MXPA04008728A - Procedimiento para producir derivados de acido trans-4-amino-1-ciclohexanocarboxilico. - Google Patents

Procedimiento para producir derivados de acido trans-4-amino-1-ciclohexanocarboxilico.

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MXPA04008728A
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Uenaka Masaaki
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Abstract

Se describe un procedimiento para la preparacion de un compuesto (I) que comprende hacer reaccionar un compuesto (II) con una base en un solvente aproptico, el cual esta representado por el siguiente esquema de reaccion:(ver formulas I y II),en donde R1 y R2 son independientemente alquilo inferior.

Description

PROCEDIMIENTO PARA PRODUCIR DERIVADOS DE ACIDO TRANS-4- AMINO-1-CICLOHEXANOCARBOXILICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un procedimiento para la preparación de derivados de ácido trans-4-amino-l-ciclohexanocarboxílico los cuales son útiles como intermediarios de medicamentos tales como antagonistas del receptor NPYY5 y similares. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los derivados de ácido trans-4-ámino-l-ciclohexanocarobxilico son útiles como intermediarios de medicamentos, etc. Por ejemplo, el ácido trans-4-(2-metilpropan-2-sulfonilamino) ciclohexanocarboxilico y similares se describen como intermediarios de los antagonistas del receptor NPYY5 en la siguiente literatura de patente 1. No obstante, un rendimiento de aislamiento del isómero trans es de únicamente 40% por el procedimiento descrito en la literatura, debido a que el isómero cis no isomeriza uniformemente al isómero trans incluso si se hace reaccionar durante muchas . horas. Por lo tanto, el procedimiento no necesariamente es satisfactorio como un procedimiento para la producción en masa del isómero trans. Se ha deseado un desarrollo de un procedimiento conveniente para la preparación de ácido trans-4-amino-l- REF: 158229 ciclohexanocarboxilico con el fin de producir en masa eficazmente diversos isómeros trans de derivados amino o derivados carboxilo a partir de ácido 4-amino-l-ciclohexanocarboxílico . Literatura de patente: WO01/37826. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento eficiente para la preparación de derivados de ácido trans-4-amino-l-ciclohexanocarboxílico . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como un resultado de diversos estudios de una isomerización de ácido cis-4-amino-l-ciclohexanocarboxílico al isómero trans, los inventores de la presente invención encontraron que la velocidad de isomerización y el rendimiento de aislamiento se incrementan de manera notable al utilizar un solvente especifico o solvente de cristalización, o al introducir un sustituyente especifico en un grupo amino, y se completó la siguiente invención. (1) Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula : en donde R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo inferior, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: en donde cada símbolo es igual a lo definido en lo anterior, con una base en un solvente aprótico. (2) El procedimiento como se describe en el inciso (1) anterior, que comprende recristalizar el compuesto (I) en un solvente aprótico. (3) El procedimiento como se describe en los incisos anteriores (1) ó (2) en donde el solvente aprótico es un solvente aprótico no polar. (4) El procedimiento como se describe en el inciso (3) anterior, en donde el solvente aprótico es tolueno. (5) El procedimiento como se describe en cualquiera de los incisos anteriores (1) a (4) en donde la base se selecciona de un grupo de un alcóxido inferior de metal alcalino, un haluro de metal alcalino y una amida de metal alcalino . (6) El procedimiento como se describe en el inciso (5) anterior, en donde la base es un alcóxido inferior de metal alcalino.
- A - (7) El procedimiento como se describe en cualquiera de los incisos anteriores (1) a (6), en donde se prepara el compuesto de la fórmula: en donde R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo inferior, al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: en donde R2 es alquilo inferior, con un compuesto fórmula : en donde R1 es un alquilo inferior para obtener un compuesto de la fórmula: en donde cada símbolo es igual a lo definido en lo anterior, y por oxidación del compuesto (III). (8) Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula: en donde R1 es igual a lo definido en lo anterior, que comprende hidrolizar un compuesto (I) obtenido por el procedimiento como se describe en cualquiera de los incisos (1) a (7) anteriores. (9) El procedimiento como se describe en el inciso (8) anterior que comprende hidrolizar un compuesto (I) el cual no se aisla de una solución de reacción. (10) El procedimiento como se describe en cualquiera de los incisos anteriores (1) a (9) en donde R1 es terbutilo y R2 es metilo. (11) Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula: en donde R2 es alquilo inferior y R3 es fenilo opcionalmente sustituido, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula : en donde R2 es igual a lo definido en lo anterior, con un compuesto de la fórmula: R3-CHO (VI) en donde R es igual a lo definido en lo anterior para obtener un compuesto de la fórmula: en donde cada símbolo es igual a lo definido en lo anterior, y hacer reaccionar un compuesto (VII) con una base en un solvente orgánico. (12) El procedimiento como se describe en el inciso (11) anterior, en donde R3 es nitrofenilo. (13) Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula: en donde R2 es igual a lo definido en lo anterior, que comprende hidrolizar el compuesto (VIII) obtenido por el procedimiento que se describe en los incisos anteriores (11) o (12) . (14) Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula en donde R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo inferior, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula : en donde R2 es igual a lo definido en lo anterior, con un compuesto de la fórmula: en donde R es igual a lo definido en lo anterior para obtener un compuesto de la fórmula: en donde cada símbolo es igual a lo definido en lo anterior, y oxidar el compuesto (X) . (15) El procedimiento como se describe en el inciso (14) anterior, en donde se obtiene el compuesto (IX) por el procedimiento descrito en el inciso (11) anterior. (16) Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula: en donde R1 es alquilo inferior, que comprende hidrolizar el compuesto (I) obtenido por el procedimiento descrito en los incisos anteriores (14) o (15). (17) Un compuesto de la fórmula: en donde R2 es alquilo inferior y R3 es fenilo opcionalmente sustituido . (18) Un compuesto de la fórmula: en donde R2 es alquilo inferior y R3 es fenilo opcionalmente sustituido . (19) Un compuesto de la fórmula: en donde R es alquilo inferior. (20) Un compuesto de la fórmula: en donde R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo inferior . (21) Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula: en donde R1 es rógeno o alquilo inferior y Z es alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido, precursores (promedicamentos o profármacos) , sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos que comprenden hacer reaccionar el compuesto (?') obtenido por cualquiera de los procedimientos descritos en los incisos anteriores (1) a (16) con un compuesto de la fórmula: R4-NH-Z (XI) en donde R4 y Z son igual a lo definido en lo anterior. El procedimiento de la presente invención se describe con detalle en lo siguiente. (Procedimiento 1) Conversión del compuesto (II) al compuesto ( I ' ) en donde cada símbolo es igual a lo definido antes. (Etapa 1) Se puede obtener el compuesto (I) al hacer reaccionar el compuesto (II) cis con una base en un solvente aprótico no polar. En el procedimiento, el compuesto (II) cis se isomeriza a un isómero trans. Cada uno de R1 y R2 del Compuesto (I) son independientemente alquilo inferior. Alquilo inferior incluye un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado y los ejemplos son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, · secbutilo, terbutilo, n-pentilo, isopentilo, n-pentilo, terpentilo y n-hexilo . R1 preferiblemente es alquilo de 3 a 5 átomos de carbono y de manera más preferible terbutilo. R2 preferiblemente es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, de manera más preferible metilo o etilo y de manera mucho más preferible metilo . La base no se limita en la medida en que se lleve a cabo eficientemente para isomerizar un isómero cis a un isómero trans, y preferiblemente es un alcóxido inferior de metal alcalino tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de potasio y terbutóxido de potasio; un haluro de metal alcalino tal como NaH; y una amida de metal alcalino tal como diisopropilamida de litio (LDA, por sus siglas en inglés) y Na H2 · Es más preferible un alcóxido inferior de metal alcalino y mucho más preferible un metóxido de sodio. La cantidad de la base preferiblemente es de aproximadamente 1 a 5 moles equivalentes y de manera más preferible aproximadamente 2 a 3 moles equivalentes en relación a la cantidad del compuesto (II) . El solvente aprótico no está limitado en la medida en que lleve a cabo eficazmente la isomerización de un isómero cis a un isómero trans, y se ejemplifica un solvente no polar y un solvente polar. El solvente preferible es uno el cual es un isómero trans, es decir, el compuesto (I) puede ser cristalizado más eficientemente después de la reacción en comparación a un isómero cis, es decir, el compuesto (II) . Los ejemplos de un solvente aprótico polar son acetona, tetrahidrofurano y acetato de etilo. Los ejemplos de un solvente aprótico no polar son carbohidratos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; carbohidratos alifáticos tales como n-hexano y éteres tales como dietiléter. Un solvente aprótico no polar es preferible y es más preferible un carbohidrato aromático, siendo el más preferible tolueno. La temperatura de reacción no se limita pero generalmente es de aproximadamente 50 a 150 °C, y de manera preferible de aproximadamente 80 a 110 °C. El tiempo de reacción no se limita pero generalmente es de 1 a 50 horas y de manera preferible de aproximadamente 1 a 3 horas . La característica de la reacción al producir el compuesto (I) trans al isomerizar el compuesto (II) cis. La invención también incluye una reacción para isomerizar un isómero cis en una mezcla de un isómero cis y un isómero trans, e incrementar una proporción de isómero trans en la mezcla. La velocidad de isomerización es 90% o mayor, de manera preferible 95% o mayor y de manera mucho más preferible 97 a 100%. La velocidad de isomerización en la especificación significa la proporción en moles del isómero trans en relación a las moles totales del isómero cis y el isómero trans después de que se ha completado la reacción, y se puede medir por cromatografía líquida o similar. Se puede obtener el compuesto (I) con un rendimiento elevado por esta reacción, debido a que el compuesto (II) cis es isomerizado eficazmente al isómero trans y dicho isómero trans es cristalizado selectivamente. El compuesto (I) preferiblemente se recristaliza y los ejemplos de solvente para la recristalización son los mismos a los mencionados antes. Incluso si la tasa de isomerización mencionada antes es menor de 100%, se puede obtener el compuesto (I) trans con 100% de rendimiento mediante esta etapa de recristalizacíón . (Etapa 2) Se puede sintetizar el compuesto (I1) al hidrolizar el compuesto (I) obtenido por la etapa anterior. Los ejemplos de un solvente son metanol, etanol, acetonitrilo, tolueno y acetona, prefiriéndose el metanol. La temperatura de reacción no se limita pero generalmente es de aproximadamente 0 a 100 °C y de manera preferible de aproximadamente 0 a 30 °C. El tiempo de reacción no se limita, pero generalmente es de aproximadamente 1 a 50 horas y de manera más preferible de aproximadamente 1 a 2 horas. Los ejemplos de un catalizador para esta reacción son hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de litio y el preferible es hidróxido de sodio. La hidrólisis del compuesto (I) se puede llevar a cabo utilizando el compuesto (I) el cual se aisla de la solución de reacción obtenida por la etapa 1 o el cual no se aisla, y preferiblemente se lleva a cabo utilizando el compuesto (I), el cual no se ha aislado. Cuando el procedimiento del compuesto (II) al compuesto (I1) se lleva a cabo continuamente en el mismo recipiente, se puede incrementar el rendimiento de compuesto (I1), por ejemplo, se obtiene el compuesto (?') a partir del compuesto (II) en 90% o mayor. El compuesto (I1) es útil como un intermediario de medicamentos debido a que se puede utilizar como un intermediario en diversos antagonistas receptores de NPYY5 por amidación de un grupo carboxilo. (Síntesis del compuesto inicial (II)) El procedimiento para la preparación del compuesto (II) no se limita pero preferiblemente se puede sintetizar por el siguiente método. en donde R1 y R2 son iguales a lo definido antes. (Etapa 1) El compuesto (III) se obtiene al hacer reaccionar el compuesto (IV) con el compuesto (V) , si se desea, en presencia de una base'. Los ejemplos de la base son alquilamina tal como trietilamina, N-metilmorfolina, dimetilanilina y similares, y piridina y prefiriéndose trietilamina. Los ejemplos de un solvente son acetato de etilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida y tolueno, prefiriéndose acetato de etilo. La temperatura de reacción no se limita pero generalmente es de aproximadamente 0 a 50°C, y de manera preferible de aproximadamente 5 a 10 °C. El tiempo de retención no se limita pero generalmente es de aproximadamente 1 a 50 horas y de manera preferible de aproximadamente 13 horas. (Etapa 2) Se obtiene el compuesto (II) al oxidar el compuesto (III) . Los ejemplos de un oxidante son una solución de peróxido de hidrógeno, ácido peracético (con molibdato de amonio tetrahidratado ( ( H4) 6??7024 ?2?) o tungstato de sodio como un catalizador) y ácido m-cloroperbenzoico y una solución de peróxido de hidrógeno (con molibdato de amonio tetrahidratado como un catalizador) es preferible. Los ejemplos de un solvente son dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetilformamida y acetato de etilo, y el preferible es dimetilformamida . La temperatura de reacción no se limita pero generamente es de aproximadamente 0 a 100 °C y de manera preferible de aproximadamente 30 a 70 °C. El tiempo de reacción no se limita pero generalmente es de 1 a 50 horas y de manera preferible de aproximadamente 2 a 8 horas . El compuesto (IV) puede ser una mezcla de un isómero cis y un isómero trans. Si el compuesto que se obtiene en esta etapa es una mezcla de un isómero cis (compuesto II) ) y un isómero trans, la mezcla se puede someter a una reacción de conversión para compuesto (I) mismo, como se menciona antes. (Procedimiento 2) Conversión del compuesto (IV) al compuesto (IX) (o una sal) en donde R2 es alquilo inferior y R3 es fenilo opcionalmente sustituido . (Etapa 1) El compuesto (VII) se obtiene al hacer reaccionar el compuesto (IV) con el compuesto (VI) , si se desea, en presencia de una base. Los ejemplos de una base son una alquilamina tal como trietilamina, piridina, N-metilmorfolina y dimetilanilina, y la preferible es trietilamina. Los ejemplos de un solvente son acetonitrilo, acetato de etilo, tetrahidrofurano y dioxano y el preferible es acetonitrilo .
La temperatura de reacción no se limita sino que generalmente es de aproximadamente 0 a 100 °C y de manera preferible de aproximadamente 10 a 30°C. El tiempo de reacción no se limita pero generalmente es de 1 a 50 horas y de manera preferible de aproximadamente 2 a 5 horas . El radical R3 del compuesto (VI) es fenilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes se ejemplifican por 1 a 3 sustituyentes, preferiblemente un sustituyente se selecciona independientemente del grupo de nitro, halógeno tal como F, Cl , Br e I, alcoxi, alquilo y amida. El preferible es nitro. Estos sustituyentes se pueden sustituir en cualquier posición en el anillo fenilo y preferiblemente en la posición p. (Etapa 2) Se obtiene el compuesto (VIII) al hacer reaccionar el compuesto (VII) con una base en un solvente orgánico. Un isómero cis de un anillo ciclohexano del compuesto (VII) se isomeriza a un isómero trans por esta reacción. Una base no se limita en la medida en que pueda llevarse a cabo con una isomerización del isómero cis al isómero trans y preferiblemente está ejemplificada por un alcóxido inferior de metal alcalino tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de potasio y terbutóxido de potasio, un haluro de metal alcalino tal como NaH, una amida de metal alcalino tal como diisopropilamida de litio (LDA, por sus siglas en inglés) y Na H2. Es preferible un alcóxido inferior de metal alcalino y es más preferible un metóxido de sodio. La cantidad de una base preferiblemente es de aproximadamente 1 a 10 moles equivalentes y de manera preferible de aproximadamente 2 a 3 moles equivalentes en relación al compuesto (VII) . Un solvente orgánico no se limita en la medida en que se lleva a cabo eficazmente para isomerización del isómero cis al isómero trans. Un solvente preferible es uno en el cual un isómero trans, es decir, un compuesto (VIII) puede ser cristalizado con mayor eficiencia en comparación con un isómero cis, es decir, el compuesto (VII) . Los ejemplos de tales solventes son solventes apróticos mencionados antes o alcohol tal como metanol y etanol y el más preferible es metanol . La tempeartura de reacción no se limita pero generalmente es de aproximadamente 25 a 100°C y de manera más preferible de aproximadamente 40 a 70°C. El tiempo de reacción no se limita pero generalmente es de 1 a 50 horas, y de manera preferible de aproximadamente 3 a 5 horas . El compuesto (VII) puede ser una mezcla de un isómero cis y un isómero trans en una proporción arbitraria. Esta reacción proporciona el compuesto (VIII) con alto rendimiento debido a que el isómero cis del compuesto (VII) se isomeriza eficazmente al isómero trans y el isómero trans es precipitado de manera selectiva. La tasa de isomerización es de 90% o mayor, preferiblemente de 95% o mayor y de manera más preferible de 98 a 100%. El compuesto (VII) en donde R3 es p-nitrofenilo se puede isomerizar eficazmente al isómero trans por esta etapa, para proporcionar el compuesto (VIII) . El compuesto (VIII) preferiblemente recristaliza y los ejemplos de un solvente para recristalización son los mismos a los mencionados antes. Incluso si la tasa de isomerización mencionada antes es menor de 100%, se puede obtener el compuesto (VIII) trans con 100% mediante la etapa de recristalización. (Etapa 3) Se obtiene el compuesto (IX) por hidrólisis del compuesto (VIII) . Los ejemplos de un solvente son acetato de etilo, acetonitrilo, dimetilformamida, metanol y etanol, prefiriéndose el acetato de etilo. La temperatura de reacción no se limita pero generalmente es de aproximadamente 0 a 50°C y de manera más preferible de aproximadamente 10 a 30°C. El tiempo de reacción no se limita pero generalmente es de 1 a 50 horas y de manera preferible es de aproximadamente 2 a 5 horas . Los ejemplos de un catalizador para esta reacción son HC1, H2S04, ácido acético, CF3COOH, ácido toluensulfónico y ácido p-toluensulfónico y de manera preferible ácido p- toluensulfónico . De acuerdo con esta etapa, el compuesto (IX) , es decir, un isómero trans del compuesto (IV) , se puede obtener fácilmente al imidar un compuesto (IV), seguido por isomerización. El compuesto (IX) es útil como un intermediario de un medicamento debido a que se utiliza fácilmente como un intermediario para producir antagonistas receptores de NPYY5 que tienen diversos sustituyentes los cuales están en el anillo ciclohexano con configuración trans (con . referencia a la literatura de patente 1 anterior) por modificaciones químicas tales como amidación de un grupo éster o sulfonilación de un grupo amino. Por lo tanto, el compuesto (VII) y el compuesto (VIII) anteriores también son útiles como intermediarios. (Procedimiento 3) Conversión del compuesto (IX) al compuesto (I) en donde cada símbolo es igual a lo definido en lo anterior.
(Etapa 1) Se obtiene el compuesto (X) al hacer reaccionar el compuesto (IX) con el compuesto (V) , si se desea, en presencia de una base. Esta etapa se puede llevar a cabo de acuerdo con la etapa mencionada antes para la síntesis del compuesto (III) a partir del compuesto (IV) . Se puede utilizar cualquier base y los ejemplos son alquilamina tal como trietilamina, piridina, N-metilmorfolina y dimetilanilina . Es preferible la trietilamina. La cantidad de una base preferiblemente es de aproximadamente 2.0 a 3.0 moles equivalentes en relación al compuesto (IX) . La cantidad de compuesto (V) preferiblemente es de aproximadamente 1.0 a 1.5 moles equivalentes en relación al compuesto (IX) . Se puede utilizar cualquier solvente con la condición de que pueda disolver o suspender un sustrato de reacción para proporcionar la solución o suspensión reactiva. Los ejemplos de un solvente son acetato de etilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida y tolueno y de manera preferible acetato de etilo o dimetilformamida . Se puede utilizar una cantidad arbitraria de solvente en la medida en que la reacción se puede llevar a cabo en la solución o la suspensión. Por ejemplo, un solvente preferiblemente es 1 a 10 veces el volumen en relación al volumen total de un sustrato, y de manera más preferible 3 veces del volumen (ce) en relación al peso total (g) de un sustrato. La temperatura de reacción no se limita sino que generalmente es de aproximadamente -10 a 50°C, de manera preferible aproximadamente 5 a 10 °C. El tiempo de reacción no se limita sino que generalmente es de aproximadamente 1 hora a 5 días, de manera preferible 1 hora a 2 días y de manera mucho más preferible aproximadamente 1 a 3 horas . El producto obtenido de esta manera se puede aislar o purificar, o se puede utilizar para la siguiente etapa sin aislamiento o purificación. El uso del producto sin aislamiento o purificación resulta ventajoso debido a que la siguiente etapa se puede llevar a cabo de manera continua. (Etapa 2) Se obtiene el compuesto (I) por oxidación del compuesto (X) . Esta etapa se realiza de acuerdo con la etapa anterior para la síntesis del compuesto (II) a partir del compuesto (III) · Los ejemplos de un oxidante son una solución de peróxido de hidrógeno, ácido peracético (con molibdato de amonio tetrahidratado ( (NH ) gMo7024 4H20) o tungstato de sodio o hidrato como un catalizador) y ácido m-cloroperbenzoico y una solución de peróxido de hidrógeno (con molibdato de amonio tetrahidratado) ( (NH4) 6Mo7024 4H20) como un catalizador) son los preferibles.
La cantidad de un catalizador preferiblemente es de aproximadamente 0.01 a 0.05 moles equivalentes en relación al compuesto (X"). La cantidad de un peróxido preferiblemente es de aproximadamente 1.0 a 2.0 moles equivalentes en relación al compuesto (X") . Se puede utilizar cualquier solvente con la condición de que pueda disolver o suspender un sustrato de reacción para proporcionar una solución o suspensión de reacción. Los ejemplos de un solvente son dimetilformamida, tetrahidrofurano y acetato de etilo y de manera preferible dimetilformamida .. Se puede utilizar una cantidad arbitraria de un solvente en la medida en que la reacción se puede llevar a cabo en la solución o suspensión. Por ejemplo, un solvente preferiblemente es 1 a 10 veces el volumen en relación al volumen total de un sustrato, y de manera más preferible tres veces el volumen (ce) en relación al peso total (g) de un sustrato. La temperatura de reacción no se limita sino que generalmente es de aproximadamente 0 a 100°C y de manera preferible de aproximadamente 20 a 80 °C. El tiempo de retención no se limita sino que generalmente es de aproximadamente 1 hora a 5 días, de manera preferible 1 hora a 2 días y de manera más preferible de aproximadamente 2 a 8 horas.
El compuesto (I) obtenido de esta manera se puede convertir al compuesto (?') por hidrólisis, de acuerdo con lo anterior . (Procedimiento 4) en donde R es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo y cada uno de los otros símbolos tiene el mismo significado a lo definido antes. (Etapa 1) En esta etapa, si se desea, el compuesto (IX1) se protege por un grupo protector R para proporcionar el compuesto (IX"), es decir, un compuesto de ácido trans ciclohexanocarboxílico protegido. Si la siguiente reacción no es influida por los sustituyentes, no necesita introducirse un protector de grupo R y un compuesto de ácido carboxílico libre se puede someter a la etapa 2. Un grupo protector de carboxilo no se limita en la medida en que habitualmente se utilice y los ejemplos son metilo, etilo, terbutilo, fenilo, bencilo y trifenilmetilo .
Si se utiliza metilo como un grupo protector, el compuesto (IX") se puede obtener al hacer reaccionar un compuesto (IX1) con un cloruro de tionilo en metanol . La cantidad de compuesto (V) es aproximadamente 0.6 a 2.0 moles equivalentes en relación al compuesto (IX1) . Se puede utilizar cualquier solvente con la condición de que pueda disolver o suspender un sustrato de reacción para proporcionar una solución o suspensión reactiva. Se puede utilizar la cantidad arbitraria de un solvente en la medida en que la reacción se puede llevar a cabo en la solución o suspensión. Por ejemplo, un solvente preferiblemente es de 1 a 10 veces el volumen en relación a-1 volumen total de un sustrato, y de manera más preferible tres veces el volumen (ce) en relación al peso total (g) de un sustrato. La temperatura de reacción preferiblemente es de 0 a 60°C. Como un método para aislamiento del producto después de la reacción, es preferible llevar a cabo la cristalización y se utiliza preferiblemente acetonitrilo o tolueno como un solvente . El tiempo de reacción preferiblemente es de aproximadamente 1 hora a 5 días y de manera más preferible de aproximadamente 2 horas a 2 días. El producto obtenido de esta manera se puede aislar o purificar y el producto sin aislamiento o purificación se puede someter a la siguiente etapa. El uso del producto sin aislamiento o purificación es ventajoso debido a que la siguiente etapa se puede llevar a cabo de manera continua. (Etapa 2) En esta etapa, se obtiene el compuesto (X") al hacer reaccionar el compuesto (IX") con el compuesto (V) y una base . Las condiciones de reacción son las mismas que las anteriores en el procedimiento 3, etapa 1. (Etapa 3) En esta etapa se obtiene el compuesto (I") por oxidación del compuesto (X"). Las condiciones de reacción son las mismas a las anteriores en el procedimiento 3, etapa 2 anteriores. El producto obtenido de esta manera se puede aislar o purificar. El producto sin aislamiento o purificación se puede someter a la siguiente etapa. El uso sin aislamiento o purificación es ventajoso debido a que la siguiente etapa se puede llevar a cabo de manera continua. El compuesto (I") en donde R es hidrógeno no necesita someterse a la siguiente etapa y se puede convertir al compuesto (XII) de acuerdo con el procedimiento 5 mencionado en lo siguiente.
(Etapa 4) En esta etapa, se obtiene el compuesto (I.1) por desprotección del compuesto (I") en donde R es un grupo protector de carboxilo. Se prefiere utilizar un reactivo apropiado para desproteger el grupo protector introducido en la etapa 1. Por ejemplo, cuando se utiliza metilo como un grupo protector, se puede hacer reaccionar al compuesto (I") con una base tal como metóxido de sodio y agua. La cantidad de una base preferiblemente es de aproximadamente 2.0 a 3.0 moles equivalentes en relación al compuesto (I") . Se puede utilizar cualquier solvente con la condición de que pueda disolver o suspender un sustrato de reacción para proporcionar una solución o suspensión de reacción. Se puede utilizar una cantidad arbitraria de un solvente en la medida en que la reacción se pueda llevar a cabo en la solución o suspensión. Por ejemplo, un solvente preferiblemente es de 1 a 10 veces de volumen en relación al volumen total de un sustrato. La temperatura de reacción preferiblemente es de 0 a 40°C. El tiempo de reacción preferiblemente es de aproximadamente 1 hora a 5 días y de manera preferible de aproximadamente 2 horas a 24 horas. El producto obtenido de esta manera se puede aislar o purificar. El producto sin aislamiento o purificación se puede someter a la siguiente etapa. El uso sin aislamiento o purificación es ventajoso debido a que la siguiente etapa se puede llevar a cabo continuamente. (Procedimiento 5) Conversión de un compuesto (I1) a un compuesto (XII) en donde R1 es alquilo inferior; R4 es hidrógeno o alquilo inferior; Z es alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido. Los ejemplos de alquilo inferior de R4 son los mismos a los representados por R1. R4 preferiblemente es hidrógeno. Los ejemplos del sustituyente en "alquilo inferior opcionalmente sustituido" de Z son: (1) halógeno, (2) ciano, (3) los siguientes grupos (i) a (xvi) : (i) hidroxi, (ii) alcoxi inferior, (iii) mercapto, (iv) alquiltio inferior, (v) acilo, (vi) aciloxi, (vii) carboxi, (viii) alcoxicarbonilo inferior, (ix) imino, (x) carbamoilo, (xi) tiocarbamoilo, (xii) alquilcarbamoilo inferior, (xiii) alquiltiocarbamoilo inferior, (xiv) amino, (xv) alquilamino inferior o (xvi) heterociclilcarbonilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por al menos uno de los grupos que se seleccionan del grupo sustituyente ß definido en lo siguiente. El grupo sustituyente OÍ es un grupo de (1) halógeno; (2) oxo; (3) ciano; (4) nitro; (5) imino opcionalmente sustituido por alquilo inferior o hidroxi; (6) los siguientes grupos (i) a (xxi) : (i) hidroxi, (ii) alquilo inferior, (iii) alquenilo inferior, (iv) alcoxi inferior, (v) carboxilo, (vi) alcoxicarbonilo inferior, (vii) acilo, (viii) aciloxi, (ix) imino, (x) mercapto, (xi) alquiltio inferior, (xii) carbamoilo, (xiii) alquilcarbamoilo inferior, (xiv) cicloalquilcarbamoilo, (xv) tiocarbamoilo, (xvi) alquiltiocarbamoilo inferior, (xvii) alquilsulfinilo inferior, (xviii) alquilsulfonilo inferior, (xix) sulfamoilo, (xx) alquilsulfamoilo inferior y (xxi) cicloalquilsulfamoilo, los cuales pueden estar sustituidos opcionalmente por al menos uno de los grupos que se seleccionan de sustituyente de grupo ß; (7) los siguientes grupos (i) a (v) : (i) cicloalquilo, (ii) cicloalquenilo, (iii) cicloalquiloxi , (iv) amino y (v) alquilenodioxi , los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por un sustituyente que se selecciona del grupo de sustituyente ß, alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, hidroxialquilo inferior opcionalmente protegido y (8) los siguientes grupos: (i) fenilo, (ii) naftilo, (iii) fenoxi, (iv) fenilalcoxi inferior, (v) feniltio, (vi) fenilalquiltio inferior, (vii) fenilazo, (viii) heterociclilo, (ix) heterocicliloxi , (x) heterocicliltio, (xi) heterociclilcarbonilo y (xii) heterociclilsulfonilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido por un sustituyente que se selecciona del grupo de sustituyente ß, alquilo inferior, halogenoalquilo inferior u oxo . El grupo susttiuyente ß es un grupo de halógeno, hidroxi opcionalmente protegido, mercapto, alcoxi inferior, alquenilo inferior, amino, alquilamino inferior, alcoxicarbonilamino inferior, alquiltio inferior, acilo, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, ciano, cicloalquilo, fenilo, fenoxi, alquilfenilo inferior, alcoxifenilo inferior, halogenofenilo, naftilo y heterociclilo. El término "alquenilo inferior" incluye alquenilo lineal o ramificado de 2 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 8 átomos de carbono y de manera más preferible de 3 a 6 átomos de carbono que tiene por lo menos un enlace doble en una posición arbitraria. Los ejemplos son vinilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, prenilo, butadienilo, pentenilo, isopentenilo, pentadienilo, hexenilo, isohexenilo, hexadienilo, heptenilo, octenilo, nonenilo y decenilo. Los sustituyentes en "alquenilo inferior opcionalmente sustituido" se ejemplifican por halógeno, alcoxi inferior, alquenilo inferior, amino, alquilamino inferior, alcoxicarbonilamino inferior, alquiltio inferior, acilo, carboxi , alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, ciano, cicloalquilo, fenilo, alquilfenilo inferior, alcoxifenilo inferior, naftilo o heterociclilo. Los sustituyentes en "amino opcionalmente sustituido" se ejemplifican por el sustituyente mencionado antes que se selecciona del grupo de sustituyentes ß, benzoilo opcionalmente sustituido o heterociclilcarbonilo opcionalmente sustituido en donde los sustituyentes son hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o alquiltio inferior. El término "alcoxi inferior" significa un grupo oxi combinado con "alquilo inferior" anterior y los ejemplos son metoxi, etoxi e isopropoxi. Los sustituyentes en "alcoxi inferior opcionalmente sustituido" se e emplifican por al menos uno de los grupos que se seleccionan del grupo de sustituyente ß anterior y los ejemplos preferibles son fenilo, alquilfenilo inferior, alcoxifenilo inferior, naftilo o heterociclilo. El término "carbociclilo" incluye "cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo y arilo. El término "cicloalquilo" incluye un alquilo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono y preferiblemente de 5 ó 6 átomos de carbono. Los ejemplos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El término "cicloalquenilo" incluye grupos los cuales tiene por lo menos un enlace doble en una posición arbitraria en el cicloalquilo anterior y los ejemplos son ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenil o y ciclohexadienilo . El término "bicicloalquilo" incluye grupos alicíclicos de 5 a 8 átomos de carbono en donde los dos anillos comparten dos o más átomos y los cuales se proporcionan al retirar un hidrógeno de un grupo alicíclico de 5 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos son biciclo [2.1.0] pentilo, biciclo [2.2.1] heptilo, biciclo [2.2.2] octilo y biciclo [3.2.1] octilo . El término "arilo" significa un grupo carbocíclico aromático monocíclico o policíclico e incluye fenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo. El término "arilo" incluye arilo el cual está fusionado con otro carbociclo no aromático y se ejemplifica por indanilo, indenilo, bifenililo, acenaftilo, tetrahidronaftilo y fluorenilo. Es preferible fenilo. Los ejemplos de sustituyentes en "carbociclilo opcionalmente sustituido" son por lo menos uno de los grupos que se seleccionan del grupo del grupo del sustituyente anterior y del grupo de sustituyente ß. El término "carbociclilo" puede ser sustituido con los mismos en cualquiera de las posiciones arbitrarias. El término "heterociclilo" incluye grupos heterocíclicos los cuales contienen por lo menos un heteroátomo que se selecciona arbitrariamente del grupo de O, S y N, y los ejemplos son heteroarilo de 5 ó 6 miembros tal como pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furilo y tienilo; heterociclilbicíclico fusionado tal como indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, purinilo, pteridinilo, benzopiranilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, bencisotiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofurilo, isobensofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo , imidazopridilo, triazolopiridilo, imidazotiazolilo, pirazinopiridazinilo, quinazolinilo, dihidropiridilo, tetrahidroquinolilo y tetrahidrobenzotienilo; heterociclilotricíclico fusionado tal como carbazolilo, acridinilo, xantenilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo y dibenzofurilo ; heterociclilo no aromático tal como dioxanilo, tiiranilo, oxiranilo, oxatiolanilo, azetidinilo, tianilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino, dihidropiridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiazolilo y tetrahidroisotiazolilo.
Heterociclilo el cual está fusionado con un anillo deferente del anillo heterocíclico tal como benzotiazolilo puede tener un radical de unión en cualquier anillo. Los ejemplos del sustituyente en "heterociclilo opcionalmente sustituido" son los mismos a aquellos en el término "carbociclilo opcionalmente sustituido" anterior. El compuesto (XII) , un precursor o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se puede obtener al hacer reaccionar el compuesto (I1) con el compuesto (XI) . Esta reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con una reacción de amidación descrita en la literatura de patente 1 anterior o similar. De manera general, el compuesto (I ' ) se hace reaccionar con un compuesto (XI) activado tal como un haluro de ácido correspondiente (por ejemplo reacción con cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo u oxicloruro de fósforo) , un anhídrido de ácido correspondiente, un éster activado correspondiente o similar, aproximadamente a 0°C hasta 100°C durante aproximadamente 3 minutos a 10 horas. Se puede utilizar como solvente tetrahidrofurano, dimetilformamida, dietiléter, diclorometano, tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, hexano, cloroformo, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona, acetonitrilo, agua o una mezcla de los mismos, y son preferibles tolueno o tetrahidrofurano. Si es necesario se puede utilizar como un agente activante una base (trietilamina o piridina, etcétera) , cloruro de tionilo, un haluro de ácido (tal como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo u oxicloruro de fósforo) , un anhídrido de ácido o un éster activado. Como un procedimiento alternativo, se hace reaccionar el compuesto (?') con el compuesto (XI) en un solvente adecuado (tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida, dietiléter, diclorometano, tolueno, benceno, xileno, ciclohexano, hexano, cloroformo, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona, acetonitrilo, agua o una mezcla de los mismos) en presencia de un agente de condensación a aproximadamente 0°C hasta 100°C durante aproximadamente 3 minutos a 10 horas para obtener un compuesto objetivo. Como un agente de condensación se puede utilizar 1,1-carbonildiimidazol , diciclohexilcarbodiimida o carbodiimida hidrosoluble (l-etil-3 - (3 ' -dimetilaminopropil ) carbodiimida) . El compuesto (XII) es útil, por ejemplo, como un antagonista de receptor de NPYY5. Los ejemplos de una sal farmacéuticamente aceptable para el compuesto (XII) son sales de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; sales de un ácido orgánico tal como ácido paratoluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido oxálico y ácido cítrico; sales de una base orgánica tal como amonio, trimetilamonio y trietilamonio; sales de un metal alcalino tal como sodio, potasio y similares, y sales de un metal alcalinoterreo tal como calcio, magnesio y similares. Los ejemplos de solvato de compuesto (XII) son hidrato, alcoolato y similares. Un precursor de compuesto (XII) significa derivados los cuales se pueden convertir al compuesto (XII) por descomposición química o metabolismo. Los métodos para seleccionar o producir precursores apropiados se describen en Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985, por ejemplo. La presente invención proporciona cada etapa de los procedimientos mencionados antes, la totalidad de los procedimientos comprenden combinación de las etapas seleccionadas arbitrariamente, e intermediarios de tales procedimientos . EJEMPLOS La presente invención se explica adicionalmente por los siguientes ejemplos. Las abreviaturas en los ejemplos significan lo siguiente: Me: metilo Et : etilo Ac : acetilo DMF: dimetilformamida THF: tetrahidrofurano p-TsOH: ácido paratoluensulfónico WSCD: carbodiimida hidrosoluble BtOH: N-hidroxibenzotriazol 13 Ejemplo de Referencia 1 Síntesis de cloruro de 2-metilpropan-2-sulfinilo (3) (1) Ácido 2-metilpropan-2-sulfínico (2) Se introduce ácido sulfuroso gaseoso (162 g, 1.23 equivalentes) en una solución de cloruro de terbutilmagnesio- (1) en tetrahidrofurano (2 mol/1, 1 kg, 2.06 moles) con enfriamiento de 2 a 20°C. Se obtienen dos lotes de la misma manera y se combinan, se vierten en una mezcla de hielo, se concentra con ácido clorhídrico y tolueno, y se extraen. La capa de tolueno se lava con salmuera saturada y cada una de las capas acuosas se extrae con tolueno. Las capas de tolueno se secan sobre sulfato de sodio, se concentran bajo presión reducida para obtener un residuo sólido de (2) (396 g, 78.7%) . (2) Cloruro de 2-metilpropan-2-sulfinilo (3) Se agregan a gotas 460 mi de cloruro de tionilo a una solución de (2) (700 g, 5.729 moles) en 3 1 de tetrahidrofurano anhidro con enfriamiento con hielo y la mezcla se agita durante 30 minutos a la misma temperatura. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida para obtener 900 g de un residuo sólido (3) . RM XH (CDC13) : d 1.41 (s, 3H) . (3) Tiosulfinato de terbutiloterbutano (5) Se agregan a gotas 128 mi de una solución de peróxido de hidrógeno 30% a una solución de disulfuro de terbutilo (4) (178.36 g, 1 moles) en 357 mi de ácido acético durante 38 minutos a 30-37°C. Después la mezcla se agita durante 3 horas a la misma temperatura, se agregan 900 mi de una solución acuosa 7.5% de sulfito de sodio durante 19 minutos a 6-13°C. Se agregan 1.3 1 de acetato de etilo a la mezcla de reacción y la mezcla se extrae dos veces. La capa orgánica separada se neutraliza con una solución acuosa de una sustancia alcalina y se lava con agua. El solvente se concentra bajo presión reducida para obtener (5) (190.4 g, 98%) . RMN 1H (CDC13) : d 1.38 (s, 3H) , 1.56 (s, 3H) . (4) Cloruro de 2 -metilpropan-2-sulfinilo (3) a) Se introduce cloro gaseoso (65 g, 1.1 equivalentes) en tiosulfinato de terbutilo de terbutano (5) (190.4 g, 0.84 moles) a 11-20°C. La mezcla se agita durante 30 a 120 minutos a temperatura ambiente y se destila bajo presión reducida para obtener (3) (temperatura de ebullición, 13 mmHg 7-13, 34-35°C, 105.7 g, 90%) RMN XH (CDCI3) : d 1.41 (s, 3H) b) Se introduce cloro gaseoso (77 g, 1.1 equivalentes) en una solución de tiosulfinato de terbutilo de terbutano (5) (162.5 g, 0.98 moles) en 665 mi de diclorometano a 11-20°C. Se concentra el diclorometano bajo presión reducida y el residuo que se obtiene se destila bajo presión reducida para obtener (3) (temperatura de ebullición, 18 mmHg 7-13, 50-56°C, 130.0 g, 94.3%) . Ejemplo de Referencia 2 Síntesis de clorhidrato de cis-4-amino-1-ciclohexancarboxilato de metilo (7) Se agrega a gotas cloruro de tionilo (301 mi, 0.6 equivalentes) a una suspensión de ácido cis-4-amino-l-ciclohexancarboxílico (6) (984 g, 6.87 moles) en 4.82 1 de metanol y se agita durante 6 horas a temperatura ambiente y se permite que la mezcla repose durante 3 días. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y se agrega a la mezcla isopropiléter . Los cristales que aparecen se recolectan por filtración para obtener clorhidrato de cis-4-amino-l-ciclohexancarboxilato de metilo (1086 g, 81.6%) . Las aguas madres se concentran bajo presión reducida y se agregan al residuo 50 mi de metanol y 1.0 mi de isopropiléter. Los cristales que aparecen se recolectan por filtración para obtener segundos cristales de (7) (94 g, 7.0%) . p.f. 172-174°C, Análisis Calculado para C8H16N02C1 C, 49.61; H, 8.33; N, 7.23; Cl, 18.31, Encontrado C, 49.17; H, 8.27; N-7.33; Cl , 18.19, H20 > 0.1% RMN ¾ (CD30D) : d 1.40-1.50 (m, 4H) , 1.85-1.95 (m, 2H) , 2.03-2.20 (m, 2H) , 2-70-2.75 (m, 1H) , 3.10-3.25 (m, 1H) , 3.70 (s, 3H) . Ejemplo 1 Síntesis del trans-4 - (2 -metilpropan-2 -sulfonilamino) ciclohexancarboxilato de metilo (12) (vía compuesto (15) ) (1) cis-4- (2 -metilpropan-2 -sulfinilamino) -ciclohexancarboxilato de metilo (14) . Se agregan a gotas 272 mi de trietilamina a una suspensión de clorhidrato de cis-4-amino-l-ciclohexancarboxilato de metilo (7) (151 g, 0.78 moles) y cloruro de 2-metilpropano-2-sulfinilo (3) (120.8 g, 1.1 equivalentes) en 755 mi de acetato de etilo a 6-9°C. La mezcla se agita durante 1 hora a la misma temperatura y se vierte en ácido clorhídrico diluido. La mezcla se extrae con acetato de etilo (750 mi x 2) y cada una de las capas orgánicas se lava con agua, solución acuosa 5% de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, sucesivamente. El solvente se concentra bajo presión reducida para obtener un material oleoso (14) (222.7 g, 109%) . (2) cis-4- (2 -metilpropan-2 -sulfinilamino) -ciclohexancarboxilato de metilo (15) Después de que se agregan 100 mi de una solución acuosa de molibdato de amonio tetrahidratado (28.9 g 0.03 equivalentes) a una solución de 222.7 g de (14) en 1.0 1 de DMF, se agrega a gotas una solución de peróxido de hidrógeno 30% (177 g, 2 equivalentes) a la mezcla durante 30 minutos a 30-43°C. La mezcla se agita durante 2 horas a la misma temperatura y se vierte en 10 1 de agua. La mezcla se agita con enfriamiento y los cristales que aparecen se recolectan por filtración. Después los cristales se disuelven en 1.8 1 de acetato de etilo, la solución se seca sobre sulfato de magnesio, etcétera y se concentra bajo presión reducida. Se agrega isopropiléter al material resultante y los cristales que aparecen se recolectan por filtración y se secan para obtener (15) (171.2 g, 79% de rendimiento a partir de (7)) . p.f. 162-4°C, Análisis Calculado para C12H23N0S C, 51.96; H, 8.36; N, 5.05; S, 11.56, Encontrado C, 51.80; H, 8.37; N, 5.00; S, 11.49, H20 > 0.1%, RMN XH (CDC13) : d 1.39 (s, 3H) , 1.60-2.00 (m, 8H) , 2.45-2.55 (m, 1H) , 3.45-3.55 (m, 1H) , 3.69 (s, 3H) , 3.95 (d, J = 12 Hz, 1H) (3) trans-4- (2-raetilpropan-2 -sulfonilamino) -ciclohexancarboxilato de metilo (12) A una suspensión de metilato de sodio en polvo (7.06 g, 2.5 equivalentes) en 145 mi de tolueno se agrega formiato de metilo (1.61 mi, 0.5 equivalentes) . Después la mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, se agrega a la mezcla (15) (14.5 g, 52.3 mmoles) . La mezcla se calienta bajo reflujo durante 2 horas y 25 minutos, se enfría y se vierte en 344 mi de ácido clorhídrico 0.76 moles/1. La mezcla se extrae con acetato de etilo (300 mi x 2) y la capa orgánica que se obtiene se lava con agua y salmuera, y se seca sobre sulfato de sodio. El solvente se separa bajo presión reducida para obtener 14.42 g de un residuo cristalino (cis:trans = 3:97) . El residuo se recristaliza a partir de tolueno para obtener (12) (10.2 g, 70% de (15) ) . Ejemplo de Comparación 1 Isomerización de (15) a (12) en metanol Se agregan 75 mi de metanol y formiato de metilo (4.44 mi, 0.4 equivalentes) a una solución 28% de metilato de sodio en metanol (69.45 g, 2.5 equivalentes) . Después la mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, se agrega cis-4- (2-metilpropan-2-sulfonilamino) ciclohexancarboxilato de metilo (15) (40 g, 0.144 moles) a la mezcla. La mezcla se calienta bajo reflujo durante 2 horas y 20 minutos, se enfría y se vierte en 600 mi de ácido clorhídrico 1.2 mol/1. Los cristales que aparecen se recolectan por filtración (37.31 g, cisitrans = 18 : 82) . Se recristalizan 24.81 g de cristales a partir de tolueno para obtener 15 g de trans-4- (2 -metilpropan-2 -sulfonilamino) ciclohexancarboxilato de metilo (12) (56% de rendimiento a partir de (15) ) . p.f. 141-143°C Análisis Calculado para C12H23 O4S C, 51.96; H, 8.36; N, 5.05; S, 11.56, Encontrado C, 51.67; H, 8.27; N, 5.02; S, 11.46, H20 > 0.1%, RMN XH (CDCI3) : d 1.20-1.40 (m, 2H) , 1.39 (s, 3H) , 1.42-1.62 (m, 2H) , 2.0-2.32 (m, 5H) , 3.20-3.35 (m, 1H) , 3.67 (s, 3H) , 3.99 (d, J = 9 Hz, 1H) Ejemplo 2 Síntesis de ácido trans-4- (2 -metilpropan-2 -sulfonilamino) -ciclohexancarboxílico (13) Una solución acuosa de 4.4 1 de hidroxido de sodio (441 g, 2.5 equivalentes) se agrega a gotas a una solución de trans-4- (2-metilpropan-2-sulfonilamino) ciclohexanocarboxilato de metilo (12) (1222 g, 4.407 moles) en 2.45 mi de metanol durante 30 minutos a 4-12°C. La mezcla se agita durante 1 hora a 12-36 °C y se separa el metanol bajo presión reducida. Se ajusta el valor del pH del residuo a 9.7 con ácido clorhídrico y la mezcla se lava con 4.5 1 de acetato de etilo. La capa orgánica se extrae con 1 1 de agua. Las capas acuosas se combinan, se acidifican con ácido clorhídrico y se extraen con acetato de etilo (5 1, 4 1) . Cada capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. Los cristales que aparecen se recolectan por filtración y se lavan con IPE para obtener (13) (1012 g, 87-2%) . p.f. 201-203°C, Análisis Calculado para CnH2i 04S C, 50.17; H, 8.04; N, 5.32; S, 12.18, Encontrado C, 49.88; H, 8.02; N, 5.32; S, 12.23, RMN XH (CDC13) : d 1.16-1.32 (m, 2H) , 1.39 (s, 3H) , 1.49- 1.62 (m, 2H) , 2.0-2.32 (m, 5H) , 3.27 (m, 1H) , 3.67 (s, 3H) , 3.99 (d, J = 9 Hz, 1H) Ejemplo 3 Síntesis del ácido trans-4- (2 -metilpropan-2 -sulfonilamino) ciclohexancarboxílico (13) (porcedimiento en un solo recipiente a partir de (15) ) A una suspensión de metilato de sodio en polvo (48.69 g, 2.5 equivalentes) en 1.0 1 de tolueno se agrega formiato de metilo (11.11 mi, 0.5 equivalentes) y la mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente . A la mezcla se le agrega 4 - (2 -metilpropan-2 -sulfonilamino) ciclohexancarboxilato de metilo (15) (100 g, 0.361 moles) . La mezcla se calienta bajo reflujo durante 2 horas y 30 minutos (notas: el compuesto (12) se precipita en este momento) y se enfría a 40 °C. Se agrega bromuro de tetrabutilamonio (5.81 g, 0.025 equivalentes) y 450 mi de agua a la mezcla y la mezcla se agita durante 1 hora y 30 minutos a 35-40°C. La capa acuosa se separa y se acidifica con ácido clorhídrico. Los cristales que aparecen se recolectan por filtración, se lavan con agua y se secan para obtener (13) (87.8 g, 92.5% a partir de (15)) . p.f. 201-203°C RMN XH (CDC13) : d 1.16-1.32 (m, 2H) , 1.39 (s, 3H) , 1.49-1.62 (m, 2H) , 2.0-2.32 (m, 5H) , 3.27 (m, 1H) , 3.67 (s 3H) , 3.99 -(d, J = 9 Hz, 1H) . Ejemplo 4 Síntesis de trans-4 -amino- 1-ciclohexancarboxilato p-toluensulfonato de metilo (10) (1) 4- (nitrobencilidenaminociclohexa) -carboxilato de metilo (8) Se agrega a gotas trietilamina (848 mi, 1 equivalentes) a una solución de clorhidrato de cis-4-amino-l-ciclohexancarboxilato de metilo (8) (1178 g, 6.08 moles) y p-nitrobenzaldehído (919 g, 1 equivalente) en 5.89 1 de acetonitrilo y la mezcla se agita durante 3 horas a la misma temperatura. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el material resultante se extrae con 7 1 de acetato de metilo. La capa orgánica se lava con agua (7 1, 3 1) y salmuera saturada, sucesivamente, y se seca sobre sulfato de sodio y sulfato de magnesio. La mezcla se concentra bajo presión reducida y se agrega 1 1 de tolueno al residuo. La mezcla se concentra bajo presión reducida para obtener 2.2 kg del residuo cristalino (8) . (2) (S) -4- (nitrobencilidenaminociclohexa) -carboxilato de metilo (9) Se agregan 4 1 de metanol y formiato de metilo (188 mi, 0.5 equivalentes) a una solución 28% de metilato de sodio en metanol (3.01 1, 2.5 equivalentes) y la mezcla se agita durante 40 minutos a temperatura ambiente. Se agrega a la mezcla una solución de (8) (2.2 kg, 6.06 moles) en 1.6 1 de metanol y la mezcla se calienta bajo reflujo a 50°C durante 4 horas. Se permite que la mezcla de reacción se enfríe con hielo y los cristales que aparecen se recolectan por filtración y se lavan con metanol enfriado (9) (1461 g, 82.7%) . p.f. 176-177°C, Análisis Calculado para a15??8?20 C, 60.05; H, 6.25; N, 9.65, Encontrado C, 61.79; H, 6.14; N, 9.76, RM ¾ (CDC13) : d 1.5-1.7 (m, 4H) , 1.8-2.1 (m, 4H) , 2.3- 2.4 (m, 1H) , 3.2-3.3 (m, 1H) , 3.7 (s, 3H) , 7.89, 8.26 (c. J = 9 Hz, 4H) , 8.4 (s, 1H) (3) trans-4-amino-l-ciclohexancarboxilato p- toluensulfonato de metilo (10) Se agregan 1460 g de cristales de (9) a una mezcla de ácido p-toluensulfónico monohidratado (1052 g, 1.1 equivalentes), 8 1 de acetato de etilo y 511 mi de agua a temperatura ambiente, y la mezcla se lava con 2.2 1 de acetato de etilo. La mezcla se agita durante 1.5 horas a temperatura ambiente y se vierte en 32 1 de acetato de etilo enfriado. Los cristales que aparecen se recolectan por filtración y se lavan con acetato de etilo (2 1 x 2) para obtener (10) (1559 g, 94.1%) . p.f. 183-185°C, Análisis Calculado para C15H23NO5S C, 54.69; H, 7.04; N, 4.25; S, 9.73, Encontrado C, 54.36; H, 6.98; N, 4.51; S, 9.65, RMN XH (CDCI3) : d 1.3-1.6 (m, 4H) , 2.0-2.15 (m, 4H) , 2.3 (m, 1H) , 2.37 (s, 3H) , 3.05 (m, 1H) , 3.3 (m, 1H) , 3.66 (s, 3H) , 7.70, 7.24 (c, J = 8.1 Hz, 4H) Ejemplo 5 Síntesis de trans-4- (2-metilpropan-2-sulfonilamino) ciclohexancarboxilato de metilo (12) (vía compuesto (11)) (1) trans-4- (2 -metilpropan-2 -sulfinilamino) -ciclohexancarboxilato de metilo (11) Se agrega a gotas trietilamina (1658 mi, 2.7 equivalentes) a una solución de cloruro de 2 -metilpropan-2 -sulfinilo (3) (900 g, 1.3 equivalentes) y trans-4-amino-l-ciclohexancarboxilato p-toluensulfonato de metilo (10) (1452 g, 4.407 moles) en 9.5 1 de tetrahidrofurano, con enfriamiento con hielo. La mezcla se agita durante 1.5 horas a temperatura ambiente, se vierte en 9.5 1 de agua y se extrae con acetato de etilo (9.5 1, 5 1). Cada una de las capas orgánicas se lava con salmuera dos veces, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para obtener 1.26 kg de (11) . (2) trans-4- (2-metilpropan-2-sulfonilamino) -ciclohexancarboxilato de metilo (12) Se agregan 576 mi de una solución acuosa de molibdato de amonio tetrahidratado (163 g, 0.03 equivalentes) a una solución de 1.26 kg de (11) en 5.76 1 de DMF. A la mezcla se le agrega a gotas una solución de peróxido de hidrógeno 30% (749 g, 1..5 equivalentes) durante 39 minutos a 25-44 °C. La mezcla se agita durante 47 minutos a la misma temperatura y se agrega a gotas una solución de peróxido de hidrógeno 30% (250 g, 0.5 equivalentes) durante 3 minutos a 38-39°C. La mezcla se agita durante 30 minutos a la misma temperatura, se vierte en 23 1 de agua con hielo y se agita mientras se enfria. Los cristales que aparecen se recolectan por filtración para obtener (12) (1222 g, 100% a partir de (10) ) . RMN XH (CDC13) : d 1.20-1.7 (m, 4H) , 1.39 (s, 3H) , 2.00-2.15 (m, 2H) , 2.15-2.23 (m, 3H) , 3.10-3.35 (m, 1H) , 3.67 (s, 3H) , 3.80 (d, J = 12 Hz, 1H) Ejemplo 6 A la mezcla de 27.0 kg del compuesto (4) y 56.6 kg de ácido acético glacial se le agrega a gotas 6.2 kg de una solución de peróxido de hidrógeno 35% con agitación durante 65 minutos a 25-35°C y la mezcla se agita durante 87 minutos a 32-35°C. A la' mezcla se le agregan a gotas 6.2 kg de una solución de peróxido de hidrógeno 35% con agitación durante 60 minutos a 32-34°C y se agita durante 82 minutos a 34-35°C. A la mezcla se le agregan a gotas 6.2 kg de una solución de peróxido de hidrógeno 35% con agitación durante 60 minutos a 35-36°C y la mezcla se agita durante 135 minutos a 36-37°C. A la mezcla de reacción se le agregan 81.0 kg de agua y 62.2 kg de una solución acuosa 20% de sulfito ácido de sodio que se agrega a gotas a la mezcla a 17-28°C para eliminar el peróxido que permanece. Después de que la mezcla se enfría a 9°C, se agrega a gotas a la mezcla 79.6 kg de una solución acuosa 48% de hidróxido de sodio durante 136 minutos a 9-15°C. A la mezcla se le agregan 73.1 kg de acetato de etilo y se separa. La capa orgánica se lava con 85.1 kg de carbonato ácido de sodio 5% y 81.0 kg de agua, sucesivamente. La primera capa acuosa se lava con 24.4 kg de acetato de etilo y la capa orgánica combinada se concentra hasta el grado de 1.0% o menos de acetato de etilo y 0.3% o menos de agua . Después la mezcla se divide en 8 porciones, se introducen 1.3 kg de cloro gaseoso en una porción durante 145 minutos a 9-17°C. La mezcla se agita durante 100 minutos a 8-13°C y se destila bajo presión reducida para obtener 2.45 g del compuesto (3) (92.1% a partir de disulfuro de butilo) . Ejemplo 7 Después de que la mezcla de 28.4 kg de DMF, 8.4 kg de cloruro de butilsulfinilo y 10.6 kg del compuesto (7) se enfria a -9°C, se agregan a gotas 12.7 kg de trietilamina, a -9-2°C. La mezcla se agita durante 60 minutos a 0-6°C y se agregan 21.2 kg de agua. A la mezcla se le agregan a gotas una solución acuosa 3.5% de ácido clorhídrico a 4-8°C. Se agrega a la mezcla una solución de 2.00 kg de heptamolibdato de amonio tetrahidratado en 10.40 kg de agua y se calienta a 40 °C. A la mezcla se le agregan a gotas 8.0 kg de una solución de peróxido de hidrógeno 35% a 40-45°C y se agita durante 130 minutos a 40-44 °C. La mezcla de reacción se enfría a 22 °C y se vierte dentro de la mezcla de 7.4 kg de cloruro de sodio, 7.4 kg de sulfuro de sodio y 99.6 kg de agua para eliminar el peróxido que permanece. La mezcla se agita durante 60 minutos a 25-30 °C y se filtra con un embudo Buechner. El filtrado se lava con 13.8 kg de agua tres veces. Después de que se separan los cristales húmedos, se agregan 136.9 kg de acetato de etilo y 30.4 kg de agua, y la mezcla se calienta a 39°C. Después de que los cristales se disuelven, se separa la capa acuosa y se concentra el acetato de etilo hasta aproximadamente 30 kg al separar el acetato de etilo. A la mezcla se le agregan 106.3 kg de ciclohexano y la mezcla se concentra a aproximadamente 90 kg y se agita durante 90 minutos a 26-28 °C. Después de que se separan los cristales que aparecen, se lavan con 11.8 kg de ciclohexano dos veces y se secan bajo presión reducida a 50°C para obtener 12.58 kg del compuesto (15) (82.9% a partir del clorhidrato de aminometiléster (4) ) . Ejemplo 8 El material inicial de ácido carboxilico (13) (5.86 g, 22.3 mmoles) se disuelve en 88 mi de diclorometano a temperatura ambiente y se agrega a la mezcla, con enfriamiento con hielo, cloruro de oxalilo (2.34 mi, 26.7 mmoles) y una cantidad catalítica de DMF. La mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y el solvente se separa bajo presión reducida. Después se agregan 15 mi de diclorometano y posteriormente se agrega anilina sustituida (5.05 g, 24.5 mmoles) y trietilamina (4.65 mi, 33.4 mmoles) . La mezcla se agita durante 2.5 horas a temperatura ambiente y se vierte dentro de la mezcla agua con hielo. La mezcla se extrae con cloroformo y la capa orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato de magnesio hidratado. Después el solvente se separa bajo presión reducida, se agregan acetato de etilo y hexano al residuo y se recolectan los cristales que aparecen por medio de filtración para obtener el compuesto amida A (7.00 g, 70% de rendimiento) . Ejemplo 9 El material inicial de ácido carboxilico (13) (2.00 g, 7.59 inmoles) se disuelve en 20 mi de acetato de etilo a temperatura ambiente y se agrega a la mezcla un cloruro de tionilo (0.61 mi, 8.36 mmoles) y una cantidad catalítica de DMF. Después la mezcla se agita durante 1.5 horas a temperatura ambiente, el solvente se separa bajo presión rducida. Después de que se agregan al residuo 20 mi de tetrahidrofurano, se agrega la anilina sustituida (1.33 g, 7.59 mmoles) y trietilamina (3.18 mi, 22.8 mmoles) . La mezcla se agita durante 3 horas a temperatura ambiente y se vierten en la mezcla 40 mi de agua. La mezcla se enfría con hielo y los cristales que aparecen se recolectan por filtración para obtener el compuesto de amida B (2.60 g, 81.4%). RMN XH (DMSO-dg): 1.26 (s, 9H) , 1.40 (m, 4H) , 1.83 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 9.7 Hz, 2H) , 2.16 (m, 3H) , 3.04 (m, 1H), 3.60 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.83 (t, J = 2.5 Hz, 2H) , 5.83 (m, 2H) , 6.77 (dd, J = 9.1 Hz, 16.9 Hz, 2H) , 7.75 (dd, J = 2.7 Hz, 9.1 Hz, 1H) , 8.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 9.63 (s, 1H) . Ejemplo 10 Material . inicial de ácido carboxilico (13) (316 mg, 1.20 mmoles) se disuelve en 5 mi de DMF a temperatura ambiente y se agregan a la mezcla la anilina sustituida (286 mg, 1.20 mmoles), N-hidroxibenzotriazol (195 mg, 1.44 mmoles) y clorhidrato de l-etil-3- ( 31 -dimetilaminopropil ) carbodiimida (276 mg, 1.44 mmoles). Después la mezcla se' agita durante 14 horas a temperatura ambiente, se vierte agua en la mezcla y la mezcla se extrae con cloroformo dos veces. La capa orgánica combinada se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. Después de que se ha separado el solvente bajo presión reducida, se agrega metanol al residuo y los cristales que aparecen se recolectan por filtración para obtener el compuesto de amida C (195 mg, 33.6%). RMN XH (DMSO-de) : 1.27 (s, 9H) , 1.43 (m, 4H) , 1.88 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 11.7 Hz, 2H) , 2.29 (m, 1H) , 3.07 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 8.13 (m, 3H), 8.23 (dd, J = 2.3 Hz, 8.6 Hz, 1H) , 8.99 (s, 1H) , .07 (s, 1H) Ejemplo 11 El material inicial de ácido carboxilico (13) (1.05 g, 4.00 mmoles) se disuelve en 30 mi de acetato de etilo a temperatura ambiente y se agregan a la mezcla cloruro de tionilo (4.5 mi, 61.7 mmoles) y una cantidad catalítica de DMF. Después la mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, el solvente se separa bajo presión reducida. La anilina sustituida (664.2 mg, 3.95 mmoles) y 10 mi de piridina se agregan al residuo. La mezcla se agita durante 4 horas a 60°C y se vierte dentro de la mezcla 50 mi de agua. La mezcla se agita mientras se enfría con hielo y los cristales que aparecen se recolectan por filtración para obtener el compuesto de amida D (2.23 g, 55.5%). RMN *H (DMSO-d6) : 1.27 (s, 9H) , 1.39 (m, 3H) , 1.95 (c, 4H), 2.45 (t, J = 11.6 Hz, 1H) , 3.10 (m, 1H) , 3.34 (m, 1H) , 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.28 (td, J = 2.7 Hz, 9.1 Hz, 1H) , 7.74 (dd, J = 4.8 Hz, 8.8 Hz, 1H) , 7.88 (dd, J = 2.5 Hz, 8.6 Hz, 1H) , 12.31 (s, 1H) Ejemplo 12 ' Se sintetizan los siguientes compuestos (XII) utilizando NH2-Z (XI-1) como material inicial de una manera similar a los Ejemplos 8 a 11.
Aplicabilidad industrial Los derivados de ácido trans-4-amino-l-ciclohexanocarboxílico son útiles como un intermediario de un medicamento que puede ser producido eficazmente por los procedimientos de la presente invención. La presente invención también proporciona intermediarios los cuales se utilizan para los procedimientos de la presente invención. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (21)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula: en donde R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo inferior, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: en donde cada símbolo es igual a lo definido en lo anterior, con una base en un solvente aprótico. 2. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende recristalizar el compuesto (I) en un solvente aprótico.
  3. 3. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el solvente aprótico es un solvente aprótico no polar.
  4. 4. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el solvente aprótico es tolueno.
  5. 5. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la base se selecciona de un grupo de un alcóxido inferior de metal alcalino, un haluro de metal alcalino y una amida de metal alcalino.
  6. 6. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la base es un alcóxido inferior de metal alcalino.
  7. 7. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se prepara el compuesto de la fórmula: en donde R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo inferior, al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: en donde R es alquilo inferior, con un compuesto de la fórmula : en donde R1 es un alquilo inferior para obtener un compuesto de la fórmula: en donde cada símbolo es igual a lo definido en lo anterior, y por oxidación del compuesto (III).
  8. 8. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula: en donde R1 es igual a lo definido en lo anterior, caracterizado porque comprende hidrolizar un compuesto (I) obtenido por el procedimiento como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
  9. 9. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque comprende hidrolizar un compuesto (I) el cual no se aisla de una solución de reacción .
  10. 10. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R1 es terbutilo y R2 es metilo.
  11. 11. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula en donde R2 es alquilo inferior y R3 es fenilo opcionalmente sustituido, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: en donde R2 es igual a lo definido en lo anterior, con un compuesto de la fórmula: R3-CHO (VI) en donde R3 es igual a lo definido en lo anterior para obtener un compuesto de la fórmula: en donde cada símbolo es igual a lo definido en lo anterior, y hacer reaccionar un compuesto (VII) con una base en un solvente orgánico.
  12. 12. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R3 es nitrofenilo.
  13. 13. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula: en donde R es igual a lo definido en lo anterior, caracterizado porque comprende hidrolizar el compuesto (VIII) obtenido por el procedimiento de conformidad con la reivindicación 11 ó 12.
  14. 14. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula: en donde R1 y R2 son cada i o independientemente alquilo inferior, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: en donde R2 es igual a lo definido en lo anterior, con un compuesto de la fórmula: en donde R1 es igual a lo definido en lo anterior para obtener un compuesto de la fórmula: en donde cada símbolo es igual a lo definido en lo anterior, y oxidar el compuesto (X) .
  15. 15. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el compuesto (IX) obtenido por el procedimiento descrito en la reivindicación 11.
  16. 16. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula: en donde R1 es alquilo inferior, caracterizado porque comprende hidrolizar el compuesto (I) obtenido por el procedimiento de conformidad con la reivindicación 14 ó 15.
  17. 17. Un compuesto de la fórmula: (VII) caracterizado porque R2 es alquilo inferior y R3 es fenilo opcionalmente sustituido.
  18. 18. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque R2 es alquilo inferior y R3 es fenilo opcionalmente sustituido.
  19. 19. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque R2 es alquilo inferior.
  20. 20. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo inferior.
  21. 21. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula: caracterizado porque R1 es alquilo inferior, R4 es hidrógeno o alquilo inferior y Z es alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido, un precursor, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque comprende hacer reaccionar el compuesto (I1) obtenido por cualquiera de los procedimientos de conformidad con las reivindicación 1 a 16, con un compuesto de la fórmula: R - H-Z (XI) en donde R4 y Z son igual a lo definido en lo anterior.
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