５−ジオンを得て、当該物質を酸で処理する工程からなる下記スキームで示される方法が知られている（非特許文献１および非特許文献２）。

しかし、当該製造方法の出発原料であるジビニルスルホンは水に不安定であるため、効率性の点で問題があった。

一方、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−カルボン酸を製造する別の方法として、テトラヒドロチオピラン−４−オンをＮａＢＨ_４やＬＡＨで還元し、活性化し、次にＤＭＦやＤＭＳＯ等を溶媒としてＮａＣＮ等でシアン化し、シアノ化合物を濃硫酸で加水分解し、さらにＮａＯＨやＫＯＨを用いてアミド基を酸に変換するか、またはシアノ化合物を濃塩酸で還流することにより、直接的に酸へ加水分解する工程からなる下記スキームで示される方法が知られている（特許文献１）。

〔式中、Ｘはハロまたはｐ−トルエンスルホネート等である。〕
しかし、当該製造方法は多数の工程からなるため、工業規模での実施に問題があった。

特表平８−５０４８１５号公報

Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（１９７７），９（２），９４−６ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２００８），１２（５），８９２−８９５

本発明は、上記のような従来技術における課題を解決すべくなされたものであり、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−カルボン酸およびその誘導体を工業規模で製造するのに適した実用的かつ効率的な製造方法を提供するものである。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、ビス（２−ヒドロキシエチル）スルホンまたはその誘導体を出発物質として用いることにより、ジビニルスルホンまたはその誘導体を単離することなく、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−カルボン酸またはその誘導体を工業規模で製造するのに適した実用的かつ効率的な製造方法を提供することができることを見出し、本発明を完成させるに至った。

即ち、本発明は、以下の［１］〜［１８］に関する。
［１］
式（Ｉ）：

〔式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、水素、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキル、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルコキシ、置換されていてもよい３〜６員の単環式非芳香族炭素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい３〜６員の単環式非芳香族複素環基、および置換されていてもよい５〜６員の単環式芳香族複素環基からなる群からそれぞれ独立して選択され、
ただし、Ｒ^１とＲ^８は同一であり、Ｒ^２とＲ^７は同一であり、かつＲ^３とＲ^６は同一である〕
で示される化合物の製造方法であって、
（工程１）
下記式（ＩＩ）：

〔式中、
Ｒ^４とＲ^５は同一であり、かつ、水素、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキル、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルコキシ、置換されていてもよい３〜６員の単環式非芳香族炭素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい３〜６員の単環式非芳香族複素環基、および置換されていてもよい５〜６員の単環式芳香族複素環基からなる群から選択され、
その他の記号は前記と同一意味を有する〕
で示される化合物を、下記式（ＩＩＩ）：

〔式中、
Ｒ^９はＲ^１０、Ｒ^１０ＳＯ_２、Ｒ^１０ＣＯ、Ｒ^１０ＯＣＨ_２、および（Ｒ^１０）_３Ｓｉからなる群から選択され；
Ｒ^１０は置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキル、置換されていてもよい３〜６員の単環式非芳香族炭素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい３〜６員の単環式非芳香族複素環基、および置換されていてもよい５〜６員の単環式芳香族複素環基からなる群から選択され；
Ｘはハロゲンである〕
で示される化合物またはジヒドロピランと適宜、塩基の存在下で反応させることによって、下記式（ＩＶ）：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する〕
で示される化合物を製造する工程；
（工程２）
工程１で得られた上記式（ＩＶ）で示される化合物を酸または塩基で処理することによって、下記式（Ｖ）：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する〕
で示される化合物を製造し、さらに適宜、塩基の存在下で下記式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）：

〔式中、各Ｒ^１１とＲ^１２は、それぞれ独立して置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキルである〕
で示される化合物と反応させることによって、下記式（ＶＩＩＩ）または式（ＩＸ）：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する〕
で示される化合物を製造する工程；および
（工程３）
工程２で得られた上記式（ＶＩＩＩ）または式（ＩＸ）で示される化合物を酸で処理することによって、下記式（Ｉ）：

〔式中、記号は前記と同一意味を有する〕
で示される化合物を製造する工程を含む、上記式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。

［２］
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８が、水素、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキル、および置換されていてもよいフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される、上記［１］に記載の製造方法。

［３］
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^７、およびＲ^８が水素であり、かつ、Ｒ^３またはＲ^４およびＲ^５またはＲ^６の各々のいずれか一方が水素であり、他方が水素または置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキルである、上記［１］〜［２］のいずれか１つに記載の製造方法。

［４］
Ｒ^９がＲ^１０ＳＯ_２またはＲ^１０ＣＯである、上記［１］〜［３］のいずれか１つに記載の製造方法。

［５］
Ｒ^１０がメチル、トリフルオロメチル、メチルフェニル、またはニトロフェニルである、上記［１］〜［４］のいずれか１つに記載の製造方法。

［６］
Ｘがクロロ、ブロモ、またはヨードである、上記［１］〜［５］のいずれか１つに記載の製造方法。

［７］
工程２が、式（Ｖ）で示される化合物と式（ＶＩ）で示される化合物を反応させて式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を製造する工程を含む、上記［１］〜［６］のいずれか１つに記載の製造方法。

［８］
Ｒ^１１がメチルである、上記［１］〜［７］のいずれか１つに記載の製造方法。

［９］
工程１および工程２が、ニトリル系溶媒、エーテル系溶媒、アルコール系溶媒、および非プロトン性極性溶媒からなる群から選択される１種または２種以上の溶媒中で実施される、上記［１］〜［８］のいずれか１つに記載の製造方法。

［１０］
工程１および工程２がアセトニトリル中、有機アミン、炭酸塩、炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、または金属アルコキサイドの存在下で実施される、上記［１］〜［９］のいずれか１つに記載の製造方法。

［１１］
工程１がアセトニトリル中、ピリジンの存在下で実施される、上記［１］〜［１０］のいずれか１つに記載の製造方法。

［１２］
工程２がアセトニトリル中、トリエチルアミンの存在下で実施される、上記［１］〜［１１］のいずれか１つに記載の製造方法。

［１３］
工程１において、式（ＩＩＩ）で示される化合物またはジヒドロピランの使用量が式（ＩＩ）で示される化合物の使用量に対して２．０〜３．０モル当量であり、塩基の使用量が式（ＩＩＩ）で示される化合物またはジヒドロピランの使用量に対して１．０〜２．０モル当量である、上記［１］〜［１２］のいずれか１つに記載の製造方法。

［１４］
工程２において、式（ＶＩ）または式（ＶＩＩ）で示される化合物の使用量が式（ＩＶ）で示される化合物の使用量に対して１．０〜１．５モル当量であり、式（ＩＶ）で示される化合物から式（Ｖ）で示される化合物を製造する際の酸または塩基の使用量が式（ＩＶ）で示される化合物の使用量に対して１．０〜２．０モル当量であり、かつ、式（Ｖ）で示される化合物と式（ＶＩ）で示される化合物または式（ＶＩＩ）で示される化合物との反応に使用される塩基の使用量が式（ＶＩ）または式（ＶＩＩ）で示される化合物の使用量に対して１．０〜２．０モル当量である、上記［１］〜［１３］のいずれか１つに記載の製造方法。

［１５］
工程３が、水中、触媒量の無機酸または有機酸の存在下で実施される、上記［１］〜［１４］のいずれか１つに記載の製造方法。

［１６］
工程３で用いる酸が硫酸である、上記［１］〜［１５］のいずれか１つに記載の製造方法。

［１７］
工程２が、式（Ｖ）で示される化合物を単離することなく引き続いて行われる、上記［１］〜［１６］のいずれか１つに記載の製造方法。

［１８］
工程１で得られた式（ＩＶ）で示される化合物を単離することなく引き続いて工程２を実施し、かつ、工程２で得られた式（ＶＩＩＩ）または式（ＩＸ）で示される化合物を単離することなく引き続いて工程３を実施する、上記［１］〜［１７］のいずれか１つに記載の製造方法。

本発明により、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−カルボン酸またはその誘導体を工業規模で製造するのに適した実用的かつ効率的な製造方法を提供することができる。

定義
本明細書で用いられている用語「Ｃ_１−Ｃ_３アルキル」は、炭素数１〜３個の飽和直鎖状または分岐鎖状炭化水素を指し、限定されるものではないが、メチル、エチル、およびｎ−プロピル等を挙げることができる。好ましくは、メチルおよびエチルであり、特に好ましくはメチルである。

本明細書で用いられている用語「Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ」は、炭素数１〜３個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに酸素原子が結合した基を指し、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、およびｎ−プロポキシ等を挙げることができる。好ましくは、メトキシおよびエトキシであり、特に好ましくはメトキシである。

本明細書で用いられている用語「３〜６員の単環式非芳香族炭素環基」は、環構成炭素数が３〜６個である単環式の非芳香族炭素環基を意味し、例えば限定されるものではないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、またはシクロヘキセン等を挙げることができる。好ましくは、シクロプロパン、シクロブタン、およびシクロペンタンであり、特に好ましくはシクロプロパンである。

本明細書で用いられている用語「３〜６員の単環式非芳香族複素環基」は、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を少なくとも１個（通常、１〜４個）含む環構成炭素数が１〜５個（例えば、２〜５個）である単環式の非芳香族複素環基を意味し、例えば限定されるものではないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、およびモルホリル等を挙げることができる。好ましくは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロチエニルであり、特に好ましくはピロリジニルである。

本明細書で用いられている用語「５〜６員の単環式芳香族複素環基」は、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を少なくとも１個（通常、１〜４個）含む環構成炭素数が１〜５個（例えば、４〜５個）である単環式の芳香族複素環基を意味し、例えば限定されるものではないが、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニル等を挙げることができる。好ましくは、ピロリル、フリル、およびチエニルであり、特に好ましくはピロリルである。

本明細書で用いられている用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。好ましくは、フッ素、塩素、および臭素であり、特に好ましくはフッ素である。

本明細書で用いられている用語「置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキル」、「置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルコキシ」、「置換されていてもよい３〜６員の単環式非芳香族炭素環基」、「置換されていてもよいフェニル」、「置換されていてもよい３〜６員の単環式非芳香族複素環基」、および「置換されていてもよい５〜６員の単環式芳香族複素環基」における置換基の数は、１またはそれ以上（例えば１〜５個、好ましくは１〜３個）であってよく、該置換基は同一または異なっていてもよい。そのような置換基としては、例えば限定されるものではないが、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、３〜６員の単環式非芳香族炭素環基、フェニル、３〜６員の単環式非芳香族複素環基、５〜６員の単環式芳香族複素環基、ハロゲン、およびニトロ等を挙げることができる。

（工程１）
本発明の製造方法における工程１では、式（ＩＩ）：

で示される化合物を、式（ＩＩＩ）；

で示される化合物またはジヒドロピランと、適宜、塩基の存在下で反応させることによって、式（ＩＶ）で示される化合物を製造する。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８における置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキルおよび置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルコキシにおける置換基は、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリル、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジルおよびピリダジニルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり、より好ましくはメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、フリル、およびチエニルからなる群から独立して選択される１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個）の置換基であり、特に好ましくはメチル、メトキシ、およびシクロプロピルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８における置換されていてもよい３〜６員の単環式非芳香族炭素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい３〜６員の単環式非芳香族複素環基、および置換されていてもよい５〜６員の単環式芳香族複素環基における置換基は、好ましくはメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、およびシクロプロピル、シクロブチルからなる群から独立して選択される１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個）の置換基であり、より好ましくはメチル、エチル、メトキシ、およびエトキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、特に好ましくはメチルおよびメトキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である。

１つの実施態様では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、水素、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキル、および置換されていてもよいフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される。別の実施態様では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^７、およびＲ^８は水素であり、かつ、Ｒ^３またはＲ^４およびＲ^５またはＲ^６の各々のいずれか一方は水素であり、他方は水素または置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキルである。好ましくは、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^７、およびＲ^８は水素であり、かつ、Ｒ^３またはＲ^４およびＲ^５またはＲ^６の各々のいずれか一方は水素であり、他方は水素またはメチルであり、より好ましくはＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、水素である。

式（ＩＩ）で示される化合物は、市販されているものを用いてもよく、また、市販されている化合物から公知の方法で製造したものでもよい。例えば、式（ＩＩ）で示される化合物のうち、下記式：

で示される化合物は市販されたものを用いることができ、また、当該化合物または他の市販されている化合物を出発物質として公知の方法で反応させることにより、当該化合物のエチレン部分に所望の置換基を導入した誘導体を製造することができる。

１つの実施態様では、Ｒ^９はＲ^１０ＳＯ_２またはＲ^１０ＣＯである。好ましくは、Ｒ^９はＲ^１０ＳＯ_２であり、より好ましくはＣＨ_３ＳＯ_２である。

Ｒ^１０における置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキル、置換されていてもよい３〜６員の単環式非芳香族炭素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい３〜６員の単環式非芳香族複素環基、および置換されていてもよい５〜６員の単環式芳香族複素環基における置換基は、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリル、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジルおよびピリダジニルからなる群から独立して選択される１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個）の置換基であり、より好ましくはメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、フリル、チエニル、ハロゲン、およびニトロからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、特に好ましくはメチル、フルオロ、およびニトロからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である。

１つの実施態様では、Ｒ^１０は置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキルまたは置換されていてもよいフェニルであり、好ましくはメチル、トリフルオロメチル、メチルフェニル、またはニトロフェニルであり、より好ましくはメチルである。

式（ＩＩＩ）で示される化合物としては、市販されているものを用いてもよく、また、市販されている化合物から公知の方法で製造したものでもよい。例えば、式（ＩＩＩ）で示される化合物のうち、メタンスルホニルクロリド等は市販されたものを用いることができ、また、当該化合物または他の市販されている化合物を出発物質として公知の方法で反応させることにより、所望の構造を有する式（ＩＩＩ）で示される化合物を製造することができる。

１つの実施態様では、Ｘはクロロ、ブロモ、またはヨードであり、好ましくはクロロまたはブロモであり、より好ましくはクロロである。

塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、トリプロピルアミン、トリオクチルアミン、ジメチルベンジルアミン、ピリジン、テトラメチルエチレンジアミン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機アミン；炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム等の炭酸塩；炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩；水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；ならびにナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、およびカリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコキサイドからなる群から選択される１種または２種以上の塩基が挙げられ、好ましくは有機アミンであり、ピリジンが特に好ましい。

当該工程は、通常、溶媒の存在下で実施し得る。そのような溶媒としては、例えばアセトニトリルおよびブチロニトリル等のニトリル系溶媒；テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、および１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびｎ−プロパノール等のアルコール系溶媒；ならびにＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、およびジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒からなる群から選択される１種または２種以上の溶媒を挙げることができ、好ましくはニトリル系溶媒であり、より好ましくはアセトニトリルである。

式（ＩＩＩ）で示される化合物またはジヒドロピランの使用量は、式（ＩＩ）で示される化合物の使用量に対して２．０〜３．０モル当量、好ましくは２．２〜２．６モル当量、より好ましくは２．３〜２．５モル当量である。

塩基の使用量は、式（ＩＩＩ）で示される化合物またはジヒドロピランの使用量に対して１．０〜２．０モル当量、好ましくは１．５〜１．９モル当量、より好ましくは１．６〜１．８モル当量である。

本反応は、０℃〜室温（好ましくは、０℃〜２０℃、５℃〜１５℃、または８℃〜１２℃）で実施される。

本反応は、数十分間〜数時間（好ましくは、３０分間〜２時間、３０分間〜１時間半、または３０分間〜１時間）で実施される。

（工程２）
本発明の製造方法における工程２では、工程１で得られた式（ＩＶ）で示される化合物を酸または塩基で処理することによって、式（Ｖ）：

で示される化合物を製造し、さらに適宜、塩基の存在下で式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）：

で示される化合物と反応させることによって、式（ＶＩＩＩ）または式（ＩＸ）を製造する。１つの実施態様では、当該工程において、式（Ｖ）で示される化合物と式（ＶＩ）で示される化合物を反応させて式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を製造する。別の実施態様では、当該工程において、式（Ｖ）で示される化合物と式（ＶＩＩ）で示される化合物を反応させて式（ＩＸ）で示される化合物を製造する。

Ｒ^１１およびＲ^１２における置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキルにおける置換基は、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリル、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジルおよびピリダジニルからなる群から独立して選択される１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個）の置換基であり、より好ましくはメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、フリル、およびチエニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、特に好ましくはメチル、メトキシ、およびシクロプロピルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である。

好ましくは各Ｒ^１１とＲ^１２はそれぞれ独立して、置換されていてもよいメチルおよび置換されていてもよいエチルからなる群からそれぞれ独立して選択され、より好ましくは置換されていてもよいメチルであり、特に好ましくはメチルである。

式（ＩＶ）で示される化合物を処理する酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸等の無機酸；ならびにギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、およびベンゼンスルホン酸等の有機酸からなる群から選択される１種または２種以上の酸を挙げることができ、好ましくは塩酸、硫酸、酢酸、およびメタンスルホン酸からなる群から選択される１種または２種以上の酸であり、より好ましくは塩酸である。

式（ＩＶ）で示される化合物を処理する塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、トリプロピルアミン、トリオクチルアミン、ジメチルベンジルアミン、ピリジン、テトラメチルエチレンジアミン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機アミン；炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム等の炭酸塩；炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩；水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；ならびにナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、およびカリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコキサイドからなる群から選択される１種または２種以上の塩基が挙げられ、好ましくは有機アミンであり、トリエチルアミンが特に好ましい。

式（Ｖ）で示される化合物と式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）で示される化合物を反応させる際に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、トリプロピルアミン、トリオクチルアミン、ジメチルベンジルアミン、ピリジン、テトラメチルエチレンジアミン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機アミン；炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム等の炭酸塩；炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩；水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；ならびにナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、およびカリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコキサイドからなる群から選択される１種または２種以上の塩基が挙げられ、好ましくは有機アミンであり、トリエチルアミンが特に好ましい。

当該工程は、溶媒の存在下で実施し得る。そのような溶媒としては、例えばアセトニトリルおよびブチロニトリル等のニトリル系溶媒；テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、および１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびｎ−プロパノール等のアルコール系溶媒；ならびにＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、およびジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒からなる群から選択される１種または２種以上の溶媒を挙げることができ、好ましくはニトリル系溶媒であり、より好ましくはアセトニトリルである。

式（ＶＩ）または式（ＶＩＩ）で示される化合物の使用量は、式（ＩＶ）で示される化合物の使用量に対して１．０〜１．５モル当量、好ましくは１．１〜１．４モル当量、より好ましくは１．２〜１．３モル当量である。

式（ＩＶ）で示される化合物から式（Ｖ）で示される化合物を製造する際の酸または塩基の使用量は、式（ＩＶ）で示される化合物の使用量に対して１．０〜２．０モル当量、好ましくは１．２〜１．８モル当量、より好ましくは１．４〜１．６モル当量である。

式（Ｖ）で示される化合物と式（ＶＩ）で示される化合物または式（ＶＩＩ）で示される化合物との反応に使用される塩基の使用量は、式（ＶＩ）または式（ＶＩＩ）で示される化合物の使用量に対して１．０〜２．０モル当量、好ましくは１．２〜１．８モル当量、より好ましくは１．４〜１．６モル当量である。

本反応は、室温〜加熱温度（例えば、溶媒還流温度）（好ましくは、５０℃〜７０℃、５５℃〜６５℃、５７℃〜６３℃）で実施される。
本反応は、数十分間〜数時間（好ましくは、３時間〜５時間、３時間〜４時間、３時間〜３時間半）で実施される。

工程２は、工程１で得られた式（Ｖ）で示される化合物を単離してから実施してもよく、また単離することなく引き続いて行ってもよい。好ましくは、工程２は、工程１で得られた式（Ｖ）で示される化合物を単離することなく引き続いて行われる。

（工程３）
本発明の製造方法における工程３では、工程２で得られた上記式（ＶＩＩＩ）または式（ＩＸ）で示される化合物を酸で処理することによって、式（Ｉ）：

で示される化合物を製造する。

酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸等の無機酸；ならびにギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、およびベンゼンスルホン酸等の有機酸からなる群から選択される１種または２種以上の酸を挙げることができ、好ましくは塩酸、硫酸、酢酸、およびメタンスルホン酸からなる群から選択される１種または２種以上の酸であり、より好ましくは硫酸である。

当該工程は、溶媒の存在下で実施し得る。そのような溶媒としては、例えばアセトニトリルおよびブチロニトリル等のニトリル系溶媒；テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、および１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびｎ−プロパノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、およびジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒；ならびに水からなる群から選択される１種または２種以上の溶媒を挙げることができ、好ましくはアルコール系溶媒および水からなる群から選択される１種または２種以上の溶媒であり、より好ましくは水である。

酸または塩基の使用量は触媒量でよく、例えば式（ＶＩＩＩ）または式（ＩＸ）で示される化合物の使用量に対して０．５〜０．０５モル当量、好ましくは０．３〜０．０５モル当量、より好ましくは０．１〜０．０５モル当量である。

本反応は、加熱温度（例えば、溶媒還流温度）（好ましくは、８５℃〜１１５℃、９０℃〜１１０℃、９５℃〜１０５℃）で実施される。
本反応は、数十時間〜数日間（好ましくは、２０時間〜３０時間、２０時間〜２５時間、２０時間〜２２時間）で実施される。

工程３は、工程２で得られた式（ＶＩＩＩ）または式（ＩＸ）で示される化合物を単離してから実施してもよく、また単離することなく引き続いて行ってもよい。好ましくは、工程３は、工程２で得られた式（Ｖ）で示される化合物を単離することなく引き続いて行われる。

１つの実施態様では、本発明の製造方法では、工程１で得られた式（ＩＶ）で示される化合物を単離することなく引き続いて工程２を実施し、かつ、工程２で得られた式（ＶＩＩＩ）または式（ＩＸ）で示される化合物を単離することなく引き続いて工程３が実施される。

以下に、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、以下の実施例は本発明を説明する目的で提供されるものであり、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、実施例において、下記の略語は下記の構造で示される化合物を有するものとする。略語が定義されていない場合、各用語は当該技術分野で通常用いられている意味を有するものとする。
ＳＢＥ：

ＳＢＥＭ：

ＤＶＳＭ

化合物１：

実施例１（小規模合成）
工程１（ＳＢＥＭの製造）
１９．２ｇのＳＢＥを含有する６０％ＳＢＥ水溶液３２．０ｇを製造し、１００℃以下で減圧濃縮した。濃縮残渣にアセトニトリル５３．４ｇとピリジン４１．４ｇを添加して撹拌した。０〜２０℃でメタンスルホニルクロリド３４．２ｇを滴下し、０〜２０℃で３０分間撹拌した。−２〜５℃で水９６．０ｇを滴下した。析出した結晶を濾取し、冷水３８．４ｇで洗浄した。得られた湿結晶を６０℃以下で減圧乾燥することによって、ＳＢＥＭ３８．６ｇ（収率９０％）を得た。

工程２（ＤＶＳＭの製造）
窒素雰囲気下でＳＢＥＭ１１２ｇ、メルドラム酸６５．０ｇ、およびアセトニトリル５２８ｇを混合し、６０℃以下でトリエチルアミン１１０ｇを添加し、５８〜６２℃で３時間撹拌した。得られた混合物を０〜５℃まで冷却し、析出した結晶を濾取し、冷アセトニトリル１７６ｇで洗浄した。得られた湿結晶を６０℃以下で乾燥することによって、ＤＶＳＭ７５．８ｇ（収率８０％）を得た。

工程３（化合物１の製造）
ＤＶＳＭ５０．０ｇ、水２００ｇ、および６２．５％硫酸２．５０ｇを混合し、９５〜１０５℃で２０時間撹拌した。結晶が溶解するまで、生成するアセトンを留去した。反応液を濾過し、水５０ｇで濾過ラインを洗浄した後、６０〜８０℃で結晶が溶解するまで加熱した。０〜５℃まで冷却後、０〜５℃で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、冷水１００ｇで洗浄した。得られた湿結晶を７０℃以下で減圧乾燥することによって、化合物１３４．０ｇ（収率８８％）を得た。

実施例２（大規模合成）
工程１（ＳＢＥＭの製造）
９．３ｋｇのＳＢＥを含有する６２．６％ＳＢＥ水溶液１４．９ｋｇを製造し、１００℃以下で減圧濃縮した。濃縮残渣にアセトニトリル２５．９ｋｇとピリジン２０．１ｋｇを添加して撹拌した。０〜２０℃でメタンスルホニルクロリド１６．６ｋｇを滴下し、０〜２０℃で３０分間撹拌した。−２〜５℃で水４６．５ｋｇを滴下した。析出した結晶を濾取し、冷水１８．６ｋｇで洗浄した。得られた湿結晶を６０℃以下で減圧乾燥することによって、ＳＢＥＭ１５．３ｋｇ（収率８１．９％）を得た。

工程２（ＤＶＳＭの製造）
窒素雰囲気下でＳＢＥＭ１４．９ｋｇ、メルドラム酸８．６５ｋｇ、およびアセトニトリル７０．２ｋｇを混合し、６０℃以下でトリエチルアミン１４．６ｋｇを添加し、５８〜６２℃で３時間撹拌した。得られた混合物を０〜５℃まで冷却し、析出した結晶を濾取し、冷アセトニトリル２３．４ｋｇで洗浄した。得られた湿結晶を６０℃以下で乾燥することによって、ＤＶＳＭ１０．０ｋｇ（収率７９．７％）を得た。

工程３（化合物１の製造）
ＤＶＳＭ９．９０ｋｇ、水３９．６ｋｇ、および６２．５％硫酸０．５０ｋｇを混合し、９５〜１０５℃で２０時間撹拌した。結晶が溶解するまで、生成するアセトンを留去した。反応液を濾過し、水９．９０ｋｇで濾過ラインを洗浄した後、６０〜８０℃で結晶が溶解するまで加熱した。０〜５℃まで冷却後、０〜５℃で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、冷水１９．８ｋｇで洗浄した。得られた湿結晶を７０℃以下で減圧乾燥することによって、化合物５．０４ｋｇ（収率７４．９％）を得た。母液より二番晶として化合物１．１７ｋｇ（収率１７．４％）を得た。合わせて、６．２１ｋｇ（収率９２．３％）を得た。

本発明の製造方法は、ビス（２−ヒドロキシエチル）スルホンまたはその誘導体を出発物質として用いることにより、ジビニルスルホンまたはその誘導体を単離することなく１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−カルボン酸またはその誘導体を製造することができるため、ジビニルスルホンまたはその誘導体を単離することなく１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロチオピラン−４−カルボン酸またはその誘導体を工業規模で製造するのに適した実用的かつ効率的な製造方法を提供することができる。

Claims (16)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   〔式中、
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、水素、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキル、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルコキシ、置換されていてもよい３〜６員の単環式非芳香族炭素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい３〜６員の単環式非芳香族複素環基、および置換されていてもよい５〜６員の単環式芳香族複素環基からなる群からそれぞれ独立して選択され、
   ただし、Ｒ^１とＲ^８は同一であり、Ｒ^２とＲ^７は同一であり、かつＲ^３とＲ^６は同一である〕
   で示される化合物の製造方法であって、
   （工程１）
   下記式（ＩＩ）：
   

   

   〔式中、
   Ｒ^４とＲ^５は同一であり、かつ、水素、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキル、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルコキシ、置換されていてもよい３〜６員の単環式非芳香族炭素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい３〜６員の単環式非芳香族複素環基、および置換されていてもよい５〜６員の単環式芳香族複素環基からなる群から選択され、
   その他の記号は前記と同一意味を有する〕
   で示される化合物を、下記式（ＩＩＩ）：
   

   

   〔式中、
   Ｒ^９はＲ^１０、Ｒ^１０ＳＯ_２、Ｒ^１０ＣＯ、Ｒ^１０ＯＣＨ_２、および（Ｒ^１０）_３Ｓｉからなる群から選択され；
   Ｒ^１０は置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキル、置換されていてもよい３〜６員の単環式非芳香族炭素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい３〜６員の単環式非芳香族複素環基、および置換されていてもよい５〜６員の単環式芳香族複素環基からなる群から選択され；
   Ｘはハロゲンである〕
   で示される化合物またはジヒドロピランと適宜、塩基の存在下で反応させることによって、下記式（ＩＶ）：
   

   

   〔式中、記号は前記と同一意味を有する〕
   で示される化合物を製造する工程；
   （工程２）
   工程１で得られた上記式（ＩＶ）で示される化合物をアセトニトリル中、トリエチルアミンで処理することによって、下記式（Ｖ）：
   

   

   〔式中、記号は前記と同一意味を有する〕
   で示される化合物を製造し、式（Ｖ）で示される化合物を単離することなく、さらにトリエチルアミンの存在下で下記式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）：
   

   

   〔式中、各Ｒ^１１とＲ^１２は、それぞれ独立して置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキルである〕
   で示される化合物と反応させることによって、下記式（ＶＩＩＩ）または式（ＩＸ）：
   

   

   〔式中、記号は前記と同一意味を有する〕
   で示される化合物を製造する工程；および
   （工程３）
   工程２で得られた上記式（ＶＩＩＩ）または式（ＩＸ）で示される化合物を酸で処理することによって、下記式（Ｉ）：
   

   

   〔式中、記号は前記と同一意味を有する〕
   で示される化合物を製造する工程を含む、上記式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
2. Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８が、水素、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキル、および置換されていてもよいフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項１に記載の製造方法。
3. Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^７、およびＲ^８が水素であり、かつ、Ｒ^３またはＲ^４およびＲ^５またはＲ^６の各々のいずれか一方が水素であり、他方が水素または置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項１〜２のいずれか１項に記載の製造方法。
4. Ｒ^９がＲ^１０ＳＯ_２またはＲ^１０ＣＯである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
5. Ｒ^１０がメチル、トリフルオロメチル、メチルフェニル、またはニトロフェニルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
6. Ｘがクロロ、ブロモ、またはヨードである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
7. 工程２が、式（Ｖ）で示される化合物と式（ＶＩ）で示される化合物を反応させて式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を製造する工程を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
8. Ｒ^１１がメチルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
9. 工程１が、ニトリル系溶媒、エーテル系溶媒、アルコール系溶媒、および非プロトン性極性溶媒からなる群から選択される１種または２種以上の溶媒中で実施される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の製造方法。
10. 工程１がアセトニトリル中、有機アミン、炭酸塩、炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、または金属アルコキサイドの存在下で実施される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
11. 工程１がアセトニトリル中、ピリジンの存在下で実施される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製造方法。
12. 工程１において、式（ＩＩＩ）で示される化合物またはジヒドロピランの使用量が式（ＩＩ）で示される化合物の使用量に対して２．０〜３．０モル当量であり、塩基の使用量が式（ＩＩＩ）で示される化合物またはジヒドロピランの使用量に対して１．０〜２．０モル当量である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の製造方法。
13. 工程２において、式（ＶＩ）または式（ＶＩＩ）で示される化合物の使用量が式（ＩＶ）で示される化合物の使用量に対して１．０〜１．５モル当量であり、式（ＩＶ）で示される化合物から式（Ｖ）で示される化合物を製造する際のトリエチルアミンの使用量が式（ＩＶ）で示される化合物の使用量に対して１．０〜２．０モル当量であり、かつ、式（Ｖ）で示される化合物と式（ＶＩ）で示される化合物または式（ＶＩＩ）で示される化合物との反応に使用されるトリエチルアミンの使用量が式（ＶＩ）または式（ＶＩＩ）で示される化合物の使用量に対して１．０〜２．０モル当量である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の製造方法。
14. 工程３が、水中、触媒量の無機酸または有機酸の存在下で実施される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の製造方法。
15. 工程３で用いる酸が硫酸である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の製造方法。
16. 工程１で得られた式（ＩＶ）で示される化合物を単離することなく引き続いて工程２を実施し、かつ、工程２で得られた式（ＶＩＩＩ）または式（ＩＸ）で示される化合物を単離することなく引き続いて工程３を実施する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の製造方法。