JP2001172257A - 有機スルホンアミド化合物 - Google Patents

有機スルホンアミド化合物

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JP2001172257A
JP2001172257A JP2000302567A JP2000302567A JP2001172257A JP 2001172257 A JP2001172257 A JP 2001172257A JP 2000302567 A JP2000302567 A JP 2000302567A JP 2000302567 A JP2000302567 A JP 2000302567A JP 2001172257 A JP2001172257 A JP 2001172257A
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JP2000302567A
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Yoshinari Sato
良也 佐藤
Hiromichi Itani
弘道 井谷
Tatsunobu Ito
立信 伊藤
Yoshihiko Sakata
善彦 坂田
Yoshifumi Hatakeyama
芳文 畠山
Hiroko Ohashi
裕子 大橋
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】ニューロペプチドＹ拮抗作用すなわち肥満病、
糖尿病、高血圧症等の治療効果を有する化合物の提供。 【解決手段】 一般式（１）： ［式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい単環もしくは
多環の炭素環式基または複素環式基であり、Ｒ2は結合
手またはヒドロキシ、オキソ、等の低級アルキレンであ
り、Ｒ3はピペリジンジイルまたは式： （式中、Ｒ7はインドリルメチルであり、ｎは１〜４で
ある）から選択される二価の基であり、Ｒ4は置換基を
有していてもよいアリール、アラルキルまたは複素環式
基であり、Ｒ5は結合手、低級アルキレンまたは式： （式中、ｍは０または１である）で表される基であり、
Ｒ6は水素またはヒドロキシ基であり、 は、置換基を有してもよい２価の窒素含有飽和複素環式
基である］で表される有機スルホンアミド化合物または
その塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、スルホンアミド
化合物に関し、より詳細には、ニューロペプチドＹ拮抗
作用を有するスルホンアミド化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】ニュ
ーロペプチドＹ（以下、「ＮＰＹ」という）は、中枢及
び抹消神経系に広く分布しており、種々の疾患の調節に
おいて重要な役割を果たす神経伝達物質であることが知
られている。最近では、多種のＮＰＹレセプターが存在
し、異なった生理的及び薬理的活性を示すことが明らか
になっている。例えば、新たなＮＰＹレセプターのサブ
タイプとして特徴付けられ、クローン化されたもののひ
とつにＹ５レセプターがある。
【０００３】Ｙ５レセプターに関連する薬理的機能とし
て、例えば、肥満病や摂食障害等が証明されており、こ
のレセプターのサブタイプの拮抗剤として機能する化合
物が、例えばＷＯ９７／１９６８２号公報に提案されて
いる。したがって、Ｙ５レセプターのサブタイプの拮抗
剤として機能する化合物のさらなる開発は、肥満病や摂
食障害のような疾患の調節、ひいてはこれらに起因する
糖尿病、高脂血症、高血圧症、動脈硬化症等の治療に対
して有効であると考えられる。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、一般
式：
【化８】 ［式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい飽和もしくは
不飽和の単環もしくは多環の炭素環式基または複素環式
基であり、Ｒ2は結合手またはヒドロキシ、オキソ、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび
／もしくはアリールで置換されていてもよい低級アルキ
レン基であり、Ｒ3はピペリジンジイル基または式：
【化９】 （式中、Ｒ7はインドリルメチル基であり、ｎは１〜４
の整数である）から選択される任意の基が任意の順序で
結合してなる二価の基であり、Ｒ4は置換基を有してい
てもよいアリール基、アラルキル基または複素環式基で
あり、Ｒ5は結合手、低級アルキレン基または式：
【化１０】 （式中、ｍは０または１である）で表される基であり、
Ｒ6は水素原子またはヒドロキシ基であり、
【化１１】 は、置換基を有してもよい２価の窒素含有飽和複素環式
基であり、ｐは０または１であり、ｓは０または１であ
る］で表される有機スルホンアミド化合物またはその塩
が提供される。
【０００５】
【発明の実施の形態】本発明の式（１）の化合物におい
て、Ｒ1で表される「飽和の単環の炭素環式基」として
は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオク
チル等の炭素数３〜８の炭素環式基が挙げられる。
【０００６】「飽和の多環の炭素環式基」としては、例
えば、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、アダマンチ
ル等の炭素数８〜１０の炭素環式基が挙げられる。
【０００７】「不飽和の単環の炭素環式基」としては、
例えば、２−シクロペンテニル、2,4−シクロペンタジ
エニル、シクロヘキセニル、1,3−シクロヘキサジエニ
ル、フェニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等
の炭素数５〜８の炭素環式基が挙げられる。
【０００８】「不飽和の多環の炭素環式基」としては、
例えば、式
【化１２】 で表されるような炭素数９〜１１の炭素環式基が挙げら
れる。
【０００９】「飽和の単環の複素環式基」としては、例
えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニ
ル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペ
リジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリ
ニル、ジオキソラニル等の窒素、酸素および／または硫
黄含有５〜６員環基が挙げられる。
【００１０】「飽和の多環の複素環式基」としては、例
えば、ペルヒドロキノリル、ペルヒドロインドリル、ペ
ルヒドロプリニル等が挙げられる。
【００１１】「不飽和の単環の複素環式基」としては、
例えば、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジ
ル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリ
ル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チア
ゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、ピラニル、オキサゾリル等の窒素、酸素および／ま
たは硫黄含有５〜６員環基が挙げられる。
【００１２】また、「不飽和の多環の複素環式基」とし
ては、例えば、式
【化１３】 で表される基が挙げられる。
【００１３】これらの炭素環式基および複素環式基は１
つ以上の置換基を有していてもよく、そのような置換基
としては、例えば、ヒドロキシ基；オキソ基；アミノ
基；ニトロ基；メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル等の低級アルキル基；メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、tert-ブトキシ、ｎ−ブトキシ、ペ
ンチルオキシ、エトキシカルボニルメトキシ、カルボキ
シメトキシのような、カルボキシ、低級アルコキシカル
ボニル等で置換されていてもよい低級アルコキシ基；フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン；トリフルオロ
メチル等のようなハロ低級アルキル基；トリフルオロメ
チルオキシ等のようなハロ低級アルコキシ基；ジメチル
アミノプロピルのようなジ（低級）アルキルアミノ（低
級）アルキル基；フェニル基；ニトロ、低級アルキル、
低級アルコキシ等で置換されていてもよいフェニルのよ
うなアリール基；ピリジル基等が挙げられる。
【００１４】Ｒ2およびＲ5で表される「低級アルキレン
基」としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テ
トラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチ
ルメチレン、プロピレン等の直鎖状又は分岐状の炭素数
１〜６のアルキレン基が挙げられる。Ｒ2の低級アルキ
レン基が置換されている場合の「アリール基」として
は、フェニル、ナフチル等が挙げられる。
【００１５】ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アルコ
キシカルボニル、カルバモイルおよび／もしくはアリー
ルで置換されていてもよい低級アルキレン基の具体例と
しては、例えば式
【化1４】 で表される基が挙げられる。
【００１６】Ｒ3で表される「式：
【化１５】 （式中、Ｒ7はインドリルメチル基であり、ｎは１〜４
の整数である）から選択される任意の基が任意の順序で
結合してなる二価の基」としては、例えば、式：
【化1６】 で表される基が挙げられる。
【００１７】Ｒ4で表される「アリール基」としては、
フェニル、ナフチル、トリル、キシリル、メシチル、ク
メニル等が挙げられる。
【００１８】Ｒ4で表される「アラルキル基」として
は、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル等が挙げ
られる。
【００１９】Ｒ4で表される「複素環式基」としては、
上記の飽和の単環の複素環式基、飽和の多環の複素環式
基、不飽和の単環の複素環式基および不飽和の多環の複
素環式基として例示されたものが挙げられる。
【００２０】これらのアリール基、アラルキル基および
複素環式基は１つ以上の置換基を有していてもよく、そ
のような置換基としては、前記の炭素環式基および複素
環式基における置換基と同様のものが挙げられるが、特
に好ましい置換基としては、ハロゲン、低級アルキル基
等が挙げられる。
【００２１】
【化１７】 で表される「２価の窒素含有飽和複素環式基」として
は、アゼチジンジイル、ピロリジンジイル、ピペリジン
ジイル等の４〜６員環基が挙げられる。
【００２２】なお、化合物（Ｉ）の中でも、Ｒ1が置換
基を有していてもよい飽和もしくは不飽和の単環もしく
は多環の炭素環式基または複素環式基であり、Ｒ2が結
合手または低級アルキレン基であり、Ｒ3が式−（Ｃ
Ｈ2）ｎ−ＮＨ−（ここで、ｎは１〜４の整数である）
で表される基であり、Ｒ4が置換基を有していてもよい
アリール基であり、Ｒ5が結合手または低級アルキレン
基であり、Ｒ6が水素原子またはヒドロキシ基であり、
【化１８】 が２価の窒素含有飽和複素環式基であり、ｐが１であ
り、ｓが１である化合物が好ましい。
【００２３】より好ましい化合物は、Ｒ1がハロゲン、
アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、ピリジル、メチ
ル、メトキシ、フェニル、トリル、ニトロフェニル、メ
トキシフェニルおよび／またはジメチルアミノプロピル
アミノで置換されていてもよいシクロヘキシル基、フェ
ニル基、アダマンチル基、インダニル基、テトラリニル
基、ジヒドロナフタレニル基、テトラヒドロベンゾシク
ロヘプテニル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピラゾ
リル基、テトラヒドロイソキノリル基、インドリニル
基、ベンゾジオキサニル基、ピラゾロピリジル基、テト
ラヒドロベンゾアゼピニル基またはキナゾリニル基であ
り、Ｒ2が結合手またはヒドロキシ、オキソ、カルボキ
シ、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび／もし
くはアリールで置換されていてもよい低級アルキレン基
であり、Ｒ3が式−（ＣＨ2）ｎ−ＮＨ−（ここで、ｎは
１または２である）で表される基であり、Ｒ4がハロゲ
ンで置換されていてもよいフェニル基、トリル基または
ナフチル基であり、Ｒ5が結合手または低級アルキレン
基であり、Ｒ6が水素原子であり、
【化１９】 がアゼチジンジイル基、ピロリジンジイル基またはピペ
リジンジイル基であり、ｐが１であり、ｓが１である化
合物である。
【００２４】さらに好ましい化合物は、Ｒ1がハロゲ
ン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチルおよび／また
はメトキシで置換されていてもよいテトラリニル基、テ
トラヒドロベンゾシクロヘプテニル基またはテトラヒド
ロベンゾアゼピニル基であり、Ｒ2が結合手またはメチ
レン基であり、Ｒ3が式−ＣＨ2−ＮＨ−または−（ＣＨ
2）2−ＮＨ−で表される基であり、Ｒ4がハロゲンで置
換されていてもよいフェニル基、トリル基またはナフチ
ル基であり、Ｒ5が−ＣＨ2−または−（ＣＨ2）2−で表
される基であり、Ｒ6が水素原子であり、
【化２０】 がアゼチジンジイル基、ピロリジンジイル基またはピペ
リジンジイル基であり、ｐが１であり、ｓが１である化
合物である。
【００２５】化合物（１）の塩としては、医薬的に許容
される塩、例えば、塩酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の無機酸
との塩、および酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酒石
酸、クエン酸、フマール酸、トルエンスルホン酸、メタ
スルホン酸等の有機酸との塩等が挙げられる。
【００２６】化合物（１）又はその塩が、分子内に不斉
炭素原子を有している場合には２個以上の立体異性体が
存在するが、それらの立体異性体およびそれらの混合物
のいずれも本発明の目的化合物に包含される。
【００２７】この発明によれば、目的化合物は以下の方
法により製造される。 製造法（Ａ）
【化２１】 製造法（Ｂ）
【化２２】 製造法（Ｃ）
【化２３】 製造法（Ｄ）
【化２４】 製造法（Ｅ）
【化２５】 製造法（Ｆ）
【化２６】 製造法（Ｇ）
【化２７】 製造法（Ｈ）
【化２８】 製造法（Ｉ）
【化２９】 ［上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
【化３０】 、ｐおよびｓは先に定義したとおりであり、Ｘはハロゲ
ン原子を、Ｒは水素原子または低級アルキル基を、Ｒ1A
はエポキシで置換された不飽和の多環の炭素環式基を、
Ｒ1Bは隣接するメチレン基が結合する炭素原子にヒドロ
キシ基を有する不飽和の多環の炭素環式基を、Ｒ2AはＲ
2からＣＨ2を減じた置換基を、Ｒ2Bは低級アルキレン基
または、オキソおよびアリールで置換された低級アルキ
レン基を、Ｒ3Aは式−（ＣＨ2）nまたは−（ＣＨ2）n−
Ｃ（＝Ｏ）−で表される基を、Ｒ3Bは−（ＣＨ2）n−
を、Ｒ5Aは結合手または低級アルキレン基を、Ｒ5Bは低
級アルキレン基のＲ5cからＣＨ2を減じた置換基を、Ｒ
5Cは低級アルキレン基を、
【化３１】 は、
【化３２】 を、
【化３３】 は
【化３４】 を意味する］
【００２８】目的化合物の製造方法を以下に詳細に説明
する。 製造法（Ａ） 化合物（Ｉ−１）、（Ｉ−２）または（Ｉ−３）はそれ
ぞれ化合物（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）または（ＩＩ−
３）を還元することにより得られる。還元剤としては、
ボラン・ジメチルスルフィド錯体（ＢＨ3・（ＣＨ3）2
Ｓ）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ4）、
水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）−ルイス酸（Ａ
ｌＣｌ3、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ等）の組み合わせ等が挙げら
れる。
【００２９】この反応は、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、トルエン、メチレンクロライド、クロロホルム等
の反応に悪影響を与えない溶媒中で行われる。この反応
は、室温〜加熱条件下で行われる。反応時間は通常、２
〜５時間である。
【００３０】製造法（Ｂ） 化合物（Ｉ−４）または（Ｉ−５）は、ケトン化合物
（ＩＩＩ−１）または（ＩＩＩ−２）とアミン化合物
（ＩＶ−１）または（ＩＶ−２）とを還元剤の存在下に
反応させることにより、それぞれ製造される。適当な還
元剤としては、シアノ水素化ほう素ナトリウム（ＮａＢ
Ｈ3ＣＮ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
（ＮａＢＨ（ＯＣＯＣＨ3）3）、水素化ホウ素ナトリウ
ム（ＮａＢＨ4）、ボラン−ピリジン錯体等が挙げられ
る。
【００３１】この反応は、アルコール（メタノール、エ
タノール等）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トル
エン、ジクロロメタン等の反応に悪影響を与えない溶媒
中で行われる。この反応は、冷却下〜室温で行われる
が、反応温度はこの範囲に限定されない。反応時間は通
常、２〜４８時間である。反応の際、硫酸または塩酸の
ような無機酸または酢酸のような有機酸を存在させても
よい。
【００３２】製造法（Ｃ） 化合物（Ｉ−５）は、ハロゲン化物（Ｖ）とアミン化合
物（ＩＶ−１）を塩基の存在下に反応させることにより
製造される。塩基としては、アルカリ金属の炭酸塩、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような
トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、メチルモルホ
リンのような（低級）アルキルモルホリン等の有機また
は無機塩基が挙げられる。この反応は、アルコール（メ
タノール、エタノール、フェノール等）、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、トルエン等の反応に悪影響を与え
ない溶媒中で行われる。この反応は、室温〜加熱条件下
で行われるが、反応温度はこの範囲に限定されない。反
応時間は通常、２〜２４時間である。
【００３３】製造法（Ｄ） 化合物（Ｉ−５）は、アルコール化合物（ＶＩ−１）と
２−フルオロ−１−メチルピリジニウム・ｐ−トルエン
スルホン酸塩化合物（ＶＩＩ）を塩基の存在下に反応さ
せ、反応生成物を次いでアミン化合物（ＩＶ−１）と反
応させることにより製造される。塩基としては、アルカ
リ金属の炭酸塩、トリエチルアミンのようなトリ（低
級）アルキルアミン、ピリジン、メチルモルホリンのよ
うな（低級）アルキルモルホリン等の有機または無機塩
基が挙げられる。この反応は、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、トルエン、メチレンクロライド、クロロホル
ム等の反応に悪影響を与えない溶媒中で行われる。この
反応は、冷却条件下〜室温で行われるが、反応温度はこ
の範囲に限定されない。反応時間は通常、２〜１０時間
である。
【００３４】製造法（Ｅ） 化合物（Ｉ−６）は、エポキシド化合物（ＶＩＩＩ）と
アミン化合物（ＩＶ−１）を反応させることにより製造
される。この反応は、アルコール（メタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパノール等）、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、トルエン等の反応に悪影響を与えない溶媒中
で行われる。この反応は、室温〜加熱条件下で行われる
が、反応温度はこの範囲に限定されない。反応時間は通
常、２〜１０時間である。
【００３５】製造法（Ｆ） 化合物（Ｉ−８）は、ケトン化合物（Ｉ−７）を還元す
ることにより製造される。還元反応の条件は、製造法
（Ａ）で述べたとおりである。
【００３６】製造法（Ｇ） 化合物（Ｉ−９）、（Ｉ−１０）または（Ｉ−１１）
は、アミン化合物（ＩＶ−３）、（ＩＶ−４）または
（ＩＶ−２）とカルボン酸（ＩＸ−１）、（ＩＸ−２）
または（ＩＸ−３）とをそれぞれ縮合することにより、
製造される。この反応は、通常のペプチド結合生成条件
下（縮合剤存在下）に行われる。適当な縮合剤として
は、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）、Ｎ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカル
ボジイミド（ＷＳＣ）等が挙げられる。縮合剤と組み合
わせて、等量以上のＮ−ヒドロキシスクシンイミドまた
は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いてもよい。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタ
ン、ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。
この反応は、通常冷却下〜室温で行われる。反応時間は
通常、２〜４８時間である。
【００３７】製造法（Ｈ） 化合物（Ｉ−１２）は、アミン化合物（ＩＶ−５）とハ
ロゲン化物（Ｘ）を塩基存在下に反応させることにより
製造される。塩基としては、製造法（Ｄ）で挙げたよう
な塩基を用いることができる。この反応は、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、トルエン、メチレンクロライ
ド、クロロホルム等の反応に悪影響を与えない溶媒中で
行われる。この反応は、冷却条件下〜室温で行われる
が、反応温度はこの範囲に限定されない。反応時間は通
常、２〜１０時間である。
【００３８】製造法（Ｉ） 化合物（Ｉ−１３）は、化合物（Ｉ−４）に過酸化物を
反応させることにより製造される。過酸化物としては、
過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸などが用いられる。
この反応は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエ
ン、メチレンクロライド、クロロホルム等の反応に悪影
響を与えない溶媒中で行われる。この反応は、冷却条件
下〜室温で行われるが、反応温度はこの範囲に限定され
ない。反応時間は通常、２〜１０時間である。
【００３９】出発原料の（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）お
よび（ＩＩ−３）は、それぞれ対応するカルボン酸類と
アミン類を通常のペプチド結合生成条件下（縮合剤存在
下）に反応させたり、対応するケトン類とアミン類を還
元剤の存在下に製造法Ｂと同様に反応させることによ
り、製造することができる。所望のアミン類は、アミン
類とスルホニルクロライド類を反応させてスルホンアミ
ド類を得、そのスルホンアミド類とアミノ基を側鎖に有
するカルボン酸とを通常のペプチド結合生成条件下（縮
合剤存在下）に縮合させ、必要に応じて保護基を脱離し
て得ることができる。
【００４０】出発原料の（ＩＩＩ−１）、（ＩＶ−
２）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ−１）、（Ｉ
Ｘ−２）、（ＩＸ−３）および（Ｘ）は、常法により製
造するか、市販のものを購入することにより入手するこ
とができる。
【００４１】出発原料の（ＩＩＩ−２）は、エステル部
位を有するアミン類とアミン部位を有するカルボン酸類
とを通常のペプチド結合生成条件下（縮合剤存在下）に
縮合させ、得られたアミド化合物のアミン部分とスルホ
ニルクロライド類とを反応させてスルホンアミド類を
得、次いで得られた化合物のエステル部位を還元してヒ
ドロキシメチレン基に変換した後に酸化してアルデヒド
基として得ることができる。
【００４２】出発原料の（ＩＶ−１）、（ＩＶ−３）、
（ＩＶ−４）および（ＩＶ−５）は、ケトン部位を有す
るアミン類とスルホニルクロライド類を反応させてスル
ホンアミド類を得、そのスルホンアミド類のケトン部位
に、アミノ基を分子内に有するエステル類と還元剤存在
下に反応させて縮合し、次いでエステル部位を加水分解
し、得られたカルボン酸部分をアミド化し、そのアミド
を還元して得ることができる。別の方法として、エステ
ル部位を有するアミン類とアミン部位を有するカルボン
酸類を通常のペプチド結合生成条件下（縮合剤存在下）
に縮合させ、得られたアミド化合物のアミン部分とスル
ホニルクロライド類とを反応させてスルホンアミド類を
得、次いで得られた化合物のエステル部位を加水分解し
てカルボン酸に変換した後にアミド化し、アミド部位を
還元して得ることができる。
【００４３】さらに別の方法として、エステル部位を有
するアミン類とアミン部位を有するカルボン酸類とを通
常のペプチド結合生成条件下（縮合剤存在下）に縮合さ
せ、得られたアミド化合物のケトン部分とホスホニウム
塩を反応させ、得られたオレフィン化合物のエステル部
位を加水分解してカルボン酸部位とし、そのオレフィン
化合物を接触還元して、カルボン酸部位をアミド化し、
そのアミドを還元して得ることができる。
【００４４】さらに別の方法として、シアノ基を有する
アミンとアミン部位を有するカルボン酸とを通常のペプ
チド結合生成条件下（縮合剤存在下）に縮合させ、得ら
れたアミド化合物のアミノ基をスルホニルクロライドと
反応させてスルホン酸アミド化合物を得、シアノ基部分
を加水分解してアミノメチレンに変換して得ることがで
きる。さらに別の方法として、カルボン酸部位を有する
スルホンアミド化合物をアミノ基部位を有するアミン類
と通常のペプチド結合生成条件下（縮合剤存在下）に縮
合させ、得られたアミド化合物を還元して得ることがで
きる。
【００４５】出発原料の（Ｖ）は、常法に準じて製造す
るか、市販のジハロゲン化合物とアミン類を反応させ、
１つのハロゲン原子がアミンで置換された化合物（Ｖ）
を得ることができる。
【００４６】出発原料の（ＶＩ−１）は、常法に準じて
製造するか、市販のケトン化合物を通常の還元剤を用い
てアルコール化合物へ還元することにより得ることがで
きる。
【００４７】出発原料の（ＶＩＩＩ）は、常法に準じて
製造するか、市販のケトン化合物とトリメチルスルホニ
ウムアイオダイドを塩基存在下に反応させることによ
り、得ることができる。
【００４８】出発原料の（Ｉ−７）は、ケトン化合物
（ＩＩＩ−１）とアミン化合物（ＩＶ−１）から製造法
（Ｂ）に従って製造することができる。化合物（Ｉ−
７）は、式中、Ｒ3が
【化３５】 で表される基である化合物（Ｉ−４）である。
【００４９】具体的にはこれら出発原料は、製造法１〜
６５またはそれに類似の方法に従って製造することがで
きる。
【００５０】上記の製造法における合成中間体、目的化
合物は、反応混合物から自体公知の方法、例えば、抽
出、濃縮、中和、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィ
ー等の方法を用いることによって、単離、精製すること
ができる。また、中間体は単離することなく、反応混合
物のまま次の工程で用いてもよい。
【００５１】化合物（１）およびその塩は、肥満病、神
経性食欲不振、拒食症、神経性多食症等の摂食障害；性
的／生殖障害、性的機能不全、炎症、喘息、うつ病、て
んかん発作、血管痙攣、高血圧、脳卒中、うっ血性心不
全、ショック、心臓肥大、アンギーナ、心筋梗塞、不整
脈、抹消血管障害、腎不全、脳梗塞、神経変性、卒中、
苦悶、分裂言語症、痴呆、疼痛、胃腸運動異常、尿失
禁、クローン病、睡眠障害等の異常症状；黄体形成ホル
モン、成長ホルモン、インシュリン、黄体刺激ホルモン
等のホルモン放出異常等の症状の予防または治療に有用
である。
【００５２】化合物（１）およびその塩は、それらの一
つを有効成分として、経口、非経口または外用投与に適
した有機又は無機の固体、半固体又は液体賦形剤等の医
薬として許容される担体とともに含有する医薬製剤の形
態で使用することができる。医薬製剤としては、カプセ
ル剤、錠剤、顆粒剤、坐剤、液剤、ローション剤、吸入
剤、点眼剤、点鼻剤、懸濁液剤、乳剤、軟膏剤、ゲル剤
等が挙げられる。また、必要ならば、上記製剤に、補助
剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等の慣用の添加
剤を配合してもよい。
【００５３】化合物（１）およびその塩の用量は、患者
の年齢および症状等に応じて変動するが、成人の１回投
与量として０．１〜１０００ｍｇ程度が挙げられ、一般
に、1日当たり０．１〜１０００ｍｇ／成人程度が挙げ
られる。
【００５４】
【実施例】以下の製造例および実施例は、この発明をよ
り詳細に説明するためのものであり、この発明の範囲を
限定するものではない。なお、以下の実施例において用
いられる略語は、それぞれ次の意味を有する。 HOBt ：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール WSC ：N-ジメチルアミノプロピル-N'-エチルカルボジイ
ミド DMF ：N,N-ジメチルホルムアミド THF：テトラヒドロフラン DMSO：ジメチルスルホキシド TFA：テトラフルオロ酢酸
【００５５】製造例1 イソニペコチン酸エチルエステル (4.72 g)、 N-tert-
ブトキシカルボニルグリシン (5.78 g)、HOBt (4.46
g)、WSC (6.33 g) およびトリエチルアミン (3.34 g)
のDMF (50 ml)溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物
を水中に注ぎ入れ、それを飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液でアルカリ性にし、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去し、N-(N'-tert-ブトキシカ
ルボニルアミノアセチル)イソペコチン酸エチルエステ
ル(10.8 g)を油状物として得、それを放置して固化させ
た。
【００５６】Mass(m/z)=315(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ）: 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.45(9H,
s), 1.6-1.8(2H, m), 1.9-2.05(2H, m), 2.25-2.65(1H,
m), 2.8-3.2(2H, m), 3.67(1H, d, J=14.2Hz),3.95(2
H, d, J=4.3Hz), 4.15(2H, q, J=7.1Hz), 4.36(1H, d,
J=14.2Hz), 5.53(1H, br s).
【００５７】製造例2 以下の(1)〜(9)の化合物を製造例１と同様の方法に従っ
て製造した。
【００５８】(1) 1-(インドール-2-イル)カルボニルイ
ソニペコチン酸エチルエステルMass(m/z)=301(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ）: 1.28(3H, t, J=7.1Hz), 1.78-2.15
(4H, m), 2.55-2.75(1H,m), 3.28(2H, br t), 4.17(2H,
q, J=7.1Hz), 4.58(2H, dt, J=3.7, 13.6Hz),6.77(1H,
s), 7.13(1H, t, J=4.5Hz), 7.23-7.3(1H, m), 7.43(1
H, dd, J= 0.8,8.0Hz), 7.64(1H, d, J=8.0Hz), 9.60(1
H, br s).
【００５９】(2) 1-(N-tert-ブトキシカルボニル)グリ
シル-4-ピペリドン Mass(m/z)=257(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ）: 1.46(9H, s), 2.47-2.54(4H, m),
3.71(2H. t, J=6.3Hz),3.92(2H, t, J=6.3Hz), 4.06(2
H, d, J=4.6Hz), 5.49(1H, br s).
【００６０】(3) ［1-｛(ナフタレン-1-スルホニルアミ
ノ)アセチル｝ピペリジン-4-イル]-カルバミン酸 tert-
ブチルエステル m.p:170-173℃ ESI/Mass(m/z):470(M++Na)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.00-1.30(2H, m), 1.37(9H, s),
1.50-1.75(2H, m), 2.50-2.70(1H, m), 2.84-2.96(1H,
m), 3.30-3.63(2H, m), 3.75-3.85(2H, m), 3.97-4.03
(1H, m), 6.84-6.88(1H, m), 7.59-7.74(3H, m), 7.98-
8.23(4H, m), 8.64-8.68(1H, m).
【００６１】(4) N-｛2-(ナフタレン-1-スルホニル)ア
ミノエチル｝ピペリジン-4-イルメチル-1-フェニルシク
ロペンタンカルボキサミド 塩酸塩 m.p:73-83℃ APCI/Mass(m/z):520(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.20-3.40(23H, m), 7.10-7.40(5
H, m), 7.50-7.78(4H, m), 8.10-8.17(2H, m), 8.27(1
H, d, J=8.2Hz), 8.35-8.50(1H, m), 8.62(1H, d,J=9.1
Hz), 10.21(1H, s).
【００６２】(5) N-[2-[4-｛(ナフタレン-1-スルホニ
ル)アミノメチル｝ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチ
ル]-2,2-ジフェニルアセタミド m.p:116-118℃ APCI/ Mass(m/z):556(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ）: 0.90-1.20(2H, m), 1.21-1.50(1H,
m), 1.57-1.63(2H, m),2.42-2.52(2H, m), 2.88(2H,
t, J=6.1Hz), 3.65-3.73(4H, m), 5.03(1H, s),7.15-7.
28(10H, m), 7.63-7.78(4H, m), 8.08-8.15(2H, m), 8.
28(1H, d, J=8.2Hz), 8.40-8.50(1H, m), 8.64(1H, d,
J=8.1Hz).
【００６３】(6) 2-[4-([N-(tert-ブトキシカルボニル)
-N-[(1-ヒドロキシ-7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-
1- ナフタレニル)メチル]アミノ]メチル)-1-ピペリジニ
ル]-2-オキソエチルカルバミン酸ベンジルエステル1 H-NMR(CDCl3 ,δ): 0.95-3.75(18H, m), 1.49(9H, s),
3.79(3H, s), 3.99(2H,s), 4.51-4.58(1H, m), 5.11(2
H, s), 5.80(1H, s), 6.75(1H, dd, J=2.6, 8.3Hz), 6.
98(1H, d, J=8.3Hz), 7.07(1H, s), 7.26-7.38(5H, m).
【００６４】(7) 2-(4-[[(tert-ブトキシカルボニル)(3
-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a] シクロ
ヘプテン-6-イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジニル)-2-
オキソエチルカルバミン酸ベンジルエステル APCI/Mass (m/z) :580［M++1］1 H-NMR(CDCl3,δ): 1.00-3.70(20H, m), 1.47(9H, s),
3.77(3H, s), 4.00-4.02(2H, m), 4.53-4.59(1H, m),
5.12(2H, s), 5.75-5.90(1H, m), 6.61-6.67(2H,m), 6.
99(1H, d, J=7.9Hz), 7.29-7.39(5H, m).
【００６５】(8) 2-オキソ-2-(4-オキソ-1-ピペリジニ
ル)エチルカルバミン酸ベンジルエステル APCI/Mass (m/z) : 291〔M++1〕1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 2.31-2.51(4H, m), 3.60-3.80(4
H, m), 3.97(2H, d, J=6.0Hz), 5.04(2H, s), 7.02-7.4
0(6H, m).
【００６６】(9) N-[2-[4-｛3,3-ビス(4-フルオロフェ
ニル)ウレイドメチル｝ピペリジン-1-イル]エチル]-1-
ナフタレンスルホンアミド 塩酸塩 m.p:135-145℃ APCI/Mass(m/z):579(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.20-3.40(15H, m), 6.18-6.24(1
H, m), 7.13-7.30(8H, m), 7.64-7.79(3H, m), 8.10-8.
18(2H, m), 8.27(1H, d, J=8.2Hz), 8.40-8.50(1H, m),
8.63(1H, d, J=8.2Hz), 10.30(1H, s).
【００６７】製造例3 N-(N'-tert-ブトキシカルボニルアミノアセチル)イソニ
ペコチン酸エチルエステル (32.45 g)の酢酸エチル(160
ml)溶液に、4N塩酸の酢酸エチル溶液(250 ml)を攪拌し
ながら室温で加えた。その混合物を同条件下で３時間攪
拌した。反応混合物を減圧留去し、乾固させた。それを
ジイソプロピルエーテル中で粉砕して白色粉末を得、そ
れをろ過して集めた。それを減圧下に乾燥して N-アミ
ノアセチルイソニペコチン酸エチルエステル塩酸塩 (2
5.7 g) を白色粉末として得た。
【００６８】Mass(m/z)=215(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ）: 1.18(3H, t, J=7.1Hz), 1.25-1.65
(2H, m), 1.8-1.95(2H,m), 2.55-3.2(3H, m), 6.40(1H,
d, J=13.7Hz), 3.7-3.95(2H, m), 4.03(2H, q,J=7.1H
z), 4.22(1H, d, J=13.7Hz), 8.16(2H, br s).
【００６９】製造例4 N-｛2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチ
ル｝-1-ナフタレンスルホンアミドを製造法３と同様の
方法に従って製造した。 ESI/ Mass(m/z):348(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ）: 1.00-1.30(2H, m), 1.60-1.90(2H,
m), 2.20-3.00(6H, m),3.40-3.50(1H, m), 3.72-3.75
(2H, m), 4.23-4.29(1H, m), 7.26-7.74(3H, m),7.91-
7.96(1H, m),8.04-8.08(1H, m), 8.21-8.26(1H, m), 8.
60-8.71(1H, m).
【００７０】製造例5 N-アミノアセチルイソニペコチン酸エチルエステル塩酸
塩(25.0 g)およびトリエチルアミン(24.3 g) の THF (5
00 ml) 中溶液に、少しずつ 1-ナフタレンスルホニルク
ロライド(24.94 g) を氷冷下に攪拌しながら加えた。添
加が終了した後、反応温度を少しずつ室温に上昇させ、
攪拌を室温で一晩続けた。溶媒を減圧留去し、残渣に希
塩酸と酢酸エチルを加えた。混合物を攪拌し、分離した
有機層を水で２回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、溶媒を減圧留去して、N-(1-ナフタレンスルホニ
ルアミノアセチル)イソニペコチン酸エチルエステル(3
5.92g) を淡黄色結晶として得た。
【００７１】Mass(m/z)=405(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ）: 1.24(3H, t, J=7.1Hz), 1.4-1.65
(2H, m), 1.8-1.93(2H, m), 2.4-2.55(1H, m), 2.73-3.
05(2H, m), 3.45(1H, d, J=14.2Hz), 3.73(2H, d,J=4.0
Hz), 4.12(2H, q, J=7.1Hz), 4.1-4.25(1H, m), 5.98(1
H, br s), 7.49-7.74(3H, m), 7.9-7.95(1H, m), 8.05-
8.1(1H, m), 8.2-8.25(1H, m), 8.65- 8.7(1H, m).
【００７２】製造例6 以下の(1)〜(6)の化合物を、製造例５と同様の方法に従
って製造した。 (1) 1-(1-ナフタレンスルホニル)-4-ピペリドン Mass(m/z)=312(M++23)1 H-NMR(CDCl3,δ）: 2.51(4H, t, J=6.2Hz), 3.59(4H,
t, J=6.2Hz), 7.52-7.72(3H, m), 7.95(1H, dd, J=2.3,
7.7Hz), 8.10(1H, d, J=8.2Hz), 8.27(1H, dd,J=1.2,
7.4Hz), 8.70(1H, dt, J=0.8, 8.2Hz).
【００７３】(2) 1-｛N-(p-トルエンスルホニル)-(L)-
トリプトファニル｝イソニペコチン酸エチルエステル Mass(m/z)=498(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ）: 0.8-1.34(6H, s), 1.47-1.64(1H,
m), 1.9-2.47(6H, m), 3.0-3.25(3H, m), 3.85-4.15(3
H, m), 4.3-4.55(1H, m), 5.78 および 5.94(1H,それぞ
れ d, J=9.7 および 9.5Hz), 7.02-7.52(6H, m), 7.67
(2H, d, J=8.3Hz),8.16 および 8.20(1H, それぞれ s).
【００７４】(3) 1-([[(2,3-ジクロロフェニル)スルホ
ニル]アミノ]アセチル)-4-ピペリジンカルボン酸エチル
エステル APCI/Mass (m/z) :423〔M++1〕1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.52-1.7
2(2H, m), 1.82-1.89(2H, m), 2.45-2.60(1H, m), 2.81
-3.10(2H, m), 3.45-3.60(1H, m), 3.79(2H, s),4.14(1
H, q, J=7.1Hz), 4.19-4.30(1H, m), 7.03(1H, d, J=8.
4Hz), 7.14(1H,d, J=2.6Hz), 6.30(1H, s), 7.36(1H,
t, J=8.0Hz), 7.68(1H, dd, J=1.6, 8.0Hz), 8.00(1H,
dd, J=1.6, 7.9Hz).
【００７５】(4) 1-([[(3-メチルフェニル)スルホニル]
アミノ]アセチル)-4-ピペリジンカルボン酸エチルエス
テル m.p : 95-97℃ APCI/Mass (m/z) :369〔M++1〕1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.17(3H, t, J=7.1Hz), 1.18-1.5
5(2H, m), 1.74-1.85(2H, m), 2.38(3H, s), 2.48-2.73
(2H, m), 2.94-3.06(1H, m), 3.60-3.82(3H, m),4.01-
4.12(3H, m), 7.42-7.63(5H, m).
【００７６】(5) 1-([[(3-クロロ-2-メチルフェニル)ス
ルホニル]アミノ]アセチル)-4-ピペリジンカルボン酸エ
チルエステル APCI/Mass (m/z) :403〔M++1〕1 H-NMR(CDCl3,δ): 1.25(3H, t, J=7.1Hz), 1.50-1.75
(2H, m), 1.85-1.95-1.85(2H, m), 2.73(3H, s), 2.81-
3.09(2H, m), 3.40-3.60(1H, m), 3.73(2H, d, J=3.8H
z), 4.14(2H, q, J=7.1Hz), 4.20-4.35(1H, m), 3.73(2
H, d, J=3.8Hz), 7.21-7.29(1H, m), 7.58(1H, dd, J=
1.1, 8.0Hz), 7.90(1H, dd, J=1.1, 7.9Hz).
【００７７】(6) 1-([[(4-メチルフェニル)スルホニル]
アミノ]アセチル)-4-ピペリジンカルボン酸エチルエス
テル1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.17(3H, t, J=7.1Hz), 1.20-1.8
1(4H, m), 2.37(3H, s),2.49-2.73(2H, m), 2.93-3.06
(1H, m), 3.64-3.72(3H, m), 4.01-4.12(1H, m),4.06(2
H, q, J=7.1Hz), 7.36(2H, d, J=8.2Hz), 7.55(1H, t,
J=5.5Hz), 7.69(2H, d, J=8.2Hz).
【００７８】製造例7 N-(N'-1-ナフタレンスルホニルアミノ)アセチルイソニ
ペコチン酸エチルエステル(35.0 g)のジメトキシエタン
（200 ml)溶液に、1N-水酸化ナトリウム水溶液(173 ml)
を攪拌しながら室温で加えた。混合物を同条件下で一
晩攪拌した。有機溶媒を除去した後、残った水溶液を
氷冷下攪拌しながら6N-塩酸で酸性にした。生じた沈殿
物をろ過し、得られたペーストを酢酸エチル中で懸濁さ
せ、得られた粉末をろ過して、N-(N'-1-ナフタレンスル
ホニルアミノ)アセチルイソニペコチン酸(24.03 g)の第
１晶を得た。 ろ液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去し、非晶形塊を得た。それを
酢酸エチルで粉砕することにより結晶化させ、ろ過して
集めて第２晶(8.20 g)を得た。合計:32.23 g(98.9 %収
率)
【００７９】Mass(m/z)=377(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ）: 1.1-1.55(2H, m), 1.6-1.8(2H,
m), 2.3-2.7(2H, m), 2.85- 3.05(1H, m), 3.3-4.05(4
H, m), 7.55-7.8(3H, m), 8.0-8.25(4H, m), 8.6-8.75
(1H, m), 12.26(1H, s).
【００８０】製造例8 以下の（１）〜（５）の化合物を、製造例７と同様の方
法に従って製造した。 (1) 1-｛N-(p-トルエンスルホニル)-(L)-トリプトフ
ァニル｝イソニペコチン酸 Mass(m/z)=470(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ）: 0.8-1.35(3H, m), 1.5-1.7(1H,
m), 1.9-2.55(6H, m), 3.01-3.25(3H, m), 3.85-4.2(1
H, m), 4.34-4.65(1H, m), 6.48 および 6.59(1H,それ
ぞれ d, J=9.6 および 9.8Hz), 6.95-7.5(7H, m), 7.65
-7.73(2H, m), 8.14および 8.61(1H, それぞれ br s).
【００８１】(2) 1-([[(2,3-ジクロロフェニル)スルホ
ニル]アミノ]アセチル)-4-ピペリジンカルボン酸 m.p:183-184℃ APCI/Mass (m/z) :395〔M++1〕1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.26-1.60(2H, m), 1.70-1.90(2
H, m), 2.40-2.55(1H, m), 2.60-2.80(1H, m), 2.90-3.
10(1H, m), 3.55-3.75(1H, m), 3.90(2H, t, J=5.0Hz),
3.95-4.10(1H, m), 7.51(1H, t, J=8.0Hz), 7.86-8.00
(3H, m), 12.29(1H, s).
【００８２】(3) 1-([[(3-メチルフェニル)スルホニル]
アミノ]アセチル)-4-ピペリジンカルボン酸 m.p:151-153℃ APCI/Mass (m/z) :341〔M++1〕1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.17-1.60(2H, m), 1.73-1.81(2
H, m), 2.37(3H, s), 2.38-2.51(1H, m), 2.61-2.73(1
H, m), 2.93-3.05(1H, m), 3.62-3.82(3H, m), 3.97-4.
10(1H, m), 7.42-7.49(2H, m), 7.58-7.63(3H, m), 12.
27(1H, s).
【００８３】(4) 1-([[(3-クロロ-2-メチルフェニル)
スルホニル]アミノ]アセチル)-4-ピペリジンカルボン酸 m.p:156-158℃ APCI/Mass (m/z) :375〔M++1〕1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.13-1.55(2H, m), 1.71-1.78(2
H, m), 2.35-2.50(1H, m), 2.55-2.75(1H, m), 2.63(3
H, s), 2.91-3.03(1H, m), 3.58-3.66(1H, m), 3.81(1
H, t, J=5.6Hz), 3.90-4.10(1H,m), 7.31-7.39(1H,m),
7.68(1H,dd,J=1.0, 8.0Hz), 7.83(1H, dd, J=1.0, 7.9H
z), 7.96(1H, t, J=5.6Hz), 12.27(1H, s).
【００８４】(5) 1-(インドール-2-イル)カルボニルイ
ソニペコチン酸 Mass(m/z)=273(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6, d) :1.45-1.7(2H, m), 1.85-2.0(2H,
m), 2.5-2.7(1H. m), 3.0-3.4(2H, m), 4.2-4.45(2H,
m), 6.76(1H, s), 7.0-7.2(2H, m), 7.41(1H, d,J=8.1H
z), 7.60(1H, d, J=7.9Hz), 11.55(1H, s), 12.33(1H,
s).
【００８５】製造例9 N-(1-ナフタレンスルホニルアミノ)アセチルイソニペコ
チン酸(6.78 g)およびN-メチルモルホリン(1.85 g)のTH
F(60 ml)溶液にクロロ蟻酸イソブチルエステル(2.34 m
l)を攪拌および０〜５℃で冷却しながら窒素雰囲気下で
滴下した。その混合物を同条件下で0.5時間攪拌した。
その反応混合物に、 28% アンモニウム水溶液(20ml)を
一度に加えた。その混合物を同温で１時間攪拌した。溶
媒を減圧留去し、水性残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、アルカリ性にした。混合物を0.5時間攪拌
した後、生じた沈殿物をろ過し、水で洗浄した。それを
減圧下に乾燥して N-(1-ナフタレンスルホニルアミノ)
アセチルイソニペコチン酸アミド(5.35 g) を白色結晶
状粉末として得た。
【００８６】Mass(m/z)=376(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.1-1.7(4H, m), 2.15-2.55(2H,
m), 2.75-2.95(1H, m),3.6-3.7(1H, m), 3.78(2H, dd,
J=16.2, 21.2Hz), 4.05-4.2(1H, m) 6.78(1H, s), 7.24
(1H, s), 7.55-7.75(3H, m), 8.0-8.25(4H, m), 8.6-8.
75(2H, m).
【００８７】製造例10 以下の(１)〜(7)の化合物を製造例９と同様の方法に従
って製造した。 (1) 1-[1-｛1-ナフタレンスルホニル)ピペリジン-4-イ
ル｝]イソニペコチン酸アミド Mass(m/z)=402(M++1),1 H-NMR(DMSO-d6,δ) : 1.2-3.9(18H, m), 6.66(1H, s),
7.14(1H, s), 7.63-7.78(3H, m), 8.09-8.16(2H, m)
8.28(1H, d, J=8.2Hz), 8.66(1H, d, J=8.2Hz).
【００８８】(2) N-(ナフタレン-1-イル)スルホニルグ
リシルプロリンアミド Mass(m/z)=362(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ）: 1.6-2.0(3H, m), 3.1-3.5(3H,
m), 3.77(2H, s), 3.95-4.05(1H, m), 6.92(1H, br s),
7.19(1H, br s), 7.55-7.75(3H, m), 8.0-8.25(4H,
m), 8.6-8.75(1H, m).
【００８９】(3) 1-(N-(ナフタレン-1-イル)スルホニル
グリシル)ピペリジン-4-アセタミド Mass(m/z)=390(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ）: 0.6-1.05(2H, m), 1.53(2H, d,
J=12.5Hz), 1.7-1.9(1H,m), 1.92(2H, d, J=6.5Hz), 2.
39(1H, t, J=11.7Hz), 2.81(1H, t, J=11.7 Hz), 3.5-
4.2(4H, m), 6.76(1H, s), 7.25(1H, s), 7.58-7.75(3
H, m), 7.95-8.05(4H, m), 8.70(1H, d, J=7.6Hz).
【００９０】(4) 1-｛N-(p-トルエンスルホニル)-(L)-
トリプトファニル]イソニペコチン酸アミド Mass(m/z)=469(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ）: 0.8-3.6(10H, s), 2.34(3H, s),
3.85-4.05(1H, m), 4.25-4.45(1H, m), 6.12 および
6,71(1H, br s および d, J=20.1Hz), 6.85-7.33(8H,
m), 7.55-7.65(2H, m), 7.95 および 8.07(1H, それぞ
れ d, J=8.9 および9.2Hz), 10.84(1H, s).
【００９１】(5) 1-([[(2,3-ジクロロフェニル)スルホ
ニル]アミノ]アセチル)-4-ピペリジンカルボキサミド m.p:160-162℃ APCI/Mass (m/z) :394〔M++1〕1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.20-1.80(4H, m), 2.23-2.35(1
H, m), 2.49-2.58(1H, m), 2.86-2.98(1H, m), 3.66-3.
74(1H, m), 3.90(2H, d, J=3.9Hz), 4.11-4.18(1H, m),
6.79(1H, s), 7.26(1H, s), 7.52(1H, t, J=8.0Hz),
7.86-7.98(3H, m).
【００９２】(6) 1-([[(3-メチルフェニル)スルホニ
ル]アミノ]アセチル)-4-ピペリジンカルボキサミド m.p:150-151℃ APCI/Mass (m/z) :340〔M++1〕1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.18-1.70(4H, m), 2.23-2.35(1
H, m), 2.38(3H, s), 2.49-2.60(1H, m), 2.86-3.26(1
H, m), 3.61-3.80(3H, m), 4.15-4.42(1H, m), 6.80(1
H, s), 7.26(1H, s), 7.42-7.50(2H, m), 7.59-7.64(3
H, m).
【００９３】(7) 1-([[(3-クロロ-2-メチルフェニル)
スルホニル]アミノ]アセチル)-4-ピペリジンカルボキサ
ミド m.p:188-189℃ APCI/Mass (m/z) :374〔M++1〕1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.10-1.75(4H, m), 2.20-2.57(2
H, m), 2.46(3H, s), 2.83-2.97(1H, m), 3.64-3.91(3
H, m), 4.10-4.18(1H, m), 6.78(1H, s), 7.24(1H,s),
7.37(1H, t, J=7.9Hz), 7.69(1H, d, J=7.0Hz), 7.76(1
H, d, J=7.9Hz), 7.98(1H, s).
【００９４】製造例11 水素化アルミニウムリチウム(6.23 g)の THF (300 ml)
懸濁液にN-(N'-1-ナフタレンスルホニルアミノ)アセチ
ルイソニペコチン酸アミド(28.0 g) の THF (200 ml)懸
濁液を窒素雰囲気下、室温にて攪拌しながら少しずつ加
えた。その混合物を同温で2時間、還流下１時間攪拌し
た。室温まで冷却した後、さらに水素化アルミニウムリ
チウム(0.86 g)を加え、さらに10時間加熱還流した。そ
の反応混合物に、氷冷下にフッ化ナトリウム(41.99 g)
を加え、少しずつ水(10.1 ml)を加えた。混合物を40分
間室温で攪拌し、懸濁した塊をろ過した。ろ液および T
HF洗浄液を合わせ、減圧留去し、4-アミノメチル-1-[2-
｛(ナフタレン-1-イル)スルホニルアミノ｝エチル]ピペ
リジン(18.33 g)を淡黄色油物として得、それをさらに
精製せずに次の反応に用いた。
【００９５】Mass(m/z)=348(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ）: 0.7-0.95(2H, m), 1.0-1.3(1H,
m), 1.4-1.95(6H, m), 2.17(1H, t, J=6.7Hz), 2.37(1
H, d, J=6.7Hz), 2.90(1H, t, J=6.7Hz), 3.41(2H, t,
J=6.5Hz), 3.64(2H, t, J=6.5Hz) 7.55-7.75(3H, m),
8.05-8.25(3H, m),8.63(1H, d, J=7.7Hz).
【００９６】製造例12 以下の(1)〜(9)の化合物を製造例11と同様の方法に従っ
て製造した。 （1) N-(3-アミノメチルアゼチジン-1-イル)エチル-1-
ナフタレンスルホンアミド Mass(m/z)=320(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ）: 1.5-3.0(11H, m), 3.2-3.8(2H,
m), 7.05-8.7(8H, m).
【００９７】(2) N-(4-アミノエチルピペリジン-1-イ
ル)エチル-1-ナフタレンスルホンアミド Mass(m/z)=362(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ）: 0.7-3.5(16H, m), 3.6-3.9(3H,
m), 7.4-7.9(4H, m), 7.95-8.3(3H, m), 8.66(1H, d, J
=8.6Hz).
【００９８】(3) p-トルエンスルホニル酸 ｛2-(4-アミ
ノメチルピペリジン-1-イル)-1-(インドール-3-イル)メ
チル｝エチルアミド Mass(m/z)=441(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ）: 0.75-3.95(18H, m), 2.39(3H, s),
7.0-7.85(10H, m), 8.20(1H, br s).
【００９９】(4) N-(2-(4-ヒドロキシメチルピペリジン
-1-イル))エチル-1-ナフタレンスルホンアミド ESI/ Mass(m/z):349(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 0.75-0.95(2H, m), 1.26-1.76(5
H, m), 2.13-2.32(4H, m), 2.87-3.50(2H, m), 3.37-3.
40(2H, m), 7.46-7.73(3H, m), 7.93-7.98(1H, m), 8.0
6(1H, d, J=8.3Hz), 8.27(1H, dd, J=1.3, 7.3Hz), 8.6
7(1H, d, J=8.6Hz).
【０１００】(5) N-(2-(4-アミノピペリジン-1-イル)エ
チル) -1-ナフタレンスルホンアミドm.p:123-125℃ ESI/ Mass(m/z):334(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ）: 0.88-1.07(2H, m), 1.44-1.50(2
H, m), 1.73(2H, dt, J=2.3, 11.4Hz), 2.16(2H, t, J=
6.9Hz), 2.28-2.15(3H, m), 2.88(2H, t, J=6.9Hz), 3.
41(2H, s), 7.60-7.76(3H, m), 8.07-8.26(3H, m), 8.6
5-8.67(1H, m).
【０１０１】(6) 4-アミノメチル-1-(1-(1-ナフタレン
スルホニル)ピペリジン-4-イル)ピペリジン Mass(m/z)=388(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ）: 1.15-4.0(20H, m), 7.47-8.76(9
H, m).
【０１０２】(7) N-(2-[S-(2-アミノメチルピロリジン-
1-イル)｝エチル)-1-ナフタレンスルホンアミド Mass(m/z)=334(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ）: 1.2-3.4(14H, m), 3.6-3.8(1H,
m), 6.8-8.5(8H, m).
【０１０３】(8) N-[2-[4-(アミノメチル)ピペリジン
-1-イル]エチル]-3-メチルベンゼンスルホンアミド APCI/Mass (m/z) :312〔M++1〕1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 0.85-1.20(3H, m), 1.40-1.90(5
H, m), 2.20-3.80(9H, m), 2.36(3H, s), 2.86-3.26(1
H, m), 3.61-3.80(3H, m), 4.15-4.42(1H, m), 6.80(1
H, s), 7.16-7.65(5H, m).
【０１０４】(9) N-[2-[4-(アミノメチル)ピペリジン
-1-イル]エチル]-3-クロロ-2-メチルベンゼンスルホン
アミド m.p:108-111℃ APCI/Mass (m/z):346［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6, δ) : 0.75-1.20(3H, m), 1.39-1.76
(5H, m), 2.18(2H, t, J=6.3Hz), 2.31-2.34(2H, m),
2.58(3H, s), 2.94(2H, t, J=6.3Hz), 3.35-3.48(3H,
m), 7.39(1H, t, J=7.8Hz), 7.70(1H, dd, J=1.1, 8.0H
z), 7.86(1H, dd, J=1.1, 8.0Hz).
【０１０５】製造例13 N-(2-(4-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イル)エチル)-
1-ナフタレンスルホンアミド (2.37g)およびトリエチル
アミン(5.6ml) の DMSO (11ml)およびジクロロメタン(1
1ml)の溶液に、三酸化硫黄ピリジン錯体(3.26g) を 0℃
でゆっくり加えた。室温で５時間攪拌した後、その混合
物を炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで分配し
た。分離した有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣を
クロロホルム：メタノール(50:1)の混合液でシリカゲル
カラムクロマトグラフィー (200ml)で精製した。目的生
成物を含むフラクションを合わせ、減圧留去した。残渣
をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過してN-(2-(4-ホルミ
ルピペリジン-1-イル)エチル)-1-ナフタレンスルホンア
ミド(1.45g)を固体として得た。
【０１０６】m.p:105-106℃ ESI/ Mass(m/z):347(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.17-2.28(11H, m), 2.90(2H, t,
J=5.5Hz), 5.53(1H, s), 7.51-7.74(3H, m), 7.93-7.9
9(1H, m), 8.07(1H, d, J=8.2Hz), 8.27(1H, dd,J=1.2,
7.3Hz), 8.66(1H, d, J=8.5Hz), 9.54(1H, s).
【０１０７】製造例１４ 以下の(1)と(2)の化合物を製造例13と同様の方法に従っ
て製造した。 (1) N-[2-(4-ホルミル-1-ピペリジニル)-2-オキソエチ
ル]-4-メチルベンゼンスルホン酸アミド APCI/Mass (m/z) : 325［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.10-1.90(4H, m), 2.37(3H, s),
2.50-2.65(1H, m), 2.70-2.85(1H, m), 2.95-3.15(1H,
m), 3.50-3.75(3H, m), 3.90-4.10(1H, m), 7.36(2H,
d, J=8.2Hz), 7.05-7.60(1H, m), 7.69(2H, d, J=8.2H
z), 9.56(1H, s).
【０１０８】(2) N-(2-(4-ホルミル-1-ピペリジニル)-2
-オキソエチル)-N-(4-メチルベンジル)カルバミン酸ter
t-ブチルエステル APCI/Mass (m/z) :275〔M+-BOC〕1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.20-4.50(13H, m), 1.35(9H,
s), 2.27(3H, s), 7.12(4H, s), 9.58(4H, s).
【０１０９】製造例15 4-アミノメチルピペリジン(5.71 g)のジクロロメタン
(250 ml)溶液に、1-ナフタレンスルホニルクロライド(1
1.33 g)を攪拌下に室温で少しずつ加えた。添加が終了
した後、混合物を同条件下で一晩攪拌した。溶媒を減圧
留去し、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液の混合物に攪拌下に溶解させた。不溶物をろ過して
除き、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。
分離した有機層を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去し、4-｛2-(ナフタレン-1-イ
ル)スルホニルアミノエチル｝ピペリジン(4.0 g)を油状
物として得、精製せずに次の工程で用いた。
【０１１０】Mass(m/z)=305(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 0.8-3.8(13H, m), 7.6-7.8(3H,
m), 8.0-8.16(2H, m), 8.28(1H, d, J=8.2Hz), 8.65(1
H, d, J=8.2Hz).
【０１１１】製造例16 4-[2-(ナフタレン-1-イル)スルホニルアミノメチル｝ピ
ペリジン (1.8 g)、 N-tert-ブトキシカルボニルグリシ
ン(1.24 g)、HOBt (0.96 g)、WSC塩酸塩 (1.36g)および
トリエチルアミン(0.78 g)のDMF (30 ml)混合溶液を室
温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた抽出物は水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、油状物(2.71 g)を得た。それ
をクロロホルムとメタノール(30:1)の混合物でシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付した。所望な化合物を
含むフラクションを合わせ、減圧留去させて1-(tert-ブ
トキシカルボニルアミノアセチル)-4-[(ナフタレン-1-
イル)スルホニルアミノメチル]ピペリジン(1.75 g)を油
状物として得た。精製せずに次の工程で用いた。
【０１１２】Mass(m/z)=362(M++1-Boc)1 H-NMR(CDCl3,δ）: 1.1-1.35(2H, m), 1.43(9H, s),
1.6-1.8(3H, m), 2.45-2.6 (2H, m), 3.09(2H, t, J=6.
4Hz), 3.71(2H, d, J=5.9Hz), 3.8-3.9(2H, m), 5.11
(1H, br s), 6.33(1H, br s), 7.5-7.7(3H, m), 7.9-8.
2(3H, m), 8.7-8.75(1H, m).
【０１１３】製造例17 N-tert-ブトキシカルボニルグリシルプロリンメチルエ
ステルを製造法16と同様の方法に従って製造した。 Mass(m/z)=287(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ）: 1.44(9H, s), 1.8-2.35(3H, m),
3.4-3.8(3H, m), 3.73(3H, s), 3.9-4.05(2H, m), 4.05
-4.15(1H, m), 5.42(1H, br s).
【０１１４】製造例18 1-(tert-ブトキシカルボニルアミノアセチル)-4-[(ナフ
タレン-1-イル)スルホニルアミノメチル]ピペリジン(2.
61 g)のジオキサン(2 ml)溶液に4N-HClジオキサン(22 m
l)溶液を攪拌しながら室温で加えた。その混合物を４時
間同条件下で攪拌した。溶媒を除去した後、残渣を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、クロロホルムとメ
タノールの混合物で２回抽出した。抽出物を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
して、1-アミノアセチル-4-[(ナフタレン-1-イル)スル
ホニルアミノメチル｝ピペリジン(1.73 g)を油状物とし
て得た。精製せずに次工程で用いた。
【０１１５】Mass(m/z)=362(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ）: 1.15-1.37(2H, m), 1.4-1.8(4H,
m), 2.47-2.65(2H, m), 3.12(2H, t, J=6.4Hz), 3.31(2
H, s), 3.6-3.95(3H, m), 7.3-7.45(1H, m), 7.5-7.7(3
H, m), 7.93(1H, dd, J=2.9, 7.4Hz), 8.07(1H, d, J=
8.2Hz), 8.20(1H, dd, J=1.2, 7.4Hz), 8.73(1H, d, J=
9.2Hz).
【０１１６】製造例19 3-メトキシ- 6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シク
ロヘプテン-6-オンおよびベンジルアミンから還元的ア
ミネーション、次いで塩形成により合成された N-[3-メ
トキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプ
テン-6-イル｝-N-ベンジルアミン塩酸塩(317.9 mg)およ
び炭酸カリウム(151.8 mg)のアセトン(5 ml)中の混合物
に、ブロモ酢酸エチルエステル(183.7 mg)を 攪拌下に
室温で加えた。その混合物を３時間加熱還流した。その
混合物にさらに炭酸カリウム(151.8mg) およびブロモ酢
酸エチルエステル(183.7 mg)を加えた。その混合物を攪
拌下にさらに７時間加熱還流した。
【０１１７】反応混合物を室温まで冷却した後、アセト
ンを減圧留去した。得られた残渣に水と酢酸エチルを攪
拌しながら加えた。分離した有機層を水で２回洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥して減圧留去して黄色油状物を
得た。それをクロロホルムで溶出液としてシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付した。所望の化合物を含む
フラクションを合わせ、減圧留去してN-[3-メトキシ-6,
7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イ
ル｝-N-ベンジルグリシンエチルエステル(327.9 mg, 8
9.2 % 収率)を無色油状物として得た。
【０１１８】Mass(m/z)=368(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ）: 1.2-1.4(1H, m), 1.23(3H, t, J=
7.1Hz), 1.64-2.25(3H, m), 2.55-2.7(3H, m), 2.91(2
H, d, J=6.2Hz), 3.36(2H, s), 3.73(3H, s), 3.84(2H,
dd, J=14.1, 22.1Hz), 4.09(2H, q, J=7.1Hz), 6.61(1
H, dd, J=2.7, 8.2Hz), 6.73(1H, d, J=2.7Hz), 6.95(1
H, d,J=8.2Hz), 7.15-7.45( 5H, m).
【０１１９】製造例20 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸塩酸
塩(8.55 g)を、ジオキサン(85 ml)と 1N 水酸化ナトリ
ウム水溶液(85 ml)の混合物に溶解させた。その溶液
に、ジ-tert-ブチルジカーボネート(9.60 g)を加え、そ
の混合物を室温で２時間攪拌した。有機溶媒を減圧留去
し、得られた水性残渣を希塩酸で pH 5〜6に調節した。
その混合物を酢酸エチルで抽出し、その抽出物を水で
２回、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥
した後、溶媒を減圧留去して結晶を得た。それをジイソ
プロピルエーテル中で攪拌することにより粉末化し、ろ
過して集めて乾燥し、 2-tert-ブトキシカルボニル-1,
2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸(10.98
g, 99 % 収率)を白色結晶状粉末として得た。
【０１２０】Mass(m/z)=178(M++1-Boc)1 H-NMR(CDCl3,δ）: 1.4 および 1.51(9H, それぞれ
s), 3.05-3.35(2H, m), 4.4-5.2(3H, m), 7.05-7.25(4
H, m), 9.24(1H, br s).
【０１２１】製造例21 1-tert-ブトキシカルボニル-3-シアノアゼチジン(18.22
g)の酢酸エチル(25 ml)溶液に、4NのHCl酢酸エチル(50
ml)溶液を攪拌しながら氷浴で冷却しながら加えた。そ
の混合物を室温で2.5時間攪拌し、一晩放置した。生じ
た沈殿物をろ過して集め、酢酸エチルおよびジイソプロ
ピルエーテルで洗浄し、乾燥して3-シアノアゼチジン塩
酸塩(9.57 g:80.76 % 収率)を白色結晶状粉末として得
た。
【０１２２】1H-NMR(DMSO-d6,δ）: 4.0-4.3(5H, m),
9.86(1H, br s).
【０１２３】製造例22 (1-グリシルピペリジン-4-イリデン)酢酸エチルエステ
ルおよび 1-グリシル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4
-酢酸エチルエステルの混合物を製造法21と同様の方法
に従って製造した。 Mass(m/z)=227(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ）: 1.18 および 1.20 (1:3)(3H, そ
れぞれ t, J=7.1Hz), 2.05-2.25 (2/3H, br d), 2.36(4
/3H, dt, J=5.6, 18.0Hz), 2.89(4/3H. dt, J=5.6, 19.
0Hz), 3.09(2/3H, d, J=5.1Hz), 3.4-4.0(6H, m), 4.0-
4.14(2H, m), 5.58(1/3H, br s), 5.80(2/3H, d, J=3.2
3Hz), 8.33(2H, br s).
【０１２４】製造例23 3-シアノアゼチジン塩酸塩(8.30 g)、N-tert-ブトキシ
カルボニルグリシン(13.49 g)、HOBt(10.41 g), WSC塩
酸塩(14.76 g) およびトリエチルアミン(15.60 g)の DM
F(160 ml)混合溶液を室温で３時間攪拌した。反応混合
物を水中に注ぎ入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
アルカリ性にし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
抽出物を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去して油状物を得、それを放置して結
晶化させた。結晶をジイソプロピルエーテルで攪拌して
洗浄し、ろ過して集めて 3-シアノ-1-(N-tert-ブトキシ
カルボニル)グリシルアゼチジン(5.67 g)を淡黄色結晶
状粉末として得た。
【０１２５】Mass(m/z)=240(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ）: 1.45(9H, s), 3.47-3.63(1H, m),
3.7-3.76(2H, m), 4.25-4.55(4H, m), 5.22(1H, br s).
【０１２６】製造例24 製造例43と同様の方法に従い得られた3-シアノ-1-グリ
シルアセチジン塩酸塩(4.41 g)と、トリエチルアミン
(5.06 g)との DMF(50 ml)溶液に1-ナフタレンスルホニ
ルクロライド(5.70 g)を攪拌して氷浴中で冷却しながら
少しずつ加えた。添加が終了した後、その混合物を室温
で３時間攪拌して、一晩放置した。反応混合物を水中に
注ぎ入れ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性
にし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を水
および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去して油状物(6.3 g)を得、それをク
ロロホルムおよびメタノール(30:1)の混合物で溶出する
シリカゲルクロマトグラフィーに付した。所望の生成物
を含むフラクションを合わせ、減圧留去して油状物を
得、それを放置して結晶化させた。その結晶をジイソプ
ロピルエーテルで攪拌して洗浄し、ろ過して集め乾燥し
て 3-シアノ-1-(1-ナフタレンスルホニルアミノ)アセチ
ルアゼチジン(3.50 g)を結晶状粉末として得た。
【０１２７】Mass(m/z)=330(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ）: 3.54(2H, d, J=5.1Hz), 3.65-4.
1(3H, m), 4.25-4.45(2H, m), 7.6-7.8(3H, m), 8.05-
8.5(4H, m), 8.65(1H, d, J=9.0Hz).
【０１２８】製造例25 1-[N-(ナフタレン-1-イル)スルホニルグリシルピペリジ
ン-4-イリデン｝酢酸エチルエステルおよび 1-(N-ナフ
タレン-1-イル)スルホニルグリシル-1,2,3,6-テトラヒ
ドロピリジン-4-酢酸エチルエステルを製造法24と同様
の方法に従って製造した。 Mass(m/z)=417(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ）: 1.17(3H, t, J=7.1Hz), 1.95-2.
32(2H, m), 2.65-3.05(2H, m), 3.3-3.45(4H, m), 3.7-
3.9(2H, m), 4.01-4.12(2H, m), 5.58 および 5.73 (1
H, br s および s), 7.59-7.74(3H, m), 8.05-8.24(4H,
m), 8.68(1H, d,J=7.6Hz).
【０１２９】製造例26 1-(1-ナフタレンスルホニル)-4-ピペリドン(2.89 g)、
イソニペコチン酸エチルエステル(1.58 g)および酢酸
(0.60 g) のジクロロメタン(35 ml)溶液に、トリアセト
キシ水素化ホウ素ナトリウム(3.0 g)を窒素雰囲気下に
室温で攪拌しながら加えた。その混合物を同条件下で27
時間攪拌した。その反応を 1N-水酸化ナトリウム水溶液
で失活させ、ジクロロメタンを減圧留去した。水性残渣
を酢酸エチルで抽出して、その抽出物を水および飽和食
塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を減圧留去して油状物 (3.79 g)を得た。それをクロロ
ホルムとメタノール（50:1）の混合物で溶出するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付した。所望の生成物
を含むフラクションを合わせ、減圧留去して 1-[1-(1-
ナフタレンスルホニル)ピペリジン-4-イル]イソニペコ
チン酸エチルエステル(4.27 g)の２つのコンフォーマー
の混合物を油状物として得た。
【０１３０】Mass(m/z)=431(M++1), 453(M++23)1 H-NMR(CDCl3,δ）: 1.23(3H, t, J=7.1Hz), 1.4-2.0(1
2H, m), 2.05-2.35(4H,m) 2.56(2H, dt, J=2.3, 11.0H
z), 2.77(2H, t, J=11.6Hz), 2.96-3.09(1H, m),3.45-
3.76(3H, m), 3.91(2H, d, J=12.4Hz), 4.10(2H, q, J=
7.1Hz), 7.5-7.7(4H, m), 7.9-8.25(3H, m), 8.74(1H,
d, J=8.3Hz).
【０１３１】製造例27 以下の(1)〜(7)の化合物を製造例26と同様の方法に従っ
て製造した。 (1) N-(1-((3-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベン
ゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)メチルアミノアセチル)ピ
ペリジン-4-イル)メチル-1-ナフタレンスルホンアミド
塩酸塩 m.p:111-120℃ APCI/ Mass(m/z):550(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.05-3.10(22H, m), 3.60-3.80(2
H, m), 3.68(3H, s), 6.57(1H, dd, J=2.7, 8.2Hz), 6.
77(1H, d, J=2.7Hz), 6.92(1H, d, J=8.2Hz), 7.65-7.7
7(3H, m), 8.09-8.16(2H, m), 8.30(1H, d, J=8.2Hz),
8.45-8.60(1H, m), 8.65(1H, d, J=8.2Hz), 8.96(2H,
s).
【０１３２】(2) N-[1-[(1-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒ
ドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)アミノアセ
チル]ピペリジン-4-イル｝メチル-1-ナフタレンスルホ
ンアミド塩酸塩 m.p:117-123℃ APCI/ Mass(m/z):536(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.05-4.05(22H, m), 3.73(3H,
s), 6.79(1H, d, J=7.3Hz), 6.85(1H, d, J=7.8Hz), 7.
03-7.12(1H, m), 7.65-7.77(3H, m), 8.10-8.16(2H,
m), 8.29(1H, d, J=8.3Hz), 8.50-8.65(1H, m), 8.66(1
H, d, J=7.9Hz), 9.02(2H, m).
【０１３３】(3) N-[1-[(3-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒ
ドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)アミノアセ
チル]ピペリジン-4-イル｝メチル-1-ナフタレンスルホ
ンアミド APCI/ Mass(m/z):536(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ): 1.10-3.26(21H, m), 3.76(3H, s),
3.82-3.89(2H, m), 6.59-6.65(2H, m), 6.99(1H, d, J=
7.9Hz), 7.50-7.65(4H, m), 7.90-7.95(1H, m),8.02(1
H, d, J=8.2Hz), 8.18-8.21(1H, m), 8.71(1H, d, J=7.
9Hz).
【０１３４】(4) N-[1-[(4,4-ジフェニルシクロヘキシ
ルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル｝メチル-1-ナフ
タレンスルホンアミド 塩酸塩 m.p:88-90℃ APCI/ Mass(m/z):596(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.05-3.30(18H, m), 3.62-3.77(4
H, m), 7.09-7.44(10H,m), 7.64-7.73(3H, m), 8.10-8.
15(2H, m), 8.28(1H, d, J=8.2Hz), 8.40-8.55(1H, m),
8.62-8.80(3H, m).
【０１３５】(5) (1-[[(4-メチルベンジル)アミノ]ア
セチル]ピペリジン-4-イル)メタノール APCI/Mass (m/z) : 277［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 0.80-1.10(2H, m), 1.25-1.75(3
H, m), 2.27(3H, s), 2.28-3.80(10H, m), 4.33-4.40(1
H, m), 4.47(1H, t, J=5.1Hz), 7.10(2H, d, J=8.1Hz),
7.19(2H, d, J=8.1Hz).
【０１３６】(6) 1-[2-(4-[[N-(tert-ブトキシカルボニ
ル)-N-(3-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ
[a] シクロヘプテン-6-イル)アミノ]メチル]-1-ピペリ
ジニル)エチル]-6-オキソ-2-フェニル-1,6-ジヒドロ-5-
ピリミジニルカルバミン酸ベンジルエステル APCI/Mass (m/z): 736［M++1］1 H-NMR(CDCl3,δ): 1.00-3.80(22H, m), 1.46(9H, s),
3.77(3H, s), 4.10-4.17(2H, m), 5.23(2H, s), 6.60-
6.96(2H, m), 7.00-7.26(1H, m), 7.30-7.60(11H,m),
8.70(1H, s).
【０１３７】(7) N-[2-(4-[[N-ベンジル-N-(3-ヒドロキ
シ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン
-6-イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジニル)エチル]-1-ナ
フタレンスルホンアミド APCI/Mass(m/z) :598［M++1］1 H-NMR(CDCl3,δ): 0.50-2.88(24H, m), 3.53(1H, d, J
=14Hz), 3.68(1H, d, J=14Hz), 6.52(1H, dd, J=2.6,
8.0Hz), 6.64(1H, d, J=2.6Hz), 6.90(1H, d, J=8.0H
z), 7.20-7.32(4H, m), 7.42-7.60(2H, m), 7.88-7.90
(1H, m), 8.05(1H, d,J=8.2Hz), 8.25(1H, dd, J=1.2,
7.3Hz), 8.61(1H, d, J=8.0Hz).
【０１３８】製造例28 1-[1-(1-ナフタレンスルホニル)ピペリジン-4-イル]イ
ソニペコチン酸エチルエステル(4.25g) のエタノール(3
0 ml)溶液に 1N-NaOH (15 ml)水溶液を攪拌しながら室
温下に加えた。その混合物を一晩攪拌した。エタノール
を減圧留去し、残った水性混合物を酢酸エチルで洗浄し
た。分離した水層を6N-HCl でpH 4.0に調節した。その
混合物を冷却して１時間攪拌し、生じた沈殿物をろ過し
て集めた。水で数回洗浄した後、乾燥して1-[1-(1-ナフ
タレンスルホニル)ピペリジン-4-イル]イソニペコチン
酸(2.20 g)を白色結晶状粉末として得た。
【０１３９】Mass(m/z)=403(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.6-4.0(18H, m), 7.65-7.8(3H,
m), 8.1-8.7(4H, m) 10.83(1H, br s), 12.53(1H, br
s).
【０１４０】製造例29 以下の(1)および(2)の化合物を製造例28と同様の方法に
従って製造した。 (1) 1-[N-(ナフタレン-1-イル)スルホニルグリシルピペ
リジン-4-イリデン｝酢酸および 1-(N-ナフタレン-1-イ
ル)スルホニルグリシル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン
-4-酢酸 Mass(m/z)=389(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.9-2.3(2H, m), 2.63-3.0(2H,
m), 3.25-3.45(3H, m), 3.7-3.9(3H, m), 5.44(1/2H,
d, J=8.7Hz), 5.65(1/2H, s), 7.55-7.75(3H, m),8.0-
8.25(4H, m), 8.67(1H, d, J=7.7Hz), 12.15(1H, br).
【０１４１】(2) 1-([[(4-メチルフェニル)スルホニ
ル]アミノ]アセチル)-4-ピペリジンカルボン酸 APCI/Mass (m/z) : 341［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.10-1.55(2H, m), 1.65-1.85(2
H, m), 2.37(3H, s), 2.55-2.74(1H, m), 2.90-3.10(1
H, m), 3.11-3.80(4H, m), 4.02-4.10(1H, m), 7.36(2
H, d, J=8.2Hz), 7.52-7.57(1H, m), 7.70(2H, d, J=8.
2Hz), 12.27(1H, s).
【０１４２】製造例30 ジエチルホスホノ酢酸エチルエステル(4.71 g)のTHF(50
ml)中溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60 % 懸濁液)
(0.84 g)を攪拌しながら30 ℃で窒素雰囲気下に少しず
つ加えた。添加が終了した後、その混合物を同条件下で
0.5時間攪拌した。その混合物に、1-(N-tert-ブトキシ
カルボニル)グリシル-4-ピペリドン(5.13 g)を加えた。
その混合物を室温で３時間攪拌した。THF を減圧留去
し、得られた残渣に攪拌しながら水と酢酸エチルを加え
た。分離された有機層は、水で２回洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。
【０１４３】溶媒を減圧留去し、油状物 (6.93 g)を得
た。それを最初 n-ヘキサンで、次にクロロホルムとメ
タノール(10:1)混合物で溶出するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付した。所望の生成物を含むフラクシ
ョンを合わせ、減圧留去して、[1-(N-tert-ブトキシカ
ルボニルグリシル)ピペリジン-4-イリデン｝酢酸 エチ
ルエステルおよび1-(N-tert-ブトキシカルボニルグリシ
ル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-酢酸 エチルエス
テル (6.46 g) の1:3混合物を無色油状物として得た。
収率 99.0 %
【０１４４】Mass(m/z)=326(M+), 325(M+-1)1 H-NMR(CDCl3, δ): 1.27 および 1.29 (1:3)(3H, それ
ぞれ t, J=7.1Hz), 1.45(9H, s), 2.21 および 2.3-2.8
(1:3)(2H, br s および m), 2.95-3.01(2H, m),3.65-
3.74 (2H, m), 3.88-4.01(2H, m), 4.14 および 4.16
(1:3)(2H, それぞれ q, J=7.1Hz), 5.53 および 5.76
(3:1) (1H, br s および s).
【０１４５】製造例31 1-[N-(ナフタレン-1-イル)スルホニルグリシルピペリジ
ン-4-イリデン｝酢酸および 1-(N-ナフタレン-1-イル)
スルホニルグリシル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-
酢酸 の 1:1 混合物(5.40 g) のメタノール(150 ml)溶
液に 10 % パラジウム-炭素 (1.0 g)を加え、その混合
物を３気圧の水素圧下に攪拌しながら室温で3.5時間水
素添加した。 反応が終了した後、触媒をセライトろ過
して除いた。ろ液と洗浄液を合わせて減圧留去し、乾固
させた。残渣を一晩放置して結晶化させた。結晶をジイ
ソプロピルエーテル中で攪拌することにより粉末化し、
ろ過して集めて 1-(N-((ナフタレン-1-イル)スルホニ
ル)グリシル)ピペリジン-4-酢酸(5.32 g, 98.0 %)を白
色結晶状粉末として得た。
【０１４６】Mass(m/z)=391(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 0.65-1.1(2H, m), 1.47-1.65(2H,
m), 1.7-1.95(1H, m),2.08(2H, d, J=6.9Hz), 2.3-2.5
(1H, m), 2.73-2.9(1H, m), 3.54-3.9(3H, m),4.0-4.2
(1H, m), 7.55-7.75(3H, m), 7.9-8.25(4H, m), 8.6-8.
7(1H, m).
【０１４７】製造例32 (メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロライド
(1.22g)のTHF (8ml)混合物に、攪拌しながら１.61M n-
ブチルリチウムのn-ヘキサン(2.2ml)溶液を -60℃以下
で窒素雰囲気下で少しずつ加えた。その混合物を室温ま
で暖め、１０分間攪拌した。3-メトキシ-6,7,8,9-テト
ラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-オン(0.22g)
をその混合物に加え、70℃ で1.5時間加熱した。その混
合物を水と酢酸エチルで分配した。分離した有機層を水
と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧
留去した。得られた残渣をn-ヘキサンと酢酸エチル（2
0:1）の混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(100mL）で精製して、2-メトキシ-8-メトキシ
メチレン-6,7,8,9-テトラヒドロ -5H-ベンゾ[a]シクロ
ヘプテン(0.18g) を油状物として得た。
【０１４８】1H-NMR(CDCl3,δ): 1.61-1.69(3H, m), 2.
20 および 2.49(1H, t, J=5.8Hz), 2.75-2.81(2H, m),
3.20 および 3.41(2H, s), 3.50 および 3.53(3H, s),
3.78(3H, s), 5.76 および 5.86(1H, s), 6.58-6.78(2
H, m), 6.98(1H, d, J=8.2Hz).
【０１４９】製造例33 2-メトキシ-8-メトキシメチレン-6,7,8,9-テトラヒドロ
-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン (4.8g)および p-トルエ
ンスルホン酸１水和物(0.84g)のジオキサン(192ml)と水
(38ml)の混合溶液を１時間加熱還流した。反応混合物を
炭酸水素ナトリウム水溶液とジエチルエーテルで分配し
た。分離した有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去して3-メトキシ-6,7,
8, 9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-カ
ルバルデヒド(4.4g)を油状物として得た。
【０１５０】Mass(m/z):205(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ): 1.40-1.69(3H, m), 1.97-2.06(1H,
m), 2.22-2.37(2H, m),2.70-2.87(3H, m), 3.04-3.12(1
H, m), 3.77(3H, s), 6.66(1H, dd, J=2.7, 8.2Hz), 6.
74(1H, dd, J=2.7Hz), 7.01(1H, d, J=8.2Hz), 9.68(1
H, s).
【０１５１】製造例34 7-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［c］アゼピン
-1-オン(1g)のDMF(10ml)溶液に、60% 水素化ナトリウム
(0.69g) を攪拌下に室温で加えた。10 分間攪拌した
後、その混合物にブロモアセタルデヒドジエチルアセタ
ール(1.51ml)およびヨウ化ナトリウム(110mg)を加え
た。その混合物を３日間攪拌し、水と酢酸エチルで分配
した。分離した有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、減圧
留去した。得られた残渣をクロロホルムとメタノール(2
0:1)の混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(200ml)で精製した。それをn-ヘキサンから再結
晶して、2-(2,2-ジエトキシエチル) -7-メトキシ-2,3,
4,5-テトラヒドロベンゾ［c］アゼピン-1-オン (0.83g)
を固体として得た。
【０１５２】ES I/ Mass(m/z):308(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ): 1.18-1.26(6H, m), 1.97-2.11(2H,
m), 2.74(2H, d, J=7.0Hz), 3.31(2H, d, J=7.5Hz), 3.
50-3.80(6H, m), 3.82(3H, s), 4.76(1H, t, J=5.4Hz),
6.66(1H, d, J=2.5Hz), 6.81(1H, dd, J=2.5, 8.5Hz),
7.63(1H, d, J=8.5Hz).
【０１５３】製造例35 2-(2,2-ジメトキシエチル) -7-メトキシ-2,3,4,5-テト
ラヒドロベンゾ［c］アゼピン-1-オン (0.72g)と濃塩酸
(3ml) のメタノール(10ml)溶液を室温で５時間攪拌し
た。その混合物を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性
にし、次いで酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去して (7-メトキシ-1
-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［c］アゼピン-2-
イル)アセタルデヒド(0.62g)を油状物として得た。
【０１５４】ES I/ Mass(m/z):234(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ): 1.99-2.13(2H, m), 2.88(2H, t, J=
7.1Hz), 3.27(2H, t, J=7.5Hz), 3.84(3H, m), 4.62(2
H, s), 6.70(1H, d, J=2.5Hz), 6.84(1H, dd, J=2.5,
8.5Hz), 7.65(1H, d, J=8.5Hz), 9.70(1H, s).
【０１５５】製造例36 2,4-ジクロロキナゾリン (1.99 g)のイソプロパノール
(13 ml)懸濁液に、ジメチルアミノプロピルアミン(1.13
g)のイソプロパノール (3 ml)溶液を攪拌しながら室温
で加えた。反応は発熱的に始まり、混合物は透明な溶液
となった。それを同じ条件下で1.5時間攪拌した。イソ
プロパノールを減圧留去して乾固させ、油状物を得た。
それをイソプロパノールとジエチルエーテルの混合物で
粉末化し、2-クロロ-4-(3,3-ジメチルアミノピロピルア
ミノ)キナゾリン塩酸塩 (2.74g)の粉末を得た。
【０１５６】Mass(m/z)=265(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 2.07(2H, quintet, J=7.1Hz), 2.
75(6H, s), 3.14(2H, t,J=7.1Hz), 7.42(1H, br), 3.62
(2H, t, J=7.1Hz), 7.54(1H, t, J=7.6Hz), 7.62(1H,
d, J=7.6Hz), 7.81(1H, t, J=7.6Hz), 8.42(1H, d, J=
7.6Hz), 9.18(1H,br s).
【０１５７】製造例37 3-(4-トリル)-4-アセチル-5-フェニルピラゾール(2.76
g) のエタノール (50ml)溶液に、水素化ホウ素ナトリウ
ム (0.38 g)を攪拌しながら室温ですこしずつ加えた。
その混合物を６時間攪拌し、その間さらに水素化ホウ素
ナトリウム (0.38 g) を加えた。反応が終了した後、酢
酸をその混合物に加え、過剰の水素化ホウ素ナトリウム
を分解した。溶媒を減圧留去した。残渣に炭酸水素ナト
リウム水溶液と酢酸エチルを攪拌しながら加えた。有機
層を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去し、非晶質の物質を得、それをクロロホル
ムとメタノール(50:1) の混合物で溶出するシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、3-(4-トリル)-4-(1-
ヒドロキシエチル)-5-フェニルピラゾール(2.05 g)を非
晶質物質として得た。
【０１５８】Mass (m/z):279(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ): 1.29(3H, d, J=6.7Hz), 2.37(3H,
s), 5.08(1H, q, J=6.7Hz), 7.15(2H, d, J=7.9Hz), 7.
31-7.37(3H, m), 7.48(2H, d, J=7.9Hz), 7.58-7.63(2
H, m).
【０１５９】製造例38 以下の(1)〜(4)の化合物を製造例37と同様の方法に従っ
て製造した。 (1) 3-(1-ヒドロキシエチル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-
a]ピリジン Mass(m/z)=239(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ): 1.49 および 1.69(合計 3H, それぞ
れ d, J=6.6Hz), 1.79(1H, br s), 4.79 および 4.89
(合計 1H, それぞれ q, J=6.6Hz), 6.6-8.0(10H, m).
【０１６０】(2) 3-(1-ヒドロキシエチル)-2-(3-ピリジ
ル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン Mass(m/z)=240(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ): 1.69(3H, d, J=6.6Hz), 2.54(1H, b
r s), 5.31(1H, q, J=6.6Hz), 6.80(1H, t, J=6.9Hz),
7.16(1H, t, J=6.7Hz), 7.38(1H, m), 7.88(1H,d, J=8.
4Hz), 8.00(1H, d, J=7.9Hz), 8.44(1H, d, J=4.8Hz),
8.61(1H, d, J=4.8Hz), 8.87(1H, s).
【０１６１】(3) 3-(1-ヒドロキシエチル)-2-(4-メトキ
シフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン Mass(m/z)=269(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ): 1.64 および 1.69(合計 3H, それぞ
れ d, J=6.6, 6.4Hz), 1.70 および 2.04(1H, それぞれ
s), 3.86(3H, s), 4.89 および 5.34(合計 1H,それぞ
れ q, J=6.6, 6.4Hz), 6.95-7.15(3H, m), 7.58-7.87(3
H, m), 8.4-8.55(1H, m).
【０１６２】(4) 3-(1-ヒドロキシエチル)-2-(4-ニトロ
フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン Mass(m/z)=284(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.52(3H, d, J=6.5Hz), 5.1-5.3
(1H, m), 5.41(1H, d, J=3.2Hz), 6.96(1H, t, J=7.5H
z), 7.27(1H, t, J=8.4Hz), 7.94(1H, d, J=9.0Hz), 8.
10(2H, d, J=8.9Hz), 8.38(2H, d, J=8.9Hz), 8.71(1H,
d, J=7.0Hz).
【０１６３】製造例39 N-(ナフタレン-1-イル)スルホニルグリシルプロリン
を、製造例21、5および7と同様の方法に順次従って製造
した。 Mass(m/z)=363(M++1),1 H-NMR(CDCl3,δ): 1.8-3.2(3H, m), 3.25-3.5(3H, m),
3.77(2H, d, J=4.4Hz),4.37(1H, t, J=5.7Hz), 7.3-7.
7(4H, m), 7.05-8.25(3H, m), 8.65(1H, d, J=8.4Hz).
【０１６４】製造例40 4-アミノメチル-1-(インドール-2-イル)メチルピペリジ
ンを、製造例9および11と同様の方法に順次従って製造
した。 Mass(m/z)=244(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ): 1.1-1.4(2H, m), 1.6-2.1(6H, m),
2.57(2H. d, J=4.8Hz),2.90(2H, d, J=11.8Hz), 3.6-3.
8(3H, m), 6.33(1H, s), 7.0-7.17(2H, m), 7.35(1H,
d, J=8.5Hz), 7.53(1H, d, J=8.5Hz), 8.88(1H, br s).
【０１６５】製造例41 7-メトキシ-1-テトラロン(1.76 g) とよう化トリメチル
スルホニウム(2.45 g)の DMSO (17 ml) 混合液に カリ
ウム tert-ブトキシド(1.35 g)を攪拌しながら20 ℃で
窒素雰囲気下に少しずつ加えた。その混合物を同条件下
で 1.5 時間攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ入
れ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を水で
３回、次いで飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウム
で乾燥した。それを減圧留去して7-メトキシテトラリン
-1-スピロ-2'-オキシラン(1.90 g, 99.8%) を粘性油状
物として得、さらに精製せずに次の反応に用いた。
【０１６６】1H-NMR(CDCl3,δ): 1.72-1.81(1H, m), 1.
93-2.13(3H, m), 2.72-2.84(2H, m),2.95(2H, t, J=6.0
Hz), 3.75(3H, s), 6.61(1H, d, J=2.7Hz), 6.76(1H, d
d, J=2.7, 8.4Hz), 7.02(1H, d, J=8.4Hz).
【０１６７】製造例42 2-(1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタ-6-イル)-2-オキ
ソエチルカルバミン酸ベンジルエステルを製造例41と同
様の方法に従って製造した。1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.30-1.90(4H, m), 2.67(2H, s),
3.30-3.60(4H, m), 3.90(2H, d, J=6.0Hz), 5.03(2H,
s), 7.20-7.36(6H, m).
【０１６８】製造例43 アダマンタン-1-カルボン酸 (285.3 mg)、 4-アミノメ
チル-1-[2-(1-ナフチルスルホニル)アミノエチル]ピペ
リジン(500 mg)、HOBt(214.0 mg)、WSC(303.0 mg)およ
びトリエチルアミン(160.0 mg)のDMF (10 mL)混合液
を、室温で４時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ入
れ、炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性にした。そ
の混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出物を
水と飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、溶媒を減圧留去して粗生成物を油状物として得
た。それをクロロホルムとメタノール(40:1)の混合物で
溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
た。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧留
去して N-[1-[2-(1-ナフチルスルホニル)アミノエチ
ル]]ピペリジン-4-イル]メチルアダマンタン-1-カルボ
キサミド (531.0 mg)を無色非晶質物質として得た。
【０１６９】Mass(m/z)=510(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ): 0.7-0.95(2H, m), 1.2-1.45(4H,
m), 1.6-2.35(21H, m), 2.89(2H, t, J=5.7Hz), 3.02(2
H, t, J=6.2Hz), 5.61 (1H, br s), 7.5-7.75(3H,m),
7.95(1H, d, J=9.4Hz), 8.07(1H, d, J=8.3Hz), 8.27(1
H, dd, J=7.3, 1.2Hz), 8.66(1H, d, J=8.5Hz).
【０１７０】製造例44 以下の(1)〜(13)の化合物を製造例43と同様の方法に従
って製造した。 (1) 1-(N-tert-ブトキシカルボニル-(L)-トリプトファ
ニル)イソニペコチン酸エチルエステル Mass(m/z)=344(M++1-Boc), 444(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ): 0.94-1.8(6H, m), 1.44(9H, s), 1.
94(1H, br s), 2.15-2.36(1H, m), 2.59(1H, t, J=11.1
Hz), 2.82(1H, t, J=12.5Hz), 3.04-3.25(2H, m), 3.41
-3.59(1H, m), 4.0-4.4(3H, m), 4.84-5.05(1H, m), 5.
51 および 5.57(1H, それぞれ d, J=9.3 および 10.3H
z), 7.02-7.36(4H, m), 7.60 および 7.67(1H, それぞ
れ d, J=8.2 および 7.5Hz), 8.27(1H, s).
【０１７１】(2) N-[[4-[(ナフタレン-1-イル)スルホニ
ルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]カルボニルメチル]
-2-ベンゾジオキサンカルボキサミド Mass(m/z)=524(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ): 1.05-1.75(5H, m), 1.91(1H, s),
2.51(2H, t, J=11.5Hz),2.06(2H, br s), 3.75-4.05(4
H, m), 4.2-4.45(2H, m), 4.7-4.75(1H, m), 6.21(1H,
br s), 6.85-7.0(4H, m), 7.5-7.68(3H, m), 7.9-8.22
(3H, m), 8.71(1H,d, J=7.8Hz).
【０１７２】(3) N-[[1-[(ナフタレン-1-イル)スルホニ
ルアミノエチル]ピペリジン-4-イル]メチル]-2-テトラ
リンカルボキサミド Mass(m/z)=506(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ): 0.75-1.0(2H, m), 1.25-1.45(3H,
m), 1.6-1.75(3H, m), 1.8-2.6(8H, m), 2.8-3.15(8H,
m), 5.59(1H, s), 7.10(4H, s), 7.5-7.75(3H, m), 7.9
-8.7(4H, m).
【０１７３】(4) N-[[1-[(ナフタレン-1-イル)スルホニ
ルアミノエチル]ピペリジン-4-イル]メチル]-2-tert-ブ
トキシカルボニルテトラヒドロイソキノリン-3-カルボ
キサミド Mass(m/z)=607(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ): 0.45-1.2(5H, m), 1.49(9H, s), 1.
4-1.8(3H, m), 2.05-2.15(4H, m), 2.8-3.4(5H, m), 4.
35-4.8(3H, m), 7.17(4H, s), 7.5-7.7(3H, m),7.9-8.7
(4H, m).
【０１７４】(5) N-[[1-[(ナフタレン-1-イル)スルホニ
ルアミノエチル]ピペリジン-4-イル]メチル]-1-tert-ブ
トキシカルボニルインドリン-2-カルボキサミド Mass(m/z)=593(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ): 0.65-0.9(2H, m), 1.25-1.4(3H,
m), 1.55(9H, s), 1.55-1.7(2H, m), 2.1-2.3(4H, m),
2.8-3.6(6H, m), 4.8-4.9(1H, m), 6.3(1H, br), 6.97-
8.64(11H, m).
【０１７５】(6) N-[[4-[(ナフタレン-1-イル)スルホニ
ルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]カルボニルメチル]
-2,3-ジヒドロベンゾオキセピン-4-カルボキサミド Mass(m/z)=534(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ): 1.1-1.8(6H, m), 2.51(2H, t, J=9.
8Hz), 2.91(2H, t, J=4.2 Hz), 3.11(2H, t, J=6.3Hz),
3.86(2H, d, J=12.2Hz), 3.98(1H, d, J=5.1Hz), 4.25
(2H, t, J=4.2Hz), 6.6-7.05(3H, m), 7.15-7.3(4H,
m), 7.5-7.7(3H, m), 7.85-8.2(3H, m), 8.70(1H, d, J
=7.4Hz).
【０１７６】(7) N-[[1-[(ナフタレン-1-イル)スルホニ
ルアミノエチル]ピペリジン-4-イル]メチル]-2,3-ジヒ
ドロベンゾオキセピン-4-カルボキサミド Mass(m/z)=520(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ): 0.8-1.0(2H, m), 1.2-1.8(4H, m),
2.1-2.4(4H, m), 2.8-3.0(4H, m), 3.1-3.25(2H, m),
3.3-3.4(1H, m), 3.66(1H, br s), 4.2-4.35(2H,m), 5.
85-5.95(1H, m), 6.9-7.8(5H, m), 7.85-8.75(7H, m).
【０１７７】(8) N-[[1-(2-tert-ブトキシカルボニル-
1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)カルボニル
アミノアセチル｝ピペリジン-4-イル]メチル-1-ナフタ
レンスルホンアミド Mass(m/z)=521(M++1-Boc)1 H-NMR(CDCl3,δ): 0.6-1.8(6H, m), 1.47(9H, s), 2.3
5-2.55(2H, m), 2.75-3.35(3H, m), 3.7-3.9(4H, m),
4.45-4.7(3H, m), 6.37(1H, br s), 6.60(1H, brs), 7.
19(4H, s), 7.5-7.7(3H, m), 7.9-8.25(3H, m), 8.7-8.
75(1H, m).
【０１７８】(9) N-[[1-(テトラリン-2-イル)カルボニ
ルアミノアセチル]ピペリジン-4-イル]メチル-1-ナフタ
レンスルホンアミド Mass(m/z)=520(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ): 1.1-2.15(6H, m), 2.4-2.65(3H,
m), 2.75-3.0(5H, m), 3.08(2H, t, J=6.2Hz), 3.75-3.
95(4H, m), 6.06(1H, br t), 6.69(1H, br t), 7.0-7.1
5(4H, m), 7.45-7.7(3H, m), 8.67-8.77(1H, m).
【０１７９】(10) N-[[1-(インドール-2-イル)カルボニ
ルアミノアセチル]ピペリジン-4-イル]メチル-1-ナフタ
レンスルホンアミド Mass(m/z)=505(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ): 1.05-1.7(5H, m), 2.41(2H, t, J=1
1.1Hz), 3.08(2H, t, J=6.2Hz), 3.77(2H, d, J=12.1H
z), 4.09(2H, d, J=5.4Hz), 6.61(1H, br t), 6.95-7.6
5(9H, m), 7.87-8.16(3H, m), 8.62-8.7(1H, m), 9.67
(1H, s).
【０１８０】(11) N-[2-[4-(ジフェニルアセチルアミノ
メチル)ピペリジン-1-イル｝エチル]-1-ナフタレンスル
ホンアミド Mass(m/z)=542(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ): 0.67-0.9(2H, m), 1.2-1.4(3H, m),
1.6-1.76(2H, m). 1.5-2.4(1H, br s), 2.15-2.35(4H,
m), 2.89(2H, t, J=5.7Hz), 3.06(2H, t, J=6.2Hz),
4.92(1H, s), 5.61(1H, br s), 7.2-7.4(11H, m), 7.5-
7.7(3H, m), 7.9-7.95(1H, m), 8.05(1H, d, J=8.2Hz),
8.26(1H, dd, J=1.2, 7.3Hz), 8.64(1H, d, J=8.5Hz).
【０１８１】(12) N-[2-[4-(3,3-ジフェニルプロパノイ
ルアミノメチル)ピペリジン-1-イル]エチル]-1-ナフタ
レンスルホンアミド Mass(m/z)=556(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ): 0.53-0.75(2H, m), 0.95-1.15(3H,
m), 1.5-1.65(2H, m). 2.1-2.3(4H, m), 2.8-2.95(6H,
m), 4.53(1H, t, J=7.9Hz), 5.32(1H, br s), 7.1-7.35
(11H, m), 7.5-7.7(3H, m), 7.9-8.0(1H, m), 8.07(1H,
d,J=8.3Hz), 8.26(1H, dd, J=1.2, 7.3Hz), 8.64(1H,
d, J=8.3Hz).
【０１８２】(13) N-[1-[N-(3-メトキシ-6,7,8,9-テト
ラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)-N-ベン
ジルグリシル]ピペリジン-4-イル]メチル-1-ナフタレン
スルホンアミド Mass(m/z)=626(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ): 0.96-1.55(6H, m), 1.7-2.2(3H,
m), 2.35-3.05(8H, m), 3.18(2H, dd, J=17.2, 23.1H
z), 3.68(2H, dd, J=13.5, 16.6Hz), 3.76(3H, s), 3.8
0(1H, br s), 6.60(1H, dd, J=2.6, 8.1Hz), 6.68(1H,
d, J=2.6Hz), 6.96(1H, d, J=8.1Hz), 7.14-7.33(5H,
m), 7.5-7.7(3H, m), 7.9-8.12(3H, m), 8.15-8.22(1H,
m), 8.65-8.72(1H, m).
【０１８３】製造例45 1-tert-ブトキシカルボニルN-[[4-[（ナフタレン-1-イ
ル)スルホニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]カルボ
ニルメチル]-2-インドリンカルボキサミド(0.59g)のジ
オキサン(2 ml)溶液に、4NのHCl -ジオキサン(4 ml)溶
液を攪拌下に室温で加えた。その混合物を同条件下で３
時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチルと
炭酸水素ナトリウム水溶液を攪拌しながら加えた。分離
した有機層を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、油状物(0.46 g)を得、それを
クロロホルムとメタノール(30:1)の混合物で溶出するシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。所望の生
成物のフラクションを合わせ、減圧留去してN-[[4-[(ナ
フタレン-1-イル)スルホニルアミノメチル]ピペリジン-
1-イル]カルボニルメチル］-2-インドリンカルボキサミ
ド(354.0 mg) を非晶質の物質として得、それをさらに
精製せずに次の工程で用いた。
【０１８４】Mass(m/z)=507(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ): 1.1-1.8(6H, m), 2.50(2H, t, J=1
1.0Hz), 2.9-3.2(3H, m),3.56(1H, dd, J=10.9, 16.3H
z), 3.7-4.1(4H, m), 4.43(1H, dd, J=8.3, 10.9Hz),
6.47(1H, t, J=7.0Hz), 6.72(1H, d, J=7.6Hz), 6.81(1
H, d, J=7.6Hz), 7.06(2H, t, J=7.6Hz), 7.5-7.7(3H,
m), 7.78(1H, t, J=7.0Hz), 7.9-8.2(3H, m), 8.69(1H,
d, J=7.6Hz).
【０１８５】製造例46 以下の(1)〜(4)の化合物を製造例45と同様の方法に従っ
て製造した。 (1) 1-((L)-トリプトファニル)イソニペコチン酸エチル
エステル Mass(m/z)=344(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ): 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.4-1.9(6
H, m), 1.25-1.45(1H, m), 2.54-3.2(4H, m), 3.55-3.7
5(1H, m), 4.02-4.2(3H, m), 4.26-4.52(1H, m),7.04-
7.25(3H, m), 7.35(1H, d, J=7.4Hz), 7.57(1H, t, J=
5.4Hz), 8.38(1H, s).
【０１８６】(2) N-[[1-[(ナフタレン-1-イル)スルホニ
ルアミノエチル]ピペリジン-4-イル]メチル]-3-テトラ
ヒドロイソキノリンカルボキサミド Mass(m/z)=507(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ): 1.75-2.0(2H, m), 1.23-1.45(4H,
m), 1.6-1.8(4H, m), 2.1-2.35(4H, m), 2.85-4.15(9H,
m), 7.0-7.35(4H, m), 7.5-8.75(7H, m).
【０１８７】(3) N-[[1-[(ナフタレン-1-イル)スルホニ
ルアミノエチル]ピペリジン-4-イル]メチル]-2-インド
リンカルボキサミド Mass(m/z)=493(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ): 0.7-0.95(2H, m), 1.25-1.45(3H,
m), 1.65-1.75(2H, m), 2.1-2.3(4H, m), 2.85-3.15(5
H, m), 3.5-3.71(1H, m), 4.1-4.25(1H, m), 4.35-4.5
(1H, m), 5.55(1H, br), 6.75-8.68(11H, m).
【０１８８】(4) N-[[1-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキ
ノリン-3-イル)カルボニルアミノアセチル｝ピペリジン
-4-イル]メチル-1-ナフタレンスルホンアミド Mass(m/z)=521(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ): 1.07-1.33(2H, m), 1.36-1.56(1H,
m), 1.59-1.75(3H, m),2.50(2H, dt, J=2.2, 12.1Hz),
2.84(1H, dd, J=9.6, 16.2Hz), 3.03(2H, t, J=6.3Hz),
3.16(1H, dd, J=5.3, 16.2Hz), 3.61(1H, dd, J=5.3,
9.6Hz), 3.75-3.93(4H, m), 3.98(2H, s), 6.32(1H, br
s), 7.0-7.2(4H, m), 7.48-7.7(3H, m),7.82-7.97(2H,
m), 8.06(1H, d, J=8.2Hz), 8.18(1H, dd, J=1.2, 7.4
Hz), 8.70(1H, dd, J=1.6, 8.2Hz).
【０１８９】製造例47 N-[1-[N-(3-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ
[a]シクロヘプテン-6-イル)-N-ベンジルグリシル]ピペ
リジン-4-イル]メチル-1-ナフタレンスルホンアミド(32
0 mg)、ギ酸アンモニウム (322.4 mg) および 10 % パ
ラジウム-炭素(100 mg) のエタノール(10 ml)混合液を
７時間加熱還流した。触媒をセライトろ過して除き、ろ
液および洗浄液を合わせて減圧留去した。残渣に飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを攪拌しながら加
えた。
【０１９０】分離された有機層を水と飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。得られ
た油状物をクロロホルムとメタノール (40:1) の混合物
で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
た。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧留
去して、N-[1-[N-(3-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5
H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)グリシル]ピペリジ
ン-4-イル]メチル-1-ナフタレンスルホンアミドの非晶
質物質(128.0 mg, 46.9 % 収率) を得た。 Mass(m/z)=536(M++1).
【０１９１】製造例48 N-[1-[2-（ナフタレン-1-スルホニル)アミノエチル｝ピ
ペリジン-4-イルメチル]-N-(3-ニトロ-6,7,8,9-テトラ
ヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)カルバミ
ン酸 tert-ブチルエステル(0.2g)、鉄 (70mg)および塩
化アンモニウム(7mg) の20% 水性エタノール (2.4ml)混
合液を４０分間加熱還流した。エタノールを加え、生じ
た懸濁液をセライトろ過した。ろ液を減圧留去した。
【０１９２】得られた残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液
とクロロホルムで分配した。分離した有機層を減圧留去
して、油状物を得、それをクロロホルム、メタノールお
よび28% アンモニア水(100:2:0.15) の混合液で溶出す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、N-[1
-[2-（ナフタレン-1-スルホニル)アミノエチル｝ピペリ
ジン-4-イルメチル]-N-(3-アミノ-6,7,8,9-テトラヒド
ロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)カルバミン酸
tert-ブチルエステル(161mg)を非晶質として得た。
【０１９３】ES I/ Mass(m/z):607(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ): 0.70-3.50(24H, m), 1.39(9H, m),
6.26-6.32(2H, m), 6.72(1H, d, J=7.8Hz), 7.59-7.90
(4H, m), 8.01-8.21(3H, m), 8.63(1H, d, J=8.1Hz).
【０１９４】製造例49 N-[2-｛4-[（3-ニトロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベン
ゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)アミノメチル]ピペリジン
-1-イル｝エチル]-1-ナフタレンスルホンアミド(1.6g)
およびジ-tert-ブチルジカーボネート (0.27g)のクロロ
ホルム (16ml)混合液を室温で４日間攪拌した。その混
合物を減圧留去し、N-[1-[2-（ナフタレン-1-スルホニ
ル)アミノエチル｝ピペリジン-4-イルメチル]-N-(3-ニ
トロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテ
ン-6-イル)カルバミン酸 tert-ブチルエステル(1.84g)
を非晶質物質として得た。
【０１９５】APCI/ Mass(m/z):637(M++1)1 H-NMR(CDCl3,δ): 0.80-3.80(24H, m), 1.50(9H, m),
7.21-7.26(1H, m), 7.50-7.75(3H, m), 7.88-8.07(4H,
m), 8.27(1H, d, J=7.3Hz), 8.66(1H, d, J=8.4Hz).
【０１９６】製造例50 以下の(1)と(2)の化合物を製造例49と同様の方法に従っ
て製造した。 (1) N-[2-[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジニル] -2-
オキソエチル]-N-(4-メチルベンジル)カルバミン酸tert
-ブチルエステル APCI/Mass (m/z) :377［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 0.80-4.50(16H, m), 1.35(9H,
s), 2.27(3H, s), 7.12(4H, s).
【０１９７】(2) 2-(4-[[N-(tert-ブトキシカルボニル)
-N-(3-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シ
クロヘプテン-6-イル)アミノ]メチル]-4-ヒドロキシ-1-
ピペリジニル)-2-オキソエチルカルバミン酸ベンジルエ
ステル APCI/Mass (m/z) : 596［M++1］1 H-NMR(CDCl3, δ): 1.20-3.55(19H, m), 1.50(9H, s),
3.77(3H, s), 4.00-4.02(2H, m), 4.38-4.45(1H, m),
5.11(2H, s), 5.80-5.90(1H, m), 6.61-6.67(2H, m),
6.99(1H, d, J=7.3Hz), 7.29-7.38(5H, m).
【０１９８】製造例51 N-[[1-(2-アミノエチル)-4-ピペリジニル]メチル]-3-メ
トキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプ
テン-6-アミンを実施例１と同様の方法に従って製造し
た。 APCI/Mass (m/z) :332［M++1］1 H-NMR(CDCl3, δ): 1.10-2.95(27H, m), 3.78(3H, s),
6.64(1H, dd, J=2.6, 8.1Hz), 6.72(1H, d, J=2.6Hz),
6.99(1H, d, J=8.1Hz).
【０１９９】製造例52 4-ピペリジンカルボン酸エチルエステル(4.72 g)、N-te
rt-ブトキシカルボニルグリシン(5.78 g)、HOBt (4.46
g)、WSC塩酸塩(6.33 g)およびトリエチルアミン(3.34
g)のDMF(50 ml)中の混合物を 室温で終夜攪拌した。そ
の反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液中に注いだ。
その混合物を酢酸エチルで２回抽出し、水で洗浄して硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、4-
[1-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-オキソエチ
ル)ピペリジン]カルボン酸エチルエステル(13.40 g) を
油状物として得、それをさらに精製せずに次の反応に用
いた。1 H-NMR(CDCl3, δ): 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.45(9H,
s), 1.6-1.8(2H, m) 1.9-2.05(3H, m), 2.25-2.62(1H,
m), 3.0-3.2(1H, m), 3.6-3.75(1H, m), 3.95(2H, d, J
=4.3Hz), 4.15(2H, q, J=7.1Hz), 4.28-4.45(1H, m),
5.53(1H, br s).
【０２００】製造例53 以下の(1)〜(3)の化合物を製造例52と同様の方法に従っ
て製造した。 (1) 4-[1-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-オキソ
エチル)ピペリジン]-N-(1,3-チアゾール-2-イル)カルボ
キサミド Mass(m/z)：369(M++1), 269(M+-Boc)1 H-NMR(CDCl3, δ) :1.44(9H, s), 1.8-2.1(4H, m) 2.6
5-2.95(2H, m), 3.73(1H, br d, J=13.7Hz), 3.99(2H,
d, J=4.4Hz), 4.52(1H, br d, J=13.3Hz), 5.75(1H, br
s), 7.03(1H, d, J=3.6Hz), 7.41(1H, d, J=3.6Hz), 1
2.08(1H, br s).
【０２０１】(2) 1-(ナフタレン-2-イル)アセチルピペ
リジン-4-カルボン酸エチルエステル Mass(m/z)：326(M++1)1 H-NMR(CDCl3, δ) :1.22(3H, t, J=7.1Hz), 1.35-2.0
(4H, m), 2.38-2.52(1H,m), 2.8-3.15(2H, m), 3.85(1
H, d, J=12Hz) , 3.90(2H, s), 4.10(2H, q, J=7.1Hz),
4.44(1H, d, J=12 Hz), 7.35-7.5(3H, m), 7.68(1H,
s), 7.7-7.85(3H, m).
【０２０２】(3) N-(1,3-チアゾール-2-イル)-1-(ナフ
タレン-2-イル)アセチルピペリジン-4-カルボキサミド Mass(m/z):380(M++1)1 H-NMR(CDCl3, δ) :1.5-2.05(5H, m), 2.55-2.7(1H,
m), 2.84(1H, t, J=9.7Hz) , 3.08(1H, t, J=10.6Hz),
3.91(2H, s), 3.99(1H, d, J=13.5Hz), 4.62(1H,d, J=1
3.5 Hz), 6.98(1H, d, J=3.6Hz), 7.33(1H, d, J=3.6H
z), 7.35-7.5(3H,m), 7.67(1H, s), 7.75-7.85(3H, m).
【０２０３】製造例54 4-[1-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-オキソエチ
ル)ピペリジン]-カルボン酸エチルエステル(13.40 g)の
メタノール(100 ml)溶液に、室温で攪拌しながら2N-水
酸化ナトリウム水溶液(50 ml)を加え、その混合物を室
温で1.5時間攪拌した。メタノールを真空下に除去し、
残渣を酢酸で中和した後に酢酸エチルで２回抽出した。
抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。水相をクロロホルムとメタノールの混合物( 10:1)
で３回抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。
両方の抽出物を真空下に蒸発させて4-[1-(2-tert-ブト
キシカルボニルアミノ-1-オキソ-エチル)ピペリジン]-
カルボン酸(5.21 g) を油状物として得た。 Mass(m/z) : 520(M++1)1 H-NMR(CDCl3, δ) : 1.45(9H, s), 1.6-2.1(5H, m) 2.
5-2.65(1H, m), 3.11(1H, t, J=11.3Hz), 3.68(1H, d,
J=13.5Hz), 3.96(2H, d, J= 4.15Hz), 4.31(1H,d, J=1
3.5Hz), 5.65(1H, br s), 7.05(1H, br.).
【０２０４】製造例55 1-(ナフタレン-2-イル)アセチルピペリジン-4-カルボン
酸を製造例54と同様の方法に従って製造した。 Mass(m/z) : 298(M++1)1 H-NMR(CDCl3, δ) :1.35-2.0(4H, m), 2.4-2.55(1H,
m), 2.85-3.15(2H, m), 3.83(1H, d, J=13.7Hz) , 3.90
(2H, s), 4.39(1H, d, J=13.7Hz), 7.3-7.5(3H, m), 7.
66(1H, s), 7.7-7.85(3H, m).
【０２０５】製造例56 4-[1-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-オキソエチ
ル)ピペリジン]-N-(1,3-チアゾール-2-イル)カルボキサ
ミド (810 mg)の酢酸エチル(5.5 ml)とメタノール(2.0
ml)の混合物中の懸濁液に、4N-塩酸の酢酸エチル溶液
(5.5 ml: 10 eq,mol)を攪拌しながら室温で加えた。そ
の混合物を 3時間攪拌し、真空下に蒸発乾固した。得ら
れた固体を終夜攪拌しながら酢酸エチルとジイソプロピ
ルエーテルの混合物で粉砕した。ろ過して集め、酢酸エ
チルで洗浄し、乾燥して1-(1-アミノアセチルピペリジ
ン4-イル)-N-(1,3-チアゾール-2-イル)カルボキサミド
塩酸塩(583.6 mg)を白色結晶粉末として得た。 Mass(m/z) : 269(M++1)1 H-NMR(D2O, δ) : 1.6-1.9(2H, m), 2.0-2.15(2H, m),
2.9-3.1(2H, m), 3.28(1H, dt, J=13.0Hz, 29Hz), 3.8
0(2H, d, J=13.7Hz), 4.07(2H, ABq, J=14.7Hz,16.2H
z), 4.41(1H, d, J=13.7Hz), 7.40(1H, d, J=4.2Hz),
7.62(1H, d, J=4.2Hz).
【０２０６】製造例57 3-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロ
ヘプテン-6-オン(1g)およびヨウ化亜鉛(34mg)のジクロ
ロメタン(5ml) 中の混合物に、トリメチルシリルニトリ
ル(0.77ml)を室温で加えた。 ３日間攪拌した後、その
混合物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶液に
分配した。分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空下に蒸発させた。得られた残渣をTHF(6ml)に溶解し
た。水素化アルミニウムリチウム(0.4g)をその溶液に0
℃で窒素雰囲気下に加えた。同条件下で２時間攪拌した
後、フッ化ナトリウム(1.76g)および水(0.57ml)をその
混合物に加えた。生じたアルミニウム錯体をろ過して除
き、次いでろ液を真空下に蒸発させた。残渣をジイソプ
ロピルエーテルで粉砕して6-(アミノメチル)-3-メトキ
シ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン
-6-オールの粉末を得た。 m.p:97-98℃ APCI/Mass (m/z) :222［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.10-1.92(6H, m), 2.18(1H, d,
J=13Hz), 2.31(1H, d, J=13Hz), 2.59-2.86(4H, m), 3.
69(3H, s), 4.15(1H, s), 6.61(1H, dd, J=2.7,8.1Hz),
6.67(1H, d, J=2.7Hz), 6.94(1H, d, J=8.1Hz).
【０２０７】製造例58 2-[4-([N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-[(1-ヒドロキ
シ-7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレニル)
メチル]アミノ]メチル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチ
ルカルバミン酸ベンジルエステル(4.8g)、炭上10%-パラ
ジウム(0.5g)のエタノール(100ml)中の混合物を１気圧
の水素雰囲気下で１．２５時間水素添加した。触媒をろ
過して除き、ろ液を真空下で蒸発させて N-[1-(アミノ
アセチル)-4-ピペリジニル]メチル-N-[(1-ヒドロキシ-7
-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレニル)メチ
ル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(3.96g)を油状物
として得た。1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 0.80-3.90(22H, m), 1.11(9H,
s), 3.80(3H, s), 4.31-4.37(1H, m), 4.98-5.07(1H,
m), 6.71(1H, dd, J=2.5, 8.3Hz), 6.93-9.97(2H, m).
【０２０８】製造例59 以下の(1)〜(3)の化合物を製造例58と同様の方法に従っ
て製造した。 (1) N-[1-(アミノアセチル)-4-ピペリジニル]メチル-N
-(3-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シク
ロヘプテン-6-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル APCI/Mass (m/z) :446［M++1］1 H-NMR(CDCl3,δ): 1.05-3.72(23H, m), 3.77(3H, s),
4.56-4.64(1H, m), 6.61-6.67(2H, m), 6.99(1H, d, J=
7.9Hz).
【０２０９】(2) N-[1-[2-(5-アミノ-6-オキソ-2-フェ
ニル-1(6H)-ピリミジニル)エチル]-4-ピペリジニル]メ
チル-N- (3-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ
[a]シクロヘプテン-6-イル)カルバミン酸tert-ブチルエ
ステル APCI/Mass(m/z) : 602［M++1］1 H-NMR(CDCl3,δ): 1.10-3.60(21H, m), 1.46(9H, s),
3.77(3H, s), 4.01(1H,s), 4.08-4.16(2H, m), 6.60-6.
66(2H, m), 6.98(1H, d, J=8.3Hz), 7.41-7.45(6H, m).
【０２１０】(3) N-[1-(アミノアセチル)-4-ヒドロキシ
-4-ピペリジニル]メチル-N-(3-メトキシ-6,7,8,9-テト
ラヒドロ-5H -ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)カルバ
ミン酸tert-ブチルエステル APCI/Mass(m/z) : 462［M++1］1 H-NMR(CDCl3,δ): 1.20-3.90(22H, m), 1.50(9H, s),
3.77(3H, s), 4.35-4.37(1H, m), 6.60-6.69(2H, m),
6.97(1H, d, J=8.2Hz).
【０２１１】製造例60 以下の(1)および(2)の化合物を製造例59と同様の方法に
従って製造した。 (1) N-[2-[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジニル]-2-
オキソエチル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド APCI/Mass(m/z) : 327［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 0.75-1.15(2H, m), 1.50-1.75(3
H, m), 2.37(3H, s), 2.75-3.00(2H, m), 3.20(2H, d,
J=5.6Hz), 3.63-3.80(3H, m), 4.18-4.26(1H, m),4.48
(1H, t, J=5.3Hz), 7.36(2H, d, J=8.14Hz), 7.51(1H,
t, J=5.6Hz), 7.69(2H, d, J=8.1Hz).
【０２１２】(2) N-[2-オキソ-2-(7,7,9,9-テトラメチ
ル-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デク-8-イル)エチ
ル]-1-ナフタレンスルホンアミド APCI/Mass(m/z) :447［M++1］1 H-NMR(CDCl3,δ): 1.22(12H, s), 1.91(4H, s), 3.72
(2H, d, J=4.7Hz), 3.86(4H, s), 5.93(1H, t, J=4.7H
z), 7.48-7.74(3H, m), 7.91(1H, d, J=8.6Hz), 8.06(1
H, d, J=8.2Hz), 8.26(1H, dd, J=1.2, 7.3Hz), 8.67(1
H, d, J=8.9Hz).
【０２１３】製造例61 7,7,9,9-テトラメチル-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.
5]デカン(0.2g)およびトリエチルアミン(0.17ml)のジク
ロロメタン(4ml)溶液に、攪拌しながらクロロアセチル
クロライド(0.088ml)を0〜5℃で加えた。１５時間室温
で攪拌した後、その混合物をクロロホルムと水で分配し
た。分離した有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥して真空下に蒸発させて8-(クロロアセチル)-7,7,9,9
-テトラメチル-1,4 -ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ
ンを固体として得た。 APCI/Mass(m/z) :200［M++1］1 H-NMR(CDCl3,δ): 1.22(12H, s), 1.58(4H, s), 3.94
(4H, s).
【０２１４】製造例62 8-(クロロアセチル)-7,7,9,9-テトラメチル-1,4-ジオキ
サ-8-アザスピロ[4.5]デカン(0.2g)とフタルイミドカリ
ウム(0.42g)のDMF(2ml)中の混合物を90℃で8時間攪拌加
熱した。その混合物を水に注いだ。生じた沈殿物をろ過
して集め、2-[2-オキソ-2-(7,7,9,9-テトラメチル-1,4-
ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デク-8-イル)エチル]-1H-
イソインドール-1,3(2H)-ジオン(0.12g)を得た。 m.p: 184-186℃ APCI/Mass(m/z) :387［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.44(12H, s), 2.06(4H, s), 3.8
5(4H, s), 4.41(2H, s),7.84-7.95(4H, m).
【０２１５】製造例63 2-[2-オキソ-2-(7,7,9,9-テトラメチル-1,4-ジオキサ-8
-アザスピロ[4.5]デク-8-イル)エチル]-1H-イソインド
ール-1,3(2H)-ジオン(78mg)とヒドラジン１水和物(66m
g)のTHF(2ml)中の混合物を攪拌しながら５時間還流加熱
した。生じた沈殿物をろ過して除き、次いでろ液を真空
下に蒸発させた。残渣をクロロホルムと水に分配した。
分離した有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
て真空下に蒸発させて2-オキソ-2-(7,7,9,9-テトラメチ
ル-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デク-8-イル)エチ
ルアミンを油状物として得た。 APCI/Mass(m/z) :257［M++1］1 H-NMR(CDCl3,δ): 1.48(12H, s), 1.80(2H, s), 2.06
(4H, s), 3.43(2H, s), 3.91(4H, s).
【０２１６】製造例64 N-[2-オキソ-2-(7,7,9,9-テトラメチル-1,4-ジオキサ-8
-アザスピロ[4.5]デク-8-イル)エチル]-1-ナフタレンス
ルホンアミド(5.3g)およびp-トルエンスルホン酸１水和
物(0.22g)のアセトン(53ml)溶液を室温で４０時間攪拌
した。その混合物をクロロホルムと炭酸水素ナトリウム
水溶液に分配した。分離した有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥し、真空下に蒸発させた。残渣をジイソプロピルエ
ーテルで粉砕し、ろ過してN-[2-オキソ-2-(2,2,6,6-テ
トラメチル-4-オキソ-1-ピペリジニル)エチル]-1-ナフ
タレンスルホンアミド(2.73g)を茶色結晶粉末として得
た。 m.p:180-183℃ APCI/Mass(m/z) :403［M++1］1 H-NMR(CDCl3,δ): 1.30(12H, s), 2.48(4H, s), 3.78
(2H, d, J=5.0Hz), 5.92(1H, t, J=5.0Hz), 7.50-7.76
(3H, m), 7.94(1H, d, J=8.0Hz), 8.08(1H, d, J=8.3H
z), 8.27(1H, dd, J=1.2, 7.3Hz), 8.68(1H, d, J=8.5H
z).
【０２１７】製造例65 2-(4-ヒドロキシ-4-[[(3-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒド
ロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル) アミノ] メチ
ル]-1-ピペリジニル)-2-オキソエチルカルバミン酸ベン
ジルエステルを実施例11と同様の方法で製造した。 APCI/Mass(m/z) : 496［M++1］1 H-NMR(CDCl3,δ): 1.26-3.60(19H, m), 3.77(3H, s),
3.99-4.02(2H, m), 4.33-4.40(1H, m), 5.12(2H, s),
5.75-5.90(1H, m), 6.61-6.69(2H, m), 6.99(1H,d, J=
8.0Hz), 7.29-7.38(5H, m).
【０２１８】実施例1 N-[[4-[(ナフタレン-1-イル)スルホニルアミノメチル]
ピペリジン-1-イル]カルボニルメチル］-2-インドリン
カルボキサミド(263.0 mg)のTHF(5 ml)溶液に、2Mボラ
ン-ジメチルスルフィド錯体のTHF(2.4 ml)溶液を攪拌お
よび加熱還流しながら窒素雰囲気下に滴下した。その混
合物を２時間同条件下に加熱還流した。6N-塩酸 (0.5 m
l)を氷冷下に反応混合物に少しずつ加えた。次いで、混
合物を１時間加熱還流した。冷却した後、THFを減圧留
去した。
【０２１９】残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
えてアルカリ性にした。その混合物を酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた抽出物を水で２回および飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去して油状物 (0.29 g)を得た。それをクロロホルムと
メタノール(20:1)の混合物で溶出するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付した。所望の生成物のフラクシ
ョンを合わせ、減圧留去して油状物(110.1 mg)を得た。
【０２２０】その油状物のメタノール溶液にわずかに過
剰の4NのHCl のジオキサン溶液を加え、塩酸塩を形成し
た。その混合物を減圧留去し、ジイソプロピルエーテル
中で攪拌することにより粉末化した。生じた粉末をろ過
して集め、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下に
乾燥してN-(インドリン-2-イル)メチル-N-[4-[(ナフタ
レン-1-イル)スルホニルアミノメチル｝ピペリジン-1-
イル]エチルアミン塩酸塩(104.8 mg)を白色粉末として
得た。
【０２２１】Mass(m/z) :507(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.1-1.35(2H, m), 1.7- 1.93(3H,
m), 2.5-2.65(2H, m),2.8-2.95(3H, m), 3.0-3.45(7H,
m), 3.7- 3.85(2H, m), 4.05-4.25(1H, m), 6.61(1H,
t, J=7.2Hz), 6.65(1H, t, J=7.2 Hz), 6.96(1H, d, J=
7.2Hz), 7.07(1H, d, J=7.2Hz), 7.6-7.95(3H, m), 8.1
4(2H, t, J=8.3Hz), 8.29(1H, d, J=8.3Hz), 8.65(1H,
d, J=8.3Hz). 9.34(2H, br s), 9.58(2H,br s).
【０２２２】実施例2 以下の(1)〜(11)の化合物を実施例１と同様の方法に従
って製造した。 (1) N-(1,4-ベンゾジオキサン-2-イル)メチル-N-[4-[2-
(ナフタレン-1-イル)スルホニルアミノメチル｝ピペリ
ジン-1-イル]エチルアミン ２塩酸塩 Mass(m/z) :486(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.1-1.35(2H, m), 1.7- 1.9(3H,
m), 2.45-2.65(2H, m),2.84(2H, br s), 3.15-3.5(6H,
m), 3.76(2H, br d, J=11.3Hz), 4.07(1H, dd,J=6.7, 1
1.7Hz), 4.37(1H, dd, J=2.1, 11,7Hz), 4.65(1H, br
s), 6.8-7.0(4H,m), 7.6-7.8(3H, m), 8.13(2H, dt, J=
1.8, 8.2Hz), 8.29(1H, d, J=8.2Hz), 8.64(1H, d, J=
8.2Hz), 9.39(2H, br), 9.6(1H, br), 9.98(1H, br).
【０２２３】(2) N-(テトラリン-2-イル)メチル-N-[1-
[2-(ナフタレン-1-イル)スルホニルアミノエチル｝ピペ
リジン-4-イル]メチルアミン ２塩酸塩 Mass(m/z): 492(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.3-3.5(24H, m), 7.08(4H, s),
7.6-7.8(3H, m), 8.1-8.7(5H, m), 9.02(2H, br s), 1
0.76(1H, br s).
【０２２４】(3) N-(テトラヒドロイソキノリン-3-イ
ル)メチル-N-[1-[2-(ナフタレン-1-イル)スルホニルア
ミノエチル｝ピペリジン-4-イル]メチルアミノ ３塩酸
塩 Mass(m/z): 493(M+), 494(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.5-2.2(5H, m), 2.8-3.65(14H,
m), 3.9-4.1(1H, m), 4.2-4.65(2H, m), 7.15-7.3(4H,
m), 7.64-7.8(3H, m), 8.1-8.67(5H, m), 9.75(1H, br
s), 9.89(1H, br s), 10.44(2H, br s), 10.75(1H, br
s).
【０２２５】(4) N-(インドリン-2-イル)メチル-N-[1-
[2-(ナフタレン-1-イル)スルホニルアミノエチル｝ピペ
リジン-4-イル]メチルアミン ３塩酸塩 Mass(m/z): 479(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.4-1.7(2H, m), 1.7-2.3(4H,
m), 2.8-3.5(12H, m), 4.3-4.5(1H, m), 6.35(2H, br),
6.84-6.95(2H, m), 7.08-7.23(2H, m), 7.64-7.79(3H,
m), 8.1-8.3(3H, m), 8.5-8.7(2H, m), 9.49(1H, br
s), 10.77(1H, br s).
【０２２６】(5) N-[1-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソ
キノリン-3-イル)メチルアミノ]エチルピペリジン-4-イ
ル]メチル-1-ナフタレンスルホンアミド ３塩酸塩 Mass(m/z): 493(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.1-1.35(3H, m), 1.75-1.95(4H,
m), 2.47-2.7(2H, m),2.8-2.95(2H, m), 3-3.6(6H,
m), 3.65-4.04(3H, m), 4.25-4.55(2H, m), 7.15-7.35
(4H, m), 7.64-7.82(3H, m), 8.14(3H, t, J=6.4Hz),
8.29(1H, d, J=8.2Hz), 8.64(1H, d, J=8.2Hz), 9.42(2
H, br s), 10.16(3H, br s).
【０２２７】(6) N-[1-[2-[(テトラリン-2-イル)メチル
アミノ｝エチル]ピペリジン-4-イル]メチル-1-ナフタレ
ンスルホンアミド 2塩酸塩 Mass(m/z): 492(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.1-3.9(24H, m), 6.95-7.14(4H,
m), 7.6-7.8(3H, m), 8.14(2H, t, J=7.2Hz), 8.30(1
H, d, J=8.2Hz), 8.64(1H, d, J=8.2Hz), 9.39(4H, br
s).
【０２２８】(7) N-[2-[4-[(2,2-ジフェニルエチル)ア
ミノメチル]-ピペリジン-1-イル]エチル]-1-ナフタレン
スルホンアミド 2塩酸塩 Mass(m/z) : 528(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.35-2.05(5H, m), 2.7-3.75(12
H, m), 4.63(1H, t, J=7.5Hz), 7.2-7.45(10H, m), 7.6
5-7.8(3H, m), 8.1-8.2(2H, m), 8.26(1H, d, J=8.3H
z), 8.48(1H, br s), 8.62(1H, d, J=7.3Hz), 8.91(2H,
br s), 10.71(1H, br s).
【０２２９】(8) N-[2-[4-[(3,3-ジフェニルプロピル)
アミノメチル]-ピペリジン-1-イル]エチル]-1-ナフタレ
ンスルホンアミド ２塩酸塩 Mass(m/z) : 542(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.35-2.1(5H, m), 2.4-3.5(14H,
m), 4.08(1H, t,J=7.5Hz), 7.15-7.4(10H, m), 7.65-7.
8(3H, m), 8.1-8.2(2H, m), 8.27(1H, d, J=8.3Hz), 8.
47(1H, br s), 8.62(1H, d, J=7.7Hz), 9.17(2H, br
s), 10.58(1H, br s).
【０２３０】(9) [1-[2-[3-メトキシ-6,7,8,9-テトラ
ヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)アミノ｝
エチル]ピペリジン-4-イル]メチル-1-ナフタレンスルホ
ンアミド2塩酸塩 Mass(m/z) : 522(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.1-3.5(24H, m), 3.71(3H, s),
3.79(1H, br s), 6.71(1H, dd, J=2.6, 8.2Hz), 6.85(1
H, d, J=2.6Hz), 7.24(1H, d, J=8.2Hz), 7.64-7.8(3H,
m), 8.14(2H, t, J=6.8Hz), 8.29(1H, d, J=8.3Hz),
8.65(1H, d, J=8.3Hz), 9.34-9.7(3H, br s).
【０２３１】(10) N-(2-[4-[(3-メトキシ-6,7,8,9-テト
ラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)アミノ]
-2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニル]エチル)-1-ナ
フタレンスルホンアミド２塩酸塩 m.p:181-183℃ APCI/Mass(m/z) :564［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.10-3.90(30H, m), 3.72(3H,
s), 6.71(1H, dd, J=2.6,8.3Hz), 6.82(1H, d, J=2.6H
z), 7.05(1H, d, J=8.3Hz), 7.61-7.80(3H, m), 8.10-
8.17(2H, m), 8.28(1H, d, J=8.3Hz), 8.46(1H, s), 8.
58(1H, d, J=8.6Hz),9.13(1H, s), 9.28(1H, s), 9.81
(1H, s).
【０２３２】(11) N-[2-(4-[[(1-ヒドロキシ-7-メトキ
シ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレニル)メチル]アミ
ノ]-2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニル)エチル]-1-
ナフタレンスルホンアミド２塩酸塩 m.p:181-183℃ APCI/Mass(m/z) :580［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.10-3.90(29H, m), 3.74(3H,
s), 6.72(1H, dd, J=2.7,8.3Hz), 7.03(1H, d, J=8.3H
z), 7.17(1H, d, J=2.7Hz), 7.64-7.80(3H, m), 8.11-
8.16(2H, m), 8.28(1H, d, J=8.3Hz), 8.44(1H, s), 8.
57(1H, d, J=8.0Hz),9.00-9.15(1H, m), 9.97(1H, s).
【０２３３】実施例3 N-[1-[2-(1-ナフチルスルホニル)アミノエチル]]ピペリ
ジン-4-イル]メチルアダマンタン-1-カルボキサミド(44
6.0 mg) のTHF (10 ml)溶液に、2M ボラン ジメチルス
ルフィド錯体のTHF (2.2 ml) 溶液を攪拌下に窒素雰囲
気下、室温で滴下した。添加終了後、その混合物を４時
間加熱還流した。反応混合物に、注意深く6N-塩酸を氷
冷下に滴下し、次いで生じた混合物を１時間加熱還流し
た。その混合物を 1N-水酸化ナトリウム水溶液でアルカ
リ性にし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物
を水、飽和食塩水次いで水で順次洗浄した。
【０２３４】硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減
圧留去して油状物 (370 mg)を得た。それをクロロホル
ムとメタノール(30:1) の混合物で溶出するシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付した。所望の生成物のフ
ラクションを合わせ、減圧留去して N-[1-[2-(ナフタレ
ンスルホニル)アミノエチル]ピペリジン-4-イル]メチル
-N-(アダマンタン-1-イル)メチルアミン (321.7 mg)を
油状物として得た。それを4N塩酸の酢酸エチル溶液で白
色粉末の２塩酸塩 (274.6 mg)とした。
【０２３５】Mass(m/z)=496(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.4-1.8(13H, m), 1.85-2.1(5H,
m), 2.55-3.55(10H, m),4.36(5H, br s), 7.65-7.8(3H,
m), 8.1-8.35(3H, m), 8.5-8.7(3H, m), 10.85(1H, br
s).
【０２３６】実施例4 3-ホルミル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン(222.3
mg) および4-アミノメチル-1-[2-(ナフタレン-1-イル)
スルホニルアミノエチル]-ピペリジン(348.0mg)のメタ
ノール (6 ml)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(45 mg)
を攪拌しながら室温で少しずつ加えた。その混合物を同
条件下で 0.5 時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得ら
れた残渣に水と酢酸エチルを攪拌しながら加えた。分離
した有機層を水で２回と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣
をクロロホルムとメタノール(40:1) の混合物で溶出す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。
【０２３７】所望の生成物を含むフラクションを合わ
せ、減圧留去して非晶質物質 (117.0mg)を得た。それを
酢酸エチルに溶解させ、その溶液に少しずつ 4NのHCl-
酢酸エチル溶液を攪拌しながら氷冷下に加えた。生じた
沈殿物をろ過して集め、酢酸エチルとジイソプロピルエ
ーテルで順次洗浄した。減圧下に乾燥して N-[1-[2-(ナ
フタレン-1-イル)スルホニルアミノエチル｝ピペリジン
-4-イル]メチル-N- (2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジ
ン-3-イル)メチルアミン ２塩酸塩を白色粉末として得
た。
【０２３８】Mass(m/z): 554(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.35-2.1(5H, m), 2.65-3.5(12H,
m), 7.04(1H, t, J= 6.8Hz), 7.35-7.8(9H, m), 8.1-
8.3(4H, m), 8.51(1H, br s), 8.64(1H, d, J=9.1Hz),
8.78(1H, d, J=6.9Hz), 9.36(2H, br s), 10.83(1H, br
s).
【０２３９】実施例5 以下の(1)および(2)の化合物を実施例4と同様の方法に
従って製造した。 (1) N-[1-[2-(ナフタレン-1-イル)スルホニルアミノエ
チル｝アゼチジン-3-イル]メチル-N-(2-フェニルピラゾ
ロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)メチルアミン 2塩酸塩 Mass(m/z): 526(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 2.9-4.55(13H, m), 7.0-8.8(16H,
m), 9.55(2H, br s).
【０２４０】(2) N-[(S)-1-[2-(ナフタレン-1-イル)ス
ルホニルアミノエチル｝ピロリジン-2-イル]メチル-N-
(2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)メチルア
ミン ２塩酸塩 Mass(m/z): 540(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.7-4.3(15H, m), 4.4-4.6(1H,
m), 7.0-8.8(17H, m), 9.4-9.8(2H, br s).
【０２４１】実施例6 以下の(1)〜(38)の化合物を製造例26と同様の方法に従
って製造した。 (1) N-[1-(1-(1-ナフタレンスルホニル)ピペリジン-4-
イル)ピペリジン-4-イル]メチル-N-[3-メトキシ-6,7,8,
9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル]
アミン２塩酸塩 Mass(m/z)=562(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.5-4.0(20H, m), 3.71(3H, s),
6.70(1H, dd, J=8.2, 2.6HZ), 6.84(1H, d, J=2.6Hz),
7.04(1H, d, J=8.2Hz), 7.65-7.8(3H, m), 8.14(2H, t,
J=6.3Hz), 8.32(1H, d, J=8.2Hz), 8.68(1H, d, J=8.2
Hz), 9.16(2H, brs), 10.97(1H, br s).
【０２４２】(2) N-[2-[4-[3-メトキシ-6,7,8,9-テトラ
ヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)アミノエ
チル｝ピペリジン-1-イル]エチル]-1-ナフタレンスルホ
ンアミド ２塩酸塩 Mass(m/z): 536(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.1-3.65(26H, m), 3.72(3H, s),
6.70(1H, dd, J=2.6, 8.2Hz), 6.84(1H, d, J=2.6Hz),
7.04(1H, d, J=8.2Hz), 7.64-7.8(3H, m), 8.1-8.33(3
H, m), 8.53(1H, br t), 8.64(1H, d, J=7.8Hz), 9.09
(1H, br s), 9.24(1H, br s), 10.71(1H, br s).
【０２４３】(3) N-[1-(インドール-3-イル)メチル-2-
[4-[(3-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]
シクロヘプテン-6-イル)アミノ｝メチルピペリジン-1-
イル]エチル]-3-メチル-1-ベンゼンスルホンアミド ２
塩酸塩 Mass(m/z): 615(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.1-3.9(25H, m), 2.36(3H, s),
3.71(3H, s), 6.55-7.5(9H, m), 7.65-7.8(2H, m), 8.2
1(1H, d, J=7.6Hz), 9.16(2H, br), 9.66(1H, br), 9.9
5(1H, br), 10.93(1H, s).
【０２４４】(4) N-[2-[4-[(1-ヒドロキシ-7-メトキシ-
1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)メチルアミ
ノ｝メチルピペリジン-1-イル]エチル]-1-ナフタレンス
ルホンアミド ２塩酸塩 m.p:172-177℃ ESI/ Mass(m/z):538(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.55-3.50(23H, m), 3.74(3H,
s), 5.94(1H, s), 6.81(1H, dd, J=2.6, 8.4Hz), 7.02
(1H, d, J=8.4Hz), 7.15(1H, d, J=2.6Hz), 7.64-7.75
(3H, m), 8.09-8.66(6H, m), 9.01(1H, s), 10.74(1H,
s).
【０２４５】(5) N-[2-｛4-[（3-ニトロ-6,7,8,9-テト
ラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)アミノ
メチル]ピペリジン-1-イル｝エチル]-1-ナフタレンスル
ホンアミド ２塩酸塩 m.p:170-180℃ ES I/ Mass(m/z):537(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.20-1.70(3H, m), 1.80-2.15(4
H, m), 2.20-2.45(1H, m), 2.80-3.60(16H, m), 7.45(1
H, d, J=8.3Hz), 7.64-7.79(3H, m), 8.01-8.19(3H,
m), 8.27(1H, d, J=8.1Hz), 8.44-8.55(1H, m), 8.61-
8.65(1H, m), 9.10-9.24(2H, m), 10.60(1H, s).
【０２４６】(6) N-[2-[2-[(3-メトキシ-6,7,8,9-テト
ラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)メチル
アミノメチル｝-(S)-ピロリジン-1-イル]エチル]-1-ナ
フタレンスルホンアミド ２塩酸塩 m.p:68-76℃ ES I/ Mass(m/z):522(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.20-3.90(22H, m),3.70(3H, s),
4.53-4.57(1H, m), 5.91-5.98(1H, m), 6.48(1H, d, J
=8.2Hz), 6.65(1H, dd, J=2.7, 8.2Hz), 6.87(1H, d, J
=2.7Hz), 7.99-8.50(7H, m), 9.32(2H, s), 11.08(1H,
s).
【０２４７】(7) ナフタレン-1-スルホン酸 2-[4-[2-(7
-メトキシ-1-オキソ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]ア
ゼピン-2-イル)エチルアミノ｝ピペリジン-1-イル]エチ
ルアミド ２塩酸塩 m.p:79-90℃ ES I/ Mass(m/z): 551(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.30-2.35(5H, m), 2.65-2.80(2
H, m), 2.85-3.85(16H, m), 3.79(3H, s), 6.82-6.91(2
H, m), 7.47(1H, d, J=8.4Hz), 7.64-7.77(3H, m), 8.1
1-8.18(2H, m), 8.26-8.30(1H, m), 8.40-8.50(1H, m),
8.60-8.65(1H, m), 9.25-9.55(2H, m).
【０２４８】(8) N-[2-[4-[(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-
ベンゾ[a]シクロヘプテン-7-イル)アミノ]ピペリジン-1
-イル]エチル]-1-ナフタレンスルホンアミド ２塩酸塩 m.p:＞250℃ ES I/ Mass(m/z): 478(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.30-3.70(22H, m), 7.05-7.20(4
H, m), 7.65-7.79(3H, m), 8.10-8.18(2H, m), 8.28(1
H, d, J=8.2Hz), 8.40-8.55(1H, m), 8.61-8.66(1H,
m), 9.36(2H, s), 10.77(1H, s) .
【０２４９】(9) N-[2-[4-[(3-メトキシ-6,7,8,9-テト
ラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)メチル
アミノ]ピペリジン-1-イル]エチル]-1-ナフタレンスル
ホンアミド ２塩酸塩 m.p:95-105℃ ES I/ Mass(m/z): 522(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.10-3.60(24H, m), 3.70(3H,
s), 6.65(1H, dd, J=2.7,8.2Hz), 6.85(1H, d, J=2.7H
z), 7.00(1H, d, J=8.2Hz), 7.64-7.80(3H, m), 8.11-
8.18(2H, m), 8.25-8.30(1H, m), 8.35-8.50(1H, m),
8.60-8.64(1H, m), 9.05(2H, m), 10.60-10.85(1H, m).
【０２５０】(10) N-[2-[4-[(2,3-ジメトキシ-6,7,8,9-
テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)ア
ミノ]ピペリジン-1-イル]エチル]-1-ナフタレンスルホ
ンアミド ２塩酸塩 m.p:146-155℃ ES I/ Mass(m/z): 538(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.20-1.50(2H, m), 1.70-2.40(6
H, m), 2.60-2.80(2H, m), 2.90-3.70(12H, m), 3.71(3
H, s), 3.72(3H, s), 6.78(1H, s), 6.82(1H, s),7.64-
7.80(3H, m) ,8.11-8.18(2H, m), 8.25-8.30(1H, m),
8.40-8.50(1H, m),8.60-8.64(1H, m), 9.25(2H, m), 1
0.70-10.90(1H, m).
【０２５１】(11) N-[2-[4-[(3-クロロ-6,7,8,9-テトラ
ヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)アミノ]ピ
ペリジン-1-イル]エチル] -1-ナフタレンスルホンアミ
ド ２塩酸塩 m.p:154-160℃ ES I/ Mass(m/z): 512(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.20-1.50(1H, m), 1.70-2.20(7
H, m), 2.60-3.70(14H, m), 7.08-7.36(3H, m), 7.64-
7.79(3H, m), 8.27(1H, d, J=8.2Hz), 8.40-8.50(1H,
m), 8.60-8.65(1H, m), 9.15-9.35(1H, m), 9.40-9.70
(1H, m).
【０２５２】(12) N-[2-[4-[(3-メトキシ-6,7,8,9-テト
ラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)アミノ]
ピペリジン-1-イル]エチル]-1-ナフタレンスルホンアミ
ド ２塩酸塩 m.p:99-105℃ ES I/ Mass(m/z): 508(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.15-1.45(1H, m), 1.70-2.40(7
H, m), 2.60-2.80(2H, m), 2.90-3.70(12H, m), 3.74(3
H, s), 6.71(1H, dd, J=2.6, 8.2Hz), 6.82(1H, d, J=
2.6Hz), 7.05(1H, d, J=8.2Hz), 7.64-7.79(3H, m), 8.
10-8.18(2H, m), 8.27(1H, d, J=8.2Hz), 8.40-8.55(1
H, m), 8.61-8.65(1H, m), 9.20-9.60(2H, m), 10.70-1
1.10(1H, m).
【０２５３】(13) N-[2-[4-[(3-メチル-6,7,8,9-テトラ
ヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)アミノ]ピ
ペリジン-1-イル]エチル]-1-ナフタレンスルホンアミド
２塩酸塩 m.p:202-210℃ ES I/ Mass(m/z): 492(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.15-1.45(1H, m), 1.70-3.70(21
H, m), 2.24(3H, s), 6.93-7.15(3H, m), 7.64-7.79(3
H, m), 8.10-8.18(2H, m), 8.27(1H, d, J=8.2Hz), 8.3
5-8.55(1H, m), 8.61-8.65(1H, m), 9.25-9.80(2H, m),
10.70-11.05(1H,m).
【０２５４】(14) N-[2-[4-[2-(7-メトキシ-1-オキソ-
1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]アゼピン-2-イル)エチ
ルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]エチル]-1-ナフタ
レンスルホンアミド ２塩酸塩 m.p:55-65℃ ES I/ Mass(m/z): 565(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.40-3.75(25H, m), 3.79(3H,
s), 6.81-6.91(2H, m), 7.47(1H, d, J=8.4Hz), 7.64-
7.79(3H, m), 8.10-8.18(2H, m), 8.27(1H, d, J=8.2H
z), 8.46-8.55(1H, m), 8.61-8.66(1H, m), 9.08(2H,
s), 10.34(1H, m), 10.68(1H, s).
【０２５５】(15) N-[2-[4-[(6,7,8,9-テトラヒドロ-5
H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-7-イル)アミノメチル]ピペ
リジン-1-イル]エチル]-1-ナフタレンスルホンアミド
２塩酸塩 m.p:68-75℃ ES I/ Mass(m/z): 492(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.09-3.60(24H, m), 7.08-7.18(4
H, m), 7.64-7.78(3H, m), 8.08-8.18(2H, m), 8.27(1
H, d, J=8.3Hz), 8.40-8.60(1H, m), 8.61-8.65(1H,
m), 9.12(2H, s), 10.70(1H, s).
【０２５６】(16) N-[2-[4-(4,4-ジフェニルシクロヘキ
シルアミノメチル)ピペリジン-1-イル｝エチル]-1-ナフ
タレンスルホンアミド ２塩酸塩 m.p:176-185℃ APCI/ Mass(m/z): 582(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.30-3.70(24H, m), 7.09-7.48(1
0H, m), 7.63-7.75(3H,m), 8.10-8.17(2H, m), 8.27(1
H, d, J=8.2Hz), 8.4-8.55(1H, m), 8.60-8.80(3H, m).
【０２５７】(17) N-[2-[4-[(3-メトキシ-6,7,8,9-テト
ラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)メチル
アミノメチル]ピペリジン-1-イル]エチル]-1-ナフタレ
ンスルホンアミド ２塩酸塩 m.p:65-73℃ APCI/ Mass(m/z): 536(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.20-3.80(26H, m), 3.70(3H,
s), 6.64(1H, dd, J=2.6,8.2Hz), 6.86(1H, d, J=2.6H
z), 7.00(1H, d, J=8.2Hz), 7.64-7.78(3H, m), 8.10-
8.18(1H, m), 8.27(1H, d, J=8.3Hz), 8.45-8.55(1H,
m), 8.63(1H, d, J=7.8Hz), 9.02(2H, s), 10.70(1H,
s).
【０２５８】(18) N-[2-[4-[(6,7,8,9-テトラヒドロ-5
H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)アミノメチル]ピペ
リジン-1-イル]エチル]-1-ナフタレンスルホンアミド
２塩酸塩 m.p:80-90℃ APCI/ Mass(m/z): 492(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.13-3.50(24H, m), 7.10-7.30(5
H, m), 7.64-7.76(3H, m), 8.11-8.17(2H, m), 8.27(1
H, d, J=8.3Hz), 8.40-8.55(1H, m), 8.63(1H, d,J=8.0
Hz), 9.11(2H, s).
【０２５９】(19) N-[2-[4-[(3-クロロ-6,7,8,9-テト
ラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)アミノ
メチル]ピペリジン-1-イル]エチル]-1-ナフタレンスル
ホンアミド ２塩酸塩 m.p:128-135℃ ES I/ Mass(m/z): 526(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.09-3.50(24H, m), 7.14-7.33(3
H, m), 7.64-7.79(3H, m), 8.10-8.18(2H, m), 8.27(1
H, d, J=8.2Hz), 8.40-8.55(1H, m), 8.64(1H, d,J=7.9
Hz), 9.08(1H, s), 9.22(1H, s), 10.61(1H, s).
【０２６０】(20) N-[2-[4-[(2,3-ジメトキシ-6,7,8,9
-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)ア
ミノメチル]ピペリジン-1-イル]エチル]-1-ナフタレン
スルホンアミド ２塩酸塩 m.p:88-90℃ APCI/ Mass(m/z): 552(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.20-3.60(24H, m), 3.72(6H,
s), 6.76(1H, s), 6.85(1H, s), 7.64-7.79(3H, m), 8.
10-8.18(2H, m), 8.27(1H, d, J=8.2Hz), 8.40-8.55(1
H, m), 8.63(1H, d, J=7.8Hz), 9.00(2H, s),10.63(1H,
s).
【０２６１】(21) N-[2-[4-[(3-メトキシ-6,7,8,9-テ
トラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)アミ
ノメチル]ピペリジン-1-イル]エチル]-1-ナフタレンス
ルホンアミド ２塩酸塩 m.p:105-110℃ APCI/ Mass(m/z): 522(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.10-3.56(24H, m), 3.71(3H,
s), 6.71(1H, dd, J=2.5,8.2Hz), 6.83(1H, d, J=2.5H
z), 7.04(1H, d, J=8.2Hz), 7.64-7.79(3H, m), 8.10-
8.18(2H, m), 8.27(1H, d, J=8.3Hz), 8.40-8.55(1H,
m), 8.64(1H, d, J=7.7Hz), 8.90-9.30(2H, m), 10.63
(1H, s).
【０２６２】(22) N-[2-[4-[(3-メチル-6,7,8,9-テト
ラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)アミノ
メチル]ピペリジン-1-イル]エチル]-1-ナフタレンスル
ホンアミド ２塩酸塩 m.p:145-160℃ ES I/ Mass(m/z): 506(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.10-3.53(24H, m), 2.24(3H,
s), 6.90-7.10(3H, m), 7.64-7.79(3H, m), 8.10-8.18
(2H, m), 8.27(1H, d, J=8.2Hz), 8.46-8.55(1H, m),
8.64(1H, d, J=7.8Hz), 9.12(2H, s), 10.68(1H, s).
【０２６３】(23) N-[2-[3-[(2,3-ジメトキシ-6,7,8,9
-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)ア
ミノメチル]アゼチジン-1-イル]エチル]-1-ナフタレン
スルホンアミド ２塩酸塩 m.p:100-110℃ ES I/ Mass(m/z): 524(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.20-4.25(20H, m), 3.72(6H,
s), 6.77-9.30(13H, m).
【０２６４】(24) N-[2-[3-[(3-メトキシ-6,7,8,9-テ
トラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)アミ
ノメチル]アゼチジン-1-イル]エチル]-1-ナフタレンス
ルホンアミド ２塩酸塩 m.p:105-110℃ ES I/ Mass(m/z): 494(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.20-4.30(20H, m), 3.70(3H,
s), 6.72(1H, dd, J=2.5,8.2Hz), 6.80-6.95(1H, m),
7.05(1H, d, J=8.2Hz), 7.64-7.76(3H, m), 8.10-8.16
(2H, m), 8.27(1H, d, J=8.2Hz), 8.35-8.50(1H, m),
8.60-8.65(1H, m), 9.36(3H, m).
【０２６５】(25) N-[2-[3-[(3-メトキシ-6,7,8,9-テ
トラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)メチ
ルアミノメチル]アゼチジン-1-イル]エチル]-1-ナフタ
レンスルホンアミド ２塩酸塩 m.p:86-89℃ APCI/ Mass(m/z): 508(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.20-4.25(22H, m), 3.70(3H,
s), 6.65(1H, dd, J=2.6,8.3Hz), 6.86(1H, d, J=2.6H
z), 7.00(1H, d, J=8.3Hz), 7.63-7.79(3H, m), 8.10-
8.14(2H,m), 8.27(1H,d,J=8.2Hz), 8.30-8.45(1H,m),
8.62(1H, d, J=7.7Hz), 9.00-9.40(3H, m).
【０２６６】(26) N-[2-[3-[(3-メチル-6,7,8,9-テト
ラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)アミノ
メチル]アゼチジン-1-イル]エチル]-1-ナフタレンスル
ホンアミド ２塩酸塩 m.p:139-145℃ ES I/ Mass(m/z): 478(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.20-4.30(20H, m), 2.25(3H,
s), 6.90-7.10(3H, m), 7.64-7.73(3H, m), 8.11-8.15
(2H, m), 8.27(1H, d, J=8.2Hz), 8.35-8.50(1H, m),
8.60-8.64(1H, m), 9.32(2H, m).
【０２６７】(27) N-[2-[3-[(3-クロロ-6,7,8,9-テト
ラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)アミノ
メチル]アゼチジン-1-イル]エチル]-1-ナフタレンスル
ホンアミド ２塩酸塩 m.p:128-140℃ ES I/ Mass(m/z): 498(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.20-4.30(20H, m), 7.15-7.37(3
H, m), 7.64-7.79(3H, m), 8.10-8.20(2H, m), 8.27(1
H, d, J=8.2Hz), 8.66-8.64(1H, m), 9.41(2H, m).
【０２６８】(28) [((8S)-8-[[(1-[2-[(1-ナフタレン
スルホニル)アミノ]エチル]-4-ピペリジニル)メチル]ア
ミノ]-6,7,8,9- テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプ
テン-2-イル)オキシ]酢酸エチルエステル２塩酸塩 m.p:91-93℃ APCI/Mass(m/z) :594［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.21(3H, t, J=7.1Hz), 1.25-3.4
0(24H, m), 4.16(2H, q,J=7.1Hz), 4.21(2H, s), 6.68
(1H, dd, J=2.6, 8.3Hz), 6.85(1H, d, J=2.6Hz), 7.04
(1H, d, J=8.3Hz), 7.64-7.76(3H, m), 8.10-8.18(2H,
m), 8.27(1H, d,J=8.2Hz), 8.40-8.55(1H, m), 8.61-8.
65(1H, m), 8.90-9.30(3H, m).
【０２６９】(29) N-(2-[4-[(7-メトキシ-1,3,4,5-テト
ラヒドロ-2H-2-ベンズアゼピン-2-イル)メチル]-1-ピペ
リジニル]エチル)-1-ナフタレンスルホンアミド ２塩酸
塩 m.p:210-215℃ APCI/Mass(m/z) :508［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.40-3.55(21H, m), 3.76(3H,
s), 4.25-4.53(2H, m), 6.75-6.90(2H, m), 7.37(1H,
d, J=8.3Hz), 7.64-7.78(3H, m), 8.11-8.17(2H, m),
8.27(1H, d, J=8.2Hz), 8.40-8.55(1H, m), 8.63(1H,
d, J=7.7Hz), 10.67(2H, m).
【０２７０】(30) N-[2-[4-([[(6-ヒドロキシ-3-メトキ
シ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン
-6-イル)メチル]アミノ]メチル)-1-ピペリジニル]エチ
ル]-1-ナフタレンスルホンアミド ２塩酸塩 m.p:120-135℃ APCI/Mass(m/z) :525［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.30-3.50(25H, m), 3.70(3H,
s), 5.30(3H, s), 6.67(1H, dd, J=2.5, 8.2Hz), 6.80
(1H, d, J=2.5Hz), 7.00(1H, d, J=8.2Hz), 7.64-7.78
(3H, m), 8.11-8.65(7H, m), 10.65(2H, s).
【０２７１】(31) N-[2-[4-([[(1-ヒドロキシ-7-メトキ
シ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレニル)メチル]アミ
ノ]メチル)-1-ピペリジニル]エチル]-1-ナフタレンスル
ホンアミド ２塩酸塩 m.p:146-155℃ APCI/Mass(m/z) :538［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.40-3.50(21H, m), 3.74(3H,
s), 5.93(1H, s), 6.82(1H, dd, J=2.6, 8.4Hz), 7.03
(1H, d, J=8.4Hz), 7.14(1H, d, J=2.6Hz), 7.64-7.78
(3H, m), 8.10-8.18(2H, m), 8.27(1H, d, J=8.1Hz),
7.64-7.78(3H, m), 8.61-8.65(3H, m), 8.87(1H, s).
【０２７２】(32) N-[2-(4-[[(3-メトキシ-6,7,8,9-テ
トラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)アミ
ノ]メチル]-1-ピペリジニル)エチル]-3-メチルベンゼン
スルホンアミド ２塩酸塩 m.p:88-95℃ APCI/Mass(m/z) :486［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.14-3.51(24H, m), 2.41(3H,
s), 3.71(3H, s), 6.70(1H, dd, J=2.6, 8.2Hz), 6.84
(1H, d, J=2.6Hz), 7.04(1H, d, J=8.2Hz), 7.49-7.55
(2H, m), 7.63-7.68(2H, m), 8.05-8.20(1H, m), 9.00-
9.40(2H, m), 10.72(1H, s).
【０２７３】(33) 3-クロロ-N-[2-(4-[[(3-メトキシ-6,
7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イ
ル)アミノ]メチル]-1-ピペリジニル)エチル]-2-メチル
ベンゼンスルホンアミド ２塩酸塩 m.p:140-150℃ APCI/Mass (m/z) :520［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.14-3.60(24H, m), 2.64(3H,
s), 3.71(3H, s), 6.70(1H, dd, J=2.6, 8.2Hz), 6.84
(1H, d, J=2.6Hz), 7.04(1H, d, J=8.2Hz), 7.45(1H,
t, J=7.9Hz), 7.77(1H, d, J=7.1Hz), 7.85(1H, d, J=
7.9Hz), 8.41-8.47(1H,m), 9.00-9.35(2H, m), 10.73(1
H, s).
【０２７４】(34) N-[2-(4-[[(3-メトキシ-6,7,8,9-テ
トラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)アミ
ノ]メチル]-1-ピペリジニル)-2-オキソエチル-N-(4-メ
チルベンジル)カルバミン酸tert-ブチルエステル APCI/Mass(m/z) :550［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 0.80-4.50(25H, m), 1.35(9H,
s), 2.27(3H, s), 3.69(3H, s), 6.58-6.70(2H, m), 6.
96(1H, d, J=8.2Hz), 7.12(4H, s).
【０２７５】(35) N-(2-[4-[(3-メトキシ-6,7,8,9-テト
ラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)アミノ]
-2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニル]-2-オキソエチ
ル)-1-ナフタレンスルホンアミド APCI/Mass(m/z) :578［M++1］1 H-NMR(CDCl3, δ): 1.10-3.20(27H, m), 3.75-3.77(5
H, m), 6.62-6.66(2H, m), 6.97-7.02(1H, m), 7.48-7.
74(3H, m), 8.05(1H, d, J=8.3Hz), 8.25(1H, dd,J=1.
2, 7.3Hz), 8.69(1H, d, J=8.7Hz).
【０２７６】(36) N-[2-(4-[[(1-ヒドロキシ-7-メトキ
シ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレニル)メチル]アミ
ノ]-2,2,6,6-テｔラメチル-1-ピペリジニル)-2-オキソ
エチル]-1-ナフタレンスルホンアミド APCI/Mass(m/z) :594［M++1］1 H-NMR(CDCl3, δ): 1.10-3.90(26H, m), 3.42-3.74(5
H, m),6.05(1H, s), 6.75(1H, dd, J=2.7, 8.4Hz), 6.9
9(1H, d, J=8.4Hz), 7.06(1H, d, J=2.7Hz), 7.48-7.78
(3H, m), 7.92(1H, d, J=8.5Hz), 8.06(1H, d, J=8.2H
z), 8.25(1H, dd, J=1.2, 7.3Hz), 8.68(1H, d, J=8.5H
z).
【０２７７】(37) N-[1-[(インドール-2-イル)メチル]
ピペリジン-4-イル]メチル-N-(3-メトキシ-6,7,8,9-テ
トラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)アミ
ン ２塩酸塩 Mass(m/z)=418(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6, δ):1.1-2.35(10H, m), 2.6-3.5(10H,
m), 3.71(3H. s), 4.44(2H, br.s), 6.65-6.85(3H,
m), 7.0-7.2(3H, m), 7.42(1H, d, J=8.1Hz ), 7.57(1
H, d, J=7.8Hz), 9.22(2H, br.s), 11.15(1H, br.s), 1
1.48(1H, br.s).
【０２７８】(38) N-[2-[4-([[(1-ヒドロキシ-7-メトキ
シ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレニル)メチル]アミ
ノ]メチル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-4-メチ
ルベンゼンスルホンアミド塩酸塩 m.p: 118-122℃ APCI/Mass(m/z): 516［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 0.80-3.80(20H, m), 2.38(3H,
s), 3.74(3H, s), 4.15-4.35(1H, m), 6.16(1H, s), 6.
82(1H, dd, J=2.6, 8.5Hz), 7.03(1H, d, J=8.5Hz), 7.
14(1H, d, J=2.6Hz), 7.37(2H, d, J=8.2Hz), 7.59(1H,
t, J=5.7Hz), 7.70(2H, d, J=8.2Hz), 8.55(1H, s),
8.75(1H, s) .
【０２７９】実施例7 2-クロロ-4-(3,3-ジメチルアミノプロピルアミノ)キナ
ゾリン塩酸塩 (301.2 mg)、 4-アミノメチル-1-[2-(1-
ナフチルスルホニル)アミノエチル]ピペリジン(350 m
g)、ジイソプロピルエチルアミン (0.49 ml)およびフェ
ノール (1.32 g)の混合物を 150 ℃で攪拌しながら5.5
時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルに溶解
した。その溶液を 1N 水酸化ナトリウム水溶液、飽和食
塩水および水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥
した後、溶媒を減圧留去して非晶質の物質を得た。それ
をクロロホルム、メタノールおよび28%アンモニア水の
混合物で溶出するシリカゲル分取薄層クロマトグラフィ
ーで精製した。得られた茶色油状物 (79.3 mg) を酢酸
エチルに溶解し、次いで 4N塩酸の酢酸エチル溶液で塩
酸塩を形成して 2-[1-[2-(1-ナフタレンスルホニル)ア
ミノエチル]ピペリジン-4-イル]メチルアミノ]-4-(3,3-
ジメチルアミノプロピル)アミノキナゾリン ２塩酸塩
(74.3 mg) を吸湿性粉末として得た。
【０２８０】Mass(m/z): 576(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.1-3.8(22H, m), 2.74(3H, s),
2.76(3H, s), 7.35-9.1(11H, m), 10.03(1H, br s), 1
0.75(2H, br s), 12.98(1H, br s).
【０２８１】実施例8 2-フルオロ-1-メチルピリジニウム トシル酸塩 (623.3
mg)のクロロホルム(13.5 ml) 懸濁液に 3-(1-ヒドロキ
シエチル)-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン(476.6
mg)とトリエチルアミン(222.6 mg) のクロロホルム (1
3.5 ml)溶液を攪拌下に窒素雰囲気下に室温で滴下し
た。添加後、混合物を同条件下で 1.5 時間攪拌した。
淡黄色の反応混合物を減圧留去し、残渣をDMF (10 ml)
に溶解した。それに 1-[(2-ナフタレン-1-イル)スルホ
ニルアミノ｝エチル-4-アミノメチルピペリジン (1.04
g) とトリエチルアミン (303.6 mg) のDMF (10 ml)溶液
を加えた。
【０２８２】その混合物を95〜100℃で７時間攪拌し、
その後水中に注ぎ入れた。水性混合物を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで２回抽出し
た。抽出物を水で２回、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して油状物
(1.03 g)を得、それをクロロホルムとメタノール(30:
1) の混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付した。所望の生成物のフラクションを合わ
せ、減圧留去して3-[1-[2-(ナフタレン-1-イル)スルホ
ニルアミノエチルピペリジン-4-イル｝メチルアミノエ
チル]-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジンの油状物 (2
43.3 mg)を得た。それを酢酸エチルに溶解し、4N塩酸の
酢酸エチル溶液で処理して白色粉末の 2塩酸塩(258.2 m
g)を形成した。
【０２８３】Mass(m/z): 568(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.2-3.6(16H, m), 1.85(3H, d, J
=6.8Hz), 4.46(1H, br s), 7.05(1H, t, J=6.9Hz), 7.4
0(1H, t, J=7.9Hz), 7.5-7.8(7H, m), 8.1-8.9(7H, m),
9.19(1H, br s), 10.00(1H, br s), 10.57(1H, br s).
【０２８４】実施例9 以下の(1)〜(4)の化合物を実施例8と同様の方法に従っ
て製造した。 (1) 4-[1-[2-(ナフタレン-1-イル)スルホニルアミノエ
チルピペリジン-4-イル｝メチルアミノエチル]-5-フェ
ニル-3-トリルピラゾール ２塩酸塩 Mass(m/z): 608(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.1-3.5(16H, m), 1.51(3H, d, J
=7.0Hz), 2.39(3H, s),4.3-4.5(1H, m), 7.3-8.7(16H,
m), 9.5-9.7(1H, br s), 10.7-10.9(1H, br s).
【０２８５】(2) 3-[1-[2-(ナフタレン-1-イル)スルホ
ニルアミノエチルピペリジン-4-イル｝メチルアミノエ
チル]-2-(3-ピリジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン ３塩酸
塩 Mass(m/z): 569(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.15-3.5(16H, m), 1.85(3H, d,
J=6.8Hz), 4.5-4.6(1H,m), 7.05-9.1(15H, m), 9.40(1
H, br s), 10.03(1H, br s), 10.73(1H, br s).
【０２８６】(3) 3-[1-[2-(ナフタレン-1-イル)スルホ
ニルアミノエチルピペリジン-4-イル｝メチルアミノエ
チル]-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジ
ン ２塩酸塩 Mass(m/z): 598(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.15-3.5(16H, m), 1.84(3H, d,
J=6.8Hz), 3.83(3H, s),4.47(1H, br s), 7.0-8.8(15H,
m), 9.21(1H, br s), 10.12(1H, br s), 10.67(1H, br
s).
【０２８７】(4) 3-[1-[2-(ナフタレン-1-イル)スルホ
ニルアミノエチルピペリジン-4-イル｝メチルアミノエ
チル]-2-(4-ニトロフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
２塩酸塩 Mass(m/z): 613(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.2-3.4(16H, m), 1.86(3H, d, J
=6.8Hz), 4.45-4.6(1H,m), 7.05-8.9(15H, m), 9.25(1
H, br s), 10.02(1H, br s), 10.35(1H, br s).
【０２８８】実施例10 3-アセチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン(236.3
mg)、1-[2-(ナフタレン-1-イル)スルホニルアミノエチ
ル｝-4-アミノメチルピペリジン (347.5 mg)およびトリ
エチルアミン (253.0 mg) のジクロロメタン (25 ml)
溶液に 1M 塩化チタン（IV）のジクロロメタン (0.55 m
l) 溶液を攪拌しながら室温で加えた。その混合物を同
条件下で20時間攪拌した。反応混合物にシアノ水素化ホ
ウ酸ナトリウム (63.0 mg) のジクロロメタン (1.0 ml)
溶液を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。その
後、反応混合物を 4N 水酸化ナトリウム水溶液で pH 13
に調節し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を合わ
せ、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧
留去した。得られた黄色油状物 (0.65 g) を実施例８と
同様に精製し、3-[1-[2-(ナフタレン-1-イル)スルホニ
ルアミノエチルピペリジン-4-イル｝メチルアミノエチ
ル]-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリジン 2塩酸塩を得
た。
【０２８９】Mass(m/z): 568(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.2-3.6(16H, m), 1.85(3H, d, J
=6.8Hz), 4.46(1H, br s), 7.05(1H, t, J=6.9Hz), 7.4
0(1H, t, J=7.9Hz), 7.5-7.8(7H, m), 8.1-8.9(7H, m),
9.19(1H, br s), 10.00(1H, br s), 10.57(1H, br s).
【０２９０】実施例11 N-[2-[4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]エチル]-3-
クロロ-2-メチルベンゼンスルホンアミド(380.5 mg)の
n-プロパノール (2 ml)溶液に、7-メトキシテトラリン-
1-スピロ-2'-オキシラン (190.2 mg) を攪拌しながら加
えた。その混合物を攪拌しながら 7.5 時間加熱還流し
た。その後反応混合物を室温まで冷却し、n-プロパノー
ルを減圧留去して粗油状物を得た。それをクロロホルム
とメタノール(20:1) の混合物で溶出するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付した。
【０２９１】所望の生成物のフラクションを合わせ、減
圧留去して油状物 (338.7 mg, 63.2%)を得た。それを酢
酸エチルに溶解し、そこへやや過剰の 4NのHCl-酢酸エ
チル溶液を加えた。生じた沈殿物をろ過して集め、酢酸
エチルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥し
て、N-[2-[4-[(7-メトキシ-1-ヒドロキシテトラリン-1-
イル)メチルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]エチル]-
3-クロロ-2-メチルベンゼンスルホンアミド ２塩酸塩
(242.1 mg)を白色結晶状粉末として得た。
【０２９２】Mass(m/z): 536(M+), 537(M++1), 538(M++
2), 539(M++3)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 2.60(3H, s), 3.74(3H, s), 1.5-
3.6(23H, m), 5.95(1H,s), 6.81(1H, dd, J=2.7, 8.4H
z), 7.02(1H, d, J=8.4Hz), 7.15(1H, d, J= 2.7Hz),
7.45(1H, t, J=8.0Hz), 7.76(1H, d, J=8.0Hz), 7.84(1
H, d, J=8.0 Hz),8.25-8.55(2H, m), 8.95(1H, br s),
10.73(1H, br s).
【０２９３】実施例12 以下の(1)および(2)の化合物を実施例11と同様の方法に
従って製造した。 (1) N-[2-[4-[2-[(7-メトキシ-1-ヒドロキシテトラリ
ン-1-イル)メチルアミノ]エチル]ピペリジン-1-イル]エ
チル]-1-ナフタレンスルホンアミド ２塩酸塩 Mass(m/z): 552(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 3.74(3H, s), 1.4-3.5(25H, m),
6.7-7.2(3H, m), 7.6-7.85(3H, m), 8.1-8.7(6H, m),
8.94(1H, br s), 10.73(1H, br s).
【０２９４】(2) N-[2-[4-[(7-メトキシ-1-ヒドロキシ
テトラリン-1-イル)メチルアミノ)メチルピペリジン-1-
イル]エチル]-3-メチルベンゼンスルホンアミド ２塩酸
塩 Mass(m/z): 502(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 2.41(3H, s), 3.75(3H, s), 1.3-
3.8(23H, m), 6.7-7.2(3H, m), 7.5-7.8(4H, m), 8.05-
8.2(1H, m), 8.25-8.45(1H, br s), 8.96-9.2(2H, br
s), 9.6-9.85(1H, br s).
【０２９５】実施例13 以下の(1)〜(6)の化合物を製造例11と同様の方法に従っ
て製造した。 (1) N-[2-[4-[2-(7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロベ
ンゾ[c]アゼピン-2-イル)エチルアミノメチル｝ピペリ
ジン-1-イル]エチル]-1-ナフタレンスルホンアミド ３
塩酸塩 ES I/ Mass(m/z): 551(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.30-4.00(25H, m), 3.76(3H,
s), 4.25-4.70(2H, m), 6.79-6.87(2H, m), 7.31(1H,
m), 7.64-7.78(3H, m), 8.10-8.18(2H, m), 8.27(1H,
d, J=8.2Hz), 8.40-8.55(1H, m), 8.61-8.65(1H, m),
9.40-9.70(1H, m).
【０２９６】(2) N-[[1-[2-(2,2-ジフェニルエチルア
ミノ)エチル｝ピペリジン-4-イル]メチル]-1-ナフタレ
ンスルホンアミド ２塩酸塩 m.p:65-70℃ APCI/ Mass(m/z): 528(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.09-3.90(17H, m), 4.54(1H, t,
J=7.9Hz), 7.23-7.40(10H, m), 7.65-7.78(3H, m), 8.
09-8.16(2H, m), 8.29(1H, d, J=8.3Hz), 8.64(1H, d,
J=8.1Hz), 9.20-9.40(4H, m).
【０２９７】(3) N-[[1-[2-[(3-メトキシ-6,7,8,9-テ
トラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)メチ
ルアミノ｝エチル]ピペリジン-4-イル]メチル]-1-ナフ
タレンスルホンアミド ２塩酸塩 m.p:110-117℃ APCI/ Mass(m/z): 536(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.05-3.43(22H, m), 3.69(3H,
s), 3.70-3.79(2H, m), 6.54-7.02(3H, m), 7.30-7.80
(4H, m), 8.06-8.17(2H, m), 8.29(1H, d, J=8.4Hz),
8.64(1H, d, J=7.9Hz), 9.37(2H, s).
【０２９８】(4) N-[[1-[2-[(1-メトキシ-6,7,8,9-テ
トラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)アミ
ノ]エチル]ピペリジン-4-イル]メチル] -1-ナフタレン
スルホンアミド ２塩酸塩 m.p:158-161℃ APCI/ Mass(m/z): 522(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.05-3.90(24H, m), 3.73(3H,
s), 6.54-7.10(3H, m), 7.15-7.80(5H, m), 8.10-8.13
(2H, m), 8.29(1H, d, J=8.2Hz), 8.64-8.68(1H, m).
【０２９９】(5) N-[[1-[2-[(3-メトキシ-6,7,8,9-テ
トラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)アミ
ノ]エチル]ピペリジン-4-イル]メチル]-1-ナフタレンス
ルホンアミド ２塩酸塩 m.p:78-88℃ APCI/ Mass(m/z):522(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.05-3.60(22H, m), 3.70(3H,
s), 3.71-3.80(2H, m), 6.65-6.80(2H, m), 7.13(1H,
d, J=8.1Hz), 7.65-7.79(3H, m), 8.10-8.17(2H, m),
8.29(1H, d, J=8.1Hz), 8.64(1H, d, J=8.0Hz), 9.30-
9.70(4H, m).
【０３００】(6) N-[1-[[2-(4,4-ジフェニルシクロヘ
キシルアミノ)エチル｝ピペリジン-4-イル]メチル] -1-
ナフタレンスルホンアミド ２塩酸塩 m.p:160-170℃ APCI/ Mass(m/z): 582(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.05-3.37(24H, m), 7.09-7.46(1
0H, m), 7.60-7.80(3H,m), 8.10-8.16(2H, m), 8.29(1
H, d, J=8.2Hz), 8.63(1H, d, J=7.9Hz), 9.00-9.50(4
H, m).
【０３０１】実施例14 以下の化合物(1)および(2)を製造例3と同様の方法に従
って製造した。 (1) N-[2-[4-[(3-アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベ
ンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)アミノメチル]ピペリジ
ン-1-イル]エチル]-1-ナフタレンスルホンアミド３塩酸
塩 m.p:80-83℃ APCI/ Mass(m/z): 507(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.20-3.80(24H, m), 7.13-7.34(3
H, m), 7.64-7.79(3H, m), 8.11-8.18(2H, m), 8.27(1
H, d, J=8.0Hz), 8.45-8.60(1H, m), 8.64(1H, d,J=7.7
Hz), 9.29(2H, s), 9.90-10.90(3H, m).
【０３０２】(2) 3-メトキシ-N-[(1-[[(4-メチルベンジ
ル)アミノ]アセチル]-4-ピペリジニル)メチル]-6,7,8,9
-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-アミン
２塩酸塩 m.p: 230-240℃ APCI/Mass (m/z) :450［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.10-4.36(24H, m), 2.32(3H,
s), 3.71(3H, s), 6.70(1H, dd, J=2.5, 8.2Hz), 6.83
(1H, d, J=2.5Hz), 7.04(1H, d, J=8.2Hz), 7.24(2H,
d, J=8.0Hz), 7.42(2H, d, J=8.0Hz), 9.00-9.50(4H,
m).
【０３０３】実施例15 以下の(1)〜(7)の化合物を製造例１と同様の方法に従っ
て製造した。 (1) N-[2-(4-[[(3-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-
ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)アミノ]メチル]-1-ピ
ペリジニル)エチル]-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベ
ンズアミド２塩酸塩 m.p: 156-160℃ APCI/Mass (m/z) : 572［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.10-3.80(24H, m), 3.72(3H,
s), 6.71(1H, dd, J=2.5,8.2Hz), 6.84(1H, d, J=2.5H
z), 7.05(1H, d, J=8.2Hz), 8.35(1H, s), 8.61(2H,
s), 8.90-9.30(2H, m), 9.45-9.60(1H, m), 10.40-10.7
0(1H, m).
【０３０４】(2) N-(3-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ
-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)-1-([[(4-メチル
フェニル)スルホニル]アミノ]アセチル)-4-ピペリジン
カルボキサミド m.p: 130-132℃ APCI/Mass (m/z): 514［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.10-2.00(8H, m), 2.20-3.00(7
H, m), 2.38(3H, s), 3.45-3.80(4H, m), 3.69(3H,s),
4.15-4.30(1H, m), 6.62-6.66(2H, m), 6.99(1H,d, J=
8.8Hz), 7.37(2H, d, J=8.2Hz), 7.52(1H, s), 7.70(2
H, d, J=8.2Hz), 7.72-7.80(1H, m).
【０３０５】(3) N-[2-ヒドロキシ-2-(6-メチル-2-ピリ
ジニル)エチル]-1-([[(4-メチルフェニル)スルホニル]
アミノ]アセチル)-4-ピペリジンカルボキサミド塩酸塩 m.p: 80-88℃ APCI/Mass (m/z) : 475［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.10-4.20(14H, m), 2.37(3H,
s), 5.00-5.15(1H, m), 7.36(2H, d, J=8.1Hz), 7.55-
7.65(1H, m), 7.69(2H, d, J=8.1Hz), 7.75-7.79(2H,
m), 8.00-8.15(1H, m), 8.34-8.42(1H, m), 8.60-8.80
(1H, m).
【０３０６】(4) N-[(1-ヒドロキシ-7-メトキシ-1,2,3,
4-テトラヒドロ-1-ナフタレニル)メチル]-1-([[(4-メチ
ルフェニル)スルホニル]アミノ]アセチル)-4-ピペリジ
ンカルボキサミド m.p: 79-84℃ APCI/Mass (m/z) : 512［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.10-3.60(18H, m), 2.37(3H,
s), 3.62-3.95(2H, m), 3.71(3H, s), 4.10-4.30(1H,
m), 5.11(1H, s), 6.72(1H, dd, J=2.5, 8.4Hz), 6.96
(1H, d, J=8.4Hz), 7.03(1H, d, J=2.5Hz), 7.37(2H,
d, J=8.2Hz), 7.55-7.60(1H, m), 7.70(2H, d, J=8.2H
z), 7.71-7.80(1H, m).
【０３０７】(5) N-[2-(4-[[(3-メトキシ-6,7,8,9-テト
ラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)アミノ]
メチル]-1-ピペリジニル)-2-オキソエチル]-3,4-ジメチ
ルベンズアミド塩酸塩 m.p: 119-125℃ APCI/Mass (m/z) :478［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.00-3.60(18H, m), 2.27(6H,
s), 3.72(3H, s), 3.85-4.05(1H, m), 4.08-4.10(2H,
m), 4.30-4.45(1H, m), 6.71(1H, dd, J=2.5, 8.2Hz),
6.83(1H, d, J=2.5Hz), 7.05(1H, d, J=8.2Hz), 7.22(1
H, d, J=7.9Hz), 7.58-7.67(2H, m), 8.35-8.45(1H,
m), 8.93(2H, s).
【０３０８】(6) N-[2-(4-[[(3-メトキシ-6,7,8,9-テト
ラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)アミノ]
メチル]-1-ピペリジニル)-2-オキソエチル]-4-メチルベ
ンズアミド塩酸塩 m.p: 119-125℃ APCI/Mass (m/z) :464［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.00-3.60(18H, m), 2.36(3H,
s), 3.72(3H, s), 3.92-3.98(1H, m), 4.08-4.15(2H,
m), 4.20-4.30(1H, m), 6.71(1H, dd, J=2.6, 8.2Hz),
6.83(1H, d, J=2.6Hz), 7.05(1H, d, J=8.2Hz), 7.28(2
H, d, J=8.1Hz), 7.78(2H, d, J=8.1Hz), 8.40-8.55(1
H, m), 8.93(2H, s).
【０３０９】(7) N-(1-[2-[(1-ナフチルスルホニル)ア
ミノ]エチル]-4-ピペリジニル)-2,2-ジフェニルアセト
アミド APCI/Mass (m/z) :528［M++1］1 H-NMR(CDCl3,δ): 0.75-1.00(2H, m), 1.50-2.30(8H,
m), 2.82-2.88(2H, m),3.60-3.80(2H, m), 4.88(1H,
s), 5.27-5.31(1H, m), 7.22-7.62(13H, m), 7.90(1H,
d, J=7.8Hz), 8.05(1H, d, J=8.3Hz), 8.25(1H, d, J=
7.3Hz), 8.62(1H,d, J=8.7Hz).
【０３１０】製造例16 以下の(1)〜(14)の化合物を製造例５と同様の方法に従
って製造した。 (1) 4-フルオロ-N-[2-(4-[[(3-メトキシ-6,7,8,9-テト
ラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)アミノ]
メチル]-1-ピペリジニル)エチル]ベンゼンスルホンアミ
ド ２塩酸塩 m.p: 73-85℃ APCI/Mass (m/z):490［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.10-3.60(24H, m), 3.71(3H,
s), 6.71(1H, dd, J=2.5,8.2Hz), 6.84(1H, d, J=2.5H
z), 7.04(1H, d, J=8.2Hz), 7.43-7.52(2H, m), 7.89-
7.96(2H, m), 8.10-8.28(1H, m), 9.10-9.30(2H, m), 1
0.60-10.80(1H, m).
【０３１１】(2) N-[2-(4-[[(3-メトキシ-6,7,8,9-テト
ラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)アミノ]
メチル]-1-ピペリジニル)エチル]-5-(2-ピリジル)-2-チ
オフェンスルホンアミド ３塩酸塩 m.p: 73-86℃ APCI/Mass (m/z) :555［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.10-3.60(24H, m), 3.71(3H,
s), 6.70(1H, d, J=8.5Hz), 6.83(1H, s), 7.04(1H, d,
J=8.5Hz), 7.34-7.43(1H, m), 7.90-7.97(2H, m),8.06
-8.10(1H, m), 8.47-8.60(2H, m), 8.90-9.40(3H, m).
【０３１２】(3) N-[2-(4-[[(3-メトキシ-6,7,8,9-テト
ラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)アミノ]
メチル]-1-ピペリジニル)エチル]-2,1,3-ベンゾチアジ
アゾール-4-スルホンアミド ２塩酸塩 m.p: 90-96℃ APCI/Mass (m/z) :530［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.10-3.60(24H, m), 3.71(3H,
s), 6.71(1H, d, J=8.5Hz), 6.83(1H, s), 7.04(1H, d,
J=8.5Hz), 7.85-7.93(1H, m), 8.23-8.45(3H, m),8.90
-9.15(2H, m), 10.40-10.70(1H, m).
【０３１３】(4) N-[2-(4-[[(3-メトキシ-6,7,8,9-テト
ラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)アミノ]
メチル]-1-ピペリジニル)エチル]ベンジルスルホンアミ
ド ２塩酸塩 m.p:120-128℃ APCI/Mass (m/z) :486［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.10-3.60(24H, m), 3.71(3H,
s), 4.43(2H, s), 6.71(1H, d, J=8.5Hz), 6.84(1H,
s), 7.05(1H, d, J=8.5Hz), 7.30-7.60(6H, m), 8.90-
9.30(2H, m), 10.57-10.61(1H, m).
【０３１４】(5) N-[5-([[2-(4-[[(3-メトキシ-6,7,8,9
-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)ア
ミノ]メチル]-1-ピペリジニル)エチル]アミノ]スルホニ
ル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]アセタミド２塩
酸塩 m.p:102-110℃ APCI/Mass (m/z) :550［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.10-3.60(30H, m), 3.71(3H,
s), 6.70(1H, d, J=8.5Hz), 6.83(1H, s), 7.04(1H, d,
J=8.5Hz), 8.34(1H, s), 8.80-9.15(1H, m), 10.64(1
H, s), 12.55-12.60(1H, m).
【０３１５】(6) N-[2-(4-[[(3-メトキシ-6,7,8,9-テト
ラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)アミノ]
メチル]-1-ピペリジニル)エチル]-1-メチル-1H-イミダ
ゾール-4-スルホンアミド ３塩酸塩 APCI/Mass(m/z) :476［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.10-3.60(24H, m), 3.70-3.72(6
H, m), 6.70(1H, dd, J=2.5, 8.3Hz), 6.84(1H, d, J=
2.5Hz), 7.04(1H, d, J=8.3Hz), 7.82-7.98(2H, m), 9.
00-9.40(2H, m), 10.60-10.80(1H, m).
【０３１６】(7) 4,5-ジクロロ-N-[2-(4-[[(3-メトキシ
-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6
-イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジニル)エチル]-2-チオ
フェンスルホンアミド ２塩酸塩 m.p:132-144℃ APCI/Mass (m/z) :546［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.10-3.60(24H, m), 3.72(3H,
s), 6.71(1H, dd, J=2.5,8.2Hz), 6.84(1H, d, J=2.5H
z), 7.04(1H, d, J=8.2Hz), 7.84(1H, s), 8.75-8.80(1
H, m), 8.90-8.30(2H, m).
【０３１７】(8) N-[2-(4-[[(3-メトキシ-6,7,8,9-テト
ラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)アミノ]
メチル]-1-ピペリジニル)エチル]-4-(トリフルオロメト
キシ)ベンゼンスルホンアミド ２塩酸塩 m.p:163-169℃ APCI/Mass (m/z) :556［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.10-3.60(24H, m), 3.71(3H,
s), 6.71(1H, dd, J=2.4,8.3Hz), 6.84(1H, d, J=2.4H
z), 7.04(1H, d, J=8.3Hz), 7.64(2H, d, J=8.2Hz), 7.
99(2H, d, J=8.2Hz), 8.30-8.40(1H, m), 8.90-8.30(2
H, m), 10.60-10.80(1H, m).
【０３１８】(9) 5-(ジメチルアミノ)-N-[2-(4-[[(3-メ
トキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプ
テン-6-イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジニル)エチル]-
1-ナフタレンスルホンアミド ３塩酸塩 m.p:65-70℃ APCI/Mass (m/z) :565［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.10-3.60(24H, m), 2.99(6H,
s), 3.71(3H, s), 6.70(1H, dd, J=2.3, 8.2Hz), 6.84
(1H, d, J=2.3Hz), 7.04(1H, d, J=8.2Hz), 7.55-7.77
(3H, m), 8.18-8.21(1H, m), 8.42-8.71(3H, m), 9.00-
9.40(2H, m).
【０３１９】(10) 3,4-ジメトキシ-N-[2-(4-[[(3-メト
キシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテ
ン-6-イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジニル)エチル]ベ
ンゼンスルホンアミド ２塩酸塩 m.p: 85-90℃ APCI/Mass (m/z) : 532［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.10-3.80(24H, m), 3.71(3H,
s), 3.85(6H, s), 6.71(1H, dd, J=2.4, 8.2Hz), 6.84
(1H, d, J=2.4Hz), 7.04(1H, d, J=8.2Hz), 7.12-7.17
(1H, m), 7.39-7.44(2H, m), 8.00-8.10(1H, m), 8.90-
9.30(2H, m), 10.50-10.80(1H, m).
【０３２０】(11) N-[4-([[2-(4-[[(3-メトキシ-6,7,8,
9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)
アミノ]メチル]-1-ピペリジニル)エチル]アミノ]スルホ
ニル)フェニル]アセトアミド２塩酸塩 m.p: 151-160℃ APCI/Mass (m/z) : 559［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.10-3.80(24H, m), 2.10(3H,
s), 3.65(3H, s), 6.59-6.72(1H, m),6.80-6.95(1H,
m), 7.02-7.06(1H, m), 7.64-8.00(5H, m), 8.80-9.15
(2H, m), 10.40-10.70(2H, m).
【０３２１】(12) 2,3-ジクロロ-N-[2-(4-[[(3-メトキ
シ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン
-6-イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジニル)エチル]ベン
ゼンスルホンアミド ２塩酸塩 m.p: 89-96℃ APCI/MS: 540［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.10-3.80(24H, m), 3.72(3H,
s), 6.71(1H, dd, J=2.5,8.2Hz), 6.84(1H, d, J=2.5H
z), 7.04(1H, d, J=8.2Hz), 7.56-7.64(1H, m), 7.96-
8.00(2H, m), 8.50-8.60(1H, m), 8.90-9.40(2H, m),
10.77(1H, s).
【０３２２】(13) N-[2-(4-[[(3-メトキシ-6,7,8,9-テ
トラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)アミ
ノ]メチル]-1-ピペリジニル)-2-オキソエチル]-1-ナフ
タレンスルホンアミド 塩酸塩 m.p:123-130℃ APCI/Mass (m/z) :536［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 0.90-3.90(21H, m), 3.71(3H,
s), 3.93-3.96(2H, m), 4.10-4.30(1H, m), 6.71(1H, d
d, J=2.5, 8.2Hz), 6.81(1H, d, J=2.5Hz), 7.04(1H,
d, J=8.2Hz), 7.60-7.73(3H, m), 8.06-8.24(4H, m),
8.67(1H, d, J=8.0Hz), 8.87(2H, s).
【０３２３】(14) N-[2-(4-[[(3-メトキシ-6,7,8,9-テ
トラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)アミ
ノ]メチル]-1-ピペリジニル)エチル]-4-メチルベンゼン
スルホンアミド２塩酸塩 m.p: 74-84℃ APCI/Mass (m/z) :486〔M++1〕1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.10-3.60(24H, m), 2.40(3H,
s), 2.56(3H, s), 3.71(3H, s), 6.71(1H, dd, J=2.5,
8.2Hz), 6.82(1H, d, J=2.5Hz), 7.04(1H, d, J=8.2H
z), 7.41(2H, d, J=8.1Hz), 7.73(2H, d, J=8.1Hz), 8.
00-8.20(1H, m), 8.90-9.30(2H, m), 10.40-10.80(1H,
m).
【０３２４】実施例17 [((8S)-8-[[(1-[2-[(1-ナフチルスルホニル)アミノ]エ
チル]-4-ピペリジニル)メチル]アミノ]-6,7,8,9-テトラ
ヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-2-イル)オキシ]酢
酸を製造例28と同様の方法に従って製造した。 APCI/Mass (m/z) :566［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.20-3.50(24H, m), 4.61(2H,
s), 6.65(1H, dd, J=2.6,8.3Hz), 6.84(1H, d, J=2.6H
z), 7.03(1H, d, J=8.3Hz), 7.64-7.78(3H, m), 8.10-
8.18(2H, m), 8.27(1H, d, J=8.3Hz), 8.50-8.60(1H,
m), 8.64(1H, d, J=7.6Hz), 9.20(2H, s), 10.79(1H,
s), 12.99(1H, s).
【０３２５】実施例18 N-[2-(4-[[(3-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベ
ンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)アミノ]メチル]-1-ピペ
リジニル)エチル]-1-ナフタレンスルホンアミドを製造
例47と同様の方法にして製造した。 m.p:127-130℃ APCI/Mass (m/z) :508［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 0.80-3.00(25H, m), 6.52(1H, d
d, J=2.5, 8.0Hz), 6.62(1H, d, J=2.5Hz), 6.90(1H,
d, J=8.0Hz), 7.60-7.80(3H, m), 8.08-8.25(3H, m),
8.64(1H, d, J=7.6Hz), 9.20(1H, s).
【０３２６】実施例19 3-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾヘプテン-
6-オン(156.0 mg)および1-(1-アミノアセチルピペリジ
ン4-イル)-N-(1,3-チアゾール-2-イル)カルボキサミド
塩酸塩(250.0 mg)のジクロロメタン(10 ml)溶液に、順
次トリエチルアミン(83.0 mg)、酢酸(51.0 mg)およびナ
トリウムトリアセトキシボロヒドリド(238.0 mg)を室温
で攪拌しながら加えた。その混合物を同条件下で５．５
時間攪拌した。ジクロロメタンを真空下で除去し、残渣
に酢酸エチルと1N-水酸化ナトリウム水溶液を攪拌しな
がら加えた。分離した有機相を水で３回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を真空下に除去し、非晶質
の固まり(0.33 g)を得、それをクロロホルムとメタノー
ル（２５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付した。所望の生成物を含む画分を合わせ、
真空下に蒸発させて1-[1-[(3-メトキシ-6,7,8,9-テトラ
ヒドロ- 5H-ベンゾヘプテン-6-イル)アミノアセチル]ピ
ペリジン-4-イル]-N-(1,3-チアゾール-2-イル)-カルボ
キサミド(310.5mg)を非晶質の固体として得た。
【０３２７】Mass(m/z): 443(M++1)1 H-NMR(CDCl3, δ): 1.35-2.13(9H, m), 2.5-2.95(8H,
m), 3.12(1H, br s), 3.50(2H, s), 3.77(3H, s), 3.89
(1H, d, J=12.9Hz), 4.55(1H, d, J=12.9Hz), 6.63 (1
H, dd, J=2.7Hz, 8.1Hz), 6.71(1H, d, J=2.7Hz), 6.99
(1H, d, J=8.1Hz),7.04(1H, d, J=3.6Hz), 7.40(1H, d,
J=3.6Hz).
【０３２８】実施例20 N-[2-[4-[(5-メトキシ-3-ヒドロキシインダン-3-イル)
メチルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]エチル]-1-ナ
フタレンスルホンアミドを実施例19と同様の方法に従っ
て製造した。 Mass(m/z): 524(M++1), 506(M++1-H2O)1 H-NMR(CDCl3, δ) :0.75-0.9(2H, m), 1.43(2H, d, J=
13.3Hz), 1.67(3H, t, J=11.6Hz), 2.05-3.0(16H, m),
3.81(3H, s), 6.81(1H, dd, J=2.5Hz, 8.1Hz) ,6.88(1
H, d, J=2.5Hz), 7.12(1H, d, J=8.1Hz), 7.5-7.75(3H,
m), 7.94(1H, d,J=7.3Hz), 8.06(1H, d, J=8.3Hz), 8,
27(1H, d, J=7.3Hz), 8.67(1H, d, J=8.3Hz).
【０３２９】実施例21 以下の(1)〜(3)の化合物を製造例52と同様の方法に従っ
て製造した。 (1) N-[(3-メトキシ-6-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒド
ロ-5H-ベンゾヘプテン-6-イル)メチル]-1-(ナフタレン-
2-イル)アセチルピペリジン-4-カルボキサミド Mass(m/z): 501(M++1), 483(M++1-H2O)1 H-NMR(CDCl3, δ) :1.4-1.95(9H, m), 2.2-2.4(2H,
m), 2.6-3.1(5H, m), 3.19(2H, d, J=5.9Hz), 3.75(3H,
s), 3.89(2H, s), 3.95(1H, d, J=13.2Hz), 4.63(1H,
d, J=13.2 Hz), 5.96(1H, br s), 6.59(1H, d, J=2.6H
z), 6.66(1H, dd, J=2.6Hz, 8.1Hz), 7.00(1H, d, J=8.
1Hz), 7.3-7.5(3H, m), 7.66(1H, s), 7.65-7.83(3H,
m).
【０３３０】(2) 4-[4-(3-クロロフェニル)-1-ピペラジ
ニル]カルボニル-1-(ナフタレン-2-イル)アセチルピペ
リジン Mass(m/z): 476(M+), 477(M++1), 478(M++2), 479(M++
3).1 H-NMR(CDCl3, δ) :1.55-1.95(5H, m), 2.6-3.2(6H,
m), 3.55-3.75(4H, m), 3.99(1H, t, J=13.5Hz), 4.63
(1H, d, J=13.5Hz), 6.7-6.9(3H, m), 7.18(1H, t,J=8.
3Hz), 7.35-7.5(3H, m), 7.68(1H, s), 7.7-7.85(3H,
m).
【０３３１】(3) N-[2-[4-[[2-(4-tert-ブトキシフェニ
ル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)エチル]アミノカルボ
ニル]ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチル]-1-ナフタレ
ンスルホンアミド Mass(m/z): 652(M++1), 674(M++23)1 H-NMR(CDCl3, δ) :1.31(9H, s), 1.4(9H, s), 1.3-1.
8(4H, m), 2.15-2.3(1H,m), 2.64(1H, t, J=11.1Hz),
3.0-3.05(2H, m), 3.48(1H, d, J=12.9Hz), 3.71(2H,
s), 4.2-4.35(1H, m), 4.67(1H, dd, J=6.4Hz, 13.0H
z), 5.90(1H, d, J=7.4 Hz), 5.97(1H, br.s), 6.94(4
H, A2B2 q, J=8.5Hz, 30.7Hz ), 7.5-7.75(4H,m), 7.94
(1H, d, J=7.1Hz), 8.07(1H, d, J=8.3Hz), 8,23(1H,
d, J=7.3Hz), 8.68(1H, d, J=8.6Hz).
【０３３２】実施例22 N-[2-[4-[[2-(4-tert-ブトキシフェニル)-1-(tert-ブト
キシカルボニル)エチル]アミノカルボニル]ピペリジン-
1-イル]-2-オキソエチル]-1-ナフタレンスルホンアミド
(0.65 g)のジメトキシエタン(グライム: 5 ml)溶液に、
室温で攪拌しながら1N水酸化ナトリウム水溶液(5.5 ml)
を加えた。その混合物を終夜攪拌し、グライムを真空下
で除去した。水性残渣を２N塩酸で酸性にした。生じた
沈殿物をろ過で集め、水で洗浄し、乾燥してN-[[1-(ナ
フタレン-1-スルホニルアミノアセチル)-ピペリジン-4-
イル]カルボニル]-O-tert-ブチル-L-チロシン(414.9mg)
を白色粉末として得た。 Mass(m/z): 596(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6:δ) :1.23(9H, s), 0.9-1.65(6H, m),
2.2-3.1(5H, m), 3.5-4.5(4H, m), 6.97(4H, A2B2 q, J
=10.3Hz, 52.2Hz ), 7.5-7.75(3H, m), 7.9-8.25(5H,
m), 8.66(1H, d, J=7.5Hz).
【０３３３】実施例23 N-[[1-(ナフタレン-1-スルホニルアミノアセチル)ピペ
リジン-4-イル]カルボニル]-O-tert-ブチル-L-チロシン
(397.5 mg)とN-メチルモルホリン(81.1 mg)のTHF(4 ml
)溶液に、イソブチルクロロホルメート(109.5 mg)のTH
F(1 ml)溶液を攪拌しながら０〜５℃に冷却下に滴下し
て加えた。その混合物を同条件下で１時間攪拌した。反
応混合物に28 %アンモニア水(2 ml)を一度に加え、その
混合物を室温で更に１時間攪拌した。THF を真空下で除
去し、残渣に水を加えた。水性混合物を酢酸エチルで２
回抽出し、その抽出物を水およびブラインで洗浄した。
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を真空下で除去し
てN-[]1-(ナフタレン-1-スルホニルアミノアセチル)-ピ
ペリジン-4-イル]カルボニル]-O-tert-ブチル-L-チロシ
ンアミド(397.5 mg) を非晶質固体として得、それをさ
らに精製せずに次の反応で用いた。 Mass(m/z): 595(M++1)1 H-NMR(CDCl3, δ) :1.31(9H, s), 1.3-1.85(5H, m),
2.2-3.05 (4H, m), 3.4-3.8(3H, m), 4.2-4.4(1H, m),
4.55-4.7(1H, m), 5.56(1H, br.s), 5.68(1H, br.s),
6.08(1H, br.s), 6.42(1H, br.s), 6.98(4H, A2B2 q, J
=8.4Hz, 37.4Hz), 7.5-7.75(3H, m), 7.93(1H, d, J=
6.9 Hz), 8.11(1H, d, J=7.85Hz), 8.23(1H,d, J=7.3H
z), 8.68(1H, d, J=8.3Hz).
【０３３４】実施例24 N-[[1-(ナフタレン-1-スルホニルアミノアセチル)-ピペ
リジン-4-イル]カルボニル] -O-tert-ブチル-L-チロシ
ンアミド(390 mg)のTFA(5 ml)溶液を室温で４時間攪拌
した。TFAを真空下に除去し、残渣に水を加えた。その
混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、
酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で２回洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下に除去し、結晶
固体を得た。それを酢酸エチルとジイソプロピルエーテ
ルの混合物中で攪拌し、ろ過して集めて乾燥してN-[[1-
(ナフタレン-1-スルホニルアミノアセチル)-ピペリジン
-4-イル]カルボニル]-L-チロシンアミド (212.6 mg)を
白色結晶粉末として得た。 Mass(m/z)=539(M++1)1 H-NMR(DMSO-d6, δ):1.0-1.7(4H, m), 2.2-3.0(6H,
m), 3.5-4.4(5H, m), 6.80(4H, A2B2 q, J=8.3Hz, 74.4
Hz), 7.35(1H, s), 7.55-7.85(8H, m), 8.66(1H, d, J=
7.7Hz), 9.14(1H, s).
【０３３５】実施例25 N-[1-(アミノアセチル)-4-ピペリジニル]メチル-N-[(1-
ヒドロキシ-7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフ
タレニル)メチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.
21g)とトリエチルアミン(0.07ml)のDMF(3ml)中の混合物
に、1-ナフタレンスルホニルクロライド(0.103g)を室温
で攪拌しながら加えた。１６時間攪拌した後、その混合
物を水と酢酸エチルで分配した。分離した有機相を水酸
化ナトリウム水溶液とブラインで洗浄し、真空下に蒸発
させた。得られた残渣を酢酸エチル(5ml)に溶解し、次
いで酢酸エチル中の4N-塩酸 (10ml)をその混合物に室温
で加えた。30時間攪拌した後、その混合物を真空下で蒸
発させた。得られた個体を酢酸エチルとジエチルエーテ
ルの混合物で粉砕し、ろ過してN-[2-[4-([[(7-メトキシ
- 3,4-ジヒドロ-1-ナフタレニル)メチル]アミノ]メチ
ル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-1-ナフタレンス
ルホンアミド塩酸塩(0.23g)を得た。 m.p:93-100℃ APCI/Mass (m/z) :534［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 0.84-4.15(19H, m), 3.77(3H,
s), 6.30-6.45(1H, m), 6.80(1H, dd, J=2.5, 8.2Hz),
6.91(1H, d, J=2.5Hz), 7.31(1H, d, J=8.2Hz), 7.58-
7.68(3H, m), 8.05-8.23(4H, m), 8.66(1H, d, J=7.8H
z), 8.85(1H, s).
【０３３６】実施例26 以下の(1)〜(12)の化合物を実施例25と同様の方法に従
って製造した。 (1) N-[2-[4-([[(7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1-ナフタレ
ニル)メチル]アミノ]メチル)-1-ピペリジニル]-2-オキ
ソエチル]-2,1,3-ベンゾチアジアゾール-4-スルホンア
ミド塩酸塩 m.p:79-85℃ APCI/Mass (m/z) :542［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 0.84-4.10(19H, m), 3.77(3H,
s), 6.30-6.45(1H, m), 6.80(1H, dd, J=2.5, 8.2Hz),
6.91(1H, d, J=2.5Hz), 7.13(1H, d, J=8.2Hz), 7.70-
7.80(1H, m), 7.81-7.89(1H, m), 8.19(1H, d, J=6.2H
z), 8.35(1H, d, J=8.8Hz), 8.84(1H, s).
【０３３７】(2) N-[2-[4-([[(7-メトキシ-3,4-ジヒド
ロ-1-ナフタレニル)メチル]アミノ]メチル)-1-ピペリジ
ニル]-2-オキソエチル]-4-メチルベンゼンスルホンアミ
ド塩酸塩 m.p: 120-130℃ APCI/Mass (m/z) :498［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 0.84-4.15(19H, m), 2.37(3H,
s), 3.77(3H, s), 6.35-6.45(1H, m), 6.80(1H, dd, J=
2.3, 8.2Hz), 6.91(1H, d, J=2.3Hz), 7.13(1H, d,J=8.
2Hz), 7.37(2H, d, J=8.1Hz), 7.50-7.65(1H, m), 7.70
(2H, d, J=8.1Hz),8.93(1H, s).
【０３３８】(3) 2,3-ジクロロ-N-[2-[4-([[(7-メトキ
シ-3,4-ジヒドロ-1-ナフタレニル)メチル]アミノ]メチ
ル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]ベンゼンスルホ
ンアミド塩酸塩 m.p: 110-120℃ APCI/Mass (m/z) :552［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 0.84-4.15(19H, m), 3.77(3H,
s), 6.35-6.45(1H, m), 6.80(1H, dd, J=2.3, 8.2Hz),
6.90(1H, d, J=2.3Hz), 7.14(1H, d, J=8.2Hz), 7.49-
7.57(1H, m), 7.88-7.96(2H, m).
【０３３９】(4) 4-メトキシ-N-[2-[4-([[(7-メトキシ-
3,4-ジヒドロ-1-ナフタレニル)メチル]アミノ]メチル)-
1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]ベンゼンスルホンア
ミド塩酸塩 m.p: 85-95℃ APCI/Mass (m/z) :514［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 0.80-4.15(19H, m), 3.77(3H,
s), 3.83(3H, s), 6.35-6.45(1H, m), 6.79(1H, dd, J=
2.3, 8.3Hz), 6.91(1H, d, J=2.3Hz), 7.19(2H, d,J=8.
7Hz), 7.14(1H, d, J=8.2Hz), 7.75(2H, d, J=8.7Hz),
8.80-9.20(2H, m).
【０３４０】(5) N-[2-(4-[[(3-メトキシ-6,7,8,9-テト
ラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)アミノ]
メチル]-1-ピペリジニル)-2-オキソエチル]-4-メチルベ
ンゼンスルホンアミド塩酸塩 m.p: 203-218℃ APCI/Mass(m/z) :500［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 0.90-3.85(21H, m), 2.48(3H,
s), 3.71(3H, s), 4.19-4.26(1H, m), 6.71(1H, dd, J=
2.5, 8.2Hz), 6.82(1H, d, J=2.5Hz), 7.04(1H, d,J=8.
2Hz), 7.38(2H, d, J=8.1Hz), 7.56-7.62(1H, m), 7.71
(2H, d, J=8.1Hz),8.80-9.10(2H, m).
【０３４１】(6) 4-メトキシ-N-[2-(4-[[(3-メトキシ-
6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-
イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジニル)-2-オキソエチ
ル]ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 m.p: 184-190℃ APCI/Mass (m/z) :516［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 0.90-4.26(22H, m), 3.71(3H,
s), 3.83(3H, s), 6.71(1H, dd, J=2.5, 8.2Hz), 6.82
(1H, d, J=2.5Hz), 7.05(1H, d, J=8.2Hz), 7.10(2H,
d, J=8.9Hz), 7.47-7.53(1H, m),7.76(2H, d, J=8.9H
z), 8.80-9.10(2H, m).
【０３４２】(7) 2,3-ジクロロ-N-[2-(4-[[(3-メトキシ
-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6
-イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジニル)-2-オキソエチ
ル]ベンゼンスルホンアミド塩酸塩 APCI/Mass(m/z) :554［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 0.90-4.15(22H, m), 3.71(3H,
s), 6.70(1H, dd, J=2.5,8.2Hz), 6.82(1H, d, J=2.5H
z), 7.04(1H, d, J=8.2Hz), 7.49-7.57(1H, m), 7.87-
8.03(3H, m), 8.80-9.10(2H, m).
【０３４３】(8) N-[2-(4-[[(3-メトキシ-6,7,8,9-テト
ラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)アミノ]
メチル]-1-ピペリジニル)-2-オキソエチル]-2,1,3-ベン
ゾチアジアゾール-4-スルホンアミド塩酸塩 m.p: 90-105℃ APCI/Mass(m/z) :544［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 0.90-4.11(22H, m), 3.71(3H,
s), 6.71(1H, dd, J=2.5,8.2Hz), 6.83(1H, d, J=2.5H
z), 7.04(1H, d, J=8.2Hz), 7.70-7.75(1H, m), 7.81-
7.89(1H, m), 8.20(1H, d, J=7.0Hz), 8.36(1H, d, J=
8.0Hz), 8.80-9.10(2H, m).
【０３４４】(9) N-[2-(4-[[(3-メトキシ-6,7,8,9-テト
ラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)アミノ]
メチル]-1-ピペリジニル)-2-オキソエチル]-3,5-ジメチ
ル-4-イソオキサゾールスルホンアミド塩酸塩 m.p: 84-95℃ APCI/Mass :505［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.10-4.15(22H, m), 2.48(3H,
s), 2.56(3H, s), 3.71(3H, s), 6.71(1H, dd, J=2.5,
8.2Hz), 6.82(1H, d, J=2.5Hz), 7.05(1H, d, J=8.2H
z), 8.03-8.09(1H, m), 8.70-9.00(2H, m).
【０３４５】(10) N-[2-(4-ヒドロキシ-4-[[(3-メトキ
シ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン
-6-イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジニル)-2-オキソエ
チル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩 m.p: 142-145℃ APCI/Mass (m/z) : 516［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.10-3.60(19H, m), 2.38(3H,
s), 3.72(3H, s), 3.85-4.00(2H, m), 5.38(1H, s), 6.
71(1H, dd, J=2.5, 8.2Hz), 6.81(1H, d, J=2.5Hz), 7.
04(1H, d, J=8.2Hz), 7.38(2H, d, J=8.1Hz), 7.57-7.6
2(1H, m), 7.71(2H,d, J=8.1Hz), 8.66(2H, s).
【０３４６】(11) N-[2-(4-ヒドロキシ-4-[[(3-メトキ
シ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン
-6-イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジニル)-2-オキソエ
チル]-2,1,3-ベンゾチアジアゾール-4-スルホンアミド
塩酸塩 m.p: 141-145℃ APCI/Mass : 560［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.10-3.60(19H, m), 3.72(3H,
s), 4.07-4.10(2H, m), 5.38(1H, s), 6.71(1H, dd, J=
2.5, 8.2Hz), 6.82(1H, d, J=2.5Hz), 7.04(1H, d,J=8.
2Hz), 7.81-7.86(1H, m), 8.20(1H, d, J=6.2Hz), 8.36
(2H, d, J=8.1Hz),8.67(2H, s).
【０３４７】(12) N-[2-(4-ヒドロキシ-4-[[(3-メトキ
シ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン
-6-イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジニル)-2-オキソエ
チル]-1-ナフタレンスルホンアミド塩酸塩 m.p: 140-143℃ APCI/Mass (m/z) : 552［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.00-3.95(21H, m), 3.71(3H,
s), 5.35(1H, s), 6.71(1H, dd, J=2.5, 8.2Hz), 6.81
(1H, d, J=2.5Hz), 7.04(1H, d, J=8.2Hz), 7.60-7.72
(3H, m), 8.06-8.24(4H, m), 8.65-8.70(3H, m).
【０３４８】実施例27 N-[1-(アミノアセチル)-4-ピペリジニル]メチル-N-(3-
メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘ
プテン-6-イル)カルバミン酸 tert-ブチルエステル(0.2
3g)、1-ナフタレンカルボン酸(89mg)、1-エチル-3-(3-
ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(109mg)
とHOBt(77mg)のＤＭＦ(3ml)中の混合物に、トリエチル
アミン(0.086ml)を室温で加えた。３日間攪拌した後、
反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。 分離した有
機相を炭酸水素ナトリウム水溶液とブラインで洗浄し、
真空下に蒸発させた。残渣をメタノールとクロロホルム
の混合物（１：５０）で溶出するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付した。所望の画分を集め、真空下に
蒸発させた。残渣をTFA(1ml)に溶解させ、室温で５分間
攪拌した。その混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。分離した有機相を水とブラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真
空下に除去し、油状物を得た。得られた油状物の酢酸エ
チル(5ml)溶液に、酢酸エチル中の4N-塩酸(0.015ml)
と、ジエチルエーテルを加えた。生じた固体をろ過して
集め、N-[2-(4-[[(3-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5
H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)アミノ]メチル]-1-
ピペリジニル)-2-オキソエチル]-1-ナフトアミド塩酸塩
を得た。 m.p: 136-145℃ APCI/Mass (m/z) :500［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.00-3.60(18H, m), 3.72(3H,
s), 3.85-4.05(1H, m), 4.08-4.10(2H, m), 4.30-4.55
(1H, m), 6.71(1H, dd, J=2.5, 8.2Hz), 6.83(1H, d, J
=2.5Hz), 7.05(1H, d, J=8.2Hz), 7.51-7.66(4H, m),
7.95-8.04(2H, m), 8.37-8.42(1H, m), 8.55-8.65(1H,
m), 8.92(3H, s).
【０３４９】実施例28 N-[1-(アミノアセチル)-4-ピペリジニル]メチル-N-[(1-
ヒドロキシ-7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフ
タレニル)メチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.
21g)とトリエチルアミン(0.07ml)のＤＭＦ(3ml)溶液
に、1-ナフタレンスルホニルクロライド(0.103g)を室温
で攪拌しながら加えた。３時間攪拌した後、その混合物
を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。
分離した有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
て真空下に蒸発させた。残渣をＴＦＡ(1ml)に溶解し、
１時間攪拌した後に酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水
溶液に分配した。分離した有機相を水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥して真空下に蒸発させた。残渣をn-ヘ
キサンとジエチルエーテルの混合物で粉砕して、N-[2-
オキソ-2-[4-([スピロ[7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒド
ロナフタレン-1,5'-(2'-オキソ-オキサゾリジン)]-3'-
イル]メチル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-1-ナ
フタレンスルホンアミド(0.16g)を白色結晶粉末として
得た。 APCI/Mass(m/z) :578［M++1］1 H-NMR(CDCl3, δ): 0.80-3.70(18H, m), 3.75(3H, s),
4.34-4.42(1H, m), 5.90-6.05(1H, m), 6.80-6.84(2H,
m), 7.03(1H, d, J=7.8Hz), 7.51-7.75(3H, m),7.95(1
H, d, J=7.9Hz), 8.09(1H, d, J=7.9Hz), 8.24(1H, d,
J=7.1Hz), 8.69(1H, d, J=8.5Hz).
【０３５０】実施例29 N-[2-(4-アミノピペリジン-1-イル)エチル]-1-ナフタレ
ンスルホンアミド(100mg)と2- (ブロモメチル)-4,5-ジ
フェニル-1,3-オキサゾール(94mg)のクロロホルム(2ml)
溶液を室温で７２時間攪拌した。その混合物をクロロホ
ルムと炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。分離した
有機相を真空下で蒸発させた。残渣をクロロホルム：メ
タノール：28%アンモニア水溶液(100：2：0.15)の混合
物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
所望の画分を集め、真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エ
チル中に溶解させ、その溶液に酢酸エチル中の4N-塩酸
とジイソプロピルエーテルを加えた。生じた固体をろ過
して集め、N-[2-(4-[[(4,5-ジフェニル-1,3-オキサゾー
ル-2-イル)メチル]アミノ]-1-ピペリジニル)エチル]-1-
ナフタレンスルホンアミド２塩酸塩(60mg) を茶色結晶
粉末として得た。 m.p:148-155℃ APCI/Mass (m/z): 567［M++1］1 H-NMR(CDCl3,δ): 2.00-3.70(13H, m), 4.55(2H, s,
), 7.32-7.76(13H, m), 8.11-8.18(2H, m), 8.27(1H,
d, J=8.2Hz), 8.40-8.55(1H, m), 8.64(1H, d, J=7.7H
z), 10.27(2H, s, ).
【０３５１】実施例30 N-[2-[4-[(3-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベン
ゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)メチルアミノメチル]ピペ
リジン-1-イル]エチル]-1-ナフタレンスルホンアミド２
塩酸塩(0.5g)をクロロホルムと1N-水酸化ナトリウム水
溶液に分配した。分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空下に蒸発させた。ジクロロメタン(20ml)に溶
解させた残渣にm-クロロ過安息香酸(0.17g)を-60〜 -50
℃で加えた。同条件下で３時間攪拌した後、その混合物
をクロロホルムと炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し
た。分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下
に蒸発させた。残渣をクロロホルム：メタノール:28%ア
ンモニア水(50:2:0.1)の混合物で溶出するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付した。所望の画分を集め、
真空下に蒸発させて N-[2-[4-([[(3-メトキシ-6,7,8,9-
テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)メ
チル]アミノ]メチル)-1-オキシド-1-ピペリジニル]エチ
ル]-1-ナフタレンスルホンアミド(0.21g)を油状物とし
て得た。 APCI/Mass (m/z) :552［M++1］1 H-NMR(CDCl3,δ): 1.30-3.40(27H, m), 3.76(3H, s,),
6.58-6.67(2H, m), 6.99(1H, d, J=8.0Hz), 7.74-7.73
(3H, m), 7.91(1H, d, J=7.4Hz), 8.03(1H, d, J=8.2H
z), 8.25(1H, dd, J=1.1, 7.4Hz) , 8.75(1H, d, J=8.6
Hz).
【０３５２】実施例31 N-[2-[4-([N-ヒドロキシ[(3-メトキシ-6,7,8,9-テトラ
ヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)メチル]ア
ミノ]メチル)-1-オキシド-1-ピペリジニル]エチル]-1-
ナフタレンスルホンアミドを実施例30と同様の方法に従
って製造した。 APCI/Mass (m/z) :568［M++1］1 H-NMR(CDCl3,δ): 1.30-3.40(27H, m), 3.75(3H, s,),
6.60(1H, dd, J=2.6, 8.1Hz), 6.66(1H, d, J=2.6Hz),
6.98(1H, d, J=8.1Hz), 7.46-7.72(3H, m), 7.90(1H,
d, J=8.3Hz), 8.02(1H, d, J=8.3Hz), 8.22-8.25(1H,
m), 8.7(1H, d, J=8.6Hz).
【０３５３】実施例32 5-アミノ-3-[2-(4-[[(3-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒド
ロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-6-イル)アミノ]メチ
ル]-1-ピペリジニル)エチル]-2-フェニル-4(3H)-ピリミ
ジノン３塩酸塩を製造例56と同様の方法に従って製造し
た。 m.p: 145-160℃ APCI/Mass (m/z) : 502［M++1］1 H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.10-3.60(24H, m), 3.71(3H,
s), 4.29(2H, s), 6.70(1H, dd, J=2.5, 8.2Hz), 6.84
(1H, d, J=2.5Hz), 7.04(1H, d, J=8.2Hz), 7.35(1H,
s), 7.62-7.80(5H, m), 9.10-9.50(2H, m), 10.80-11.0
0(1H, m).
【０３５４】上記実施例で製造した化合物を表１〜表2
０に示す。
【０３５５】
【表１】
【０３５６】
【表２】
【０３５７】
【表３】
【０３５８】
【表４】
【０３５９】
【表５】
【０３６０】
【表６】
【０３６１】
【表７】
【０３６２】
【表８】
【０３６３】
【表９】
【０３６４】
【表１０】
【０３６５】
【表１１】
【０３６６】
【表１２】
【０３６７】
【表１３】
【０３６８】
【表１４】
【０３６９】
【表１５】
【０３７０】
【表１６】
【０３７１】
【表１７】
【０３７２】
【表１８】
【０３７３】
【表１９】
【０３７４】
【表２０】
【０３７５】表中、Meはメチル、Ｐｈはフェニル、ｔＢ
ｕはtert−ブチルおよび−は結合手を表す。
【０３７６】実験例１：ヒトＮＰＹレセプター（Ｙ５）
への結合能 ・膜画分の調製 ヒトＮＰＹのＹ５レセプターのサブタイプが安定に移入
されたＨＥＫ−２９３細胞を、氷冷したリン酸緩衝サリ
ン中で細胞スクラッパーを用いて分離し、採集した。遠
心分離（１５０ｘｇ、４℃、５分間）した後、ペレット
をリン酸緩衝サリンに再度懸濁した。この洗浄工程を２
回繰り返した後、細胞を氷冷した５０ｍＭトリス−塩酸
緩衝液（ｐＨ７．４）中で、ガラス−テフロン（登録商
標）ホモジナイザーを用いてホモジナイズした。ホモジ
ネートを、４℃にて、５００００ｘｇで１０分間遠心分
離した。最後に、ペレットを同量の５０ｍＭトリス−塩
酸緩衝液（ｐＨ７．４）中で懸濁し、膜画分として−８
０℃で保持した。膜画分の蛋白濃度を、標品としてウシ
の血清アルブミンを用いたローリー法により測定した。
【０３７７】・膜画分へのラジオリガンド結合 ５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）、０．２％
ＢＳＡ、１００μＭフェニルメチルスルホニルフルオラ
イド、０．０５％バシトラシン、５０ｐＭ［１２５Ｉ］
−ＰＹＹ（ペプチドＹＹ）および２０μｇ膜画分を、最
終容量２００μｌの反応混合物とした。試験化合物を溶
解し、ジメチルスルホキシドで希釈し、１／１００容量
で反応混合物中に添加した。ヒトＹ５レセプターへの化
合物（１０-7Ｍ）の結合を、２５℃にて１２０分間のイ
ンキュベートによって測定した。非特異結合は、１０μ
Ｍの冷ＰＹＹの存在下で測定した。結合したラジオリガ
ンドを、細胞収集器を用いてＧＦ／Ｂフィルターでろ過
することにより分離した。その結果を表２１に示す。
【０３７８】
【表２１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/453 Ａ６１Ｋ 31/453 31/454 31/454 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 Ｃ０７Ｄ 207/08 Ｃ０７Ｄ 207/08 211/26 211/26 401/12 401/12 405/12 405/12 409/12 409/12 409/14 409/14 413/12 413/12 417/12 417/12 471/04 １０５ 471/04 １０５Ｅ (72)発明者 伊藤 立信 大阪府大阪市中央区道修町３丁目４番７号 藤沢薬品工業株式会社内 (72)発明者 坂田 善彦 大阪府大阪市中央区道修町３丁目４番７号 藤沢薬品工業株式会社内 (72)発明者 畠山 芳文 大阪府大阪市中央区道修町３丁目４番７号 藤沢薬品工業株式会社内 (72)発明者 大橋 裕子 大阪府大阪市中央区道修町３丁目４番７号 藤沢薬品工業株式会社内 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC06 DD01 DD04 EE01 FF16 4C063 AA01 AA03 BB08 BB09 CC10 CC14 CC19 CC25 CC29 CC51 CC62 CC67 CC82 CC92 DD03 DD06 DD10 EE01 4C065 AA03 BB05 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ01 KK02 LL01 PP06 PP08 PP10 4C069 AA06 4C086 AA02 AA03 BC02 BC05 BC21 CB05 GA02 GA07 GA08 GA09 GA10 MA04 NA14 ZA42 ZA70 ZC33 ZC35

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式： 【化１】 ［式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい飽和もしくは
    不飽和の単環もしくは多環の炭素環式基または複素環式
    基であり、Ｒ2は結合手またはヒドロキシ、オキソ、カ
    ルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび
    ／もしくはアリールで置換されていてもよい低級アルキ
    レン基であり、Ｒ3はピペリジンジイル基または式： 【化２】 （式中、Ｒ7はインドリルメチル基であり、ｎは１〜４
    の整数である）から選択される任意の基が任意の順序で
    結合してなる二価の基であり、Ｒ4は置換基を有してい
    てもよいアリール基、アラルキル基または複素環式基で
    あり、Ｒ5は結合手、低級アルキレン基または式： 【化３】 （式中、ｍは０または１である）で表される基であり、
    Ｒ6は水素原子またはヒドロキシ基であり、 【化４】 は、置換基を有してもよい２価の窒素含有飽和複素環式
    基であり、ｐは０または１であり、ｓは０または１であ
    る］で表される有機スルホンアミド化合物またはその
    塩。
  2. 【請求項２】Ｒ1が置換基を有していてもよい飽和もし
    くは不飽和の単環もしくは多環の炭素環式基または複素
    環式基であり、Ｒ2が結合手または低級アルキレン基で
    あり、Ｒ3が式−（ＣＨ2）ｎ−ＮＨ−（ここで、ｎは１
    〜４の整数である）で表される基であり、Ｒ4が置換基
    を有していてもよいアリール基であり、Ｒ5が結合手ま
    たは低級アルキレン基であり、Ｒ6が水素原子またはヒ
    ドロキシ基であり、 【化５】 が２価の窒素含有飽和複素環式基であり、ｐが１であ
    り、ｓが１である請求項１に記載の化合物またはその
    塩。
  3. 【請求項３】Ｒ1がハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロ
    キシ、オキソ、ピリジル、メチル、メトキシ、フェニ
    ル、トリル、ニトロフェニル、メトキシフェニルおよび
    ／またはジメチルアミノプロピルアミノで置換されてい
    てもよいシクロヘキシル基、フェニル基、アダマンチル
    基、インダニル基、テトラリニル基、ジヒドロナフタレ
    ニル基、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニル基、オキ
    サゾリル基、ピリジル基、ピラゾリル基、テトラヒドロ
    イソキノリル基、インドリニル基、ベンゾジオキサニル
    基、ピラゾロピリジル基、テトラヒドロベンゾアゼピニ
    ル基またはキナゾリニル基であり、Ｒ2が結合手または
    ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニ
    ル、カルバモイルおよび／もしくはアリールで置換され
    ていてもよい低級アルキレン基であり、Ｒ3が式−（Ｃ
    Ｈ2）ｎ−ＮＨ−（ここで、ｎは１または２である）で
    表される基であり、Ｒ4がハロゲンで置換されていても
    よいフェニル基、トリル基またはナフチル基であり、Ｒ
    5が結合手または低級アルキレン基であり、Ｒ6が水素原
    子であり、 【化６】 がアゼチジンジイル基、ピロリジンジイル基またはピペ
    リジンジイル基であり、ｐが１であり、ｓが１である請
    求項２に記載の化合物またはその塩。
  4. 【請求項４】Ｒ1がハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロ
    キシ、メチルおよび／またはメトキシで置換されていて
    もよいテトラリニル基、テトラヒドロベンゾシクロヘプ
    テニル基またはテトラヒドロベンゾアゼピニル基であ
    り、Ｒ2が結合手またはメチレン基であり、Ｒ3が式−Ｃ
    Ｈ2−ＮＨ−または−（ＣＨ2）2−ＮＨ−で表される基
    であり、Ｒ4がハロゲンで置換されていてもよいフェニ
    ル基、トリル基またはナフチル基であり、Ｒ5が−ＣＨ2
    −または−（ＣＨ2）2−で表される基であり、Ｒ6が水
    素原子であり、 【化７】 がアゼチジンジイル基、ピロリジンジイル基またはピペ
    リジンジイル基であり、ｐが１であり、ｓが１である請
    求項３に記載の化合物またはその塩。
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003007888A2 (en) * 2001-07-20 2003-01-30 Adipogenix, Inc. Fat accumulation-modulating compounds
US6699891B1 (en) 1999-11-26 2004-03-02 Shionogi & Co., Ltd. Npyy5 antagonists
WO2004046110A1 (ja) * 2002-11-15 2004-06-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤
JP2007524600A (ja) * 2003-03-25 2007-08-30 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
US8119633B2 (en) * 2007-04-30 2012-02-21 Gruenenthal Gmbh Substituted sulfonamide compounds
WO2012104788A3 (fr) * 2011-01-31 2013-04-11 Centre National De La Recherche Scientifique Composes anti-angiogeniques, compositions pharmaceutiques les comprenant, et leur utilisation
US8889674B2 (en) 2009-03-05 2014-11-18 Shionogi & Co., Ltd. Piperidine and pyrrolidine derivatives having NPY Y5 receptor antagonism
KR101824230B1 (ko) 2013-09-10 2018-01-31 보드 오브 리전츠 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 절단된 선종성 결장 폴립증 (ａｐｃ) 단백질을 타겟화하는 치료제

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7781461B2 (en) 1999-11-26 2010-08-24 Yasuyuki Kawanishi NPY Y5 antagonist
US6699891B1 (en) 1999-11-26 2004-03-02 Shionogi & Co., Ltd. Npyy5 antagonists
US8115027B2 (en) 1999-11-26 2012-02-14 Shionogi & Co., Ltd. NPY Y5 antagonist
US7265130B2 (en) 1999-11-26 2007-09-04 Shionogi & Co., Ltd. NPY Y5 antagonist
WO2003007888A3 (en) * 2001-07-20 2003-11-27 Adipogenix Inc Fat accumulation-modulating compounds
WO2003007888A2 (en) * 2001-07-20 2003-01-30 Adipogenix, Inc. Fat accumulation-modulating compounds
WO2004046110A1 (ja) * 2002-11-15 2004-06-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤
JP2007524600A (ja) * 2003-03-25 2007-08-30 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
JP4887139B2 (ja) * 2003-03-25 2012-02-29 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
US8119633B2 (en) * 2007-04-30 2012-02-21 Gruenenthal Gmbh Substituted sulfonamide compounds
US8889674B2 (en) 2009-03-05 2014-11-18 Shionogi & Co., Ltd. Piperidine and pyrrolidine derivatives having NPY Y5 receptor antagonism
WO2012104788A3 (fr) * 2011-01-31 2013-04-11 Centre National De La Recherche Scientifique Composes anti-angiogeniques, compositions pharmaceutiques les comprenant, et leur utilisation
KR101824230B1 (ko) 2013-09-10 2018-01-31 보드 오브 리전츠 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 절단된 선종성 결장 폴립증 (ａｐｃ) 단백질을 타겟화하는 치료제

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