KR20020092348A - Ｎｐｙｙ５ 길항제 - Google Patents

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다께나까히데유끼
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Abstract

하기 화학식 Ⅰ 로 표시되는 화합물, 그의 전구 약물, 그의 약제학적 허용가능 염 또는 그의 용매화물을 함유하는, NPY Y5 수용체 길항제:
[화학식 Ⅰ]
[식 중, R1은 저급 알킬, 시클로알킬 등이고;
R2는 수소, 저급 알킬 등이며;
n 은 1 또는 2 이고;
X 는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 아릴렌, 시클로알킬렌 등이며;
Y 는 CONR7, CSNR7, NR7CO, NR7CS (R7은 수소 또는 저급 알킬임)등이고;
Z 는 저급 알킬, 치환될 수 있는 카르보시클릴, 치환될 수 있는 헤테로시클릴 등이다].

Description

ＮＰＹＹ５ 길항제{NPYY5 ANTAGONISTS}
신경전달 펩티드 Y (neuropeptide Y; 이하 NPY 로서 언급됨) 는 36 개의 아미노산 잔기로 구성된 펩티드이고, 1982 년에 돼지의 뇌로부터 단리되었다. NPY 는 인간 및 동물의 중추신경계 및 말초 조직에 널리 분포되어 있다.
NPY 는 중추신경계에 있어서, 섭식(food intake)의 자극 작용, 항경련작용, 학습 촉진 작용, 항불안작용, 항스트레스 작용 등을 가지며, 이는 우울증, 알츠하이머 병 및 파킨슨 병과 같은 중추신경계 질환에 깊이 관여하는 것으로 보고되어 있다. NPY 는 말초조직에 있어서 혈관과 같은 평활근 또는 심근의 수축을 유발하기 때문에, 심혈관 질환에 관여하는 것으로 생각된다. 또한, NPY 는 비만증, 당뇨병, 호르몬 이상과 같은 대사성 질환에 관여하는 것으로 생각된다 (Trends in Pharmacological Sciences, Vol.15, 153 (1994)). 따라서, NPY 수용체 길항제는 NPY 수용체가 관여하는 각종 질환의 예방 또는 치료용 약으로서 기대된다.
현재 Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 및 Y6 의 서브타입 (subtype) 이 NPY 수용체로서 발견되어 있다 (Trends in Pharmacological Sciences, Vol.18, 372 (1997)).Y5 수용체는 적어도 섭식 기능에 관여하고, 그의 길항제는 항비만제로서 기대된다는 것이 제안되어 왔다 (Peptides, Vol.18, 445 (1997)).
본 발명의 화합물과 유사한 구조를 갖고 NPY 수용체 길항 작용을 나타내는 퀴나졸린 화합물이 WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20823 등에 기재되어 있다. 또한, WO 99/64349 에서는 술폰아미드 기를 갖는 우레아 유도체 및 술포닐 기를 갖는 아미드 유도체가, EP 1010691-A 에서는 벤질 술폰아미드 유도체가, NPY 길항 작용을 갖는 것으로 기재되어 있다.
본 발명의 화합물과 유사한 구조를 갖는 화합물이 JP 59-16871-A 및 WO 97/15567 에 기재되어 있다. 그들의 작용은 본 발명의 화합물과 매우 상이하며, 상기 문헌들은 본 발명을 제안하지 않는다.
본 발명은 NPY Y5 수용체 길항제로서 사용되는 약제학적 조성물, 구체적으로는 항비만제 및 항비만 작용을 갖는 신규 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 NPY Y5 수용체로서 사용되는 우수한 약제학적 조성물 및 상기 작용을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 [1] 내지 [20] 을 제공한다:
[1] 하기 화학식 Ⅰ 의 화합물, 그의 전구 약물, 그의 약제학적 허용가능 염 또는 그의 용매화물을 함유하는, NPY Y5 수용체 길항제로서 사용되는 약제학적 조성물:
[식 중,
R1은 치환될 수 있는 저급 알킬, 치환될 수 있는 시클로알킬 또는 치환될 수 있는 아릴이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고, R1및 R2는 함께 저급 알킬렌을 형성할 수 있으며;
n 은 1 또는 2 이고;
X 는 치환될 수 있는 저급 알킬렌,
치환될 수 있는 저급 알케닐렌,
치환될 수 있는 -CO-저급 알킬렌,
치환될 수 있는 -CO-저급 알케닐렌 또는
{식 중, R3, R4, R5및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;는 치환될 수 있는 시클로알킬렌, 치환될 수 있는 시클로알케닐렌, 치환될 수 있는 비시클로알킬렌, 치환될 수 있는 아릴렌 또는 치환될 수 있는 헤테로사이클디일이며; p 및 q 는 각각 독립적으로 0 또는 1 임} 이고;
-NR2-X- 는{식 중,는 피페리딘디일, 피페라진디일, 피리딘디일, 피라진디일, 피롤리딘디일 또는 피롤디일이고, U 는 단일 결합, 저급알킬렌 또는 저급 알케닐렌임} 일 수 있으며;
Y 는 OCONR7, CONR7, CSNR7, NR7CO 또는 NR7CS 이고,
R7은 수소 또는 저급 알킬이며;
Z 는 치환될 수 있는 저급 알킬, 치환될 수 있는 저급 알케닐, 치환될 수 있는 아미노, 치환될 수 있는 저급 알콕시, 치환될 수 있는 카르보시클릴 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릴이다],
[2] 상기 [1] 에 있어서, 하기를 특징으로 하는 NPY Y5 수용체 길항제로서 사용되는 약제학적 조성물:
- R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
- Z 는 치환될 수 있는 저급 알킬, 치환될 수 있는 저급 알케닐, 치환될 수 있는 저급 알콕시, 치환될 수 있는 카르보시클릴, 치환될 수 있는 헤테로시클릴 또는 치환될 수 있는 아미노이며;
- 단, Z 가 치환될 수 있는 아미노인 경우, R1은 치환될 수 있는 C3 내지 C10 알킬임,
[3] 상기 [1] 에 있어서, 하기를 특징으로 하는 NPY Y5 수용체 길항제로서 사용되는 약제학적 조성물:
- R1은 치환될 수 있는 저급 알킬 또는 치환될 수 있는 시클로알킬이고;
- X 는 치환될 수 있는 저급 알킬렌, 치환될 수 있는 저급 알케닐렌 또는
[식 중,는 상기 [1] 에서 정의된 바와 동일함] 이며;
- Z 는 치환될 수 있는 저급 알킬, 치환될 수 있는 카르보시클릴 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릴임,
[4] 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, R1은 치환될 수 있는 C3 내지 C10 알킬인, NPY Y5 수용체 길항제로서 사용되는 약제학적 조성물,
[5] 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서, 항비만제인 NPY Y5 수용체 길항제로서 사용되는 약제학적 조성물,
[6] 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서, 식욕감퇴제인 NPY Y5 수용체 길항제로서 사용되는 약제학적 조성물,
[7] 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 기재된 NPY Y5 수용체 길항제의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 비만의 치료 및/또는 예방 방법.
[8] 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 기재된 NPY Y5 수용체 길항제의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 섭식 억제 방법.
[9] 비만의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위한, [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 기재된 NPY Y5 수용체 길항제의 용도,
[10] 섭식 억제용 의약의 제조를 위한, [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 기재된 NPY Y5 수용체 길항제의 용도,
[11] 하기 화학식 Ⅰ 의 화합물, 그의 전구 약물, 그의 약제학적 허용가능 염 또는 그의 용매화물:
[화학식 Ⅰ]
[식 중, X 는 C2 내지 C6 알킬렌 또는 C3 내지 C6 알케닐렌이고,
R1은 치환될 수 있는 C3 내지 C10 알킬 또는 치환될 수 있는 C5 내지 C6 시클로알킬이며,
기타 기호들은 상기 [1] 에 정의된 바와 동일하나,
단, Y 가 NR7CO 인 경우, Z 는 저급 알킬페닐아미노, 히드록시(저급)알킬페닐아미노 및 아실페닐아미노가 아니다],
[12] 상기 [11] 에 있어서, Z 는 치환될 수 있는 저급 알킬 또는 치환될 수 있는 페닐인 화합물, 그의 전구 약물, 그의 약제학적 허용가능 염 또는 그의 용매화물,
[13] 하기 화학식 Ⅰ 의 화합물, 그의 전구 약물, 그의 약제학적 허용가능 염 또는 그의 용매화물:
[화학식 Ⅰ]
[식 중, X 는 하기 화학식:
{식 중,는 치환될 수 있는 시클로알킬렌, 치환될 수 있는 시클로알케닐렌, 치환될 수 있는 비시클로알킬렌 또는 치환될 수 있는 피페리디닐렌임} 이고;
R1은 치환될 수 있는 C3 내지 C10 알킬 또는 치환될 수 있는 C5 내지 C6 시클로알킬이며;
기타 기호들은 상기 [1] 에 정의된 바와 동일하다].
[14] 상기 [13] 에 있어서,
은 치환될 수 있는 시클로헥실렌 또는 치환될 수 있는 피페리디닐렌이고,
p 및 q 가 동시에 0 인 화합물, 그의 전구 약물, 그의 약제학적 허용가능 염또는 그의 용매화물,
[15] 상기 [13] 또는 [14] 에 있어서, Y 는 CONH 인 화합물, 그의 전구 약물, 그의 약제학적 허용가능 염 또는 그의 용매화물,
[16] 상기 [13] 내지 [15] 중 어느 하나에 있어서, Z 는 치환될 수 있는 저급 알킬, 치환될 수 있는 페닐, 치환될 수 있는 피리딜 또는 치환될 수 있는 벤조피라닐인 화합물, 그의 전구 약물, 그의 약제학적 허용가능 염 또는 그의 용매화물,
[17] 하기 화학식 Ⅰ 의 화합물, 그의 전구 약물, 그의 약제학적 허용가능 염 또는 그의 용매화물:
[화학식 Ⅰ]
[식 중,
- X 는이고,
- R1은 치환될 수 있는 C3 내지 C10 알킬, 또는 치환될 수 있는 C5 내지 C6 시클로알킬이며,
- Z 는 p-(저급)알킬페닐이고,
- 기타 기호들은 상기 [1] 에 정의된 바와 동일하나,
- 단, R1이 이소프로필인 경우, Z 는 p-n-부틸페닐이 아니다],
[18] 하기 화학식 Ⅰ 의 화합물, 그의 전구 약물, 그의 약제학적 허용가능 염 또는 그의 용매화물:
[화학식 Ⅰ]
[식 중, X 는{식 중,는 헤테로아릴렌임} 이고,
R1은 치환될 수 있는 C3 내지 C10 알킬, 또는 치환될 수 있는 C5 내지 C6시클로알킬이며,
기타 기호들은 상기 [1] 에 정의된 바와 동일하다],
[19] 상기 [18] 에 있어서,은 티오펜디일 또는 푸란디일인 화합물, 그의 전구 약물, 그의 약제학적 허용가능 염 또는 그의 용매화물,
및
[20] 상기 [11] 내지 [19] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 전구 약물, 그의 약제학적 허용가능 염 또는 그의 용매화물을 함유하는 약제학적 조성물.
[발명의 최량 수행 형태]
본 명세서에서, "할로겐" 이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. 불소 또는 염소가 바람직하다.
"보호될 수 있는 히드록시" 및 "보호될 수 있는 히드록시(저급)알킬" 에서 "보호기" 라는 용어는 통상 사용되는 모든 히드록시 보호기를 포함한다. 예를 들어, 아세틸, 트리클로로아세틸 및 벤조일과 같은 아실, t-부톡시카르보닐과 같은 저급 알콕시카르보닐, 메탄 술포닐과 같은 저급 알킬술포닐, 메톡시메틸과 같은 저급 알콕시(저급)알킬, t-부틸디메틸실릴과 같은 트리알킬실릴을 포함한다.
"저급 알킬" 이라는 용어는 C1 내지 C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 포함한다. "저급 알킬" 의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, n-헵틸, 이소헵틸, n-옥틸, 이소옥틸, n-노닐 및 n-데실이다.
R1에 의해 표시되는 "저급 알킬" 은 바람직하게는 C3 내지 C10 알킬, 더욱 바람직하게는 C3 내지 C6 알킬이고, 가장 바람직하게는 이소프로필 또는 t-부틸이다.
기타 경우의 "저급 알킬" 은 바람직하게는 C1 내지 C6 알킬이고, 더욱 바람직하게는 C1 내지 C4 알킬이다.
Z 에 의해 표시되는 "치환될 수 있는 저급 알킬" 의 치환기의 예는 하기 (1) 내지 (4) 의 기이다:
(1) 할로겐;
(2) 시아노;
(3) 하기에 정의된 "치환기 군 β" 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 하기 (ⅰ) 내지 (ⅹⅵ) 의 기:
(ⅰ) 히드록시, (ⅱ) 저급 알콕시, (ⅲ) 메르캅토, (ⅳ) 저급 알킬티오, (ⅴ) 아실, (ⅵ) 아실옥시, (ⅶ) 카르복시, (ⅷ) 저급 알콕시카르보닐, (ⅸ) 이미노, (ⅹ) 카르바모일, (ⅹⅰ) 티오카르바모일, (ⅹⅱ) 저급 알킬카르바모일, (ⅹⅲ) 저급 알킬티오카르바모일, (ⅹⅳ) 아미노, (ⅹⅴ) 저급 알킬아미노 또는 (ⅹⅵ) 헤테로시클릴카르보닐; 또는
(4) 하기 화학식으로 표시되는 기:
[식 중, R10및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고,
상기 기가 둘 이상의 R10및/또는 둘 이상의 R11을 갖는 경우, 각 R10및/또는 각 R11은 상이할 수 있고,
W 는 단일 결합, O, S 또는 NR12이고,
R12는 수소, 저급 알킬 또는 페닐이고,
는 시클로알킬, 비시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 하기에 정의된 "치환기 군 α" 에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
s 는 0 내지 4 의 정수이다].
본 명세서에서, "치환기 군 α" 는 하기 (1) 내지 (8) 로 구성된 군이다:
(1) 할로겐;
(2) 옥소;
(3) 시아노;
(4) 니트로;
(5) 저급 알킬 또는 히드록시로 치환될 수 있는 이미노;
(6) 치환기 군 β에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는, 하기 (ⅰ) 내지 (ⅹⅹⅰ) 의 기:
(ⅰ) 히드록시, (ⅱ) 저급 알킬, (ⅲ) 저급 알케닐, (ⅳ) 저급 알콕시, (ⅴ) 카르복시, (ⅵ) 저급 알콕시카르보닐, (ⅶ) 아실, (ⅷ) 아실옥시, (ⅸ)이미노, (ⅹ) 메르캅토, (ⅹⅰ) 저급 알킬티오, (ⅹⅱ) 카르바모일, (ⅹⅲ) 저급 알킬카르바모일, (ⅹⅳ) 시클로알킬카르바모일, (ⅹⅴ) 티오카르바모일, (ⅹⅵ) 저급 알킬티오카르바모일, (ⅹⅶ) 저급 알킬술피닐, (ⅹⅷ) 저급 알킬술포닐, (ⅹⅸ) 술파모일, (ⅹⅹ) 저급 알킬술파모일 및 (ⅹⅹⅰ) 시클로알킬술파모일;
(7) 치환기 군 β, 저급 알킬, 저급 알콕시(저급)알킬, 보호될 수 있는 히드록시(저급)알킬, 할로게노(저급)알킬, 저급 알킬술포닐 및/또는 아릴술포닐로 치환될 수 있는 하기 (ⅰ) 내지 (ⅴ) 의 기:
(ⅰ) 시클로알킬, (ⅱ) 시클로알케닐, (ⅲ) 시클로알킬옥시, (ⅳ) 아미노 및 (ⅴ) 알킬렌디옥시; 및
(8) 치환기 군 β, 저급 알킬, 할로게노(저급)알킬 및/또는 옥소로 치환될 수 있는 하기 (ⅰ) 내지 (ⅹⅱ) 의 기:
(ⅰ) 페닐, (ⅱ) 나프틸, (ⅲ) 페녹시, (ⅳ) 페닐(저급)알콕시, (ⅴ) 페닐티오, (ⅵ) 페닐(저급)알킬티오, (ⅶ) 페닐아조, (ⅷ) 헤테로시클릴, (ⅸ) 헤테로시클릴옥시, (ⅹ) 헤테로시클릴티오, (ⅹⅰ) 헤테로시클릴카르보닐 및 (ⅹⅱ) 헤테로시클릴술포닐.
고리 B 에 대한 치환기로서의 치환기 군 α 의 바람직한 예는 하기를 들 수 있다:
할로겐; 니트로; 히드록시;
치환기가 할로겐, 시아노, 페닐, 카르복시 및/또는 저급 알콕시카르보닐인 치환될 수 있는 저급 알킬;
저급 알케닐; 저급 알콕시카르보닐(저급)알케닐;
치환기가 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬아미노 및/또는 시아노인 치환될 수 있는 저급 알콕시;
아실; 히드록시이미노; 저급 알킬티오; 저급 알킬술피닐; 술파모일;
치환기가 저급 알킬, 보호될 수 있는 히드록시(저급)알킬, 페닐 및/또는 아실인 치환될 수 있는 아미노;
알킬렌디옥시; 시아노페닐; 헤테로시클릴페닐; 비페닐일; 페녹시; 저급 알킬로 치환될 수 있는 페닐아조; 또는
치환기가 보호될 수 있는 히드록시, 메르캅토, 할로겐, 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시카르보닐, 아미노, 저급 알콕시카르보닐 아미노, 카르바모일, 옥소, 페닐, 저급 알콕시페닐 또는 헤테로시클릴인 치환될 수 있는 헤테로시클릴.
"치환기 군 β" 는 할로겐, 보호될 수 있는 히드록시, 메르캅토, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노, 저급 알킬티오, 아실, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 시아노, 시클로알킬, 페닐, 페녹시, 저급 알킬페닐, 저급 알콕시페닐, 할로게노페닐, 나프틸 및 헤테로시클릴로 구성된 군이다.
Z 이외의 임의의 것 (예를 들어, R1) 에 의해 표시되는 "치환될 수 있는 저급 알킬" 에 대한 치환기의 예는 치환기 군 β에서 선택되는 하나 이상의 치환기이다. 저급 알킬은 임의의 가능한 위치에서 상기 치환기로 치환될 수 있다.
"저급 알콕시", "저급 알콕시카르보닐", "저급 알콕시카르보닐(저급)알킬", "저급 알킬페닐", "저급 알콕시페닐", "저급 알킬카르바모일", "저급 알킬티오카르바모일", "저급 알킬아미노", "할로게노(저급)알킬", "히드록시(저급)알킬", "페닐(저급)알콕시", "저급 알킬티오", "페닐(저급)알킬티오", "저급 알콕시카르보닐아미노", "저급 알콕시카르보닐(저급)알케닐", "저급 알킬술피닐", "저급 알킬술포닐", "아릴(저급)알콕시카르보닐", "저급 알킬벤조일" 및 "저급 알콕시벤조일" 에서의 저급 알킬 부분은 상기 "저급 알킬" 에서 정의된 바와 동일하다.
"치환될 수 있는 저급 알콕시" 에 대한 치환기의 예는 치환기 군 β 에서 선택된 하나 이상의 치환기이다. 바람직한 예는, 페닐, 저급 알킬페닐, 저급 알콕시페닐, 나프틸 및 헤테로시클릴이다.
"시클로알킬" 이라는 용어는 C3 내지 C8 환식 알킬, 바람직하게는 C5 내지 C6 환식 알킬을 포함한다. 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이다.
"치환될 수 있는 시클로알킬" 에 대한 치환기의 예는 치환기 군 α에서 선택된 하나 이상의 치환기이고, 시클로알킬은 임의의 가능한 위치에서 상기의 치환기로 치환될 수 있다.
"비시클로알킬" 이라는 용어는 둘 이상의 원자를 공유하는 두 개의 고리를 포함하는 C5 내지 C8 지방환으로부터 한 개의 수소를 제외시킴으로써 형성되는 기를 포함한다. 예는 비시클로[2.1.0]펜틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸 및 비시클로[3.2.1]옥틸이다.
"저급 알케닐" 이라는 용어는 임의의 가능한 위치에 하나 이상의 이중 결합을 갖는, C2 내지 C10, 바람직하게는 C2 내지 C8, 더욱 바람직하게는 C3 내지 C6 직쇄 또는 분지쇄 알케닐을 포함한다. 예는 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 프레닐, 부타디에닐, 펜테닐, 이소펜테닐, 펜타디에닐, 헥세닐, 이소헥세닐, 헥사디에닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐 및 데세닐이다.
"저급 알콕시카르보닐(저급)알케닐" 에서 "저급 알케닐" 부분은 상기 "저급 알케닐" 에서와 동일하다.
"치환될 수 있는 저급 알케닐" 에 대한 치환기의 예는, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노, 저급 알킬티오, 아실, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 시아노, 시클로알킬, 페닐, 저급 알킬페닐, 저급 알콕시페닐, 나프틸 및/또는 헤테로시클릴이다.
"아실" 이라는 용어는 (1) C1 내지 C10, 바람직하게는 C1 내지 C6, 더욱 바람직하게는 C1 내지 C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬카르보닐 또는 알케닐카르보닐, (2) C4 내지 C9, 바람직하게는 C4 내지 C7 시클로알킬카르보닐 및 (3) C7 내지 C11 아릴카르보닐을 포함한다. 예는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 피발로일, 헥사노일, 아크릴로일, 프로피올로일, 메타크릴로일, 크로토노일, 시클로프로필카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 시클로옥틸카르보닐 및 벤조일이다.
"아실옥시" 에서 "아실" 부분은 상기와 동일하다.
"시클로알케닐" 이라는 용어는 상기 시클로알킬에서 임의의 가능한 위치에하나 이상의 이중 결합을 갖는 기를 포함한다. 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헥사디에닐이다.
"치환될 수 있는 시클로알케닐" 에 대한 치환기의 예는 치환기 군 β 에서 선택된 하나 이상의 치환기이다.
"치환될 수 있는 아미노" 에 대한 치환기의 예는 치환기 군 β, 치환될 수 있는 벤조일 및/또는 치환될 수 있는 헤테로시클릴카르보닐 (여기서, 치환기는 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 및/또는 저급 알킬티오임) 이다.
"아릴" 이라는 용어는 단환 또는 다환의 방향족 카르보시클릴을 포함하며, 예는 페닐, 나프틸, 안트릴 및 페난트릴이다. "아릴" 은 다른 비-방향족 카르보시클릴과 축합된 아릴, 예를 들어, 인다닐, 인데닐, 비페닐릴, 아세나프틸, 테트라히드로나프틸 및 플루오레닐을 포함한다. 페닐이 바람직하다.
"아릴 저급 알콕시카르보닐" 에서 아릴 부분은 상기와 동일하다.
Z 에 의해 표시되는 "치환될 수 있는 아릴" 및 "치환될 수 있는 페닐" 이라는 용어는 상기 "아릴" 및 "페닐" 을 각각 포함하고, 이는 치환기 군 α 또는 치환기 군 α에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 저급 알킬로 치환될 수 있다.
Z 이외의 임의의 것에 의해 표시되는 "치환될 수 있는 아릴" 및 "치환될 수 있는 페닐" 에 대한 치환기의 예는 치환기 군 β 에서 선택된 하나 이상의 기이다.
"카르보시클릴" 이라는 용어는 상기의 "시클로알킬", "시클로알케닐", "비시클로알킬" 및 "아릴" 을 포함한다.
"비-방향족 카르보시클릴" 이라는 용어는 상기의 "시클로알킬', "시클로알케닐" 및 "비시클로알킬" 을 포함한다.
"치환될 수 있는 카르보시클릴" 이라는 용어는 상기 "치환될 수 있는 시클로알킬", "치환될 수 있는 시클로알케닐", "치환될 수 있는 비시클로알킬" 및 "치환될 수 있는 아릴" 을 포함한다.
"헤테로시클릴" 이라는 용어는 O, S 및 N 에서 임의적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기를 포함한다. 예를 들어, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸릴 및 티에닐과 같은 5- 또는 6- 원 헤테로아릴; 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 푸리닐, 프테리디닐, 벤조피라닐, 벤지미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 이미다조피리딜, 트리아조로피리딜, 이미다조티아졸릴, 피라지노피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프티리디닐, 디히드로피리딜, 테트라히드로퀴놀릴 및 테트라히드로벤조티에닐과 같은 두 개의 고리로 구성된 축합 헤테로시클릴; 카르바졸릴, 아크리디닐, 잔테닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐(phenoxathiinyl), 페녹사지닐 및 디벤조푸릴과 같은 3 개의 고리로 구성된 축합 헤테로시클릴; 및 디옥사닐, 티이라닐 (thiiranyl), 옥시라닐, 옥시티올라닐, 아제티디닐, 티아닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐,이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노, 디히드로피리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티아졸릴 및 테트라히드로이소티아졸릴과 같은 비-방향족 헤테로시클릴을 포함한다.
헤테로시클릴 이외의 고리와 축합되는 "축합된 헤테로시클릴" (예를 들어, 벤조티아졸릴) 는 임의의 가능한 위치에서 결합될 수 있다.
"치환될 수 있는 헤테로시클릴" 에 대한 치환기는 상기 "치환될 수 있는 아릴" 에 대한 치환기와 동일하다.
"헤테로시클릴카르보닐", "헤테로시클릴옥시", "헤테로시클릴티오" 및 "헤테로시클릴 치환된 페닐" 에서 헤테로시클릴 부분은 상기의 "헤테로시클릴" 과 동일하다.
"저급 알킬렌" 이라는 용어는 1 내지 6 개의 메틸렌, 바람직하게는 2 내지 6 개의 메틸렌, 더욱 바람직하게는 3 내지 6 개의 메틸렌을 포함하는 2 가 기를 포함한다. 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌이 포함된다. 트리메틸렌이 바람직하다.
"R1및 R2가 함께 저급 알킬렌을 형성할 수 있다" 는 경우는
이인 경우를 포함한다.이 바람직한 예이다.
"저급 알킬렌디옥시" 에서 저급 알킬렌 부분은 상기 "저급 알킬렌" 과 동일하다. 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시가 바람직하다.
"저급 알케닐렌" 이라는 용어는 2 내지 6 개의 메틸렌, 바람직하게는 3 내지 6 개의 메틸렌, 더욱 바람직하게는 4 내지 5 개의 메틸렌을 포함하고, 하나 이상의 이중 결합을 갖는 2 가 기를 포함한다.
"시클로알킬렌" 이라는 용어는 상기 "시클로알킬" 에서 하나의 수소를 제외시킴으로써 형성되는 2 가 기를 포함한다. X 에 의해 표시되는 시클로알킬렌의 바람직한 예는 1,4-시클로헥산디일이다.
"시클로알케닐렌" 이라는 용어는 상기 시클로알킬렌에서 하나 이상의 이중 결합을 갖는 기를 포함한다.
"비시클로알킬렌" 이라는 용어는 상기의 "비시클로알킬" 에서 하나의 수소를 제외시킴으로써 형성되는 기를 포함한다. 예는 비시클로[2.1.0]펜틸렌, 비시클로[2.2.1]헵틸렌, 비시클로[2.2.2]옥틸렌 및 비시클로[3.2.1]옥틸렌이다.
"헤테로사이클디일" 이라는 용어는 상기 "헤테로시클릴" 에서 하나의 수소를 제외시킴으로써 형성되는 2 가 기를 포함한다. 피페리딘디일, 피페라진디일, 피리딘디일, 피리미딘디일, 피라진디일, 피롤리딘디일 또는 피롤디일이 바람직하고, 피페리딘디일이 더욱 바람직하다.
"아릴렌" 이라는 용어는 상기 "아릴" 에서 하나의 수소를 제외시킴으로써 형성되는 2 가 기를 포함한다. 페닐렌이 바람직하다.
"헤테로아릴렌" 이라는 용어는 상기 "헤테로사이클디일" 에서의 방향족 기를포함한다. 예는 피롤디일, 이미다졸디일, 피라졸디일, 피리딘디일, 피리다진디일, 피리미딘디일, 피라진디일, 트리아졸디일, 트리아진디일, 이속사졸디일, 옥사졸디일, 옥사디아졸디일, 이소티아졸디일, 티아졸디일, 티아디아졸디일, 푸란디일 및 티오펜디일이다.
치환기 군 β 에서 선택된 하나 이상의 기는 "치환될 수 있는 저급 알킬렌", "치환될 수 있는 저급 알케닐렌", "치환될 수 있는 시클로알킬렌", "치환될 수 있는 시클로헥실렌", "치환될 수 있는 비시클로알킬렌", "치환될 수 있는 시클로알케닐렌", "치환될 수 있는 페닐렌", "치환될 수 있는 헤테로사이클디일" 및 "치환될 수 있는 피페리디닐렌" 에 대한 치환기의 예이다. 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 할로게노(저급)알킬, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 아실, 카르복시 또는 저급 알콕시카르보닐이 바람직하다. 상기 치환기를 임의의 가능한 위치에 부착할 수 있다.
-NR2-X- 가인 경우, U 는 바람직하게는 단일 결합 또는 메틸렌이다. 더욱 바람직하게는,는
이다.
본 발명의 화합물은 형성 가능하고 약제학적으로 허용가능한 임의의 그의 염을 포함한다. "약제학적 허용가능 염" 의 예는 염산, 황산, 질산 및 인산과 같은 무기 산 (mineral acid) 과의 염; p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산 및 시트르산과 같은 유기 산과의 염; 암모늄, 트리메틸암모늄 및 트리에틸암모늄과 같은 유기 염기와의 염; 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속과의 염; 및 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속과의 염이다.
본 발명의 화합물은 그의 용매화물을 포함한다. 수화물이 바람직하며 임의 갯수의 물 분자가 본 발명의 화합물에 배위할 수 있다.
본 발명의 화합물은 그의 전구 약물을 포함한다. 전구 약물은 화학적으로 또는 대사적으로 분해 가능한 기를 갖고, 생체 내에서 가용매분해 (solvolysis) 에 의해 또는 생리 조건하에서 본 발명의 약제학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 본 발명의 화합물의 유도체를 포함한다. 적당한 전구 약물의 선택 및 제조 방법이 문헌 [Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985] 에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 이 카르복시를 갖는 경우, 전구 약물의 예는 에스테르 유도체 및 아미드 유도체이고, 이는 카르복시기를 갖는 화합물 (Ⅰ) 을 적당한 알콜 또는 적당한 아민과 각각 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 이 히드록시를 갖는 경우, 전구 약물의 예는 아실옥시 유도체이고, 이는 히드록시를 갖는 화합물 (Ⅰ) 을 적당한 아실 할라이드 또는 적당한 산 무수물과 반응시킴으로써 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 이 아미노를 갖는 경우, 전구 약물의 예는 아미드 유도체이고, 이는 아미노를 갖는 화합물 (Ⅰ) 을 적당한 산 할라이드 또는 적당한 혼합 산 무수물과 반응시킴으로써 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 이 비대칭 탄소 원자를 갖는 경우, 이는 라세미 화합물, 모든 반사형 이성질체 및 모든 입체 이성질체, 예컨대 그의 부분입체 이성질체, 에피머 및 거울상 이성질체를 포함한다.
하나 이상의 이중 결합을 갖는 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 이 E 이성질체 또는 Z 이성질체를 형성하는 경우, 화합물 (Ⅰ) 은 두 이성질체를 모두 포함한다. X 가 시클로알킬렌인 경우, 화합물 (Ⅰ) 은 시스 이성질체 및 트랜스 이성질체를 모두 포함한다.
예를 들어, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은 하기 방법에 의해 합성될 수 있다.
(Y=CONR7인 화합물)
[식 중, Hal 은 할로겐이고, Q 는 아미노 보호기이며, 기타 기호들은 상기와 동일하다].
공정 A
화합물 1 을 목적하는 치환기 Z 및 R7을 갖는 아미노 화합물 2 와, 적당한 용매 중에 0 ℃ 내지 50 ℃ 에서 수 분 내지 수 시간 동안 반응시킨다. 용매로서, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 시클로헥산, 헥산, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트,펜탄, 헵탄, 디옥산, 아세톤, 아세토니트릴, 물, 그들의 혼합물 등이 사용될 수 있다. 필요하다면, 티오닐 클로라이드, 산 할라이드, 산 무수물 및 활성화된 에스테르와 같은 활성화제를 사용할 수 있다.
공정 B
화합물 3 를 통상의 방법으로 탈보호시키고, 목적하는 치환기 R1을 갖는 술포닐 할라이드 4 와, 적당한 용매 중에 0 ℃ 내지 50 ℃ 에서 수 분 내지 수 시간 동안 반응시켜, n 이 2 인 화합물 (Ⅰ- A) 를 수득한다. 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 시클로헥산, 헥산, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 펜탄, 헵탄, 디옥산, 아세톤, 아세토니트릴, 물 및 그들의 혼합물 등이 용매로서 사용될 수 있다.
공정 C
n 이 1 인 화합물 (Ⅰ- B) 는 화합물 3 을 치환기 R1을 갖는 술피닐 할라이드 5 와 반응시킴으로써 합성될 수 있다. 반응을 위한 조건은 상기 공정 B 와 동일하다.
공정 D
공정 C 에서 수득된 화합물 (Ⅰ- B ) 를 통상의 방법으로 산화시켜, n 이 2 인 화합물 (Ⅰ- A) 를 수득한다. m-클로로퍼벤조산, 퍼아세트산, 과산화수소, 트리플루오로퍼아세트산, 나트륨 퍼요오데이트, 하이포아염소산 나트륨, 과망간산 칼륨 등이 산화제로서 사용될 수 있고, 반응은 0 ℃ 내지 50 ℃ 에서 수행될 수 있다. 용매의 예는 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 시클로헥산, 헥산, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 펜탄, 헵탄, 디옥산, 아세톤, 아세토니트릴, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 그들의 혼합물이다.
X 가 하나 이상의 N 원자를 함유하는 헤테로사이클디일이고, N 원자가 화합물 (Ⅰ) 의 CONR7-Z 에 연결되는 경우, 하기 반응을 사용하여 화합물 (Ⅰ- A') 또는 (Ⅰ- B') 을 수득할 수 있다. 공정 D 는 공정 C 또는 공정 E 직후에 수행될 수 있다.
[식 중, R 은 저급 알킬 또는 아릴이고, L 은 이탈기이다].
공정 C
상기 공정 C 와 유사한 방법으로 화합물 5 를 화합물 6 과 반응시켜 화합물 7 을 수득한다.
공정 E
상기 수득된 화합물 7 을 적당한 용매 중에서 염기로 처리하여 화합물 8 을 수득한다. 예를 들어, 수산화바륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 히드라진 또는리튬 프로판티올레이트를 염기로서 사용할 수 있다. 용매로서, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디옥산, 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 물, 그들의 혼합물 등을 사용할 수 있다. 반응은 0 ℃ 내지 100 ℃ 에서 수 분 내지 수 십 시간 동안 수행될 수 있다.
공정 F
화합물 8 을 이탈기 및 목적하는 치환기를 갖는 화합물 9 와, 적당한 용매 중에서 염기의 존재 또는 부재하에 0 ℃ 내지 100 ℃ 에서 수 분 내지 수 일 동안 반응시켜 화합물 (Ⅰ- B') 을 수득한다. 이탈기의 예는 페녹시, 클로로 및 트리클로로메틸이다. 염기의 예는 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸아민, 수산화나트륨, 탄산칼륨 및 탄산수소나트륨이다. 용매의 예는 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 시클로헥산, 헥산, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 펜탄, 헵탄, 디옥산, 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올 및 그의 혼합물이다.
공정 D
화합물 (Ⅰ- B') 을 상기 공정 D 와 유사한 방법으로 반응시켜 화합물 (Ⅰ- A') 을 수득한다.
(Y=NR7CO 인 화합물)
[식 중, 각각의 기호들은 상기와 동일하다].
공정 G 및 공정 B
공정 B 와 동일한 반응 조건 하에, 화합물 10 을 화합물 11 과 반응시킨다. 상기 수득된 화합물 12 를 상기 공정 B 와 유사한 공정으로 반응시켜, n=2 인 화합물 (Ⅰ- C) 를 수득한다.
공정 C 및 공정 D
화합물 (Ⅰ- D) 를 합성하기 위해, 공정 G 에서 수득된 화합물 12 를 상기 공정 C 및 공정 D 와 유사한 방법으로 반응시킬 수 있다.
(Y=OCONR7인 화합물)
[식 중, 각각의 기호들은 상기와 동일하다].
공정 H
화합물 13 을 목적하는 치환기 Z 를 갖는 이소시아네이트 화합물 14 와, 적당한 용매 중에서 적당한 촉매의 존재 또는 부재하에, 0 ℃ 내지 100 ℃ 에서 수 분 내지 수 일 동안 반응시켜 화합물 15 를 수득한다. 용매의 예는 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 시클로헥산, 헥산, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 펜탄, 헵탄, 디옥산, 아세톤, 아세토니트릴, 및 그들의 혼합물이다.
공정 C 및 공정 D
상기 수득된 화합물 15 를 공정 C 및 공정 D 와 유사한 방법으로 반응시켜 본 발명의 화합물 (Ⅰ- E) 를 수득한다.
(Y=CSNR7또는 NR7CS 인 화합물)
Y 가 CSNR7또는 NR7CS 인 화합물 (Ⅰ) 은, 상기 방법 중 어느 하나에서 합성되는 Y 가 CONR7또는 NR7CO 인 화합물 (Ⅰ) 을 Lawesson 시약 또는 오황화인과, 적당한 용매 중에 30 ℃ 내지 100 ℃ 에서 수 분 내지 수 시간 동안 반응시킴으로써 합성될 수 있다. 용매의 예는 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 시클로헥산, 헥산, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 펜탄, 헵탄, 디옥산, 아세톤, 아세토니트릴, 및 그들의 혼합물이다.
아미노 기는 적당한 공정에서 통상의 방법으로 적당한 보호기를 사용하여 보호화될 수 있다. 예를 들어, 프탈이미드, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알케닐옥시카르보닐, 할로게노알콕시카르보닐, 아릴(저급)알콕시카르보닐, 트리알킬실릴, 저급 알킬술포닐, 할로게노(저급)알킬술포닐, 아릴술포닐, 저급 알킬카르보닐 및 아릴카르보닐이 보호기로서 사용될 수 있다.
아미노기의 보호화 후, 화합물을 상기 언급된 반응시키고, 적당한 단계에서 적당한 용매중에서의 산 또는 염기의 처리에 의해 상기 수득된 화합물을 탈보호화시킨다. 용매의 예는 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 시클로헥산, 헥산, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 펜탄, 헵탄, 디옥산, 아세톤, 아세토니트릴, 및 그들의 혼합물이다. 염기의 예는 히드라진, 피리딘, 수산화나트륨 및 수산화칼륨이고, 산의 예는 염산, 트리플루오로아세트산 및 불화수소산이다.
본 발명의 모든 화합물은 NPY Y5 수용체 길항 작용을 가지며, 하기 화합물들이 특히 바람직하다.
상기 화학식 Ⅰ 에서,
R1이 치환될 수 있는 저급 알킬 또는 치환될 수 있는 시클로알킬인 화합물 (이하, "R1은 R1-1 임" 으로 언급됨),
R1이 각각 할로겐으로 치환될 수 있는 C3 내지 C10 알킬 또는 C5 내지C6 시클로알킬인 화합물 (이하, "R1은 R1-2 임" 으로 언급됨),
R1이 할로겐으로 치환될 수 있는 C3 내지 C10 알킬인 화합물 (이하, "R1은 R1-3 임" 으로 언급됨),
R1이 이소프로필 또는 t-부틸인 화합물 (이하, "R1은 R1-4 임" 으로 언급됨),
R2가 수소 또는 C1 내지 C3 알킬인 화합물 (이하, "R2는 R2-1 임" 으로 언급됨),
R2가 수소인 화합물 (이하, "R2는 R2-2 임" 으로 언급됨),
X 가 치환될 수 있는 저급 알킬렌, 치환될 수 있는 저급 알케닐렌 또는
[식 중,은 치환될 수 있는 시클로알킬렌, 치환될 수 있는 시클로알케닐렌, 치환될 수 있는 비시클로알킬렌, 치환될 수 있는 페닐렌 또는 치환될 수 있는 헤테로사이클디일임] 인 화합물 (이하, "X 는 X-1 임" 으로 언급됨),
X 가 C2 내지 C6 알킬렌, C3 내지 C6 알케닐렌 또는
[식 중,은 치환될 수 있는 시클로알킬렌, 치환될 수 있는 시클로알케닐렌, 치환될 수 있는 비시클로알킬렌, 치환될 수 있는 페닐렌, 치환될 수 있는 피페리디닐렌, 치환될 수 있는 티오펜디일 또는 치환될 수 있는 푸란디일임] 인 화합물 (이하, "X 는 X-2 임" 으로 언급됨),
X 가 C2 내지 C6 알킬렌 또는
[식 중,은 치환될 수 있는 시클로알킬렌, 치환될 수 있는 페닐렌, 치환될 수 있는 피페리디닐렌, 치환될 수 있는 티오펜디일 또는 치환될 수 있는 푸란디일임] 인 화합물 (이하, "X 는 X-3 임" 으로 언급됨),
X 가 각각 할로겐, 히드록시, 저급 알킬 또는 할로게노(저급)알킬로 치환될 수 있는 (ⅰ) C2 내지 C6 알킬렌 또는 (ⅱ) 시클로알킬렌 또는 페닐렌인 화합물 (이하, "X 는 X-4 임" 으로 언급됨),
X 가 C2 내지 C6 알킬렌 또는 C5 내지 C6 시클로알킬렌인 화합물 (이하, "X 는 X-5 임" 으로 언급됨),
X 가 C3 내지 C6 알킬렌 또는 1,4-시클로헥실렌인 화합물 (이하, "X 는 X-6 임" 으로 언급됨),
Y 가 CONR7, CSNR7, NR7CO 또는 NR7CS 이고, R7은 수소 또는 C1 내지 C3 알킬인 화합물 (이하, "Y 는 Y-1 임" 으로 언급됨),
Y 가 CONH, CSNH 또는 NHCO 인 화합물 (이하, "Y 는 Y-2 임" 으로 언급됨),
Y 가 CONH 인 화합물 (이하, "Y 는 Y-3 임" 으로 언급됨),
Z 가 치환될 수 있는 저급 알킬, 치환될 수 있는 카르보시클릴 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릴인 화합물 (이하, "Z 는 Z-1 임" 으로 언급됨),
Z 가 하기 화학식:
-(CR8R9)r-W-(CR10R11)s-V
[식 중, R8, R9, R10및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, Z 가 둘 이상의 R8, 둘 이상의 R9, 둘 이상의 R10및/또는 둘 이상의 R11을 갖는 경우, 각각의 R8,R9,R10및 R11은 서로 상이할 수 있고, W 는 단일 결합, O, S 또는 NR12(R12는 수소, 저급 알킬 또는 페닐임) 이고, V 는 수소, 치환될 수 있는 시클로알킬, 치환될 수 있는 비시클로알킬, 치환될 수 있는 아릴 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릴이고, r 은 1 내지 4 의 정수이고, s 는 0 내지 4 의 정수임]
인 화합물 (이하, "Z 는 Z-2 임" 으로 언급됨),
Z 가 하기 화학식:
-(CH2)r-W-(CH2)s-V
[식 중, W 는 단일 결합, O, S 또는 NR12(R12는 수소, 저급 알킬임) 이고, V 는 치환기가 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 할로게노(저급)알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 아미노, 저급 알킬아미노, 아실, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 페닐 또는 단환식 헤테로아릴인, 치환될 수 있는 아릴 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릴이고, r 은 1 내지 4 의 정수이고, s 는 0 내지 4 의 정수임]
인 화합물 (이하, "Z 는 Z-3 임" 으로 언급됨),
Z 가 하기 화학식:
-(CH2)r-W-(CH2)s-V
[식 중, W 는 단일 결합, O, S, NH 또는 NMe 이고, V 는 치환기가 할로겐, 저급 알킬, 할로게노(저급)알킬, 저급 알콕시, 아미노 또는 저급 알킬아미노인, 치환될 수 있는 페닐 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴이고, r 은 1 내지 3 의 정수이고, s 는 0 내지 1 의 정수임]
인 화합물 (이하, "Z 는 Z-4 임" 으로 언급됨),
Z 가 치환될 수 있는 카르보시클릴이고, 치환기가 하기와 같은 화합물 (이하, "Z 는 Z-5 임" 으로 언급됨):
할로겐; 히드록시; 치환기가 할로겐, 히드록시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 시아노 및/또는 페닐인 치환될 수 있는 저급 알킬; 저급 알콕시카르보닐로 치환될 수 있는 저급 알케닐; 치환기가 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬아미노, 시클로알킬, 시아노 및/또는 헤테로시클릴인 치환될 수 있는 저급 알콕시; 시클로알킬; 시클로알킬옥시; 아실; 저급 알킬티오; 카르바모일; 저급 알킬카르바모일; 시클로알킬카르바모일; 히드록시 이미노; 치환기가 저급 알킬, 보호화될 수 있는 히드록시(저급)알킬, 저급 알콕시(저급)알킬, 아실, 저급 알킬술포닐, 아릴술포닐 및/또는 페닐인 치환될 수 있는 아미노; 할로겐, 시아노, 페닐 및/또는 헤테로시클릴로 치환될 수 있는 페닐; 저급 알킬술피닐; 저급 알킬술파모일; 시클로알킬술파모일; 니트로; 시아노; 알킬렌디옥시; 저급 알킬로 치환될 수 있는 페닐아조; 페녹시; 옥소; 치환기가 보호화될 수 있는 히드록시, 메르캅토, 할로겐, 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시카르보닐, 아실, 아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노, 카르바모일, 옥소, 페닐, 저급 알콕시페닐, 할로게노페닐, 헤테로시클릴 및/또는 옥소인 치환될 수 있는 헤테로시클릴; 저급 알킬로 치환될 수 있는 헤테로시클릴술포닐; 헤테로시클릴옥시; 저급 알킬로 치환될 수 있는 헤테로시클릴카르보닐,
Z 가 치환될 수 있는 페닐이고, 치환기가 하기와 같은 화합물 (이하, "Z 는 Z-6 임" 으로 언급됨):
할로겐; 히드록시; 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시카르보닐, 시아노 및/또는 페닐로 치환될 수 있는 저급 알킬; 저급 알콕시카르보닐(저급)알케닐; 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 시클로알킬 및/또는 헤테로시클릴로 치환될 수 있는 저급 알콕시; 시클로알킬; 시클로알킬옥시; 아실; 저급 알킬티오; 카르바모일; 저급 알킬카르바모일; 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 아실, 저급 알킬술포닐 및/또는 페닐로 치환될 수 있는 아미노; 할로겐, 시아노, 페닐 및/또는 헤테로시클릴로 치환될 수 있는 페닐; 저급 알킬술파모일; 시클로알킬술파모일; 니트로; 알킬렌디옥시; 저급 알킬로 치환될 수 있는 페닐아조; 페녹시; 옥소; 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐, 아미노, 카르바모일, 페닐, 할로게노페닐,헤테로시클릴 및/또는 옥소로 치환될 수 있는 헤테로시클릴; 헤테로시클릴옥시; 및/또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 헤테로시클릴술포닐,
Z 가 치환될 수 있는 페닐이고, 치환기가 하기와 같은 화합물 (이하, "Z 는 Z-7 임" 으로 언급됨):
할로겐; 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시카르보닐 및/또는 페닐로 치환될 수 있는 저급 알킬; 할로겐 및/또는 시클로알킬로 치환될 수 있는 저급 알콕시; 시클로알킬; 시클로알킬옥시; 아실; 저급 알킬티오; 저급 알킬카르바모일; 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 아실 및/또는 페닐로 치환될 수 있는 아미노; 피페리딜로 치환될 수 있는 페닐; 시클로알킬술파모일; 알킬렌디옥시; 페녹시; 저급 알킬로 각각 치환될 수 있는 모르폴리닐 또는 모르폴리노; 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐, 페닐, 할로게노페닐 및/또는 옥소로 치환될 수 있는 피페리딜; 히드록시, 카르바모일 및/또는 옥소로 치환될 수 있는 피롤리디닐; 페닐 또는 피리미디닐로 치환될 수 있는 피페라지닐; 디히드로피리딜; 피롤릴; 피롤리닐; 할로겐 및/또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 이미다졸릴; 피라졸릴; 티에닐; 티아디아졸릴; 푸릴; 옥사졸릴; 이속사졸릴; 저급 알킬 및/또는 페닐로 치환될 수 있는 테트라졸릴; 인돌리닐; 인돌릴; 테트라히드로퀴놀릴; 저급 알킬로 치환될 수 있는 벤조티아졸릴; 옥소로 치환될 수 있는 테트라히드로이소티아졸릴; 옥소로 치환될 수 있는 벤조피라닐; 테트라히드로피라닐옥시; 테트라히드로푸릴옥시; 저급 알킬로 치환될 수 있는 모르폴리노술포닐; 및/또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 피페리딜술포닐,
Z 가 치환될 수 있는 페닐이고, 치환기가 하기와 같은 화합물 (이하, "Z는 Z-8 임" 으로 언급됨):
할로겐, 저급 알킬, 할로게노(저급)알킬, 저급 알콕시, 시클로알킬옥시, 저급 알킬카르바모일, 페닐, 저급 알킬 모르폴리노 및/또는 테트라히드로피라닐옥시,
Z 가 치환될 수 있는 헤테로시클릴이고, 치환기가 하기와 같은 화합물 (이하, "Z 는 Z-9 임" 으로 언급됨):
할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 할로게노(저급)알킬, 저급 알콕시, 메르캅토, 저급 알킬티오, 아실, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 아미노, 저급 알킬아미노, 페닐, 나프틸, 할로겐으로 치환될 수 있는 페닐티오, 할로겐으로 치환될 수 있는 페녹시, 옥소 및/또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 헤테로시클릴,
Z 가 티에닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 벤조피라닐, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아졸리닐, 벤조티아디아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디히드로벤조푸릴, 카르바졸릴, 아크리디닐 또는 디벤조푸릴이고, 이들 각각이 저급 알킬; 할로게노(저급)알킬; 저급 알콕시; 저급 알콕시카르보닐; 아실; 저급 알콕시카르보닐(저급)알킬; 메르캅토; 각각 할로겐으로 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 페닐티오 또는 페녹시; 푸릴; 니트로; 옥소; 및 저급 알킬로 치환될 수 있는 모르폴리노의 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있는 화합물 (이하, "Z 는 Z-10 임" 으로 언급됨),
Z 가 티에닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌리닐, 벤조피라닐, 퀴놀릴, 카르바졸릴, 디벤조푸릴, 벤조피라닐, 벤조티에닐또는 벤조티아졸릴이고, 이들 각각이 저급 알킬, 할로게노(저급)알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 아실, 페닐, 나프틸, 페닐티오, 저급 알킬 모르폴리노 및 옥소의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 화합물 (이하, "Z 는 Z-11 임" 으로 언급됨),
R1이 R1-2 이고, R2가 R2-2 이고, n 이 2 이고, X, Y 및 Z 의 조합, 즉 (X,Y,Z) 가 하기 중 어느 하나인 화합물:
,그의 약제학적 허용가능 염, 그의 용매화물 또는 그의 전구 약물.
본 발명의 NPY Y5 수용체 길항제는 NPY Y5 가 관여하는 모든 질병에 대해 효과적이며, 특히 비만의 예방 및/또는 치료, 및 섭식의 억제에 유용하다. 또한, 상기 길항제는 비만이 위험 요소 (risk factor) 로서 작용하는 질환, 예컨대 당뇨병, 고혈압, 고지혈증, 동맥 경화 및 급성관증후군(acute coronary syndrome) 의 예방 및/또는 치료에 효과적이다.
또한, 본 발명의 NPY Y5 수용체 길항제는 NPY Y1 및 Y2 수용체에 대해 친화성이 낮고, NPY Y5 수용체에 대해 높은 선택성을 가진다. NPY 는 말초에서 지속성의 혈관수축 작용을 초래하며, 상기 작용은 주로 Y1 수용체를 통해서이다. Y5 수용체는 상기 작용에는 전혀 관여하지 않기 때문에, NPY Y5 수용체 길항제는 말초 혈관수축을 기초로 하는 부작용을 유발할 위험이 낮으므로, 안전한 의약으로서 사용되기에 적합할 것으로 기대된다.
NPY Y5 수용체 길항제는 섭식을 억제함으로써 항비만 효과를 나타낸다. 따라서, 상기 길항제는 부작용, 예를 들어, 소화 및 흡수를 저해하는 항비만제에 의해 초래되는 소화불량과 같은 부작용, 및 항비만 효과를 나타내는 세로토닌 수송체 저해제에 의해 초래되는 항우울증과 같은 중추성 부작용을 유발하지 않는다는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 화합물은 항비만제 또는 식욕감퇴제로서 경구적 또는 비(非)경구적으로 투여될 수 있다. 경구 투여의 경우, 이는 정제, 과립, 분말, 캡슐, 환제, 용액, 시럽, 협측제 및 설하제 정제와 같은 임의의 통상적 형태일 수 있다. 화합물이 비경구적으로 투여되는 경우, 예를 들어. 주사제 (예컨대, 정맥내 투여, 근육내 투여), 좌약, 경피 흡수제 및 흡입제와 같은 임의의 통상적 형태가 바람직하다. 본 발명의 화합물은 경구 흡수성이 높기 때문에 경구 투여가 특히 바람직하다.
유효량의 본 발명의 화합물을, 부형제, 결합제, 습윤제, 붕괴제, 윤활제 및희석제와 같은 투여 형태에 적합한 다양한 약제학적 첨가물과 혼합함으로써 약제학적 조성물을 제조할 수 있다. 조성물이 주사제인 경우에는 활성 성분을 적당한 담체와 함께 멸균하여 약제학적 조성물을 수득할 수 있다.
부형제의 예는 락토스, 사카로스, 글루코스, 전분, 탄산칼슘 및 결정 셀룰로스를 포함한다. 결합제의 예는 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 젤라틴 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 붕괴제의 예는 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 전분, 나트륨 알기네이트, 아가 및 나트륨 라우릴 술페이트를 포함한다. 윤활제의 예는 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 마크로골을 포함한다. 카카오 오일, 마크로골, 메틸셀룰로스 등은 좌약의 기재로서 사용될 수 있다. 상기 조성물이 용액, 유화된 주사제 또는 현탁된 주사제로서 제조되는 경우, 용해 보조제, 현탁제, 유화제, 안정화제, 보존제, 등장제 등이 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위해서는, 감미제, 방향제 등이 첨가될 수 있다.
항비만제 또는 식욕감퇴제로서의 본 발명의 화합물의 투약량은 환자의 연령 및 체중, 질병의 종류 및 정도, 투여 경로 등을 고려하여 결정되어야 하지만, 성인에 대한 통상의 경구 투약량은 0.05 내지 100 mg/kg/일, 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg/일이다. 비경구투여에 대하여, 투약량은 투여 경로에 따라 매우 가변적이지만, 통상 투약량은 0.005 내지 10 mg/kg/일, 바람직하게는 0.01 내지 1 mg/kg/일 이다. 투약량은 하루에 1 회 내지 수 회로 분할하여 투여될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예 및 시험예에 의해 추가로 설명되며, 이는 본 발명의 범주를 제한하려는 의도는 아니다.
실시예 1
화합물 (Ⅰ- 7) 의 합성
공정 1
탄산나트륨 (995 mg, 9.38 mmol) 을 30 ml 의 물에 용해시키고, 거기에 원료 아미노산 (1.0 g, 8.53 mmol) 및 N-카르보에톡시프탈이미드 (2.49 g, 11.4 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 진한 염산을 첨가함으로써 혼합물의 pH 를 1 로 조정했다. 침전된 결정을 물로 세척하고 건조시켜 목적 화합물 (1.72 g, 82 % 수율) 을 수득했다.
공정 2
공정 1 에서 수득된 화합물 (1.0 g, 4.0 mmol) 을 실온에서 5 ml 의 디클로로메탄에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드 (0.459 ml, 5.2 mmol) 및 미량의 DMF 를 빙냉하에 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 빙냉 및 실온에서 각각 30 분씩 반응시켰다. 용매를 감압 제거한 후, 5 ml 의 디클로로메탄을 첨가했다. 빙냉하에 4-부틸아닐린 (664 mg, 4.4 mmol) 및 트리에틸아민 (0.564 ml, 4.4 mmol) 을 상기에 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분 동안 실온에서 반응시켰다. 상기 반응물을 물에 쏟아붓고 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (1.49 g, 97 % 수율) 을 수득했다.
공정 3
공정 2 에서 수득된 화합물 (1.49 g, 3.9 mmol) 을 30 ml 의 에탄올에 용해시킨 후, 히드라진 1 수화물 (0.591 mg, 11.8 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 50 ℃ 에서 3 시간 동안 반응시켰다. 용매를 제거하고, 1 몰/L 수성 NaOH 를첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 제거하여 목적 화합물 (808 mg, 83 % 수율) 을 수득했다.
공정 4
공정 3 에서 수득된 화합물 (808 mg, 3.25 mmol) 을 빙냉하에 5 ml 의 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 이소프로필술포닐 클로라이드 (696 mg, 4.9 mmol) 및 트리에틸아민 (494 mg, 4.9 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 빙냉하에 1 시간 동안 반응시킨 후, 반응물을 물에 쏟아붓고 클로로포름으로 추출했다. 유기 층을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 정량적으로 수득했다.
실시예 2
화합물 (Ⅰ- 10) 의 합성
실시예 1 의 공정 3 에서 수득된 화합물에 tert-부틸술피닐 클로라이드 (689 mg, 4.9 mmol) 및 트리에틸아민 (494 mg, 4.9 mmol) 을 첨가하는 것을 제외하고는, 실시예 1 의 공정 4 와 동일한 방법으로 목적 화합물을 합성했다.
실시예 3
화합물 (Ⅰ- 11) 의 합성
실시예 2 에서 수득된 화합물 (352 mg, 1.0 mmol) 을 빙냉하에 5 ml 의 디클로로메탄에 용해시키고, mCPBA (259 mg, 1.5 mmol) 을 상기 용액에 첨가했다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 반응시키고, 불용성 물질을 여과했다. 여액을 1 몰/L NaOH, Na2S2O5및 물을 사용하여 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (338 mg, 92 % 수율) 을 수득했다.
실시예 4
화합물 (Ⅰ- 72) 의 합성
원료 아미노산 (시스 이성질체 및 트랜스 이성질체의 혼합물) (1.0 g, 8.53 mmol) 을 7.5 ml 의 메탄올에 용해시켰다. 티오닐 클로라이드 (1.0 ml, 13.7 mmol) 을 빙냉하에 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 감압 농축시킨 후, 디에틸에테르를 첨가하고, 침전된 결정을 여과로써 수득했다. 결정을 디에틸에테르로 세척하고, 건조시켜 목적 화합물 (1.25 g, 93 % 수율) 을 수득했다.
공정 2
실시예 1 및 실시예 2 의 공정 3 과 유사한 방법으로, 원료 메틸 에스테르로부터 목적 술폰아미드 (시스 이성질체 및 트랜스 이성질체의 혼합물) 를 합성했다.
시스 이성질체
공정 3
원료 술폰아미드 (19.4 g, 70.0 mmol, 시스 이성질체 및 트랜스 이성질체의 혼합물) 를 30 ml 의 메탄올에 용해시켰다. 상기 혼합물에, 28 % 의 나트륨 메톡시드 (284 ml, 140.0 mmol) 을 첨가하고, 빙냉하에 환류 교반시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 클로로포름으로 희석시키고, 1 몰/L HCl 을 빙냉하에 교반시키면서, 수층의 pH 가 3 이 될 때까지 첨가했다. 수층을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 수득된 조 결정을 헥산-에틸 아세테이트로부터 재결정하여 목적 술폰아미드 (트랜스 이성질체, 7.75 g, 40 % 수율) 를 수득했다.
트랜스 이성질체
공정 4
원료 메틸 에스테르 (4.77 g, 17.2 mmol) 을 95 ml 의 메탄올에 용해시키고, 1 몰/L NaOH (43 ml, 43.0 mmol) 를 빙냉하에 교반하면서 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 농축시켰다. 상기 혼합물의 pH 가 3 이 될 때까지, 1 몰/L HCl 을 빙냉하에 교반하면서 첨가한 후, 침전된 결정을 여과로 수집하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 수득된 조 결정을 헥산 에틸아세테이트로부터 재결정하여 목적 카르복시산 (4.20 g, 93 % 수율) 을 수득했다.
공정 5
원료 카르복시산 (5.86 g, 22.3 mmol) 을 실온에서 88 ml 의 디클로로메탄에용해시켰다. 상기 혼합물에, 옥살릴 클로라이드 (2.34 ml, 26.7 mmol) 및 촉매량의 DMF 를 빙냉하에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 제거한 후, 디클로로메탄 (115 ml), 치환된 아닐린 (5.05 g, 24.5 mmol) 및 트리에틸아민 (4.65 ml, 33.4 mmol) 을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하고, 거기에 빙냉수를 쏟아붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 제거하고, 에틸 아세테이트 및 헥산을 상기 잔류물에 첨가했다. 침전된 결정을 여과로 수집하여 목적 아미드 (7.00 g, 70 % 수율) 을 수득했다.
실시예 5
화합물 (Ⅰ- 2) 의 합성
공정 1
원료 디아민 (461 mg, 2.5 mmol) 을 빙냉하에 디클로로메탄 중에 현탁시킨 후, 산 클로라이드 (500 mg, 2.5 mmol) 및 트리에틸아민 (773 mg, 7.5 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 반응시켰다. 물 및 디클로로메탄을 반응물에 첨가하고, 불용성 물질을 여과했다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 제거하여 잔류물로서 목적 화합물 (100 mg, 15% 수율) 을 수득했다.
공정 2
실시예 1 의 공정 4 와 유사한 방법으로 목적 화합물을 합성했다.
실시예 6
화합물 (Ⅰ- 31) 의 합성
공정 1
원료 디아민 (8.37 g, 73.3 mmol) 을 실온에서 30 ml 의 디옥산에 용해시키고, 디옥산 (30 ml) 중 Boc2O (2 g, 9.2 mmol) 의 용액을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3 일 동안 반응시키고, 용매를 제거했다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 제거하여 잔류물로서 목적 화합물 (1.8 g, Boc2O 에 대해 92 % 수율) 을 수득했다.
공정 2
실시예 5 의 공정 1 과 유사한 방법으로 목적 화합물을 합성했다.
공정 3
원료 Boc 화합물 (2.08 g, 5.55 mmol) 을 빙냉하에 20 ml 의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 20 ml 의 4 몰/L HCl/AcOEt 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 반응시키고, 용매를 감압 제거하여 잔류물로서 목적 화합물 (1.7 g, 98 % 수율) 을 수득했다.
공정 4
실시예 1 의 공정 4 와 유사한 방법으로 목적 화합물을 합성했다.
실시예 7
화합물 (Ⅰ- 32) 의 합성
실시예 3 과 유사한 방법으로, 실시예 6 에서 수득된 화합물로부터 목적 화합물을 합성했다.
실시예 8
화합물 (Ⅰ- 5) 의 합성
공정 1
실시예 1 의 공정 2 와 유사한 방법으로 목적 화합물을 합성했다.
공정 2
원료 니트로 화합물 (593 mg, 1.95 mmol) 과 주석 (358 mg, 3.0 mmol) 의 혼합물에, 30 ml 의 6 몰/L HCl 및 6 ml 의 THF 를 첨가하고, 50 ℃ 에서 3 시간 동안 반응시켰다. 냉각 후 용매를 제거하고, 10 % NaOH 를 사용하여 잔류물을 중화시키고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (110 mg, 21 % 수율) 을 수득했다.
공정 3
실시예 1 의 공정 4 와 유사한 방법으로 목적 화합물을 합성했다.
실시예 9
화합물 (Ⅰ- 4) 의 합성
공정 1
실시예 1 의 공정 4 와 유사한 방법으로 목적 화합물을 합성했다.
공정 2
실시예 4 의 공정 4 와 유사한 방법으로 목적 화합물을 합성했다.
공정 3
실시예 1 의 공정 2 와 유사한 방법으로 목적 화합물을 합성했다.
실시예 10
화합물 (Ⅰ- 28) 의 합성
공정 1
실시예 1 의 공정 1 과 유사한 방법으로 목적 화합물을 합성했다.
공정 2
4-부틸페닐 이소시아네이트 (2.85 g, 16.3 mmol) 을 30 ml 의 THF 에 용해시키고, 원료 알콜 (1.0 g, 4.08 mmol) 및 비스(트리부틸틴)옥시드 (972 mg, 1.63 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 용매를 제거하고, 물을 첨가하고 용액을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (332 mg, 19 % 수율) 을 수득했다.
공정 3
실시예 1 및 실시예 2 의 공정 3 과 유사한 방법으로 목적 화합물을 합성했다.
실시예 11
화합물 (Ⅰ- 29) 의 합성
실시예 3 과 유사한 방법으로 목적 화합물을 합성했다.
실시예 12
화합물 (Ⅰ- 114) 의 합성
Lawesson 시약 [2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술피드](132 mg) 을, 톨루엔 (2.7 ml) 에서 실시예 1 과 유사한 방법으로 합성된 100 mg 의 화합물 (Ⅰ- 110) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 반응물을 감압 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:1) 로 정제하여 담황색 결정 (82.3 mg, 79 %) 를 수득했다. 메틸렌 클로라이드-디이소프로필 에테르로부터 결정을 재결정하여 무색 침상으로서 목적 화합물 (50.5 mg, 48 %) 을 수득했다.
실시예 13
화합물 (Ⅰ- 120) 의 합성
공정 1
에틸 4-아미노-1-피페리딘카르복실레이트 (300 mg) 및 트리에틸아민 (258 mg) 을 5 ml 의 디클로로메탄에 용해시켰다. 상기 혼합물에, 디클로로메탄 중 t-부틸술피닐 클로라이드 (222 mg) 의 용액 2 ml 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 상기 용액을 황산수소칼륨 수용액 및 에틸 아세테이트로 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 378 mg 의 4-t-부틸술피닐 아미노-1-에톡시카르보닐 피페리딘을 수득했다.
공정 2
5 ml 의 2-프로판올 및 5 ml 의 물의 혼합물에, 378 mg 의 4-t-부틸술피닐아미노-1-에톡시카르보닐 피페리딘을 현탁시키고, 1.77 g 의 수산화바륨을 첨가했다. 혼합물을 환류 교반하고, 4 시간 동안 가열했다. 상기 혼합물을 메탄올로 희석하고, 불용성 물질을 여과했다. 용매를 감압 제거하여 4-t-부틸술피닐아미노피페리딘을 수득했다. 정제하지 않고, 수득된 물질을 5 ml 의 THF 에 용해시키고, 984 mg 의 N-페녹시카르보닐-4-부틸 아닐린 및 236 mg 의 디이소프로필 에틸아민을 첨가하고, 이어서 실온에서 밤새 교반했다. 황산수소칼륨의 수용액을 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 291 mg 의 4-t-부틸술피닐아미노피페리딘-1-카르복시산(4-t-부틸페닐)아미드를 수득했다.
공정 3
2 ml 의 메탄올 및 2 ml 의 메틸렌 클로라이드의 혼합물에, 291 mg 의 4-t-부틸술피닐 아미노피페리딘-1-카르복시산 (4-t-부틸페닐)아미드를 용해시켰다. 상기 혼합물에, 570 mg 의 80 % MMPP (마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 6 수화물) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 상기 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 130 mg 의 4-t-부틸술포닐아미노피페리딘-1-카르복시산 (4-부틸페닐)아미드 (Ⅰ- 120) 를 수득했다.
유사한 방법에 의해 기타 화합물 (Ⅰ) 이 합성된다. 구조 및 물성을 하기에 나타낸다.
시험예 1
NPY Y5 수용체에 대한 친화성
인간 NPY Y5 수용체를 코딩하는 cDNA 서열 (WO 96/16542) 을 발현 벡터 pME 18S (Takebe 등, Mol. Cell. Biol. 8, 8957) 에 클로닝했다. 수득된 발현 벡터를 Lipofect AMINE 시약 (상표, Gico BRL Co., Ltd.) 을 사용하여, 사용 설명서에 따라 CHO 숙주세포로 트랜스펙션 (transfection) 시켜, NPY Y5 수용체를 안정하게 발현시키는 세포를 수득했다.
NPY Y5 수용체를 발현시키는 상기 CHO 세포로부터 제조된 박막품, 본 발명의 화합물 및 30,000 cpm[125I] 펩티드 YY (최종 농도 60 pM : Amersham) 를 분석 완충액 (0.1 % 소 혈청 알부민을 함유하는 20 mM HEPES-Hanks 완충액, pH 7.4) 에서, 25 ℃ 에서 2 시간 동안 배양 후, 상기 혼합물을 폴리에틸렌이민으로 처리된 유리필터 GF/C 를 사용하여 여과했다. 유리필터를 50 mM 트리스-HCl 완충액 (pH 7.4) 을 사용하여 세척한 후, 감마선 계측기 (gamma counter) 를 사용하여 필터상의 방사 활성을 측정했다. 200 nM 의 펩티드 YY 의 존재하에 비-특이적 결합이 검출되었다. 특이적 펩티드 YY 결합에 대한 시험 화합물의 50 % 저해 농도 (IC50값) 이 산출되었다 (Inui, A. 등, Endocrinology 131, 2090 - 2096 (1992)). 결과는 표 1 및 표 2 에 나타냈다.
본 발명의 화합물은 NPY Y5 수용체에 대한 펩티드 YY (NPY 와 동족물질) 의 결합을 저해했다. 다시 말해, 본 발명의 화합물은 NPY Y5 수용체에 대해 친화성을 나타냈다.
시험예 2
CHO 세포에서 cAMP 생성 저해 작용
인간 NPY Y5 수용체를 발현하는 CHO 세포를, 2.5 mM 이소부틸메틸잔틴 (SIGMA) 의 존재하에 37 ℃ 에서 20 분 동안 배양한 후, 본 발명의 화합물을 첨가하고, 5 분 동안 배양했다. 이어서, 50 nM NPY 및 10 μM forskolin (SIGMA) 를 상기 세포에 첨가하고 30 분 동안 배양했다. 1N HCl 을 첨가함으로써 반응을 종결시킨 후, 상청액 중의 cAMP 의 양을 EIA 키트 (Amersham LIFE SCIENCE) 를 사용하여 측정했다. forskolin 자극된 cAMP 에 대한 NPY 의 저해 활성을 100 % 로 간주하고, NPY 작용에 대한 본 발명의 화합물의 50 % 저해 농도 (IC50값) 을 계산했다. 결과를 표 1 내지 표 4 에 나타낸다.
표 1 내지 표 4 에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 NPY Y5 수용체 길항 작용을 갖는다.
시험예 3
Y1 발현 세포 (human neuroblastoma, SK-N-MC) 로부터 제조된 박막품 및 Y2 발현 세포 (human neuroblastoma, SMS-KAN) 로부터 제조된 박막품을 사용하여, 시험예 1 과 유사한 방식으로 시험을 수행하여, NPY Y1 수용체 및 NPY Y2 수용체에 대한 친화성을 측정했다.
I-27, I-32, I-41, I-45, I-46, I-47, I-48, I-49, I-59, I-61, I-63, I-64, I-66, I-69, I-72, I-152, I-154, I-204, I-205, I-212, Ia-3, Ia-5, Ia-6, Ia-12, Ia-16, Ia-17, Ia-20, Ia-21, Ia-22, Ia-26, Ia-28, Ia-29, Ia-30, Ia-31, Ia-32, Ia-33, Ia-37, Ia-39, Ia-40, Ia-50, Ia-51, Ia-54, Ia-62, Ia-67, Ia-124, Ia-126, Ia-139, Ia-140, Ia-142, Ia-178, Ia-199 및 Ia-200 의 NPY Y1 및 NPY Y2 수용체에 대한 결합 IC50값은 100,000 nM 이상이고, 각 화합물은 NPY Y5 수용체에 대해 선택성을 가졌다.
제형예 1
정제
화합물 (Ⅰ- 1)15 mg
전분15 mg
락토스15 mg
결정 셀룰로스19 mg
폴리비닐 알콜3 mg
증류수30 ml
칼슘 스테아레이트3 mg
칼슘 스테아레이트를 제외한 상기 성분 모두를 균일하게 혼합한 후, 혼합물을 분쇄 및 과립화하고, 건조시켜 적당한 크기의 과립을 수득한다. 칼슘 스테아레이트를 상기 과립에 첨가한 후, 압축 성형으로 정제를 형성시킨다.
제형예 2
캡슐
화합물 (Ⅰ- 2)10 mg
마그네슘 스테아레이트10 mg
락토스80 mg
상기 성분들을 혼합하여 분말 또는 과립을 제조한 후, 수득물을 캡슐에 충진한다.
제형예 3
과립
화합물 (Ⅰ- 3)30 g
락토스265 g
마그네슘 스테아레이트5 g
상기 성분들을 균일하게 혼합하고 압축 성형으로 형성시킨 후, 수득물을 분쇄하고, 과립화하고 체질하여 적당한 부피의 과립을 제조한다.
상기 시험예에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 NPY Y5 수용체 길항 작용을 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 항비만제 및 식욕감퇴제로서 유용하다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 Ⅰ 의 화합물, 그의 전구 약물, 그의 약제학적 허용가능 염 또는 그의 용매화물을 함유하는, NPY Y5 수용체 길항제로서 사용되는 약제학적 조성물:
    [화학식 Ⅰ]
    [식 중,
    R1은 치환될 수 있는 저급 알킬, 치환될 수 있는 시클로알킬 또는 치환될 수 있는 아릴이고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고, R1및 R2는 함께 저급 알킬렌을 형성할 수 있으며;
    n 은 1 또는 2 이고;
    X 는 치환될 수 있는 저급 알킬렌,
    치환될 수 있는 저급 알케닐렌,
    치환될 수 있는 -CO-저급 알킬렌,
    치환될 수 있는 -CO-저급 알케닐렌 또는
    {식 중, R3, R4, R5및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;는 치환될 수 있는 시클로알킬렌, 치환될 수 있는 시클로알케닐렌, 치환될 수 있는 비시클로알킬렌, 치환될 수 있는 아릴렌 또는 치환될 수 있는 헤테로사이클디일이며; p 및 q 는 각각 독립적으로 0 또는 1 임} 이고;
    -NR2-X- 는{식 중,는 피페리딘디일, 피페라진디일, 피리딘디일, 피라진디일, 피롤리딘디일 또는 피롤디일이고, U 는 단일 결합, 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌임} 일 수 있으며;
    Y 는 OCONR7, CONR7, CSNR7, NR7CO 또는 NR7CS 이고,
    R7은 수소 또는 저급 알킬이며;
    Z 는 치환될 수 있는 저급 알킬, 치환될 수 있는 저급 알케닐, 치환될 수 있는 아미노, 치환될 수 있는 저급 알콕시, 치환될 수 있는 카르보시클릴 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릴이다].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 NPY Y5 수용체 길항제로서 사용되는 약제학적 조성물:
    - R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    - Z 는 치환될 수 있는 저급 알킬, 치환될 수 있는 저급 알케닐, 치환될 수있는 저급 알콕시, 치환될 수 있는 카르보시클릴, 치환될 수 있는 헤테로시클릴 또는 치환될 수 있는 아미노이며;
    - 단, Z 가 치환될 수 있는 아미노인 경우, R1은 치환될 수 있는 C3 내지 C10 알킬임.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 NPY Y5 수용체 길항제로서 사용되는 약제학적 조성물:
    - R1은 치환될 수 있는 저급 알킬 또는 치환될 수 있는 시클로알킬이고;
    - X 는 치환될 수 있는 저급 알킬렌, 치환될 수 있는 저급 알케닐렌 또는
    [식 중,는 제 1 항에서 정의된 바와 동일함] 이며;
    - Z 는 치환될 수 있는 저급 알킬, 치환될 수 있는 카르보시클릴 또는 치환될 수 있는 헤테로시클릴임.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 치환될 수 있는 C3 내지 C10 알킬인 것을 특징으로 하는, NPY Y5 수용체 길항제로서 사용되는 약제학적 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 항비만제인 것을 특징으로하는, NPY Y5 수용체 길항제로서 사용되는 약제학적 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 식욕감퇴제인 것을 특징으로 하는, NPY Y5 수용체 길항제로서 사용되는 약제학적 조성물,
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 NPY Y5 수용체 길항제의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 비만의 치료 및/또는 예방 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 NPY Y5 수용체 길항제의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 섭식 억제 방법.
  9. 비만의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 NPY Y5 수용체 길항제의 용도.
  10. 섭식 억제용 의약의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 NPY Y5 수용체 길항제의 용도.
  11. 하기 화학식 Ⅰ 의 화합물, 그의 전구 약물, 그의 약제학적 허용가능 염 또는 그의 용매화물:
    [화학식 Ⅰ]
    [식 중, X 는 C2 내지 C6 알킬렌 또는 C3 내지 C6 알케닐렌이고,
    R1은 치환될 수 있는 C3 내지 C10 알킬 또는 치환될 수 있는 C5 내지 C6 시클로알킬이며,
    기타 기호들은 제 1 항에 정의된 바와 동일하나,
    단, Y 가 NR7CO 인 경우, Z 는 저급 알킬페닐아미노, 히드록시(저급)알킬페닐아미노 및 아실페닐아미노가 아니다].
  12. 제 11 항에 있어서, Z 는 치환될 수 있는 저급 알킬 또는 치환될 수 있는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 전구 약물, 그의 약제학적 허용가능 염 또는 그의 용매화물.
  13. 하기 화학식 Ⅰ 의 화합물, 그의 전구 약물, 그의 약제학적 허용가능 염 또는 그의 용매화물:
    [화학식 Ⅰ]
    [식 중, X 는 하기 화학식:
    {식 중,는 치환될 수 있는 시클로알킬렌, 치환될 수 있는 시클로알케닐렌, 치환될 수 있는 비시클로알킬렌 또는 치환될 수 있는 피페리디닐렌임} 이고;
    R1은 치환될 수 있는 C3 내지 C10 알킬 또는 치환될 수 있는 C5 내지 C6 시클로알킬이며;
    기타 기호들은 제 1 항에 정의된 바와 동일하다].
  14. 제 13 항에 있어서,
    은 치환될 수 있는 시클로헥실렌 또는 치환될 수 있는 피페리디닐렌이고,
    p 및 q 가 동시에 0 인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 전구 약물, 그의 약제학적 허용가능 염 또는 그의 용매화물.
  15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, Y 는 CONH 인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 전구 약물, 그의 약제학적 허용가능 염 또는 그의 용매화물.
  16. 제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 는 치환될 수 있는 저급 알킬, 치환될 수 있는 페닐, 치환될 수 있는 피리딜 또는 치환될 수 있는 벤조피라닐인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 전구 약물, 그의 약제학적 허용가능 염 또는 그의 용매화물,
  17. 하기 화학식 Ⅰ 의 화합물, 그의 전구 약물, 그의 약제학적 허용가능 염 또는 그의 용매화물:
    [화학식 Ⅰ]
    [식 중,
    - X 는이고,
    - R1은 치환될 수 있는 C3 내지 C10 알킬, 또는 치환될 수 있는 C5 내지 C6 시클로알킬이며,
    - Z 는 p-(저급)알킬페닐이고,
    - 기타 기호들은 제 1 항에 정의된 바와 동일하나,
    - 단, R1이 이소프로필인 경우, Z 는 p-n-부틸페닐이 아니다].
  18. 하기 화학식 Ⅰ 의 화합물, 그의 전구 약물, 그의 약제학적 허용가능 염 또는 그의 용매화물:
    [화학식 Ⅰ]
    [식 중, X 는{식 중,는 헤테로아릴렌임} 이고,
    R1은 치환될 수 있는 C3 내지 C10 알킬, 또는 치환될 수 있는 C5 내지 C6 시클로알킬이며,
    기타 기호들은 제 1 항에 정의된 바와 동일하다].
  19. 제 18 항에 있어서,은 티오펜디일 또는 푸란디일인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 전구 약물, 그의 약제학적 허용가능 염 또는 그의 용매화물
  20. 제 11 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 전구 약물, 그의 약제학적 허용가능 염 또는 그의 용매화물을 함유하는 약제학적 조성물.
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