BG100487A - 3-(5-тетразолил-бензил)амино-пиперидинови производни, методи за получаването им и фармацевтични състави с тях, използувани както при метод за лечение, така и за производство на лекарства с приложениепри лечение на състояния, в които са посредници тахикинините - Google Patents

3-(5-тетразолил-бензил)амино-пиперидинови производни, методи за получаването им и фармацевтични състави с тях, използувани както при метод за лечение, така и за производство на лекарства с приложениепри лечение на състояния, в които са посредници тахикинините Download PDF

Info

Publication number
BG100487A
BG100487A BG100487A BG10048796A BG100487A BG 100487 A BG100487 A BG 100487A BG 100487 A BG100487 A BG 100487A BG 10048796 A BG10048796 A BG 10048796A BG 100487 A BG100487 A BG 100487A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
tetrazol
methoxy
phenyl
formula
title compound
Prior art date
Application number
BG100487A
Other languages
English (en)
Other versions
BG62169B1 (bg
Inventor
Duncan ARMOUR
Brian Evans
David Middlemiss
Alan Naylor
Neil Pegg
Maria Vinader
Gerard Giblin
Tania Hubbard
Michael Hann
Xiao-Qing Lewell
Stephen Watson
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB939319606A external-priority patent/GB9319606D0/en
Priority claimed from GB9326583A external-priority patent/GB9326583D0/en
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of BG100487A publication Critical patent/BG100487A/bg
Publication of BG62169B1 publication Critical patent/BG62169B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до пиперидинови производни с формула, в която r1 означава с1-4 алкоксигрупа; r2 означава r3 означава водород или халогенен атом; всеки от r4 и r5 може независимо един от друг да означава водород или халогенен атом или една с1-4 алкилова, с1-4 алкокси или трифлуорметилова група; r6 е водороден атом, с1-4 алкил, (сн)мциклопропил, -s(0)nс1-4 алкил, фенил, nr7r8, сн2с(0)сf3 или трифлуорометилова група; r7 и r8 могат независимо един от друг да представляват водороден атом, с1-4 алкилова или ацилова група; х има стойност 0 или 1, n 0,1 или 2; м 0 или 1. Изобретението се отнася още до техни фармацевтично приемливи соли и солвати и до методи за получаването им и приложението им при лечение на състояния, в които тахикинините са посредници.

Description

3-(5-ТЕТРА30ЛИЛ - БЕНЗИЛ)АМИНО - ПИПЕРИДИНОВИ ПРОИЗВОДНИ И АНТАГОНИСТИ НА ТАХИКИНИНИТЕ
Изобретението се отнася до пиперидинови производни, до метод за получаването им, до фармацевтични състави съдържащи ги и до използването им в медицината.
По-специално изобретението се отнася до нови съединения които са мощни и специфични антагонисти на тахикинините, включително веществото Р и други неврокинини.
З-Аминопиперидинови производни, описани като притежаващи антагонистична активност на веществото Р, са разкрити например в РСТ патентни описания W0-A-9109844 и WO-A-9301170.
Настоящето изобретение се отнася до съединения с формула (I) • · ···· ··· ··· • · · · · ··· · ···· • · ····· ······ ···· ·
I?2
в която R1 означава CV4 алкокси група; R2 означава
R3 означава водород или халогенен атом;
R4 и R5 може всеки от тях независимо един от друг да означава водород или халогенен атом или една См алкилова, См алкокси или трифлуорметилова група;
R6 означава водороден атом, См алкил, (СН)тциклопропил, -S(O)nCM алкил, фенил, NR7R8, CH2C(O)CF3 или трифлуорометилова група,
R7 и R8 могат независимо един от друг да представляват водороден атом, CV4 алкилова или ацилова група;
х означава нула или 1;
η означава нула, 1 или 2;
m означава нула или 1;
и тяхни фармацевтично пиемливи соли и солвати.
Подходящи фармацевтично приемливи соли на съединенията с обща формула (I) включват киселинно присъединителни соли образувани с фармацевтично приемливи органични или неорганични
киселини като например хидрохлориди, хидробромиди, сулфати, алкилили арилсулфонати (например метансулфонати или р-толуенсулфонати), фосфати, ацетати, цитрати, сукцинати, тартарати, фумарати, и малеати. Особено подходящи са дихидрохлоридните соли.
Други киселини, като оксаловата, макар сама по себе си фармацевтично да е неприемлива, може да се използва при приготвянето на соли, приложими като междинни продукти при получаването на съединенията с формула (I) и тяхни фармацетвично приемливи киселинни присъединителни соли.
Солватите могат примерно да се хидрати.
Когато по-нататък се споменава съединение съгласно изобретението, то трябва да се подразбира, че се включват както съединенията съгласно формула (I), така и тяхните фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли заедно с фармацевтично приемливите им солвати.
За специалистите от областта е ясно, че съединенията с формула (I) съдържат поне два хирални центъра (означени като * във формула (I)) и така съществуват под формата на два чифта оптични изомера (т.е. енантиомери) и смеси от тях, включително рацемични смеси.
Така например съединенията с формула (I) могат да бъдат или цис изомери, както е представено на фигури (а) и (Ь), или транс изомери, както е представено на фигури (с) и (d), или смеси от тях.
Всички изомери на съединенията с формула (I) представени на фигурите от (а) до (d) и смеси от тях включително рацемични смеси попадат в обхвата на изобретението.
н w
W н
• ·
Съединенията с формула (I) са за предпочитане под формата на цис изомери (т.е. както е показано на фигури (а) и (b). 2S, 3S изомерите (т.е. представените с фигура (Ь)) са особено предпочитани.
В обща формула (I) См алкокси групата може да бъде с права или с разклонена верига като например метокси, етокси, пропокси, проп-2-окси, бутокси, бут-2-окси или 2-метилпроп-2-окси. См алкиловата група може да бъде с права или с разклонена верига и може да представлява например метил, етил, пропил, проп-2-ил, бутил, бут-2ил, 2-метилпроп-1.ил или 2-метилпроп-2-ил.
В обща формула (I) халогеният атом може да бъде флуор, хлор, бром или йод, като например флуор, хлор или бромен атом.
В общата формула (I) R1 е подходящо да е метокси, етокси или проп-2-окси група.
В общата формула (I) R2 е подходящо да е групата
(А)
(С)
N—N или (В) • · • · · · · ··· · ···· • · ····· ······ ··· · · ·Ε· ···· ··· · · · ·· · ·· ··
В общата формула (I) R3 е подходящо да е халогенен атом, като хлор или най-вече флуор.
В общата формула (I) когато R4 или R5 означават алкилова група, подходящо е тя да е метилова група, или когато R4 или R5 означават См алкокси група, подходящо е тя да е метокси група. Подходящо е когато R4 означава водород, метил, метокси, флуор или трифлуорометил. Подходящи значения за R5 са водород, флуор, хлор или бром. Подходящо е когато R4 и R5 означават и двата водород или и двата флуор или единия от R4 и R5 е метилова група, а другия е халоген, например флуорен или бромен атом.
С В общата формула (I) когато R6e NR7R8 , подходящо е тя да е 1ЧН2,
NH(CM алкилова) например 1\!Нметил, ИНацил т.е. Ь1НС(О)метил или М(С1.4алкилова)2, например 1\1(метил)2 или 1\1(етил)2.
В обща формула (I), когато R6 означава См алкилова група, подходящо е тя да е метил, етил или пропил.
Когато в общата формула (I) R6 означава -S(O)nCM алкилова група, подходящо е тя да е -S(O)n метил, например -S-метил или вО2метил.
Когато в общата формула (I) R2 е група (А), както е показана погоре, R6 е подходящо да е водороден атом или Смалкил, например метил, етил или пропил, (СН^тДиклопропил, където m е нула, 3(0)^. 4алкил, например -S-метил, т.е. МНС(О)метил или М(Смалкил)2 например М(метил)2 , М(етил)2, CH2C(O)CF3 или трифлуорометилова група.
Когато в общата формула (I) R2 е група (В), както е показана погоре, R6 е подходящо да е водороден атом. Когато R2 е група (С), както е показана по-горе, то R6 да е См алкил, например метил или етил, или (СН2)тциклопропил, където m е 1.
Когато в общата формула (I) R2 е група (А), както е показана погоре, х е подходящо да е нула или 1. Когато R2 е група (В), както • · · · · ··· • · ··· · · ·····
6*’ ..
• · • · · · • · · · • · е показана по-горе, х да е нула или 1. Когато R2 е група (С), както е показана по-горе, х е подходящо да е нула.
R1 се предпочита да е метокси група.
R2 се предпочита да е групата (А), показана по-горе.
R3 се предпочита да е водороден атом.
R4 и R5 се предпочитат да са водородни атоми.
R6 се предпочита да означава водороден атом, Смалкил, например метил или трифлуорометилова група.
х се предпочита да е нула.
Предпочитан клас от съединения с формула (I) са тези при които R1 означава С^алкокси група, R2 означава
n=n (А) в която R6 означава водород, Смалкил, циклопропил или трифлуорометилова група, х е нула и всеки от R3, R4 и R5 представлява водород.
Също предпочитани са класа съединения с формула (I) в която R1 е СЬ4алкокси група, R2 е
N=N (А) в която R6 означава водород, Смалкил, циклопропил, -S(O)nCM алкил ( където η представлява нула) или трифлуорометилова група, х е нула и всеки от R3, R4 и R5 представляват водород.
• · • · • · · · ··· ··· • ·· · · ··· · ···· • · ··· · · · ···· · ··· · · • · · · · · ··· у· · ·· ·· · ·· · ·
Друг предпочитан клас съединения с формула (I) са тези при които R1 е метокси група, R2 е групата (А) както е показана по горе, х е нула, R3, R4 и R5 представляват водород, R6 е водороден атом, метилова или трифлуорометилова група.
По-специфични съединения съгласно изобретението ра:
2-метокси-[5-(5-пропил-тетразол-1-ил)-бензил]-(цис-2-фенилпиперидин-3-ил)-амин;
[5-(5-етил-ттразол-1-ил)-2-метокси-бензил]-(цис-2-фенилпиперидин-3-ил)-амин;
(2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензил)-(цис-2-фенил-пиперидин-3© ил)-амин;
[2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензил]-(цис-2-фенилпиперидин-3-ил)-амин;
[2-метокси-5-(5-трифлуорометил-тетразол-1 -ил)-бензил]-(цис-2фенил-пиперидин-3-ил)-амин;
[5-(5-циклопропил-тетразол-1-ил)-2-метокси-бензил]-(цис-2-фенилпиперидин-3-ил)-амин;
2-метокси-[5-(5-метилсулфанил-тетразол-1-ил)-бензил]-(цис-2фенил-пиперидин-3-ил)-амин;
и тяхните 2S, 3S енантиомери, фармацевтично приемливите им © соли и тяхните солвати.
Други съединения съгласно изобретението са: цис-(2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензил)-(2-р-толуил-пиперидин-3ил)-амин;
цис-[2-метокси-5-(5-трифлуорометил-тетразол-1-ил)-бензил]-[2-ртолуил-пиперидин-3-ил]-амин;
цис-[2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1 -ил)-бензил]-[2-р-толуилпиперидин-3-ил]-амин;
цис-[2-(3-бромо-фенил)-пиперидин-3-ил]-(2-метокси-5-тетразол-1ил)-бензил)-амин;
цис-[2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензил]-[2-(4-метоксифенил)-пиперидин-3-ил]-амин;
цис-[2-(3-6ромо-4-метилфенил)-пиперидин-3-ил]-[2-метокси-5-(5метил-тетразол-1-ил)-бензил]-амин;
цис-[2-(3-хлоро-фенил)-пиперидин-3-ил]-(2-метокси-5-тетразол-1ил)-бензил)-амин;
цис-[2-(3-флуоро-фенил)-пиперидин-3-ил]-[2-метокси-5-(5трифлуорометил-тетразол-1-ил)-бензил]-амин;
цис-[2-(3-флуоро-метилфенил)-пиперидин-3-ил]-[2-метокси-5-(5метилтетразол-1-ил)-бензил]-амин;
цис-[2-(3-флуорофенил)-пиперидин-3-ил]-[2-метокси-5-(5метилтетразол-1-ил)-бензил]-амин;
цис-[2-(4-флуорофенил)-пиперидин-3-ил]-[2-метокси-5-(5метилтетразол-1 -ил )-бензи л ] -амин;
цис-[2-(3,4-дифлуорофенил)-пиперидин-3-ил]-[2-метокси-5-(5метилтетразол-1-ил)-бензил]-амин;
цис-[2-(3,4-дифлуорофенил)-пиперидин-3-ил]-[2-метокси-5тетразол-1 -ил)-бензил]-амин;
цис-[2-(3,4-дифлуорофенил)-пиперидин-3-ил]-[2-метокси-5-(5трифлуорометил-тетразол-1-ил)-бензил]-амин;
цис-[2-метокси-5-метил-тетразол-1 -ил)-бензил]-[2-(4трифлуорометил-фенил)-пиперидинил-3-ил]-амин;
цис-[2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензил]-[2-(4-трифлуорометилфенил)-пиперидинил-3-ил]-амин;
по-специално тяхните 2S, 3S енантиомери. [2-метокси-5-(5-фенил-тетразол-1-ил)-бензил]-(2в-фенилпиперидин-3в-ил)амин;
[2-метокси-5-(5-метиламино-4,5-дихидро-тетразол-1-ил)-бензил](2в-фенил-пиперидин-33-ил)амин;
• · • · • · • · · · · ··· · ···· • · ··· · · · ···· · ··· · · ·· ···· ··· ···♦ ·· · ····
N-(1 4-метокси-3-[(2в-фенил-пиперидин-35-иламино)-метил]фенил (--1 Н-тетразол-5-ил)-ацетамид;
[5-(5-диметиламино-тетразол-1-ил)-2-метокси-бензил]-(23-фенилпиперидин-38-ил)-амин;
[5-(5-диетиламино-тетразол-1-ил)-2-метокси-бензил]-(28-фенилпиперидин-38-ил)-амин;
1,1,1 -трифлуоро-3-(1 Ч 4-мето кси-3- [(28-фенил-пип еридин-38иламино)-метил]-фенил Н Н-тетразол-5-ил)-пропан-2-он;
[5-(5-метансулфонил-тетразол-1-ил)-2-метокси-бензил]-(28-фенилпиперидин-38-ил)-амин;
[3-хлоро-2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензил]-(28-фенилпиперидин-38-ил)-амин;
[28-(4-флуоро-фенил)-пиперидин-38-ил]-[2-метокси-5-(5трифлуорометил-тетразол-1-ил)бензил]-амин;
(28,38)-[2-(4-флуорофенил)-пиперидин-3-ил]-(2-метокси-5тетразол-1 -ил-бензил)амин;
[5-(5-амино-тетразол-1-ил)-2-метокси-бензил]-(28-фенилпиперидин-38-ил)-амин;
(2-етокси-5-тетразол-1 -илбензил)-([28,38]-2-фенил пиперидин-3ил)амин;
(2-изопропокси-5-тетразол-1-илбензил)-([28,38]-2-фенил пиперидин-3-ил)амин;
и тяхни фармацевтично приемливи соли и солвати.
Предпочитани съединения съгласно изобретението са:
(2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензил)-28-фенил-пиперидин-38-ил)амин и [2-метокси-5-(5-трифлуорометил-тетразол-1 -ил)-бензил]-(28фенил-пиперидин-38-ил)-амин;
и тяхни фармацевтично приемливи соли, по-специално дихидрохлориди и солватите им.
···· · · · ··· • · · · · ··· · ···· • · ··· · · · *··· · ··· · · ·♦ ···· ···
10’.........
Известно е, че химическите съединения могат да се наименуват по различни начини в зависимост от различните конвенции. Така например „(2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензил) - ([2S.3S] - 2-фенилпиперидин-3-ил)амин дихидрохлорид“ може да се наименува „[(2метокси-5-тетразол-1-ил)- ([2S.3S] - 2-фенил- пиперидин-3-ил)амин [2SJиламин дихидрохлорид]“ или „(2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензил)-(28фенил-пиперидин-3в-ил)-амин дихидрохлорид“. „2-метокси-5-тетразол-1 ил-бензил)-(цис-2-фенил-пиперидин-3-ил)-амин“ може също да се нарече „цис-(2- метокси -5- тетразол-1- ил- бензил)-(2- фенил-пиперидин-3-ил)амин. Съединенията могат да се нарекат ,,...-3-пиперидинамин“ или „...пиперидин-3-иламин“. Всички наименования са еднакво правилни. Забележете, че означението R, S може да се постави в квадратни скоби (например [2S]) или без квадратни скоби.
Съединенията съгласно изобретението са антагонисти на тахикинините, включително веществото Р и други неврокинини, както in vitro, така и на живо и поради това се прилагат при лечението на състояния в които са посредници тахикинините, включително веществото Р и други неврокинини.
Съединенията от изобретението притежават NKj -рецепторен свързващ афинитет както е определено in vitro по способността им да заместват [ЗН]-веществото Р (SP) от NK1 -рецепторите в клетъчните мембрани на човешки U-373MG астроцитомни клетки. U-373MG мембрани (25 - 35 мкг протеин за епруветка) се приготовляват и инкубират с [ЗН]- SP (0.6 - 0.8 нМ) при 20° С в продължение на 40 мин. Неспецифичното свързване се определя като това оставащо в присъствие на 1 мкМ (+) СР-99,994.
NKj -рецепторният свързващ афинитет също беше определен in vitro по способността на съединенията да заместват [ЗН]-веществото Р (SP) от рекомбинантни човешки NKi -рецептори експресирани в клетъчни мембрани на яйчник на китайски хамстер (СНО). СНО • · ···· · · · ··· • ·· · · ··· · ···· • · ··· · · · ···· · ··· · · ·· · · · · ···
..........
мембрани (3 - 5 мкг протеин за епруветка) се приготовляват и инкубират с [ЗН]- SP (0.6 - 0.8 нМ) при 20° С в продължение на 40 мин. Неспецифичното свързване се определя като това оставащо в присъствие на 1 мкМ (+) СР-99,994.
Показано бе, че съединенията съгласно изобретението притежават противоповръщаща активност както се вижда например по способността им да инхибират повръщане предизвикано при облъчване на пор. При този модел за повръщане, гаденето и повръщането настъпва приблизително 20 минути след облъчване на цялото тяло (2 Grey = 200 Rads). Изпитваното съединение се прилага (например в перитониума, през устата, интравенозно, подкожно) веднага след облъчването и ефекта върху повръщането се определя чрез сравняване с подходящи контроли.
Антиеметичната активност може също да се демострира като се използват и други еметични вещества като цисплатин и ипекакуана. Алтернативно, изпитваните съединения могат да се приложат преди облъчването или преди да се въздейства с еметично средство, например 1.5, 3 или 6 часа преди облъчването.
Съединенията от изобретението показват че инхибират повръщане предизвикано от облъчване при доза 0.03 - 3 мг/кг подкожно при горния тест.
Съединенията от изобретението са мощни и специфични антагонисти. Нещо повече, те проявяват добра орална биовъзприемчивост и притежават благоприятна продължителност на действие.
Съединенията от изобретението са полезни като аналгетици и поспециално те са полезни при лечението на травматична болка като болки след операция, травматична болка от откъсване като брахиален плексит; хронични болки като артритни, появяващи се при остео-, ревматичен или псориатичен артрит; невропатични болки като пост • · • · • · · · ······ • ·· · · ··· · ···· • · ··· · · · *»·· · ··· ·· • · · · · · · ·· ·· ·· ·· · ·· ·· херпетична невралгия, тригеминална невралгия, сегментална или интеркостална невралгия, фибромиалгия, каузалгия, периферна невропатия, диабетична невропатия, невропатия предизвикана от хемотерапия, невропатия свързана със СПИН, тилна невралгия, geniculate neuralgia, глософарингиална невралгия, рефлексна сим патетична дистрофия, фантомни болки при откъснати или ампутирани крайниците; различни форми на главоболие като мигрена, главоболие в резултат на хронично или акутно напрежение, темпоромандибуларна болка, максиларна синусова болка, зъбобол; болка при рак, болка от висцерален произход, гастроинтестинални болки, болки от прищипване на нерви, болки в ставите при спортисти: дисменорея, менструални болки; менингит, арахноидит, мускулноскелетни болки, болки в гръбнака, например спинална стеноза, дискова херния, sciatica; ангина; анкилозиращи спондилози; подагра, изгаряния, болки в зарастнали белези; сърбеж; болки в таламуса, като болки след удар в таламуса.
Съединенията от изобретението са също така полезни като противовъзпалителни средства и по-специално те са полезни при лечението на възпаление при астма, инфлуенца, хроничен бронхит и ревматоиден артрит; при лечението на възпалителни заболявания на храносмилателния път като болестта на Crohn, улцерозен колит, възпалително заболяване на червата и нестероидно противовъзпалително увреждане предизвикано от лекарства, възпалително заболяване на кожата като херпес и екзема; възпалителни заболявания на пикочния мехур като цистит и подтикване към уриниране (т.е. непрекъснато уриниране); възпаления на очите и зъбите.
Съединенията от изобретението са също така полезни при лечението на алергични заболявания, по-специално алергични заболявания на кожата, като ортикария, при алергични заболявания на дихателните пътища, като ринит.
• · • ·
Съединенията от изобретението са също така приложими при лечението на смущения в централната нервна система, по-специално при психози като шизофрения, мания или деменция, познавателни смущения като например болестта на Алцхаймер, страх; деменция свързана със СПИН, диабетична невропатия; мултиплена склероза; депресия; Паркинсоново заболяване; зависимост от лекарства или от вещества с които се злоупотребява, а също така съединенията от изобретението могат да действат като миорелаксанти и антиспазмолитици.
Съединенията от изобретението са също така приложими при лечението на повръщане, т.е. при гадене, повдигане и повръщане. Повръщането включва остро повръщане, отложено или късно повръщане и предварително повръщане. Съединенията от изобретението могат да се прилагат при лечението на повръщане от всякакво естество. Така например повръщането може да се причини от лекарства като химиотерапевтични средства при рак като алкилиращи средства, например циклофосфамид, кармустин, ломустин и хлорамбуцил; цитотоксични антибиотици, например дактиномицин, доксорубицин, митомицин-С и блеомицин: антиметаболити, например цитарабин, метотрексат и 5-флуороурацил; винка алкалоиди, например етопозид, винбластин и винкристин и други като цисплантин, дакарбазин, прокарбазин и хидроксиуреа, както и комбинации от тях; лъчева болест; лъчетерапия, например на гръдния кош или корема при лечението на рак; отрови; токсини като токсини предизвикани от метаболитни смущения или при инфекции, например гастрит, или отделени при бактериини или вирусни стомашночревни инфекции; при бременност, вестибуларни смущения, като двигателни заболявания, замайване, виене на свят и Миниерова болест; следоперативни заболявания, стомашночревни запушвания; намалена стомашночревна подвижност, болки във вътрешността, например миокарден инфаркт или ·· ·· · • · перитонит; мигрена; увеличено вътрешночерепно налягане; намалено вътрешночерепно налягане (височинна болест), опиатни обезболяващи средства като морфин; и гастроезофагиален рефлукс, киселинно разстройство, прекомерно приемане на храна или напитки, повишена киселинност на стомаха, киселини в стомаха/регургитация, киселни в стомаха, като епизодични киселини в стомаха, нощни киселини в стомаха и предизвикани след ядене киселини в стомаха и диспепсия.
Съединенията съгласно изобретението са също приложими при лечението на стомашночревни смущения като възпалителен чревен синдром; заболявания на кожата като псориазис, сърбеж и слънчево изгаряне; вазоспастични заболявания като ангина, съдово главоболие и болестта на Reynaud; церебрална исхемия като церебрален съдов спазъм след субарахноидален кръвоизлив, фиброзиращи и колагенови заболявания като склеродермия и еозинофилен фасциолиазиз; смущения свързани с увеличаване или подтискане на имунитета като системен lupus erythematosus и ревматични заболявания като fibrositis; и кашлица.
Изобретението осигурява съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол или солват за приложение в терапията, по-специално в хуманната медицина.
Съгласно друг аспект на изобретението осигурява се използването на съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол или солват при приготовляването на лекарство, приложимо при лечението на състояния, чиито посредници са тахикинините, включително веществото Р и други неврокинини.
Алтернативно, или съгласно друг аспект на изобретението, осигурява се метод за лечение на бозайници, включително хора, поспециално при лечението на състояния, чиито посредници са тахикинините, включително веществото Р и други неврокинини, състоящ
се в прилагане на ефективно количество от съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол.
Трябва да се подразбира, че под лечение се включва профилактика, както и облекчаване на установени симптоми. Съединенията с формуля (I) могат да се прилагат сами по себе си като химикали, но се предпочита да се дават като активно вещество във фармацевтична формулировка.
В съответствие с това, изобретението също така осигурява фармацевтичен състав, който включва най-малко едно съединение с формула (I) или фармацевтично приемлива негова сол формулирани за да могат да се приемат по всеки удобен начин. Тези състави са пригодени за използване в медицината, по-специално в хуманната медицина, и могат да се формулират по обичайните начини, като се използват един или повече фармацевтично приемливи носители или свързващи вещества.
Така съединенията с формула (I) могат да се формулират за приемане през устата, през устната кухина, парентерално, външно (включително през очите и носа), като депо или за ректално приложение или под форма подходяща за прилагане чрез инхалация или чрез впръскване (било чрез устата или носа).
За орално приложение фармацевтичните състави могат да бъдат под формата например на таблетки или капсули приготвени по обичайния начин с фармацевтично приемливи спомагателни вещества, като свързващи вещества (например прежелатинирано царевично нишесте, поливинилпиролидон или хидроксипропил метилцелулоза); пълнители (например лактоза, микрокристална целулоза или кисел калциев фосфат); смазващи вещества (например магнезиев стеарат, талк или силициев двуоксид); дезинтегриращи вещества (например картофено нишесте или натриев нишестен глюколат) или умокрящи средства (например натриев лаурил сулфат). Таблетките могат да са
покрити по познатите начини. Течните формулировки за приложение през устата могат да бъдат примерно разтвори, сиропи или суспензии, или могат да бъдат като сухи продукти за смесване с вода или с други подходящи вещества преди употреба. Такива течни формулировки могат да се приготвят по обичайните начини с фармацевтично приемливи добавки като суспендиращи средства (например сорбитолен сироп, целулозни производни или хидрирани едивни мазнини); емулгиращи средства (например лецитин или акация); безводни носители (например бадемово масло, мастни естери, етлов алкохол или фракционирани растителни масла); и консерванти (например метил или пропил-рхидроксибензоати или сорбинова киселина). Формулировките могат също така да съдържат при целесъобразност буферни соли, ароматизатори, оцветители и подслаждащи средства.
Формулировките за орално приложение могат да бъдат подходящо формулирани за да осигурят контролирано освобождаване на активното съединение.
За приложение чрез устната кухина, съставите могат да са под формата на таблетки или бонбончета, формулирани по обичайния начин.
Съединенията от изобретението могат да се формулират за парентерално приложение чрез отделно инжектиране или чрез непрекъсната инфузия. формулировките за инжектиране могат да бъдат като отделни дозиращи единици, например в ампули или в контейнери съдържащи много дози, в които има прибавен консервант. Съставите могат да са под формата на суспензии, разтвори или емулсии във водна или маслена среда и могат да съдържат средства спомагащи формулирането като суспендиращи, стабилизиращи и/или диспергиращи вещества. Алтернативно, активната съставка може да е под формата на прах, който преди употреба да се смеси с подходящ носител като например стерилна свободна от пироген вода.
Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат формулирани за външно приложение като мазила, кремове, гелове, лосиони, песари, аерозоли или капки (например за очи, уши или нос). Мазилата и кремовете могат примерно да се формулират на водна или маслена основа с прибавката на подходящи уплътняващи и/или желиращи вещества. Мазилата за прилагане върху очи могат да се приготвят по стерилен начин като се използват стерилизирани съставки.
Лосионите могат да се формулират на водна или маслена база и най-общо съдържат също едно или повече емулгиращи вещества, стабилизиращи средства, диспергатори, суспендатори, уплътнители или оцветяващи вещества. Капките могат да се формулират на водна или неводна база като съдържат също един или повече диспергатора, стабилизатора, средства подпомагащи разтварянето или суспендиращи средства. Те могат също така да съдържат и консервиращо средство.
Съединенията съгласно изобретението могат също да се формулират в ректални състави, като супозитории или клизми с забавено действие, например съдържащи обичайните основи за супозиторий като какаово масло или други глицериди.
Съединенията съгласно изобретението могат също да се формулират дато препарати с депо действие. Такива формулировки с продължително действие могат да се приложат чрез инплантиране (например подкожно или интрамускулно) или да се поставят с мускулна инжекция. Така например съединенията от изобретението могат да се формулират с подходящи полимерни или хидрофобни вещества (например като емулсия в поносимо масло) или в йонообменна смола, или като слабо разтворимо производно, например като слабо разтворима сол.
За приложение през носа, съединенията от изобретението могат да се формулират като разтвори за прилагане чрез подходящо дозиращо или дозиращо на еднакви порции устройство или • · ·· ·· ·· · ·· ·· алтернативно, като прахообразна смес с подходящ носител за прилагане като се използва подходящо устройство за нанасяне.
В зависимост от метода на приложение съставите могат да съдържат повече от 0.1 % , например 0.1 - 99 % активно вещество. Предлаганата доза за съединенията от изобретението е 0.05 мг/кг до около 400 мг/кг телесно тегло за ден, примерно 0.05 мг/кг до 5 мг/кг дневно. Трябва да се подразбира, че може да е необходимо да се направи предварително вариране на дозировката, в зависимост от възрастта и състоянието на пациента и точната доза да се определи от лекуващия лекар или ветеринарен специалист. Дозировката също ще зависи от начина на приложение и от конкретното избрано съединение.
Съединенията с формула (I) при желание, могат да се прилагат с едно или повече лечебни средства и да се формулират по обичайния способ чрез всеки от удобните начини. Подходящите дози лесно ще се установят от специалистите в областта. Така например, съединенията с формула (I) могат да се прилагат в комбинация със системен противовъзпалителен кортикостероид като метилпреднизолон или дексаметазон, или 5НТ3 антагонист като ондансетрон, гранизетрон или метоклопрамид. Антагонисти на тахикинините, включително на веществото Р и на други неврокинини, например съединенията с формула (I) могат също да се прилагат в комбинация със симпатомиметици като ефедрин, псевдоефедрин и оксиметазолон. Съединения, които са специфични антагонисти на NKj рецепторите, каквито са съединенията с формула (I), могат да се прилагат в комбинация със съединения, които са специфични антагонисти при NK2 рецепторите.
Съединенията с формула (I) и тяхните соли и солвати, могат да се получат по общи методи, описани по-долу. В следващото описание групите R1, R2, R3, R4 и R5 и х имат значенията посочени при съединенията с формула (I).
·· ·
Съгласно първия общ метод (А), съединение с формула (I) може да се получи при взаимодействие на съединение с формула (II):
със съединение с формула (III)
R2 (<?Η2)χ (В!)
OI '3
за да се образува междинния имин, който, ако е необходимо, може да се изолира.
Иминът след това се редуцира като се използва подходящо метално редуциращо средство като метален хидрид, например боран хидрид, алан хидрид или метален хидриден комплекс като литиево алуминиев хидрид или натриев борохидрид или органометален комплекс като боран-метил сулфид, 9-борабициклононан (9-BBN), триетилсилан, натриев триацетоксиборохидрид, натриев цианоборохидрид и други подобни. Алтернативно, каталитичното хидриране може да се осъществи например като се използва платинов катализатор в подходящ разтворител, примерно етанол.
Реакцията на кондензация удобно протича в подходящ разтворител като алкохол (например метанол), на ароматен въглеводород (например бензен, толуен или ксилен) или в хлориран въглеводород (примерно дихлорометан или дихлороетан) при
·· • · ·
« · ··
температури от порядъка на стайна до температура на кипене на реакционната смес. Реакцият протича с предпочитание в присъствието на каталитично количество от подходящо киселинно кондензиращо средство като р-толуенсулфонова киселина или оцетна кселина и/или на дехидриращо средство като молекулни сита, или реакцията може да се проведе при условия на Дин - Старк.
Етапа на редукция се провежда обикновено в подходящ разтворител като ацетонитрил, диметилформамид, бензен, хлорирани въглеводороди като дихлорометан или дихлороетан, етери като диетилетер, тетрахидрофуран, диоксан и 1,2-ди мето кси етан и алкохоли С като етанол при температури от порядъка на 0° С до тази на кипене на реакционната смес.
Методът (А) може също да се проведе в един етап, без изолиране на междинния имин, ако кондензацията се осъществи в присъствието на натриев цианоборохидрид или натриев триацетоксиборохидрид. Поради това в този случай не е необходимо допълнително редуциране.
При провеждане на метода (А), когато R2 е група (С), както е дефинирани по-рано, R6 е с предпочитание С^алкилова група.
Съединения с формула (II) могат да се получат чрез редуциране © на съединения с формула (IV)
при походящи редукционни условия, като каталитично хидриране, например при използване на платинен катализатор, например платинов • · (IV) оксид, в подходящ разтворител като етанол, за предпочитане в присъствието на концентрирана хлороводородна киселина.
Съединения с формула (IV) могат да се получат чрез взаимодействие на 2-хлоро-З-нитропиридин със съединение с формула (V)
(V)
в присъствието на паладий (0) катализатор като тетракис (трифенил фосфин) паладий (0). Реакцията протича в присъствието на разтворител като етер, например ди мето кси етан, при повишена температура и за предпочитане в присъствието на база като натриев карбонат.
Съединенията с формула (V) могат да се получат при взаимодействие на съответни бромни съединения при Гринярдови условия и след това да взаимодействат с триизопропилборат.
Атернативно, съединенията с формула (II) могат да се получат при редуциране на съединения с формула (VI)
при подходящи редукционни условия, например при използване на метален хидриден комплекс като натриев борохидрид в присъствието на циркониев (IV) хлорид в подходящ разтворител като тетрахидрофуран.
(χ) ΒίίΧΐΛ0θφ Ο ИИН9НИй9Ч0 ΒΗ 9H910H9tf0flHB£9 Hdu IBhXliOU 90 Btf 1BJ0W (ill) ΒΙίΧΐ/Υόοφ 0 KHH9HI/Itf94Q BdXiBd9uiAi9i внатиаои ndu uohbib downduBH ‘ltoxonub oibn iraiMdoaisBd rnKtfoxBou a ΊβιθΠβ ааиномв и lBdMiXgodikiH-fr-iJMiaw ο (XI)
(χΐ) ΒίίΧ^άοφ ο ьиненийачо вн аиаюиаУоиивеа Mdu IBhAUOU 90 Btf 1BJOW (lllA) ВИАкюоф 0 KMH9HMtf94Q •i/OHBiaw и HBiawodouxMtf ίο οθιαιο oibx uaiwdoaisBd tfiiitfoxtfou a tfMoxoiX9-i9di ааиивм вн oianaio4OMdu а ноео o
(1ПЛ) ΒΐιΧίΜίοφ o кин9ниПачо вн аиаюиаИоиивеа
HdU JLBhXliOU 90 Btf 1BJ0IAI (||/\) ΒΙίΧΐ^Οφ 0 KHH9HHtf94Q
HHttndnu вн О19иаючои0и a tfndouxodtfMx HWNBunoxodtfnx o
ΟΙΛ)
(ΙΙΛ)
Hdu IBhXlJOU 90 Btf 1BJ0IAI
ΕΙίΧίΑίάοφ Ο ϋΠΗΘΗΗΐϊ940 ВН 9ИаЮИ9П0ИИВ£8 (|/\) ΒΙίΛίΑίόοφ □ ВИ*ИН9НИй9Чд ζζ
(X) с С1Чалкилиращо средство, като Смалкил йодид, в присъствието на база като калиев карбонат.
Съединения с формула (X) могат да се получат при взаимодействие на съеднения с формула (XI)
с хексаметилентетрамин в присъствието на трифлуороцетна киселина при повишена температура.
Съединения с формула (XI), в която R2 е група (А) както е показана по-горе и х е нула, могат да се получат при взаимодействие на съответен р-хидроксианилин, или негово защитено производно, със съединения с формула (XII)
R6 - CfOR^a (XII) (в която R9 е метил или етил), например триетилортоацетат, в оцетна киселина, след което взаимодейства с натриев азид при повишена температура и ако е необходимо премахване на защитата.
Съединенията с формула (XI), в която R2 е група (А) както е показана по-горе и х е нула, могат да се получат също при взаимодействие на съединение с формула (XIII)
или негово защитено производно, с натриев азид в оцетна киселина при повишена температура, последвано от премахване на защитата, ако е необходимо.
Съединения с формула (XIII) могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула (XIV)
(XIV)
или негово защитено производно, с трифенилфосфин върху смола в тетрахлорометан при повишена температура.
Съединенията с формула (XIV) могат да се получат чрез взаимодействие на подходящ р-хидроксианилин, или негово защитено θ производно, с подходящ киселинен хлорид или анхидрид, т.е. R -COCI или R6-CO.O.CO-R6, например трифлуорооцетен анхидрид или циклопропан карбонил хлорид.
Съединения с формула (XI), в която R2 е група (А) както е показана по-горе и х е нула, могат алтернативно да се получат при взаимодействие на съединения с формула (XIV), или тяхни защитени • · • ·
производни, с киселинен анхидрид като анхидрид на трифлуороцетната киселина или анхидрид на трифлуорометан сулфоновата киселина и натриев азид в ацетонитрил.
Съединения с формула (III), в която R2 е група (А) както е показана по-горе, х е нула и R6 е -NH2, могат алтернативно да се получат при взаимодействие на съединения с формула (XV)
(XV) или негово защитено производно, с амониев хлорид и натриев азид при повишена температура, в разтворител като диметилформамид, последвано от премахване на защитата, ако е необходимо.
Съединения с формула (XV) могат да се получат при взаимодействие на съединения с формула (III), в която R2 е група (А) както е показана по-горе, х е нула и R6 е водород или негово защитено производно, с норм.-бутиллитий в подходящ разтворител като тетрахидрофуран.
Съединения сформула (III), или тяхно защитено производно, в която R6 означава дадена група, могат да бъдат превърнати в други β съединения с формула (III) или тяхни защитени производни, в които R означава различна група, като се използват обичайни начини, като алкилиране, ацилиране или окисляване.
Съединенията с формула (III) могат алтернативно да се получат чрез окисляване на съединения с формула (XVI) • · (XVI)
• * • · · • · · · ·
с подходящо окисляващо средство като магнезиев диоксид в подходящ разтворител като етер, например тетрахидрофуран, при повишена температура.
Съединения с формула (XVI) могат да се получат при редуциране на съединения с формула (XVII)
с подходящо редуциращо средство като метален хидриден комплекс, например литиев борохидрид в подходящ разтворител като етер, например тетрахидрофуран, или на алкохол, например етанол или на смес от двата.
Съединения с формула (XVII), в които R2 е група (А) както е показана по-горе и х е нула могат да се получат от съответните метилови естери на 2-алкокси-5-амино бензоената киселина чрез взаимодействие със съединения с формула (XII), както е дефинирана погоре, например триетил ортоформиат, и натриев азид в ледена оцетна киселина и диметилформамид при повишена температура.
• ·
• · • · · · ♦ · · · · » · · • · · ·
Подходящите метилови естери на 2-алкокси-5-амино бензоената киселина са или известни, или могат да се получат по известни методи, познати за получаването на известните съединения, например по метода описан от Bergman et al., Can. J. Chem., (1973), 51, 162 - 70.
Съединения c формула (III), в която R2 е група (А) или (В) както са показани по-горе, х е 1, могат да се получат при взаимодействие на
(XVIH) (в която hal означава халоген, например бром или хлор) с тетразол в присъствие на база като триетиламин или калиев карбонат в подходящ разтворител като дихлорометан или диметилформамид.
Съединения с формула (XVIII), в която х означава 1, могат да се получат при взаимодействие на съединения с формула (XIX)
(XIX) или негово защитено производно, с тетрахалогенметан, например тетрабромметан, в присъствието на трифенилфосфин в подходящ разтворител като етер, след което ако е необходимо се премахва защитата.
···· · · ·е · · <>Q ·· · · ··· · · · · »
4.0 · ··· · · · ···· · ··· ·· • · · · · ·· · · • · ·· ·· · ·· ··
Съединенията с формула (XIX) могат да се получат чрез редуциране на съответните алдехиди след като се защити алдехидната група на орто място по отношение на R1.
Съединения с формула (XI), в която R2 е група (В) и х означава нула, могат да се получат чрез взаимодействие на подходящ 1-флуоро-4нитробензен с IH-тетразол в подходящ разтворител при повишена температура след което нитро групата се редуцира чрез каталитично хидриране и получената амино група се превръща в алкохолна при
използване на азотиста киселина.
Съединения с формула (III), в която R2 е група (С), както е показана по-горе, могат да се получат при взаимодействие на
със съединение с формула (XXI)
в присъствие на паладиев катализатор като тетракис (трифенилфосфин) паладий (О) в подходящ разтворител като етер (например диметоксиетан) при повишена температура.
Съединения с формула (XX) могат да се получат съгласно подобни на използваните при съединения с формула (V) по-горе методи.
Алтернатвно, съединения с формула (III), в която R2 е група (С), както е показана по-горе, х означава нула и R6 представлява водород, • ·
• ·· • ·· · · • · · ·· • ·· • · · · могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула (XXII)
(ХХИ) или негово защитено производно, с трибутилкалаеназид при повишена температура, след което при необходимост се отстранява защитната група.
Съединения с формула (XXII) могат да се получат от съответния рхидроксибензонитрил и хексаметилентетрамин, както е описано по-горе за получаване на съединения с формула (X) от съединения (XI).
Съгласно друг общ метод (В), съединенията с формула (I), в която R2 представлява групата (А), както е определена по-горе, х е нула и R6 е -NH2, могат да се получат чрез взаимодействие на съединения с формула (XXIII).
с амониев хлорид и натриев азид при условия описани по-горе за получаване на съединения с формула (III) от съединения с формула (XV).
• · • · • ·
Съединения с формула (XXIII) могат да се получат при взаимодействие на съединения с формула (XV) със съединения с формула (II) при условията описани по-горе за метод (А).
Съгласно друг общ метод (С), съединения с формула (I) могат да се получат при редукция на съединения с формула (XXIV)
с подходящо редуциращо средство, като метален хидрид, например боран хидрид, в подходящ разтворител като етер, например тетрахидрофуран, при стайна температура.
Съединения с формула (XXIV) могат да се получат при взаимодействие на съединения с формула (III) със съединения с формула (XXV)
(XXV) при условия описани по-горе при метод (А).
Съединенията с формула (XXV) са или известни, или могат да се получат съгласно известни методи за получаване на познати • · · · ······ • · · · · · · · · ···· • _.· ··· · · · ···· · ··· ·· *3j* · · · · · ·· съединения, например съгласно метода описан в Европейски патент No ЕР-А-04363341 цитиран тук.
Подходящи защитни групи за хидроксилната функция са бензилови групи, които могат да се въведат и отстранят по обичайните начини. Например премахване на защитата може да се осъществи чрез каталитично хидриране.
Алдехидната група може да се защити като ацетална, което може да се осъществи и защитната група да се отстрани по обичайните начини. Например отстраняването може да се извърши чрез киселинна хидролиза.
© Съединенията с формули (III), (IV), (X), (XI), (XIII), (XV), (XVI), (XVII), (XXIII) и (XXIV) са нови и поради това представляват друг аспект на изобретението.
Съединенията с формули (XXIII) и (XXIV), освен че са междинни продукти при получаването на съединения с формула (I), самите те притежават активност като антагонисти на тахикинините и могат да се използват за лечение поради което представляват друг аспект на изобретението.
Когато е желателно да се изолира съединение с формула (I) като сол, например фармацевтично приемлива сол, това може да се © постигне чрез взаимодействие на съединение с формула (I) под форма на свободна база с подходящо количество на съответна киселина в подходящ разтворител като алкохол (примерно етанол или метанол), на естер (примерно етилацетат) или на етер (примерно диетилов етер или тетрахидрофуран).
Фармацевтично приемливи соли могат също да се получат от други соли, включително други фармацевтично приемливи соли, на съединение с формула (I), при използване на обичайни методи.
Съединенията с формула (I) могат лесно да се изолират заедно с молекули на разтворителя чрез изкристализиране от или чрез • · · · · ··· · ···· β · ··· · · · ···· · ··· · · %λ· · · · · · · ·
3ί* ·· ·· · ·· ·· изпаряване от подходящ разтворител за да се получат съответните солвати.
Когато се изисква специфичен енантиомер на съединение с обща формула (I), то това може да се постигне примерно чрез разделяне на съответната енантиомерна смес на съединението с формула (I) при използване на обичайни методи.
Така, примерно подходяща оптично активна киселина може да се използва за да се образуват соли с енантиомерна смес на съединение с обща формула (I). Получената смес от изомерни соли може да се раздели например чрез фракционно изкристализиране за да се получат С диастереоизомерните соли от които се изолира желания енантиомер на съединението с обща формула (I) чрез превръщане в свободната база.
Алтернативно, енантиомерите на съединението с обща формула (I) могат да се синтезират от съответните оптичноактивни междинни продукти при използване на всеки от методите описани тук.
Особено подходящ начин за получаване на оптичноактивни междинни продукти с формула (II) от енантиомерни тяхни смеси е чрез фракционна кристализация като се използва (2R, 3R)-6nc-(4-MeTnnбензоилокси)-янтарна киселина. Така цис (S,S) формата на междинните съединения (II) могат да се получат от тяхната енантиомерна смес Q (например рацемична смес) чрез фракционна кристализация с (2R, 3R)бис-(4-метил-бензоилокси)-янтарна киселина в подходящ разтворител, като воден алкохол, например воден етанол, изолиране на получената сол и превръщането й в съответната оптичноактивно свободна база по обичайните начини, например при използване на воден амоняк. Този метод е нов и представлява друг аспект на изобретението.
Солите образувани от междинните съединения (II), включително 2фенил-пиридин-3-иламин, и (2R, ЗР)-бис-(4-метил-бензоилокси)-янтарна киселина са нови и представляват друг аспект на изобретението.
··· · · · · · • · · · ···· · · ··· · · · ···· · · ···· ··· ·· ·· ·· · ·· ··
Специфични енантиомери на съединение с формула (I) могат също да се получат чрез хроматографиране на съответна енантиомерна смес на хирална колона, например чрез хирална препаративна ВЕТХ.
Специфични диастереомери на съединение с обща формула (I) могат да се получат чрез обичайни методи например чрез синтеза на съответен асиметричен изходен продукт при използване на всеки от тук описаните методи, или при превръщане на смес от изомери на съединение с обща формула (I) в съответни диастереоизомерни производни, например соли, които могат да бъдат разделени чрез обичайни средства, например хроматографиране или чрез фракционна кристализация.
Алтернативно, диастереоизомерите могат да бъдат разделими без да е необходимо по-нататъшното им превръщане в производни.
Стандартни методи за разделяне са описани например в „Stereochemistry of Carbon Compounds E. L. Eliel (McGraw Hill, 1092) и „Tables of Resolving Agents S. H. Wilen.
Различните общи методи описани по-горе могат да се използват за въвеждане на желани групи във всеки етап при степенното образуване на желаното съединение и ще се подразбира, че тези общи методи могат да бъдат комбинирани по различни начини в такива многоетапни процеси. Последователността на реакциите в многоетапните процеси трябва да се подбере такава, че условията на реакцията да не въздействат върху групи в молекулата, които е желателно да присъстват в крайтия продукт.
Изобретението се илюстрира по-нататък със следните примери за получаване на междинни и крайни продукти, които нямат за цел да ограничат изобретението. Всички температури с в °C. Мигновенната колонна хроматография (FCC) се провежда върху силициев двуоксид (Мерк 9385). Използвани съкращения: етер = диетилов етер.
Междинно съединение 1 • · • · ··· · · · ···· · ··· · · • · · · · · · · ·
34..........
4-тетразол-1 -ил-фенол
Към разтвор на р-аминофенол (0.1 мола) в ледена оцетна киселина (140 мл) при 70 - 75° при бъркане и в атмосфера на азот се прибавя триетилортоформиат (0.1 мола). Сместа се бърка при тази температура 4 ч, след това се прибавя на порции натриев азид (0.32 мола) и реакцията продължава 18 часа, охлажда се до стайна температура и се излива върху лед-вода (400 мл) и се екстрахира с диетилов етер (3 х 400 мл) и етилацетат (1 х 400 мл), суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Получава се тъмнокафяв остатък, който се стрива с 200 мл смес от етанол : диетилетер (1 :1 о/о) и се филтрува при което се получава съединението от заглавието с 30 % добив.
ТСХ (етер) Rf 0.65.
По аналогичен начин се получават следните съединения:
Междинно съединение 2
4-(5-метил-тетразол-1 -ил)-фенол
От р-аминофенол (0.05 мола), триетилортоацетат (0.05 мола) и натриев азид (0.16 мола) се получава съединението от заглавиено като тъмнокафяво твърдо вещество с 8 % добив.
ТСХ (етер) Rf 0.8.
Междинно съединение 3
4-(5-етил-тетразол-1 -ил)-фенол
От р-аминофенол (0.05 мола), триетилортопропионат (0.05 мола) и натриев азид (0.16 мола) се получава съединението от заглавието като тъмнокафяво твърдо вещество с 9 % добив.
ТСХ (етер) Rf 0.72.
Междинно съединение 4
4-(5-пропил-тетразол-1-ил)-фенол • · ······· ··· • ·· · 9 9 9 9 9 9 999
9 999 99 9 9999 9 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 · · · ··
От р-аминофенол (6 г), триметилортобутират (8.1 г) и натриев азид (10 г) се получава съединението от заглавието като тъмнокафява течност (0.55 г).
ТСХ (етер/дихлорометан (1 : 9)) Rf 0.27.
Междинно съединение 5
2-хидрокси-5-тетразол-1-ил-бензалдехид
Разтвор на 4-тетразол-1-ил-фенол (0.01 мола) в трифлуорооцетна киселина (20 мл) и хексаметилентетрамин (0.04 мола) се нагрява при 70° в продължение на 18 ч, охлажда се до стайна температура и реакцията се прекъсва с 1 N разтвор на сярна киселина (50 мл). Сместа се екстрахира с етилацетат (3 х 100 мл), суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира за да се получи остатък който се пречиства чрез мигновенна колонна хроматография (дихлорометан/метанол (9 : 1)) за да се получи съединението от заглавието с 30 % добив.
ТСХ (дихлорометан/метанол (9 : 1)) Rf 0.6.
По аналогичен начин се получават следните съединения:
Междинно съединение 6
2-хидрокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензалдехид
От 4-(5-метил-тетразол-1-ил)-фенол (3.97 ммола) се получава съединението от заглавието (70 % добив) като бледожълто твърдо вещество.
ТСХ (дихлорометан/метанол (9 : 1)) Rf 0.9.
Междинно съединение 7
5-(5-етил-тетразол-1 -ил)- 2-хидрокси-бензалдехид
От 4-(5-етил-тетразол-1-ил)-фенол (4.73 ммола) се получава съединението от заглавието (50 % добив) като бяло твърдо вещество.
ТСХ (дихлорометан/метанол (9:1)) Rf 0.9.
Междинно съединение 8
2-хидрокси-5-(5-пропил-тетразол-1-ил)- бензалдехид • · • · • · · · · · · ·· · • · · · · ··· ·····
Azj · · · · · · ···*·· ···«· · · · · ···· ·· ·· ·· · ·· ··
От 4-(5-пропил-тетразол-1-ил)-фенол (0.55 г) се получава съединението от заглавието (0.3 г) като бледожълта течност.
ТСХ (етер/дихлорометан (1 : 9)) Rf 0.41.
Междинно съединение 9
5-(5-циклопропил-тетразол-1 -ил)- 2-хидрокси-бензалдехид
От 4-(5-циклопропил-тетразол-1-ил)-фенол (1.5 г) се получава съединението от заглавието (810 мг) като бяло твърдо вещество. Т.т. 96°.
Междинно съединение 10
2-хидрокси-5-(5-метилсулфанил-тетразол-1 -ил)- бензалдехид
От 4-(5-метилсулфанил-тетразол-1-ил)-фенол (10.64 г) се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (5.0 г).
ТСХ (дихлорометан ) Rf 0.35.
Междинно съединение 11
2- хидрокси-5-(5-фенил-тетразол-1 -ил)- бензалдехид
От 4-(5-фенил-тетразол-1-ил)-фенол (2.32 г) се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (1.75 г).
ТСХ (5 % етилацетат/дихлорометан ) Rf 0.6.
Междинно съединение 12
3- флуоро-2-хидрокси-5-(5-метил-тетразол-1 -ил)- бензалдехид
От 2-флуоро-4-(5-метил-тетразол-1-ил)-фенол (2.8 г) се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (2.2 г).
ТСХ (циклохексан/етилацетат (1 : 1)) Rf 0.7.
Междинно съединение 13
2-хидрокси-5-(5-трифлуорометил-тетразол-1 -ил)- бензалдехид
От 4-(5-трифлуорометил-тетразол-1-ил)-фенол (45 ммола) се получава съединението от заглавието (8.8 г) като бледожълто твърдо вещество.
ТСХ (хексан/етер (2 : 1)) Rf 0.36.
Междинно съединение 14
2-метокси-5-тетразол-1 -ил- бензалдехид ·· ···· ··· ··· • · · · · ··· · ···· • · ··· · · · ···· · ··· · φ • · ···· ··· з»? ·· .......
Към разтвор на 2-хидрокси-5-тетразол-1-ил-бензалдехид (2.63 ммола) в диметилформамид (5 мл) се прибавя калиев карбонат (3.95 ммола) и йодометан (.95 ммола). Сместа се бърка в атмосфера на азот 2
ч. Сместа се излива във вода (100 мл) и образуваната бяла утайка се отфилтрува за да се получи съединението от заглавието с 67 % добив.
ТСХ (етер ) Rf 0.45.
По аналогичен начин се получават следните съединения:
Междинно съединение 15
2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1 -ил)- бензалдехид
От 2-хидрокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензалдехид (2.79 © ммола) се получава съединението от заглавието с 42 % добив като бяли игли.
ТСХ (дихлорометан/метанол (9 : 1)) Rf 0.5.
Междинно съединение 16
5-(5-етил-тетразол-1 -ил)- 2-метокси-бензалдехид
От 5-(5-етил-тетразол-1-ил)-2-хидрокси-бензалдехид (2.84 ммола) се получава съединението от заглавието с 67 % добив като бяло твърдо вещество.
ТСХ (етер) Rf 0.5.
Междинно съединение 17 © 2-метокси-5-(5-пропил-тетразол-1-ил)- бензалдехид
От 2-хидрокси-5-(5-пропил-тетразол-1-ил)-бензалдехид (300 мг) се получава съединението от заглавието (265 мг) като бяло твърдо вещество.
ТСХ (етер) Rf 0.27.
Междинно съединение 18
5-(5-циклопропил-тетразол-1 -ил)- 2-метокси-бензалдехид
От 5-(5-циклопропил-тетразол-1-ил)-2-хидрокси-бензалдехид (800 мг) се получава съединението от заглавието (800 мг) като бяло твърдо вещество с т.т. 142°.
• ·
Междинно съединение 19
2-метокси-5-(5-метилсулфанил-тетразол-1 -ил)- бензалдехид
От 2-хидрокси-5-(5-метилсулфанил-тетразол-1 -ил)-бензалдехид (5.0 г) се получава съединението от заглавието като жълто твърдо вещество (2.1 г).
ТСХ (етилацетат) Rf 0.8.
Междинно съединение 20
2-метокси-5-(5-фенил-тетразол-1 -ил)- бензалдехид
От 2-хидрокси-5-(5-фенил-тетразол-1-ил)-бензалдехид (50.636 г) се получава съединението от заглавието като жълто твърдо вещество 0 (0.575 г).
ТСХ (5 % етилацетат/дихлорометан) Rf 0.55.
Междинно съединение 21
2-метокси-5-(5-метилимино-4,5-дихидро-тетразол-1 -ил)-бензалдехид
От 1 -(3-(1,3]-диоксалан-2-ил-4-метокси-фенил)-1 Н-тетразол-5иламин (0.5 г) се получава съединението от заглавието като твърдо вещество (0.15 г).
ТСХ (5 % метанол/дихлорометан) Rf 0.6.
Междинно съединение 22 ф 3-флуоро-2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1 -ил)-бензалдехид
От 3-флуоро-2-хидрокси-5-(5-метил-тетразол-1 -ил)-бензилдехид (2.2 г) се получава съединението от заглавието като твърдо вещество с кремав цвят (1.5 г).
ТСХ (етилацетат/циклохексан (1 : 1)) Rf 0.4.
Междинно съединение 23
2-метокси-5-(5-трифлуорометил-тетразол-1-ил)-бензалдехид
От 2-хидрокси-5-(5-трифлуорометил-тетразол-1 -ил)-бензилдехид (1.56 ммола) се получава съединението от заглавието като твърдо вещество с жълт цвят (0.48 г).
ТСХ (етер/хексан (2 : 1)) Rf 0.38.
Междинно съединение 24
2-етокси-5-тетразол-1-илбензалдехид
От етилйодод и 2-хидрокси-5-тетразол-1-илбензилдехид (2.6 ммола) се получава съединението от заглавието (0.52 г) като жълто твърдо вещество.
vmax (КВг) 1677 см'1.
Междинно съединение 25
2-изопропокси-5-тетразол-1-илбензалдехид
От изопропил йодод и 2-хидрокси-5-тетразол-1-илбензилдехид (2.6 ммола) се получава съединението от заглавието (0.40 г) като жълто твърдо вещество.
vmax (К&г) 1681 см'1.
Междинно съединение 26 [2в]-фенил-пиперидин-[33]-ил-амин[2П1ЗП]-бис(4-метилбензоилокси)-сукцинат (1 :1) [2А,ЗА]-бис(4-метил-бензоилокси)-янтърна киселина (143 г) се прибавя на порции в продължение на 5 мин при бъркане към разтвор на рацемичен 2-фенил-пиперидин-З-иламин (66 г) в етанол (5.21) и вода (783 мл) при 60°. След това разтворът се бърка половин час при температура между 60 - 70° С. Разтворът се оставя да се охлади една нощ до стайна температура. Твърдият продукт се събира и се суши под вакуум при 70° (80 г). Проба от него (10 г) се прекристализира от етанол (510 мл) и вода (90 мл) за да се получи почти безцветна кристална маса (7.6 г) и т.т. 169 C^H^Ny.CgoHtsO^HgO намерено С 62.6; Н 6.2; N 4.5 изчислено С 62.2; Н 6.4; N 4.7 % [a]20 D а = + 34.3°
По аналогичен начин се получават:
• ·
Междинно съединение 27
28-(4-флуоро-фенил)-пиперидин-38-иламин-2П,ЗР-бис-(4-метилбензоилокси)-сукцинат
От рацемичен 2-(4-флуорофенил)-пиперидин-3-иламин (1.0 г) и (2В,ЗВ)-бис(4-метил-бензоилокси)-янтърна киселина (2.0 г) се получава съединението от заглавието като бяли кристали (803.5 мг). 5(CD3OD) 1.5 - 2.2 (m, 5Н), 2.4 (s, 6Н), 2.85 - 3.05 (m, 1 Η), 3.5 - 3.6 (m, 1 Η), 4.27 (d, 1 Η, J= 2Hz), 5.88 (s, 2H), 7.0 (t, 2H, J=8.7 Hz), 7.3 (d, 4H, J-8.5 Hz), 7.45 (dd, 2H, J=8.7 и 5 Hz). Хирална ВЕХТ върху CHIRALCEL-OD-H колона и елуиране с хексан съдържащ 2 % изопропилов алкохол показва само един енантиомер (tR = 35.83 мин).
ТСХ (циклохексан/етилацетат (9 : 1)) Rf 0.36.
Междинно съединение 28 [23]-фенил-пиперидин-[3в]-иламин [23]-фенил-пиперидин-[33]-иламин[23,33]-бис(4-метил-бензоилокси)-сукцинат (1 :1) (6.9 г) се прибавя към концентриран 0.880 воден амонячен разтвор (100 мл) и се бърка няколко минути. Алкалният разтвор се екстрахира с хлороформ (3 х 150 мл), суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум за да се получи [28]-фенилпиперидин-[33]-иламин (1.85 г) като безцветно масло.
[a]20 D (HCI сол)= + 65.48° (С = 0.006 г/мл) ’Н ЯМР (HCI сол, D2O) = 8 2.05 (m, 2Н), 2.30 (m, 2Н), 3.36 (m, 1Н),
3.74 (m, 1Н), 4.16 (q, 1Н, J=4Hz), 4.99 (d, 1H, J=4Hz), 7.45 (m, 2H), 7.59 (m, 3H).
Малка проба от свободната база (50 мг) се превръща в трифлуороацетиловото си производно за хирален ВЕТХ анализ. Пробата се разтваря в ацетонитрил (4 мл) и се третира с 1(трифлуороацетил)имидазол (0.4 мл). Разтворът се бърка при 65° 1 ч, концентрира се под вакуум и остатъкът се разтваря в дихлорометан (5 • ·
мл). Органичният слой се промива с разредена сярна киселина (2 мл) и след това органичният слой се концентрира и разтваря в хексанизопропанол (98 : 2) за инжектиране в ВЕТХ конола.
Хирална ВЕХТ (Chiracel-OD-H колона, серия No 09-02-20709, елуент хексан-изопропанол 98 : 2, скорост на потока 1 мл/мин, детектиране uv 230 нм, температура 40° ), време на задържане 12.93 мин.
Междинно съединение 29
Н-(4-бензилокси-фенил)-2,2,2-трифлуороацетамид
Смес от 4-бензилоксианилин хидрохлорид (0.19 мола) в С дихлорометан (750 мл) при 0° в среда на азот се третира на капки с трифлуорооцетан анхидрид (27.6 мл) и след това с триетиламин (60 мл). След 24 ч сместа се излива в трет.-бутилм етил етер (1.5 л) и се промива с 2 N хлороводородна киселина (1 л). Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум за да се получи съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (52.3 г).
ТСХ (циклохексан / етилацетат (9 : 1)) Rf 0.36.
Междинно съединение 30 транс-6-(3-бромофенил)-5-нитро-пиперидин-2-он
Смес от 3-бромобензалдехид (82.20 г), метил-4-нитробутират (65.3 С г) и амониев ацетат (68.5 г) в етанол (400 мл) се нагрява при кипене 18 ч.
Разтворителят се отстранява под вакуум и получената смес се стрива с етанол (400 мл) за да се получи съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (97.46 г).
ЯМР (СОС1з)=8 2.30 (1Н, ГП), 2.55 (ЗН, т), 4.70 (1Н, т), 5.25 (1Н, т), 6.7 (1Н, s), 7.2 - 7.6 (4Н, т).
По аналогичен начин се получават:
Междинно съединение 31 транс-6-(4-метокси-фенил)-5-нитро-пиперидин-2-он • ·
От р-анасонов алдехид (5 г) и метил 4-нитробутират (5.4 г) се получава съединението от заглавието (7.37 г) като бял прах.
ТСХ (етилацетат ) Rf 0.35.
Междинно съединение 32 транс-6-(3-бромо-4-метилфенил)-5-нитро-пиперидин-2-он
От З-бромо-4-метилбензалдехид (30 г) и метил 4-нитробутират (22.17 г) се получава съединението от заглавието (24.5 г) като кафяв прах.
ТСХ (етилацетат ) Rf 0.4.
Междинно съединение 33
6-(3-хлорофенил)-5-нитро-пиперидин-2-он
От 3-хлоробензалдехид (5 г) и метил 4-нитробутират (5.23 г) се получава съединението от заглавието (6.84 г) като бял прах.
ТСХ (етилацетат ) Rf 0.55.
Междинно съединение 34
6-(3-бромофенил)-пиперидин-2,5-дион
Калиев трет.бутоксид (38.7 г) се прибавя при бъркане към разтвор на транс-6-(3-бромофенил)-5-нитро-пиперидин-2-он (96.3 г) в дихлорометан (500 мл) и метанол (500 мл).Сместа се охлажда до -70° С и при бъркане през разтвора в продължение на 7 часа се барботира енергично озон. Сместа се продухва с азот и се прибавя pH 6.5 фосфатен буфер (500 мл). Прибавят се натриев тиосулфат (120 г) и вода (500 мл) и сместа се бърка една нощ докато се затопля до стайна температура. Сместа се изпитва за пероксиди, след това се екстрахира с дихлорометан (3 х 600 мл). Събраните органични екстракти се промиват с вода (500. мл), с наситен солев разтвор (500 мл), сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум. След стриване с етер и хексан се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (70.0 г).
ТСХ (етилацетат ) Rf 0.43.
• · · · • · · · • · · · · • · · 43 ·· ··
По аналогичен начин се получават:
Междинно съединение 35
6-(4-метокси'фенил)-пиперидин-2,5-дион
От транс-6-(4-метокси-фенил)-5-нитро-пиперидин-2-он (7.37 г) се получава съединението от заглавието (5.53 г) като жълт прах.
ТСХ (етилацетат ) Rf 0.3.
Междинно съединение 36
6-(3-бромо-4-метил-фенил)-пиперидин-2,5-дион
От транс-6-(3-бромо-4-метил-фенил)-5-нитро-пиперидин-2-он (24.5
г) се получава съединението от заглавието (19.9 г) като кафяво масло.
ТСХ (етилацетат ) Rf 0.45.
Междинно съединение 375 6-(3-хлоро-фенил)-пиперидин-2,5-дион
От 6-(3-хлоро-фенил)-5-нитро-пиперидин-2-он (6.8 г) се получава съединението от заглавието (5.27 г) като бяло твърдо вещество.
ТСХ (етилацетат ) Rf 0.47.
Междинно съединение 38
6-(3-бромо-фенил)-пиперидин-2,5-дион 5-оксим
Смес от 6-(3-бромо-фенил)пиперидин-2,5-дион (38.2 г) и хидроксиламин хидрохлорид (19.8 г) в пиридин се бърка при стайна температура в атмосфера на азот. След 4 ч сместа се изпарява под вакуум. Сурвата смес се разделя между хлороформ (200 мл) и вода (200 мл) и се алкализира чрез прибавяне на 8 % разтвор на натриев бикарбонат (-300 мл). Сместа се екстрахира с хлороформ (300 мл х 2). Събраните органични екстракти се промиват с наситен солев разтвор и се изпаряват под вакуум. При стриване с етер се получава съединението от заглавието като бледожълто твърдо вещество (34.9 г).
ТСХ (етилацетат ) Rf 0.44, 0.28, Е/Z смес.
По аналогчин начин се получават:
Междинно съединение 39
6-(4-метокси-фенил)-пиперидин-2,5-дион 5-оксим
От 6-(4-метокси-фенил)-пиперидин-2,5-дион (5.27 г) и хидроксиламин (3.34 г) се получава съединението от заглавието (4.38 г) като бледокафяв прах.
ТСХ (етилацетат ) Rf 0.34, 0.21.
Междинно съединение 40
6-(3-бромо-4-метил-фенил)-пиперидин-2,5-дион 5-оксим
От б-(3-бромо-4-метил-фенил)-пиперидин-2,5-дион (19.7 г) и хидроксиламин (9.77 г) се получава съединението от заглавието (6.37 г) като жълто твърдо вещество.
С* ТСХ (етилацетат ) Rf 0.56.
Междинно съединение 41
6-(3-хлоро-фенил)-пиперидин-2,5-дион 5-оксим
От б-(3-хлоро-фенил)-пиперидин-2,5-дион (5.27 г) и хидроксиламин (3.27 г) се получава съединението от заглавието (4.57 г) като жълт прах.
ТСХ (етилацетат ) Rf 0.55, 0.33.( Е/Z смес).
Междинно съединение 42 цис-2-(3-бромо-фенил)-пиперидин-3-иламин
Сух тетрахидрофуран (100 мл) се прибавя към колба съдържаща циркониев (IV) хлорид (6.17 г) охладен до 0° С в атмосфера на азот. Прибавя се натриев борохидрид (4.0 г) и сместа се бърка и затопля до стайна температура в продължение на 15 мин. На капки се прибавя суспензия от 6-(3-бромо-фенил)-пиперидин-2,5-дион 5-оксим (х г) в сух тетрахидрофуран (50 мл) и сместа се бърка при стайна температура 18
ч. Внимателно се прибавя концентрирана хлороводородна киселина (10 мл) в метанол (60 мл) и сместа се нагрява при кипене 3 ч. Сместа се изпарява под вакуум и остатъка се разделя между 0.88 амоняк (40 мл) във вода (200 мл) и хлороформ (100 мл). Водната фаза се екстрахира с хлороформ (3 х 100 мл). Събраните органични екстракти се сушат над • · • ·· · ·
натриев сулфат и се изпаряват до масло. То се разтваря в етанол (50 мл) и се подкислява чрез прибавяне на етерен разтвор на хлороводород. Разтворът се изпарява и остатъкът се прекристализира от изопропанол - хексан за да се получи твърда бяла маса. Към нея се прибавя 2 N разтвор на натриев хидроксид (200 мл) и се екстрахира с дихлорометан (200 мл х 3). Събраните органични екстракти се сушаг над натриев сулфат и се изпаряват под вакуум за да се получи съединението от заглавието като жълто-кафяво масло (1.10 г).
ТСХ (дихлорометан/етанол/амоняк (91 : 8 : 1)) Rf 0.51
По аналогичен начин се получават:
Междинно съединение 43: цис-2-(4-метокси-фенил)-пиперидин-3-иламин дихидрохлорид От 6-(4-метокси-фенил)-пиперидин-2,5-дион 5-оксим (4.18 г) се получава съединението от заглавието (2.07 г) като бял прах.
ТСХ (дихлорометан/етанол/амоняк (150 : 8 : 1)) Rf 0.1.
Междинно съединение 44: цис-2-(3-бромо-4-метил-фенил)-пиперидин-3-иламин дихидрохлорид
От 6-(3-бромо-4-метил-фенил)-пиперидин-2,5-дион (6.2 г) се получава съединението от заглавието (2 г) като жълто масло.
ТСХ (дихлорометан/етанол/амоняк (150 : 8 : 1)) Rf 0.3.
Междинно съединение 45: цис-2-(3-хлоро-фенил)-пиперидин-3-иламин дихидрохлорид От 6-(3-хлоро-фенил)-пиперидин-2,5-дион 5-оксим (4.55 г) се получава съединението от заглавието (361 мг) като бяло твърдо вещество.
ТСХ (дихлорометан/етанол/амоняк (100 : 8 : 1)) Rf 0.49.
Междинно съединение 46
2-(3-флуоро-4-метилфенил)-нитропиридин
Разтвор на 2-хлоро-З-нитропиридин (4.24 г) в диметоксиетан (47 мл, обезгазен) се третира с тетракис (трифенил фосфин) паладий (0) (1.547 г) в атмосфера на азот и получения разтвр се бърка при стайна температура 0.75 ч. Към разтвора се прибавя З-флуор-4метилфенилборна киселина (6.179 г) в етанол (24 мл, обезгазен) и след това воден разтвор на натриев карбонат (2 М, 47 мл) за да се получи светложълта суспензия, която се нагрява при кипене на обратен хладник 5 ч. След като се охлади до стайна температура, реакционната смес се разрежда с етилацетат (100 мл). Получената смес се филтрува и филтратът се промива с вода (2 х 100 мл) и с наситен воден разтвор на С натриев бикарбонат (150 мл). Органичният слой се отделя и водният разтвор се екстрахира по-нататък с етилацетат. Събраните органични екстракти се промиват с наситен солев разтвор (100 мл), сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват за да се получи червено-черно масло (12.106 г). Мигновенна колонна хроматография (циклохексан етилацетат: 4:1) дава съединението от заглавието като жълто твърдо вещество (5.55 г). Микроанализ за C12H9FN2O2;
изчислено С 62.07; Н 3.91; N 12.07; F 8.18%; намерено С 61.58; Н 3.92; N 11.80; F 8.2% По аналогечин начин се получават:
ф Междинно съединение 47
2-(3-флуорофенил)-3-нитропиридин
От 2-хлоро-З-нитропиридин (6.371 г) и 3-флуорофенилборна киселина (8.30 г) се получава съединението от заглавието като жълти кристали (3.39 г). δ (d6- DMSO), 7.40 - 7.56 (m, ЗН), 7.59 - 7.69 (m, 1 Η),
7.83 (dd, 1H, J=8 и 5 Hz), 8.60 (dd, 1H, J= 7.5 и 1.0 Hz), 9.04 (dd, 1H, J=4.5 и 1.5 Hz).
Междинно съединение 48
2-(4-флуорофенил)-3-нитропиридин
От 2-хлоро-З-нитропиридин (4.60 г) и 4-флуорофенилборна киселина (5.99 г) се получава съединението от заглавието като жълто твърдо вещество (5.07 г). δ (d6- DMSO), 7.35 (t, 2H, J=8.5 Hz), 7.62 (dd, 2H, J=8.5 и 5.5 Hz), 7.71 (dd, 1H, J=8.0 и 5.0 Hz), 8.48 (d, 1H, J=8.0 Hz),
8.94 (d, 1H, J=5.0 Hz)
Междинно съединение 49
2-(3,4-дифлуорофенил)-3-нитропиридин
От 2-хлоро-З-нитропиридин (2.24 г) и 3,4-дифлуорофенилборна киселина (2.90 г) се получава съединението от заглавието (2.84 г). δ (d6DMSO), 746 - 7.55 (m, 1 Η), 7.62 - 7.89 (m, ЗН), 8.64 (dd, 1H, J = 7.5 и 1 Hz), ф 9.06 (d, 1H, J=4.5 Hz).
Междинно съединение 50 цис-2-(3-флуоро-4-метилфенил)-3-пиперидинамин
Разтвор на 2-(3-флуоро-4-метилфенил)-3-нитропиридин (5.514 г) в етанол (200 мл) се прибавя внимателно в атмосфера на азот към платинов оксид (1.592 г) в етанол (10 мл). След това сместа се третира с концентрирана хлороводородна киселина (16 мл) и се бърка при стайна температура при атмосферно налягане в среда на водород в продължение на 16 ч. Реакционната смес се разрежда с вода (150 мл), филтрува се и филтратът се изпарява за да се получи бледожълта твърда 0 маса която след това се суспендира между хлороформ (200 мл) и вода (200 мл) при добро бъркане. Прибавя се концентриран разтвор на амоняк докато водната фаза достигне pH 9. Органичната фаза се отделя и водната фаза се екстрахира с хлорофор (2 х 150 мл). Събраните органични фази се промиват със солев разтвор, сушат се над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява за да се получи бистро жълтеникаво-кафяво масло (4.316 г). Мигновенна колонна хроматография (дихлорометан : метанол : концентриран амоняк 95 : 4 :
1) дава съединението от заглавието като восъкоподобна маса (2.584 г). δ (d6- DMSO) 1.3-1.8 (m, 4H), 2.2 (s, 3H), 2.55 - 2.68 (m, 1H), 2.85 (d, 1H. J=2 Hz), 3.01 (dm, 1H, J=12 Hz), 2.7 - 3.8 (широк s, 2H), 3.68 (s, 1H), 6.97 - 7.08 (m, 2H), 7.19 (t, 1H, J=8 Hz).
По аналогичен начин се получават:
Междинно съединение 51 цис-2-(3-флуорофенил)-3-пиперидинамин
От 2-(3-флуорофенил)-3-нитропиридин (3.292) г се получава съединението от заглавието (0.584 г). Масспектрометрия за CnH15FN2l 389 (2М + FT), 195 (МН+).
Междинно съединение 52 цис-2-(4-флуорофенил)-3-пиперидинамин
От 2-(4-флуорофенил)-3-нитропиридин (4.88 г) се получава съединението от заглавието като безцветно масло (3.08 г).
Масспектрометрия за CnH15FN2, 389 (2М + Нь), m/z 195 (МН+).
Междинно съединение 53 цис-2-(3,4--флуорофенил)-3-пиперидинамин
От 2-(3,4-дифлуорофенил)-3-нитропиридин (2.83 г се получава съединението от заглавието като бледожълто масло (1.69 г) Масспектрометрия за C11H14F2N2 m/z 213 (ΜΗ4·).
Междинно съединение 54
3,4-дифлуорофенилборна киселина
Магнезиеви стружки (1.32 г) се бъркат в азотна атмосфера 10 минути с безводен тетрахидрофуран (30 мл) и след това в продължение на 5 минути се прибавят 1-бромо-3,4-дифлуоробензен (7.0 г). Сместа се кипи 30 мин и след това се оставя да се охлади до стайна температура. Разтвор на три-изопропилборат (13.65 г) в сух тетрахидрофуран (80 мл) в атмосфера на азот се охлажда до -78° (сух лед-ацетон) и образувания Гринярдов разтвор се прибавя в продължение на 10 мин. Сместа се бърка 2 ч и се оставя да се затопли до стайна температура за 45 мин. Към реакционната смес се прибавя хлороводородна киселина (4 М, 80
• · • · · · • · · · • · • · · · мл) и се бърка една нощ при стайна температура. Разтворът се екстрахира с етилацетат (3 х 100 мл) и събраните органични слоеве се екстрахират с воден разтвор на натриев хидроксид (1 М, 4 х 100 мл). Събраните водни алкални разтвори се подкисляват до pH 3 (4 М хлороводородна киселина), екстрахират се с етилацетат (3 х 150 мл) и събраните органични слоеве се промиват с подкислен солев разтвор (200 мл) и се сушат над магнезиев сулфат. След отстраняване на разтворителя се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (2.7 г). δ (d6- DMSO + D2O) 7.42 (dt, 1H, J = 10.5 и 7.5 Hz), 7.60 -
7.78 (m, 2H).
Междинно съединение 55 транс-5-нитро-6-(4-трифлуорометил-фенил)-пиперидин-2-он
Амониев ацетат (21.21 г), трифлуорометилбензалдихид (19.61 мл) и метил 4-нитробутират (17.5 мл) в етанол (150 мл) се бъркат и нагряват при кипене на обратен хладник 3.5 часа. След охлаждане до стайна температура се образува оранжева твърда маса, която се филтрува, промива се с етанол (2 х 100 мл) и се суши под вакуум за да се получи съединението от заглавието (30.56 г) Масспектрометрия: За C,2H1tF3N2O3 m/z 5.77 (2М + Н+), 306 (Μ + NH4), 289 (МН+).
Междинно съединение 56
6-(4-трифлуорометил-фенил)-пиперидин-2,5-дион
Калиев трет.-бутоксид (8.665 г) се прибавя постепенно при бъркане към суспензия от транс-5-нитро-6-(трифлуорометил)-фенилпиперидин-2-он (20.18 г) в смес от дихлорометан (100 мл) и метанол (100 мл) при стайна температура в атмосфера на азот. Образува се оранжев разтвор, който се охлажда до -70° и се пропуска озон да барботира през разтвора в продължение на 4 ч и след това 20 минути азот. Прибавят се фосфатен буфер (pH 6, 200 мл) и натриев тиосулфат (пентахидрат, 25.1 г) и сместа се оставя да се затопли до стайна температура. Ексрахира се с етилацетат (4 х 200 мл) при което се • ·
получава жълта твърдамаса (15.82), която се пречиства чрез мигновенна колонна хроматография (етилацетат и след това метанол дихлорометан, 1:15) за да се получи съединението от заглавието (8.62
г). δ (d6- DMSO) 2.56 - 2.67 (m, 2H), 5.14 (широк d, 1Н, J=2Hz), 7.55 и 7.77 (2d, 4Н, J=8 Hz за двата), 8.29 - 8.36 (широк s, 1Н).
Междинно съединение 57
6-(4-трифлуорометил-фенил)пиперидин-2,5-дион, 5-оксим
Пиридин (47 мл) и хидроксиламин хидрохлорид (8.18 г) се прибавят при бъркане към разтвор на 6-(4-трифлуорометил-фенил)пиперидин-2,5-дион (5.04 г) в азот. Сместа се нагрява при кипене на обратен хладник 21 ч, охлажда се до стайна температура, излива се във воден разтвор на хлороводородна киселина (2 М, 100 мл) и се екстрахира с етилацетат (100 мл). Органичният екстракт се промива с воден разтвор на хлороводородна киселина (3 х 100 мл) и събраните водни разтвори се екстрахират с етилацетат (2 х 50 мл). Събраните органични фази се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум за да се получи суровия продукт (5.84 г), който азеотропно се пречиства с толуен (3 х 50 мл). Мигновенна колонна хроматография (дихлорометан : метанол, 12 : 1) дава съединението от заглавието (3.26 г) като неразделима смес от геометрични изомери (2:1). δ (d6- DMSO) за главния изомер: 2.0 - 2.4 (m, 4Н), 5.15 (d, 1Н, J=3.5 Hz), 7.49 и 7.75 (2d, 4Н, J=8 Hz за двата), 8.39 (d, 1Н, J=3.5 Hz), 11.08 (s, 1Н). 1Н-ЯМР сигнали за по-малкия изомер включват 5.77 (d, 1Н, J=2.5 Hz), 7.59 и 7.72 (2d, 4Н, J=8 Hz за двата), 8.10 (d, 1Н, J=2.5 Hz), 11.14 (s, 1Н).
Междинно съединение 58 цис-5-амино-6-(4-трифлуорометил-фенил)-пиперидин-2-он
6-(4-трифлуорометилфенил)пиперидин-2,5-он, 5-оксим (2.6 г) се разтваря в смес от метанол (15 мл) и етанол (60 мл) и се прибавя към
Реней-никел [50 %-на суспензия във вода, 5.05 г, промива се с вода (2 х мл) и етанол (25 мл)] в атмосфера на азот. Сместа се хидрира под 50 • · · · · » · ··· • ·· · · ··· · ···· • · ··· · · · ···· · ··· · · ·· ···· ··· ·· ·· ·· · ·· ·· фунта/инч2 водородно налягане в продължение на 40 ч при стайна температура и след това се филтрува. филтрътът се изпарява под вакуум за да се получи суровия продукт (2.43 г). Мигновенна колонна хроматография (10 % метанол-дихлорометан и след това със същата система разтворители съдържаща 0.5 % концентриран амоняк) дава съединението от заглавието (1.262 г). Масспектрометрия. За
C12H13F3N2O, m/z 259 (ΜΗ4*).
Междинно съединение 59 [4-метокси-3-(2в-фенил-пиперидин-38-иламино-метил)-фенил]цианамид дихидрохлорид
Към суспензия от (3-формил-4-метокси-фенил)-цианамид (0.238 г) в дихлорометан (10 мл) се прибавят 28-фенил-пиперидин-38-иламин (0.225 г), натриев триацетоксиборохидрид (0.5 г) и оцетна киселина (0.14 мл) и сместа се бърка при стайна температура в атмосфера на азот в продължение на 18 ч. Полученият разтвор се третира с 8 % воден разтвор на натриев бикарбонат (20 мл) и се екстрахира с дихлорометан (3 х 30 мл). Събраните органични слоеве се сушат над натриев сулфат и се изпаряват под вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез колонна хроматография като се елуира с дихлорометан : етанол : амоняк (100:10:5). Маслообразният продукт се разтваря в дихлорометан (10 мл) и се третира с разтвор на хлороводород (3 мл от 1 М в етер) за да се получи утайка. Разтворителите се отстраняват и продуктът се суши под вакуум за да даде съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.175 г) с т.т. 255 - 8° (с разлагане).
По подобен начин се получават:
Междинно съединение 60 цис-5-(2-метокси-5-тетразол-1-ил)бензиламино-6-)4-тлрифлуорометил-фенил)-пиперидин-2-он
От цис-5-амино-6-(4-трифлуорометил-фенил)-пиперидин-2-он (404 мг) и 2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензалдехид (411 мг) се получава • ·
съединението от заглавието (273 мг), δ (d6- DMSO) 1.59 = 1.86 (m, ЗН), 2.16 - 2.31 (m, 1 Η), 2.35 - 2.46 (m, 1 Η), 2.95 - 3.09 (m, 1 Η), 3.53 - 3.82 (m, 2H), 3.6 (s, ЗН), 4.78 (s, 1 Η), 7.12 (d, 1H, J=9.5 Hz), 7.47 (d, 2H, J=8 Hz),
7.64 - 7.76 (m, 4H), 7.84 (s, 1H), 9.93 (s, 1H).
Междинно съединение 61 цис-5-[2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)бензиламино]-6-)4тлрифлуорометил-фенил)-пиперидин-2-он
От цис-5-амино-6-(4-трифлуорометил-фенил)-пиперидин-2-он (207 мг) и 2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензалдехид (155 мг) се получава съединението от заглавието (217 мг). Масспектрометрия. За © CaHaFaNeO,,, m/z 461 (МН+).
Междинно съединение 62
4-(5-фенил-тетразол-1 -ил)-фенол
Към суспензия от 4-бензоиламино-фенилов естер на оцетна киселина (10.28 г) в ацетонитрил (200 мл) при 0° се прибавя натриев азид (2.62 г). В атмосфера на азот след това се прибавя на капки трифлуороцетен анхидрид (6.8 мл). След като се бърка при стайна температура 18 ч се прибавя воден разтвор на амоняк (35 %, 200 мл) и сместа се бърка 16 ч. След това сместа се екстрахира с дихлорометан (3 х 150 мл), органичните слоеве се събират, сушат се над натриев © сулфат и се изпаряват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография като се елуира с 10 % етилацетат в дихлорометан за да се получи съединението от заглавието като твърдо вещество (2.5 г).
ТСХ (5% етилацетат/дихлорометан), Rf 0.28.
Междинно съединение 63
N-[1 -(3-формил-4-метокси-фенил)-1 Н-тетразол-5-ил]-ацетамид
Към суспензия на 1-(3-(1,3]диоксолан-2-ил-4-метокси-фенол)-1Нтетразол-5-иламин (0.5 г) в дихлорометан (5 мл) последователно се прибавят триетиламин (0.53 мл), оцетен анхидрид (0.18 мл) и диметиламинопиридин (10 мг). Сместа се бърка в атмосфера на азот 2 ч.
·· ··· ·· · · • · · · · ·· • · · · · ··· ····· • · ··· · · · ···· · ··· 99
9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
След това се прибавя пиридин (1 мл) и сместа се бърка 18 ч. Разтворителите се изпаряват до сухо и остатъкът се разтваря в тетрахидрофуран (10 мл). Прибавя се воден разтвор на хлороводород (10 мл, 2 N) и сместа се бърка 30 мин. Сместа се разрежда с дихлорометан (50 мл) и се прибавя солев разтвор (20 мл). фазите се разделят и водният слой се екстрахира с дихлорометан (2 х 50 мл). Органичните слоеве се съединяват, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват под вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез колонна хроматография като се елуира с етилацетат/дихлорометанова смес и се събира главния продукт. Продуктът изкристализира при стриване в етер за да даде съединението от заглавието като жълто твърдо вещество (155 мг).
ТСХ (5% метанол/дихлорометан), Rf 0.3.
Междинно съединение 64 1-(3-[1,3]диоксолан-2-ил-4-метокси-фенил)-1Н-тетразол
Към суспензия на 2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензалдехид (8 г) в толуен (400 мл) се прибавят етиленгликол (8 мл) и р-толуенсулфонова киселина (50 мг). Сместа се кипи на обратен хладник при условия на Дин и Старк и в атмосфера на азот 12 ч при което престава отделянето на вода. Сместа се оставя да се охлади и течността се отдекантирва и се екстрахира с 8 % воден разтвор на натриев бикарбонат (100 мл). Утаената твърда фаза се разтваря в дихлорометан 1200 мл) и се екстрахира с водния слой. Водният слой след това се екстрахира с дихлорометан (100 мл). Органичните слоеве се събират, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват под вакуум при което се получава съединението от заглавието като жълто твърдо вещество (9.12 г).
ТСХ (5% метанол/метил трет.-бугил етер), Rf 0.5.
По подобен начин се получават:
Междинно съединение 65
1-(3-[1,3]диоксолан-2-ил-4-метокси-фенил)-5-метил-1 Н-тетразол
От 2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензалдехид (400 мг) и етиленгликол (0.32 мл) се получава съединението от заглавието (500 мг) като бледооранжево твърдо вещество с т.т. 103° С.
Междинно съединение 66
1-(3-(1,3]диоксолан-2-ил-4-метокси-фенил)-5-метилсулфанил-1 Нтетразол
От 2-метокси-5-(5-метилсулфанил-тетразол-1-ил)-бензалдехид (2.1
г) и етиленгликол (9.3 мл) се получава съединението от заглавието като белезникаво твърдо вещество (2.3 г).
ТСХ (етилацетат/циклохексан), Rf 0.8.
Междинно съединение 67 (2-[1,3]диоксолан-2-ил-4-метокси-фенил)-цианамид
Към разтвор на 1-(3-(1,3]диоксолан-2-ил-4-метокси-фенил)-1 Нтетразол (9.09 г) в сух тетрахидрофуран (200 мл) при -78° и в атмосфера на азот се прибавя разтвор на н-бутиллитий в хексан (30 мл от 1.6 мола дм’3). Образува се азотен газ. След като се бърка под азот 5 мин сместа се оставя да се затопли до 0° в продължение на 10 мин и след това се прибавя 8 % воден разтвор на натриев бикарбонат (200 мл). След като се бърка 10 мин се прибавя етилацетат (150 мл) и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира с дихлорометан (2 х 200 мл) и органичните слоеве се събират, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват под вакуум за да се получи съединението от заглавието като масло (8.0 г).
ТСХ (5% метанол/метил трет.-бутил етер), Rf 0.7.
Междинно съединение 68
1-(3-(1,3]диоксолан-2-ил-4-метокси-фенил)-1Н-тетразол-5-ил амин
Към разтвор на (2-[1,3]диоксолан-2-ил-4-метокси-фенил)цианамид (7.82 г) в диметилформамид (150 мл) се прибавят амониев хлорид (22.8 г) и натриев азид (18.5 г) и сместа се нагрява при 80° в атмосфера на азот. След 2.5 часа сместа се охлажда и се прибавят солев разтвор (250 мл) и вода (100 мл). Сместа се екстрахира с ···· • · ·· • · ·· • · ··· · • ·· • е·· ·· · • · дихлорометан (3 х 250 мл и 1 х 100 мл). Органичните слоеве се събират, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват под вакуум. Полученият твърд остатък се промива с етер (100 мл) и се суши под вакуум за да се получи съединението от заглавието като бледожълто твърдо вещество (7.2 г).
ТСХ (5% метанол/метил трет.-бутил етер), Rf 0.13.
Междинно съединение 69
5-(5-диметиламино-тетразол-1-ил)-2-метокси-бензалдехид
Към суспензия на 1-(3-(1,3]диоксолан-2-ил-4-метокси-фенил)-1Нтетразол-5-иламин (500 мг) в сух тетрахидрофуран (5мл) се прибавя при стайна температура и под азот разтвор на натриев хексаметил дисилазид (2 мл от 1.0 М в тетрахидрофуран). Сместа се бърка 5 мин преди да се прибави метилйодид (0.15 мл). Сместа се бърка 10 мин и след това отново се прибавя разтвор на натриев хексаметил дисилазид (2 мл; 1.0 М в тетрахидрофуран), бърка се 5 мин и отново се прибавя метилйодод (0.15 мл). Сместа се бърка 18 ч и се прибавя воден разтвор на хлороводород (10 мл; 2 М) и отново се бърка 30 мин. Прибавят се солев разтвор (20 мл) и дихолорометан (50 мл) и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира с дихлорометан (2 х 50 мл) и събраните органични слоеве се сушат над натриев сулфат и изпаряват под вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез колонна хроматографиякато се елуира с 10 % етилацетат в дихлорометан за да се получи съединението от заглавието като жълто твърдо вещество (230 мг).
ТСХ (5% метанол/дихлорометан), Rf 0.45.
По подобен начин се получават:
Междинно съединение 70
5-(5-диметиламино-тетразол-1-ил)-2-метокси-бензалдехид
От 1 -(3-[1,3]диоксолан-2-ил-4-метокси-фенил)-1 Н-тетразол-5иламин (0.5 г) и етилйодид (0.32 мл на две порции) се получава съединението от заглавието като жълто твърдо вещество (0.224 г).
• · · · · • · · · · · · · · · · · · · · · ···· • · · ·· · · ······ ···· · жд · ···· ··· ·· ·· · ·· · ·
ТСХ (5% метанол/дихлорометан), Rf 0.5.
Междинно съединение 71 (3-формил-4-метокси-фенил)-цианамид
Към разтвор на 1-(3-[1,3]диоксолан-2-ил-4-метокси-фенил)-1Нтетразол (0.46 г) в тетрахидрофуран (10 мл) при 0° в азотна среда се прибавя н-бутил литий (1.7 мл; 1.6 М разтвор в хексан). След като се бърка 5 мин се прибавят разреден воден разтвор на хлороводород (5 мл) и ацетон (2 мл). Сместа се бърка 1 ч преди да се прибави дихлорометан (30 мл) и 8 % воден разтвор на натриев бикарбонат (20 мл). Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира с дихлорометан (3 х 30 мл). Органичните слоеве се събират, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват за да се получи оранжев твърд остатък. Продуктът се промива с малки порции от етер и циклохексан и се суши под вакуум за да даде съединението от заглавието като оранжево твърдо вещество (0.13 г).
ТСХ (5% метанол/метил трет.-бутил етер), Rf 0.6.
Междинно съединение 72
2-метокси-5-[5-(3,3,3-трифлуоро-2-оксо-пропил)-тетразол-1-ил]бензалдехид н-Бутиллитий в хексан (0.25 мл; 1.6М) се прибавя към разтвор на 1-(3-[1,3]диоксолан-2-ил-4-метокси-фенил)-1Н-тетразол (100 мг) в тетрахидрофуран (5 мл) при -78° . След 10 мин се прибавя трифлуорооцетен анхидрид (0.064 мл) и реакционната смес се бърка под азот при стайна температура 72 ч., прибавя се 8 %-ен воден разтвор на натриев бикарбонат (20 мл) и продуктът се екстрахира с дихлорометан (3 х 20 мл). Събраните органични слоеве се концентрират под вакуум за да се получи жълто масло. Разтвор на това масло в ацетон (3 мл) и 2 N хлороводородна киселина (3 мл) се бърка при стайна температура 2 ч. Ацетонът се отстранява под вакуум и продуктът се екстрахира с дихлорометан (3 х 20 мл). Събраните органични части се сушат над натриев сулфат и се концентрират под вакуум за да дадат жълта смола. Пречистване чрез хроматографиране с метанол : метил-трет.-бутил етер (2.5 : 97.5) като елуент дава съединението от заглавието (50 мг) като бледожълто твърдо вещество. Т.т. 128°.
Междинно съединение 73
1-(3-(1,3]диоксолан-2-ил-4-метокси-фенил)-5-метансулфонил-1 Нтетразол м-Хлорпербензоена киселина (МСРВА) (1.2 г) се прибавя към разтвор на 1 -(3-(1,3]диоксолан-2-ил-4-метокси-фенил)-5-метилсулфанил1Н-тетразол (800 мг) в хлороформ (15 мл) при стайна температура в среда на азот. След 3 ч допълнително количество от МСРВА (1.2 г) се прибавя и се оставя да се бърка 24 ч. Сместа се излива върху воден разтвор на натриев сулфит (200 мл) и се бърка 30 мин. Екстрахира се с хлороформ (3 х 60 мл), суши се над натриев сулфат и се изпарява при което се получава съединението от заглавието като жълто масло (800 мг).
ТСХ (етилацетат/циклохексан (1 : 1)), Rf 0.5.
Междинно съединение 74
5-(5-метансулфонил-тетразол-1-ил)-2-метокси-бензалдехид
1-(3-(1,3]диоксолан-2-ил-4-метокси-фенил)-5-метансулфонил-1 Нтетразол (800 мг) в тетрахидрофуран (13 мл) и хлороводородна киселина (2N, 7.5 мл) се бъркат при стайна температура 1.5 часа. Разтворът се алкализира с разтвор на натриев бикарбонат (8 %), насища се със солев разтвор (50 мл), екстрахира се с етер (3 х 50 мл), суши се над натриев сулфат и се изпарява при което се получава съединението от заглавието като оранжево твърдо вещество (307 мг).
ТСХ (етилацетат/циклохексан (1 : 1)), Rf 0.5.
Междинно съединение 75
-(4-бензилокси-3-флуоро-фенил)-5-метил-1 Н-тетразол • · • ·
4-Бензилокси-З-флуоро-фениламин като разтвор в оцетна киелина (50 мл) се нагрява при 75° в среда на азот. Прибавя се триетилортоацетат (10.3 мл). След нови 45 мин при тази температура на порции се прибавя натриев азид (7.8 г). Нагряването продължава още 3 ч, реакционната смес се оставя да се охлади през нощта и се излива в разтвор на натриев бикарбонат (8 %, около 500 мл), екстрахира се с дихлорометан (3 х 100 мл), суши се над натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез мигновенна колонна хроматография с елуент дихлорометан/метанол (995 : 5) за да се получи съединението от заглавието като твърдо вещество (4.6 г).
Ф ТСХ (дихлорометан/метанол (995 : 5)), Rf 0.45.
Междинно съединение 76
2-ф л у о ро-4- (5-м етил -тетразо л -1 -и л) -ф ен о л
Суспензия от 1-(4-бензилокси-3-флуоро-фенил)-5-метил-1Нтетразол (4.6 г) в етанол (300 мл) се хидрира при стайна температура и налягане над прередуцирана суспензия от паладии-върху-въглен (10 % паста, 1.4 г) до преставане на поглъщането. Катализаторът се отфилтрува и филтратът се изпарява за да се получи съединението от заглавието като бежово твърдо вещество (3.6 г).
ТСХ (дихлорометан/метанол (995 : 5)), Rf 0.45.
ф Междинно съединение 77 (4-Бензилокси-фенил)-амид на циклопропанкарбоксилна киселина
Циклопропан карбонил хлорид (4.54 мл) се прибавя на капки в продължение на 5 мин при бъркане към разтвор на 4-бензилоксианилин хидрохлорид (11.8 г) и триетиламин (15.33 мл) в дихлорометан (60 мл).
Реакционната смес се бърка при стайна температура в атмосфера на азот 2 ч. Разтворът се разрежда с 2 N хлороводородна киселина (100 мл) и дихлорометан (200 мл). Органичният слой се промива с 2N натриев карбонат (100 мл), с вода (100 мл), със 10 % солев разтвор (50 мл) и се • ·
суши над безводен натриев сулфат. След концентриране под вакуум се получава бледокафява твърда маса която се промива с диетилов етер (3 х 50 мл) за да се получи съединението от заглавието (12г) като бяло твърдо вещество с т.т. 162°.
Междинно съединение 78
-(4-Бензилокси-фенил)-5-циклопропил-1 Н-тетразол
Трифлуорометан сулфонов анхидрид (9.42 мл) се прибавя на капки в продължение на 10 мин към разтвор на (4-бензилокси-фенил)амид на циклопропанкарбоксилна киселина (15 г) и натриев азид (3.64 г) в ацетонитрил (250 мл) при 0°. Реакционната смес се бърка при стайна температура под азот в продължение на 18 ч. Прибавя се 10 % воден разтвор на натриев бикарбонат (80 мл) и органичния слой се отделя. Водният слой се екстрахира допълнително с етилацетат (2 х 100 мл). Събраните органични фази се сушат над безводен натриев сулфат и се концентрират под вакуум за да се получи кафяво масло. Пречистване чрез хроматография с етилацетат : изохексан (1:1) като елуент дава съединението от заглавието (2.4 г) като жълто твърдо вещество с т.т. 118°
Междинно съединение 79
4-(5-циклопропил-тетразол-1-ил)-фенол
Разтвор на 1-(4-бензилокси-фенил)-5-циклопропил-1 Н-тетразол (2.3 г) в етанол (75 мл) се прибавя към суспензия от 10 % паладий върху въглен катализатор (400 мг) в етанол (10 мл) и сместа се бърка в атмосфера на водород 1 ч. Катализаторът се отстранява чрез филтруване и разтворът се концентрира под вакуум за да даде съединението от заглавието (1.57 г) като бледожълто твърдо вещество с т.т. 184°
По подобен начин се получават:
Междинно съединение 80
4-тетразол-2-ил-фениламин
От 2-(4-нитро-фенил)-2Н-тетразол (7,3 г) се получава съединението от заглавието като бежово твърдо вещество (5.4 г).
ТСХ (циклохексан/етилацетат (3 : 1)), Rf 0.65.
Междинно съединение 81
4-(5-метилсулфанил-тетразол-1 -ил)-фенол
Разтвор на натриев хидроксид (2.06 г) във вода (120 мл) и след това метилйодид (3.5мл) се прибавят към разтвор на 1-(4хидроксифенил)-1Н-тетразол-5-тиол (10 г) в тетрахидрофуран (30 мл) и се бърка при стайна температура 5 ч. Сместа се излива в солев разтвор (120 мл), екстрахира се с етилацетат (3 х 60 мл), суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява при което се получава съединението от заглавието като кафяво твърдо вещество (10.64).
ТСХ (дихлорометан/метанол (990 : 10)), Rf 0.42.
Междинно съединение 82
З-Нитро-2-р-толуил-пиридин
Смес от 2-хлоро-5-нитропиридин (10.6 г),р-толуилборна киселина (10.69 г) и тетракис(трифенилфосфин)паладий (О) (0.16 г) в 2 N разтвор на натриев карбонат (100 мл) и диметоксиетан (100 мл) се нагрява при кипене в атмосфера на азот. След 64 ч сместа се охлажда и се филтрува през хифло като се елуира с още диметоксиетан. Филтратът се изпарява под вакуум за да се получи масло което се разтваря отново в етер (300 мл) и се промива с 5 N разтвор на натриев хидроксид (300 мл). Водната фаза се екстрахира отново с етер (300 мл х 2). Събраните органични екстракти се промиват с вода (200 мл), с 1 N хлороводородна киселина (2 х 100 мл) и с наситен разтвор на сол, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум. Получените кристали се стриват с хексан за да се получи съединението от заглавието под формата на жълти кристали (11.66 г).
ТСХ (хексан/етилацетат (2 : 1)), Rf 0.52.
По аналогичен начин се получават:
$1 : ··: · :
·· · ·
Междинно съединение 83
5-(1-етил-1Н-тетразол-5-ил)-2-метокси-бензалдехид
От 5-бромо-1-етил-1Н-тетразол (620 мг) и З-формил-4-метоксифенилборна киселина (0.69 г) се получава съединението от заглавието (483 мг) като бяло твърдо вещество.
ТСХ (етер) Rf 0.2.
Междинно съединение 84
5-(1 -циклопропилметил-1 Н-тетразол-5-ил)-2-метокси-бензалдехид
От смес на 5-бромо-1-циклопропилметил-1 Н-тетразол и 5-бромо2-циклопропил-2Н-тетразол (1.91 г) и З-формил-4-метокси-фенилборна киселина (1.86 г) се получава съединението от заглавието (657 мг) като жълто твърдо вещество. ЯМР (CDCy δ 0.45 (2Н, m); 0.70 (2Н, m); 1.3 (1Н, m); 4.05 (ЗН, s); 4.3 (2Н, d); 7.2 (1Н, d); 8.0 (1Н, m); 8.15 (1 Η, d); 10.55 (1Η s).
Междинно съединение 85 цис-2-р-толуил-пиперидин-З-иламин
З-нитро-2-р-толуил-пиридин (5.0 г) в етанол (200 мл) и концентрирана хлороводородна киселина (15 мл) се хидрират при бъркане над пре-редуциран платинов оксид (1.5 г) при 23° и 1 атм до преставане поглъщането на водород (~ 31 ч). Сместа се филтрува през хифло, като пласта хифло се промива с вода и филтрата след това се изпарява под вакуум. След прекристализиране от изопропанол вода се получава бежава твърда маса. Тя се третира с 2 N разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с дихлорометан (5 х 200 мл). Събраните органични екстракти се сушат върху безводен натриев сулфат и се изпаряват под вакуум за да се получи съединението от заглавието като оранжево-кафяво масло, което изкристализира частично при стоене (2.20 г).
ТСХ (дихлорометан/етанол/амоняк (100:8:1)) Rf 0.43.
Междинно съединение 86
• · · · • · · · • · • · · · (4-бензилокси-фенил)-(1-хлоро-2,2,2-трифлуоро-етилиден)-амин
Смес от трифенилфосфин върху подложка смола (Зммола трифенилфосфин/г смола; 88.6 г) и М-(4-бензилокси-фенил)-2,2,2трифлуоро-ацетамид в тетрахлорометан (800 мл) се нагрява при кипене в атмосфера на азот 18 ч. Сместа се оставя да се охлади, филтрува се, смолата се промива с дихлорометан (1 л) и с етер (1 л). Органичните слоеве се концентрират под вакуум за да се получи съединението от заглавието като жълто твърдо вещество (20.7 г).
ТСХ (циклохексан/етилацетат (9 : 1)) Rf 0.81.
Междинно съединение 87
-(4-бензилокси-фенил)-5-трифлуорометил-1 Н-тетразол (4-бензилокси-фенил)-(1 -хлоро- 2,2,2 - трифлуоро-етилиден)- амин (66 ммола) се прибавя при бъркане и в атмосфера на азот в колба съдържаща ледена оцетна киселина (250 мл) при 70°. След 4 мин се прибавя натриев азид (210 мл) и нагряването продължава 3 ч. След като се охлади сместа се филтрува, филтратът се излива във вода (750 мл) и се екстрахира с дихлорометан (500 мл х 3). Събраните органични екстракти се сушат над безводен натриев сулфат и се изпаряват под вакуум. Пречитва се чрез мигновенна колонна хроматография като се използва хексан - етилацетат (19 : 1) при което се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (14.5 г).
ТСХ (циклохексан/етилацетат (19 : 1)) Rf 0.22.
Междинно съединение 88
4-(5-трифлуорометил-тетразол-1-ил)-фенол
Разтвор на 1-(4-бензилокси-фенил)-5-флуорометил-1 Н-тетразол (45.3 ммола) в етанол (100 мл) и тетрахидрофуран (100 мл) се хидрира при стайна температура и атмосферно налягане над 10 % паладийвъглен катализатор (6 г). След 2 ч сместа се филтрува и филтратът се изпарява за да даде съединението от заглавието (10.4 г) като кремаво твърдо вещество.
• ·
ТСХ (дихлорометан/етанол/амоняк (200:8:1)) Rf 0.3.
Междинно съединение 89
2-метокси-5-тетразол-2-илметил-бензалдехид (А) и 2-метокси-5тетразол-1-илметил-бензалдехид (В)
Смес от 5-бромометил-2-метокси-бензалдехид с 5-хлорометил-2метокси-бензалдехид (0.5 г), тетразол (306 мг) и триетиламин (608 мкл) в дихлорометан (10 мл) се бърка при стайна температура 48 ч. Сместа се промива с хлороводородна киселина (20 мл; 2N), след това с разтвор на натриев карбонат (20 мл; 2N), суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява за да се получи суровият продукт (373 мг). Той се пречиства чрез колонна хроматография, елуира се с етер за да се добие съединението от заглавието (А) (103 мг), ТСХ (етер) Rf 0.37. и съединението от заглавието (В) (170 мг), ТСХ (етер) Rf 0.05.
Междинно съединение 90
2-(40нитро-фенил)-2Н-тетразол
Смес от 1-флуоро-4-нитробензен (20 г), калиев карбонат (23.5 г) и 1Н-тетразол (12 г) в диметилформамид (60 мл) се нагрява при 100° под азот в продължение на 24 ч. След охлаждане разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря във вода, екстрахира се с дихлорометан (4 х 100 мл), суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява като се получава оранжева твърда маса. Тя се пречиства чрез мигновенна колонна хроматография (циклохексан/етилацетат (3 : 1)) за да даде съединението от заглавието като твърдо вещество (6.5 г).
ТСХ (циклохексан/етилацетат (3 : 10)), Rf 0.43.
Междинно съединение 91
4-тетразол-2-ил-фенол
Суспензия от 4-тетразол-2-ил-фениламин (5.4 г) във вода (42 мл) и концентрирана сярна киселина (10 л) се прибавя бавно към разтвор на натриев нитрит (2.3 г) във вода (8.5 мл) при 5°. Полученият зелен разтвор се бърка при тази температура за около 30 мин, третира се със смес от • · • · ······· ··· • ·· · · · · · · ···· • · ····· ······ ···· · • · · · · · · · · gif ·· ·· · ·· ·· вода (50 мл) и конц. сярна киселина (67 мл) и се нагрява при 120° 1 ч. Прибавя се вода (170 мл), реакционната смес се охлажда, насища се със солев разтвор (100 мл) и се екстрахира с дихлорометан (3 х 100 мл), суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява за да даде съедиението от заглавието като оранжево твърдо вещество (1.6 г).
ТСХ (циклохексан/етилацетат (1 : 1)), Rf 0.55.
Междинно съединение 92
2-хидрокси-5-тетразол-2-ил-бензалдехид
Хексаметилентетрамин (5.6 г) се прибавя към 4-тетразол-2-илфенол (1.6 г) в трифлуорооцетна киселина (40 мл) и сместа се нагрява при 60° С 24 ч. След охлаждане, разтворът се излива в сярна киселина (2N, 100 мл), екстрахира се с етер (3 х 100 мл), суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез мигновенна колонна хроматография (дихлорометан) за да даде съединението от заглавието като жълто твърдо вещество (930 мг).
ТСХ (дихлорометан), Rf 0.56.
Междинно съединение 93
2-метокси-5-тетразол-2-ил-бензалдехид
Калиев карбонат (1.06 г) и метилйодид (0.5 мл) се прибавят към разтвор на 2-хидрокси-5-тетразол-2-ил-бензалдехид (930 мг) в диметилформамид (6 мл) при стайна температура. Сместа се бърка 2 ч и след това се изпарява за да се получи оранжева твърда маса. Тя се разтваря във вода (40 мл), екстрахира се с дихлорометан (3 х 30 мл), суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез мигновенна колонна хроматография (дихлорометан) за да даде съединението от заглавието като жълто твърдо вещество (423 мг).
ТСХ (циклохексан/етилацетат (1:1)), Rf 0.44.
Междинно съединение 94
2-метокси-5-(1Н-тетразол-5-ил)-бензалдехид • ·
Трибутил калаен азид (1.7 г) се прибавя към 1-(3-(1,3]диоксолан-2ил-4-метокси-бензонитрил (500 мг) и след това се прибавят още две порции (2 х 1.7 г) трибутил калаен азид. Сместа се бърка при 160° 2 ч. След охлаждане гъстото масло се разделя между 2N разтвор на натриев хидроксид (30 мл) и етер (3 х 30 мл). Водната фаза се подкислява с концентрирана хлороводородна киселина и сместа се екстрахира с етилацетат (3 х 70 мл). Етилацетатните фракции се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират за да се получи съединението от заглавието като бледожълто твърдо вещество (530 мг).
(δ, CDCIg) 4.04 (ЗН, s), 7.18 (1Н, d), 8.43 (1Н, dd), 8.57 (1Н, d), 10.53 (1Н, s).
Междинно съединение 95
2-метокси-5-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-бензалдехид (А) и 2метокси-5-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-бензапдехид (В)
Смес от калиев карбонат (400 мг) и 2-метокси-5-(1 Н-тетразол-5ил)-бензалдехид (400 мг) в диметилформамид (10 мл) се бърка 0.5 час след което се прибавя йодметан (0.18 мл) и бъркането продължава 20 ч. Прибавя се вода (20 мл) и сместа се екстрахира с етилацетат (3 х 20 мл). Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум за да се получи жълто твърдо вещество (370 мг). Този продукт се пречиства чрез мигновенна колонна хроматография като се елуира с петрол/етер (1:1 ->0:1) за да се получи съединението от заглавието (В) (320 мг). ТСХ (дихлорометан/етанол/амоняк (200:8:1)) Rf 0.62 и за съединението от заглавието (А) ТСХ (дихлорометан/етанол/амоняк (200:8:1)) Rf 0.37.
Междинно съединение 96
1-циклопропилметил-1Н-тетразол и 2-циклопропилметил-2Н тетразол
Смес от циклопропилметилбромид (15 г), тетразол (12 г), триетиламин (23.8 мл) и 4-диметиламинопиридин (25 мг) в дихлорометан • ·
(500 мл) се оставя да престои една нощ при стайна температура. Сместа се промива с вода (250 мл) и с 2 N воден разтвор на натриев карбонат (2 х 250 мл), суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум за да даде съединенията от заглавието като около (1:1) смес (8.0 г).
Междинно съединение 97
5-бромо-1-циклопропилметил-1Н-тетразол и 5-бро мо-1 -циклопропил мети л-2Н -тетразо л
Разтвор на бром (21.5 г) в хлороформ (20 мл) се прибавя на капки към разтвор на 1-циклопропилметил-1Н-тетразол и 2циклопропилметил-2Н-тетразол (8.0 г) в оцетна киселина (50 мл) и хлороформ (100 мл) при кипене в атмосфера на азот. След като се нагрява 18 ч сместа се охлажда и се изпарява под вакуум за да се получи червено масло. То се разтваря в етилацетат (200 мл) и се промива с воден разтвор на натриев метабисулфит, с вода (100 мл), след това с наситен солев разтвор, суши се над магнвезиев сулфат и се изпарява под вакуум. При стриване в етер се получава съединението от заглавието (1.91 г) като сиво твърдо вещество.
ТСХ (хексан/етилацетат (9:1)), Rf 0.87.
При изпаряване на матерната луга се получава втора порция от съединението от заглавието като черно масло (7.52 г).
Междинно съединение 98
Метилов естер на 2-метокси-5-(тетразол-1-ил)-бензоена киселина Натриев азид (0.54г) се прибавя при бъркане към разтвор на метилов естер на 2-метокси-5-аминобензоена киселина (1 г) и триетил ортоформиат (1.38 мл) в ледена оцетна киселина (8 мл) и диметилформамид (2 мл). Сместа се нагрява до 79 - 80°. След 1.25 часа разтворът се оставя да се охлади (баня лед-вода) и бавно се прибавя разтвор на натриев нитрит (0.57 г) във вода (10 мл). След като се бърка 30 мин се прибавя вода (40 мл). След 2 часа сместа се филтрува.
• · · · · • · · · · ··· · • ·
Получената утайка се промива с вода и се суши под вакуум при 25° за да даде съединението от заглавието (0.83 г) с т.т. 185 - 187°.
Междинно съединение 99
2-метокси-5-(тетразол-1-ил)фенилметанол
Литиев борохидрид (196 мг) се прибавя при бъркане в атмосфера на азот в охладена (баня лед-вода) суспензия на метилов естер на 2метокси-5-(тетразол-1-ил) бензоена киселина (1 г) в тетрахидрофуран (15 мл). След 2 мин в продължение на 1 минута се добавя разтвор на метанол (288 мг) в тетрахидрофуран (2 мл). Охладителната баня се отстранява и сместа се бърка 86 мин. Разтворът се охлажда (баня ледвода) и се прибавя 3 М воден разтвор на хлороводородна киселина (1 /2 -1 мл) при което се образува гъст гел. Прибавя се вода (5 мл) и още 2 М водна хлороводородна киселина (5 мл). След това се прибавя разтвор на натриев нитрит (325 мг) във вода (1 мл). След 1.25 часа се прибавя вода (15 мл) и полученият разтвор се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива последователно с разредена хлороводородна киселина и с вода и след това се суши над магнезиев сулфат. След изпаряване се получава жълт твърд продукт, който се разбърква с етилацетат (около 3 мл). След филтруване се получава сиво-бял твърд продукт, който се промива със смес от етилацетат и петролеев етер(т.к. 60 - 80°) (1 :1) и се суши за да даде съединението от заглавието (331 мг); ЯМР δ (db-DMSO), 3.88 (s, ЗН), 4.58 (d, 2Н, J=okoho 8 Mz), 5.34 (t, IH, J= около 8 Mz), 7.20 (d, 1H, J= около 10 Mz), 7.75 (dd, 1H, J= около 10 Mz, J = около 4 Mz), 7.86 (d, 1H, J= около 4 Mz), 10.01 (s, 1H).
Междинно съединение 100
2-метокси-5-(тетразол-1-ил)бензалдехид
Активен магнезиев диоксид (77 мг) се прибавя при бъркане към разтвор на 2-метокси-5-(тетразол-1-ил)фенилметанол (40 мг) в тетрахидрофуран (1 мл). След 30 мин сместа се нагрява на маслена • ·
баня при 70°. След нови 30 мин се прибавя допълнително количество от активен магнезиев диоксид (67 мг). След нов 1 ч сместа се оставя да се охлади и се филтрува. филтратът се изпарява за да даде съединението от заглавието като жълт твърд продукт (ЗЗмг); ЯМР δ (d6-DMSO), 4.4 (s, ЗН), 7.53 (d. 1Η. J= около 10 Mz ), 8.12 - 8.23 (m, 2H), 10.12 (s, 1 Η), 10.40 (s, 1H).
Пример 1
1-метокси-5-тетразол-1-ил-бензил)-(цис-2-фенил-пиперидин-3-ил)амин дихидрохлорид
Към разтвор на цис-2-фенилпиперидин-З-ил-амин (1.22 ммола) и 2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензалдехид (1л22 ммола) в дихлорометан (25 мл) се прибавя натриев триацетокси борохидрид (1.70 ммола) и 2 капки ледена оцетна киселина. Сместа се бърка при стайна температура в атмосфера на азот 18 ч. Разтворителят се изпарява под вакуум и към остатъка се прибавя 2 N разтвор на натриев карбонат (20 мл) и се екстрахира с етилацетат (3 х 50 мл). Органичният слой се третира с 2 N хлороводородна киселина (20 мл) и киселата част се алкализира с 2 N разтвор на натриев карбонат и се екстрахира с дихлорометан (3 х 100 мл). Органичните екстракти се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират при което се получава остатък който се пречиства чрез мигновенна колонна хроматография (дихлорометан/етанол/амоняк - 200 : 8 : 1) за да се получи бял шуплест продукт, който се разтваря в етанол (15 мл) и се третира с 1 М хлороводородна киселина в етер (2.5 мл). Разтворителят се отстранява под вакуум и получения бял продукт се стрива с изопропанол и се филтрува за да даде съединението от заглавието (49 %).
Т.т. 242 - 243°
ТСХ (дихлорометан/етанол/амоняк (200:8:1)) Rf 0.5
По подобен начин се получават:
Пример 2 (2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензил)-([23,Зв]-2-фенил-пиперидин-3ил)-амин дихидрохлорид
От 2-метокси-5-(тетразол-1-ил)-бензалдехид (0.55 г) и [23]-фенилпиперидин-[38]-ил-амин (0.47 г) се получава съединението от заглавието като бял твърд продукт с 81 %-ен добив.
Т.т. 243 - 244°
Пример 3 [2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензил]-(цис-2-фенилпиперидин-3-ил)-амин дихидрохлорид
От 2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензалдехид (1.14 ммола) се получава съединението от заглавието като бял твърд продукт с 60%ен добив.
Т.т. 247 - 248°
ТСХ (дихлорометан/етанол/амоняк (100:8:1)) Rf 0.55.
Пример 4 [5-(5-етил-тетразол-1-ил)-бензил]-(цис-2-фенил-пиперидин-3-ил)амин дихидрохлорид
От 5-(5-етил-тетразол-1-ил)-2-метокси-бензалдехид (1.07 ммола) се получава съединението от заглавието като бял твърд продукт с 68%ен добив.
Т.т. 245 - 246°
ТСХ (дихлорометан/етанол/амоняк (200:8:1)) Rf 0.6.
Пример 5
2-метокси-[5-(5-пропил-тетразол-1-ил)-бензил]-(цис-2-фенилпиперидин-3-ил)-амин дихидрохлорид
От 2-метокси-5-(5-пропил-тетразол-1-ил)-бензалдехид (260 мг) се получава съединението от заглавието като бял твърд продукт (343 мг).
Т.т. 247 - 249°
ТСХ (дихлорометан/етанол/амоняк (100:8:1)) Rf 0.47.
Пример 6 [2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензил-([23,33]-2-фенилпиперидин-3-ил)-амин дихидрохлорид
Към разтвор на [23]-фенил-пиперидин-[33]-ил-амин (4.6 ммола) и 2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензалдехид (4.6 ммола) в дихлорометан (50 мл) се прибавя натриев триацетокси борохидрид (6.9 ммола) и 5 капки ледена оцетна киселина. Сместа се изпарява под вакуум и към остатъка се прибавя 2N разтвор на натриев карбонат (30 мл) и се екстрахира с етилацетат (50 мл). Органичният слой се третира с 2 N хлороводородна киселина (50 мл) и киселата част се алкапизира с 2N разтвор на натриев карбонат и се екстрахира с дихлорометан (3 х 100 мл). Органичните екстракти се сушат над калиев карбонат, филтруват се и се концентрират за да дадат остатък, който се пречиства чрез мигновенна колонна хроматография (дихлорометан/етанол/амоняк - 150 : 8 : 1) за да се получи бледожълто масло, което се разтваря в етанол (50 мл) и се третира с 1 М разтвор на хлороводородна киселина в етер (10 мл). Разтворителят се изпарява под вакуум за да даде съединението от заглавието като бял твърд продукт (92 %).
Т.т. 244 - 246°.
ТСХ (дихлорометан/етанол/амоняк (150:8:1)) Rf 0.30.
Пример 7 [2-метокси-5-(5-трифлуорометил-тетразол-1-ил)-бензил]-([23,33]2-фенил-пиперидин-3-ил)-амин дихидрохлорид
Смес от [23]-фенил-пиперидин-[33]-ил-амин (1.14 ммола), 2метокси-5-(5-трифлуорометил-тетразол-1-ил-бензалдехид (1.2 ммола), натриев триацетоксиборохидрид (2.37 ммола) и оцетна киселина (3 капки) в дихлорометан (25 мл) се бърка при 23° в атмосфера на азот 64
ч. Прибавя се 2N разтвор на натриев карбонат (50 мл) и сместа се екстрахира с дихлорометан (3 х 25 мл). Събраните екстракти се промиват с с наситен солев разтвор (50 мл), сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват. След пречистване чрез мигновенна колонна хроматография с дихлорометан/етанол/амоняк (400 : 10 : 1 —>100 : 10 : 1) се получава вискозна безцветно масло. То се разтваря в метанол (10 мл) и се третира с 2N етерен разтвор на хлороводород (~10 мл). Изпарява се под вакуум и при стриване с изопропил ацетат се получава съединението от заглавието каго бял твърд продук (210 мг).
ТСХ (дихлорометан/етанол/амоняк (200:10:1)) Rf 0.39.
Оптично въртене ( 0.003 г/мл вода) +50.35°.
По подобен начин се получават:
Пример 8 [5-(5-циклопропил-тетразол-1-ил)2-метокси-бензил]-(2в-фенилпиперидин-38-ил)-амин дихидрохлорид
От гв-фенил-пиперидин-Зв-иламин (176 мг) и 5-(5-циклопропилтетразол-1-ил)-2-метокси-бензалдехид (244 мг) се получава съединението от заглавието (300 мг) като бледожълт твърд продукт.
Т.т. 272°
ТСХ (дихлорометан/метанол/оцетна киселина/вода (120:15:3:2)) Rf 0.22
Пример 9 [2-метокси-5-(5-метилсулфанил-тетразол-1-ил)-бензил]-(28-фенилпиперидин-Зв -ил)-амин дихидрохлорид
От [28]-фенил-пиперидин-[Зв]-ил-амин (282 мг) и 2-метокси-5-(5метилсулфанил-тетразол-1-ил)-бензалдехид (400 мг) се получава съединението от заглавието като белезникав твърд продукт (484 мг).
Т.т. 245°
ТСХ (дихлорометан/етанол/амоняк (945:50:5)) Rf 0.3.
Пример 10 [2-метокси-5-(5-фенил-тетразол-1-ил)-бензил]-(28-фенилпиперидин-38 -ил)-амин дихидрохлорид • ·
• ··· • · · · • ·
От 2-метокси-5-(5-фенил-тетразол-1-ил)-бензалдехид (0.35 г) и 2Sфенил-пиперидин-38-ил-амин (0.218 г) се получава съединението от заглавието като бял твърд продукт (0.525 г), т.т. 248 - 250°
ТСХ (дихлорометан/етанол/амоняк (200:8:1)) Rf 0.25.
Пример 11 [2-метокси-5-(5-метилимино-4,5-дихидро-тетразол-1-ил)-бензил](28-фенил-пиперидин-ЗЗ -ил)-амин дихидрохлорид
От 2-метокси-5-(5-метилимино-4,5-дихидро-тетразол-1 -ил)бензалдехид (117 мг) и 23-фенил-пиперидин-33-ил-амин (93 мг) се получава съединението от заглавието като бял твърд продукт (200 мг), £ т.т. 260- 263°.
ТСХ (дихлорометан/етанол/амоняк (100:8:1)) Rf 0.05.
Пример 12
М-(1-{2-метокси-3[(28-фенил-пиперидин-38-иламино)-метил]фенил}-1 Н-тетразол-5-ил)-ацетамид дихидрохлорид
От [1 -(3-формил-4-метокси-фенил)-1 Н-тетразол-1 -ил]-ацетамид (141 мг) и 28-фенил-пиперидин-38-ил-амин (100 мг) се получава съединението от заглавието като бял твърд продукт (150 мг), т.т. 228230°.
ТСХ (дихлорометан/етанол/амоняк (100:8:1)) Rf 0.1.
ф Пример 13 [5-(5-диметиламино-тетразол-1-ил)-2-метокси-бензил]-(28-фенилпиперидин-38 -ил)-амин трихидрохлорид
От 5-(5-диметилимино-тетразол-1-ил)- 2-метокси-бензалдехид (200 мг) и 28-фенил-пиперидин-38-иламин (150 мг) се получава съединението от заглавието като бял твърд продукт (200 мг), т.т. 266- 269° (с разлагане).
ТСХ (дихлорометан/етанол/амоняк (100:8:1)) Rf 0.21.
Пример 14 • · ····· · ·♦·· · • · · · · • · · · · /*1 [5-(5-диетиламино-тетразол-1-ил)-2-метокси-бензил]-(28-фенилпиперидин-Зв -ил)-амин трихидрохлорид
От 5-(5-диетилимино-тетразол-1-ил)- 2-метокси-бензалдехид (0.215 г) и гв-фенил-пиперидин-Зв-иламин (0.137 г) се получава съединението от заглавието като бял прах (0.34 г), т.т. 266- 269° (с разлагане).
ТСХ (дихлорометан/етанол/амоняк (100:8:1)) Rf 0.24. Пример 15
1,1,1-трифлуоро-3-(1-{4-метокси-3[(28-фенил-пиперидин-38иламино)-метил]-фенил}-1Н-тетразол-5-ил)-пропан-2-он дихидрохлорид
От гв-фенил-пиперидин-Зв-ил-амин (28 мг)и 2-метокси-5- [5-(3,3,3трифлуоро-2-оксопропил-тетразол-1-ил]-бензалдехид (50 мг) се получава съединението от заглавието като бял твърд продукт (30 мг), т.т. 284°
ТСХ (дихлорометан/етанол/амоняк (100:8:1)) Rf 0.32.
Пример 16 [5-(5-метансулфонил-тетразол-1-ил)-2-метокси-бензил]-(2в-фенилпиперидин-Зв -ил)-амин дихидрохлорид
От [2в]-фенил-пиперидин-[3в]-иламин (125 мг) и 5-(5метансулфонил-тетразол-1-ил)- 2-метокси-бензалдехид (200 мг) и се С получава съединението от заглавието като бял твърд продукт (173 мг), т.т. 235°
ТСХ (дихлорометан/етанол/амоняк (967:30:3)) Rf = 0.12.
Пример 17 [3-флуоро-2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензил]-(2в-фенилпиперидин-Зв -ил)-амин дихидрохлорид
От [2в]-фенил-пиперидин-[38]-иламин (313 мг) и З-флуоро-2метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)- бензалдехид (755 мг) и се получава съединението от заглавието като бял твърд продукт (275 мг), т.т. 222°.
ТСХ (дихлорометан/етанол/амоняк (967:30:3)) Rf = 0.23.
Пример 18 цис-(2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензил)-(2-толуил-пиперидин-3ил)-амин дихидрохлорид
От цис-2-р-толуил-пиперидин-З-иламин (0.167 г) и 2-метокси-5-(5тетразол-1-ил)-бензалдехид (0.180 г) се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (237 мг), т.т. 152 - 153°.
ТСХ (дихлорометан/етанол/амоняк (200:8:1)) Rf 0.20.
Пример 19 цис-[2-метокси-5-(5-трифлуорометил-тетразол-1-ил)-бензил]-[ртолуил-пиперидин-3-ил]-амин дихидрохлорид
От цис-2-р-толуил-пиперидин-З-иламин (0.300 г) и 2-метокси-5-(5трифлуорометил-тетразол-1-ил)-бензалдехид (0.429 г) се получава съединението от заглавието като бледожълто твърдо вещество (145 мг), т.т. 240°.
ТСХ (дихлорометан/етанол/амоняк (100:8:1)) Rf 0.35.
Пример 20 цис-[2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензил]-(р-толуилпиперидин-3-ил)-амин дихидрохлорид
От цис-2-р-толуил-пиперидин-З-иламин (0.500 г) и 2-метокси-5-(5метил-тетразол-1-ил)-бензалдехид (0.573 г) се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (191 мг), т.т. 252 - 253°.
ТСХ (дихлорометан/етанол/амоняк (95:4:1)) Rf 0.22.
Пример 21 цис-[2-(3-бромо-фенил)- пиперидин-3-ил]-(2- метокси-5-тетразол1-ил-бензил)-амин дихидрохлорид
От цис-2(3-бромо-фенил)-пиперидин-3-иламин (0.500 г) и 2метокси-5-тетразол-1-ил-бензалдехид (0.403 г) се получава съединението от заглавието като кремаво твърдо вещество (145 мг), т.т. 245° (с разлагане)
ТСХ (дихлорометан/етанол/амоняк (100:8:1)) Rf 0.40.
Пример 22 цис-[2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензил]-[2-(4-метоксифенил)-пиперидин-3~ил]-амин дихидрохлорид
От цис-(4-метокси-фенил)-пиперидин-3-иламин (443 мг) цис-2-(4метокси-фенил)-пиперидин-3-иламин дихидрохлорид (677 мг) се разпределя между дихлорометан (50 мл) и 0.88 амоняк (10 мл). фазите се разделят и водната се екстрахира с дихлорометан (2 х 30 мл). Събраните органични слоеве се промиват с вода (20 мл) със солев разтвор (20 мл), сушат се над безводен натриев сулфат и се изпаряват под вакуум при което се получава свободната база (443 мг) и 2-метокси5-(5-метил-тетразол-1-ил)бензалдехид (469 мг) за да даде съединението от заглавието (115 мг) като бял прах с т.т. >145° (потъмнява), >190° се разлага.
ТСХ (дихлорометан/етанол/амоняк (150:8:1)) Rf 0.23.
Пример 23 цис-[2-(3-бромо-4-метил-фенил)- пиперидин-3-ил]-[(2-метокси-5-(5метил-тетразол-1 -ил)-бензил]-амин дихидрохлорид
От 2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензалдехид (812 мг) и цис-2-(3-бромо-4-метил-фенил)-пиперидин-3-иламин (1.03 г) се получава съединението от заглавието като бял прах (752 мг), т.т. >220° с разлагане.
ТСХ (дихлорометан/етанол/амоняк (150:8:1)) Rf 0.27.
Пример 24 цис-[2-(3-хлоро-фенил)- пиперидин-3-ил]-(2-метокси-5-тетразол-1ил)-бензил)-амин дихидрохлорид
От 2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензапдехид (300 мг) и цис-2-(3хлоро-фенил)-пиперидин-3-иламин (423 мг) [цис-2-(3-хлоро-фенил)пиперидин-3-иламин дихидрохлорид (360 мг) се разпределя между дихлорометан (30 мл) и 0.88 амоняк (10 мл). Фазите се разделят и водната се екстрахира с дихлорометан (2 х 20 мл). Събраните органични • · ·
слоеве се промиват с вода (30 мл) със солев разтвор (30 мл), сушат се над безводен натриев сулфат и се изпаряват под вакуум при което се получава свободната база (260 мг) на съединението от заглавието като бял прах с т.т. >218° (потъмнява), >245° се разлага.
ТСХ (дихлорометан/етанол/амоняк (150:8:1)) Rf 0.24.
Пример 25 [23-(4-флуоро-фенил)-пиперидин-33-ил]-[2-метокси-5-(5трифлуорометил-тетразол'1 -ил)-бензил]-амин дихидрохлорид
От 23-(4-флуоро-фенил)-пиперидин-3-иламин (300 мг) и 2-метокси5-(5-трифлуорометил-тетразол-1-ил)-бензалдехид (418 мг) се получава съединението от заглавието (450 мг) като светложълт твърд продукт с т.т. 274°.
ТСХ (дихлорометан/етанол/амоняк (100:8:1)) Rf 0.57.
Пример 26 цис-[2-(3-флуоро-фенил)- пиперидин-3-ил]-[2-метокси-5-(5трифлуорометил-тетразол-1 -ил)-бензил]-амин дихидрохлорид
От [цис-2-(3-флуоро-фенил)-пиперидин-3-иламин (361 мг) и 2метокси-5-(5-трифлуорометил-тетразол-1-ил-бензалдехид (506 мг) се получава съединението от заглавието (140 мг) като бледожълто твърдо вещество с т.т. 239°.
ТСХ (дихлорометан/етанол/амоняк (100:8:1)) Rf 0.51.
Пример 27 цис-[2-(3-флуоро-4-метилфенил)- пиперидин-3-ил]-[2-метокси-5-(5метилтетразол-1 -ил)-бензил]-амин дихидрохлорид
От [цис-2-(3-флуоро-4-метилфенил)-3-пиперидинамин (0.407 г) и 2-метокси-5-(5-метилтетразол-1-ил)-бензалдехид (0.452 г) се получава съединението от заглавието (0.603 г) като кремаво твърдо вещество δ (D2O) 2.00 - 2.40 (m, ЗН), 2.28 (s, ЗН), 2.48 - 2.58 (m, 1 Η), 2.60 (s, ЗН), 3.27 - 3.40 (m, 1 Η). 3.60 - 3.74 (m, 1Η), 3.75 (s, ЗН), 4.00 - 4.08 (m, 1 Η), 4.15 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 4.48 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 4.95 (d, 1H, J=3.5 Hz), 6.93 - 7.09 • ·
(m, 2H), 7.13 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.36 - 7.47 (m, 2H), 7.68 (dd, 1H, J=8.5 и 2 Hz). Микроанализ за C22H27FN6O.2HCI.0.11 H2O:
изчислено: C 54.44; H 6.07; N 17.31; Cl 14.61; H2O 0.4%; намерено: C 53.98; H 5.98; N 17.05; Cl 14.6; H2O 0.4%;
Пример 28 цис-[2-(3-флуорофенил)-пиперидин-3-ил]-[2-метокси-5-(5метилтетразол-1 -ил)-бензил]-амин дихидрохлорид
От [цис-2-(3-флуорофенил)-3-пиперидинамин (0.390 г) и 2метокси-5-(5-метилтетразол-1-ил)-бензалдехид (0.46 г) се получава свободната база (0.6 г) част от която (0.376 г) се третира с хлороводород за да даде съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.409 г). δ (D2O) 2.05 - 2.4 (m, ЗН), 2.45 - 2.58 (m, 1 Η), 2.58 (s, ЗН), 3.28 - 3.41 (m, 1 Η), 3.66 - 3.74 (m, 1Η), 3.78 (S, ЗН), 4.01 - 4.09 (m, 1 Η),
4.15 (d, 1 Η, J=13 Hz), 4.45 (d, 1H, J=13 Hz), 5.01 (d, 1H, J=3.5 Hz), 7.07 7.26 (m, 3H), 7.30 (dt, IH, J=8 и 2 Hz), 7.46 (d, IH, J=2.5 Hz), 7.52 - 7.60
(m, IH), 7.67 (dd, 1H, J=9 и 2.5 Hz). Микроанализ за
C2iH 25FN6O.2HCI.0.1 H2O:
изчислено: C 53.52; H 5.82; N 17.83; Cl 15.05; H2O 0.4 %;
намерено: C 53.53; H 5.72; N 17.85; Cl 14.9; H2O 0.4 %;
Пример 29 (28,38)-[2-(4-флуорофенил)-пиперидин-3-ил]-(2-метокси-5тетразол-1 -ил-бензил)-амин дихидрохлорид
От 28-(4-флуорофенил)-3-пиперидинамин-Зв-иламин-2П, 3R-6nc(4-метил-бензилокси)сукцинат (2.14 г), който се разтваря във воден амоняк (25 мл концентриран амоняк в 25 мл вода) и екстрахиране с хлороформ (3 х 40 мл) се получава свободната база като бистра течност (0.642 г) и 2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензалдехид (710 мг) се получава съединението от заглавието като бяло прахообразно вещество (603.6 мг), δ (D2O) 2.05 - 2.37 (m, ЗН), 2.45 - 2.59 (m, 1 Η), 3.26 - 3.49 (m, 1 Η), 3.6 -
3.75 (m, 1Η), 3.77 (s, ЗН), 3.98 -4.07 (m, 1Н), 4.17 и 4.41 (2d, 2Н, J = 12.5 Hz
за двата), 4.98 (d, 1Н, J=2 Hz), 7.22 (q, 3H, J=8 Hz), 7.39 (dd, 2H, J = 7.5 и 5 Hz), 7.66 (d, 1H, J=2.5), 7.85 (dd, 1H, J=8 и 2 Hz), Микроанализ за C20H23FN6O.2HCI.0.3 H2O:
изчислено: C 52.14; H 5.60; N 18.24; H2O 1.2%; намерено: C 51.95; H 5.46; N 18.09; H2O 1.2%; Пример 30 цис-[2-(4-флуорофенил)-пиперидин-3-ил]-[2-метокси-5(метилтетразол-1 -ил)-бензил]-амин дихидрохлорид
От цис-2-(4-флуорофенил)-3-пиперидинамин (96 мг) и 2- метокси5-(5-метилтетразол-1-ил)-бензалдехид (113 мг) се получава съединението © от заглавието (34 мг); δ (D2O) 2.03 - 2.35 (m, ЗН), 2.42 - 2.55 (m, 1 Η), 2.58 (s, ЗН), 3.25 - 3.39 (m, 1 Η), 3.60 - 3.73 (m, 1 Η), 3.78 (s, ЗН), 3.94 - 4.03 (m, 1Н), 4.13 и 4.39 (2d, 2Н, J = 13 Hz за двата), 4.98 (d, 1Н, J=4 Hz), 7.18 (d, 1H, J=9 Hz), 7.27 (t, 2H, J=8.5 Hz), 7.23 - 7.47 (m, 3H), 7.65 (dd, 1H, J=8.5 и 2.5 Hz). Микроанализ за C21H25FN6O.2HCI.0.7 H2O:
изчислено: C 52.33; H 5.94; N 17.44; H2O 2.6 %; намерено: C 52.14; H 5.94; N 17.28; H2O 2.6%; Пример 31 цис-[2-(3,4-дифлуорофенил)-пиперидин-3-ил]-[2-метокси-5-(5(метилтетразол-1 -ил)-бензил]-амин дихидрохлорид © Цис-2-(3,4-дифлуорофенил)-3-пиперидинамин (1.46 г) и 2метокси-5-(5-метилтетразол-1-ил)-бензалдехид (218 мг) дават редукционния аминиран продукт (187 мг) част от който (120 мг) се третира с концентрирана хлороводородна киселина (3 капки) за да се получи съединението от заглавието (64 мг); δ (D2O) 2.03 - 2.36 (m, ЗН), 2.42 - 2.56 (m, 1 Η), 2.58 (s, ЗН), 3.26 - 3.40 (m, 1 Η), 3.62 - 3.74 (m, 1 Η), 3.81 (s, ЗН), 3.97 - 4.06 (m, 1 Η), 4.15 и 4.42 (2d, 2Η, J=13.5 Hz за двата), 4.98 (d, 1Н, J=3.5 Hz), 7.18 - 7.52 (m, 5H), 7.68 (dd, 1H, J=9 и 2.5 Hz). Микроанализ за C21H24F2N6O .2HCI изчислено: C 51.75; H 5.38; N 17.25%;
намерено: С 51.74; Н 5.17; N 17.31 %;
Пример 32 цис-[2-(3,4-дифлуорофенил)-пиперидин-3-ил]-[2-метокси-5тетразол-1 -ил)-бензил]-амин дихидрохлорид Цис-2-(3,4-дифлуорофенил)-3-пиперидинамин (356 мг) и 2метокси-5-тетразол-1-ил)-бензалдехид (360 мг) се получава съединението от заглавието (529 мг); δ (D2O) 2.05 - 2.38 (m, ЗН), 3.25 3.39 (m, 1 Η), 3.62 - 3.95 (m, 1 Η), 3.81 (s, ЗН), 3.95 - 4.05 (m, 1 Η), 4.16 и
4.41 (2d, 2Η, J = 13 Hz за двата), 4.95 (d, 1Η, J = 3 Hz), 7.13 - 7.30 (m, ЗН),
7.41 (q, 1 н, J=8 Kz), 7.69 (d, 1H, J=2 Hz) 7.86 (dd, 1H, J=8 и 2 Hz) 9.59
C (s, 1H). Микроанализ за ^Η^ΝθΟ .2HCI. 0.4 H2O:
изчислено: С 49.99; Н 5.20; N 17.49; Н?О 1.5%; намерено: С 49.89; Н 5.03; N 17.38; Н2О 1.5%; Пример 33 цис-[2-(3,4-дифлуоро-фенил)-пиперидин-3-ил]-[2-метокси-5-(5трифлуорометил-тетразол-1 -ил)-бензил]-амин дихидрохлорид
Цис-2-(3,4-дифлуоро-фенил)-3-пиперидин-3-иламин (93 мг) и 2метокси-5-(5-трифлуорометил-тетразол-1-ил)-бензалдехид (120 мг) се получава съединението от заглавието (46 мг) като бяло твърдо вещество с т.т. 266°.
ф ТСХ (дихлорометан/етанол/амоняк (100:8:1)) Rf 0.42.
Пример 34 цис-[2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензил]-[2-(4трифлуорометил-фенил)-пиперидин-3-ил]- амин дихидрохлорид
Боран (1 М в тетрахидрофуран, 2.53 мл) се прибавя при бъркане към разтвор на цис-5-[2-метокси-5-(5-метил-тетразол-1-ил)-бензиламно]6-(4-трифлуорометил-фенил)-пиперидин-2-он (193.8 мг) в сух тетрахидрофуран (10 мл). Сместа се бърка при стайна температура в атмосфера на азот 70 ч, към нея се прибавя наситен воден разтвор на натриев карбонат, екстрахира се с етилацетат и се суши над магнезиев • · · • ·
сулфат. След отстраняване на разтворителя се получава остатък, който се третира с трифлуорооцетна киселина (1 мл) в метанол (25 мл) и се нагрява на парна баня 30 мин. След изпаряване се получава трифлуорооцетната сол, която се разделя между воден натриев карбонат (2 М, 50 мл) и етилацетат (50 мл). Органичният слой се отделя, промива се с още воден разтвор на натриев карбонат (2 М, 2 х 50 мл), суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум за да се получи суровия продукт (199 мг). Той се пречиства чрез мигновенна колонна хроматография като се елуира с 5 % метанол - дихлорометан за да даде редукционния продукт (115.8 мг). Редукционният продукт (107.3 Си мг) се разтваря в смес от диоксан (0.7 мл) и етилацетат (0.3 мл) и се прибавя концентрирана хлороводородна киселина (0.26 мл). Получената бяла утайка се изолира чрез филтруване, промива се с етер и се суши (98.5 мг). Тази хидрохлоридна сол се разтваря в смес от метанол (5 мл) и вода (0.6 мл) и се прибавя ацетон (20 мл). Образуваната твърда фаза се отфилтрува, суши се при 40 - 45° под вакуум за да се получи съединението от заглавието като кремав твърд продукт (43.9 мг), δ (D2O) 2.08 - 2.42 (m, ЗН), 2.46 - 2.56 (m, 1 Η), 2.68 (s, ЗН), 3.28 - 3.43 (m, 1 Η), 3.72 (S, ЗН), 3.70 - 3.82 (m, 1 Η), 4.05 - 4.16 (m, 2Η), 4.44 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 5.07 (d, 1H, J=3 Hz), 7.09 (d, 1H, J=9 Hz), 7.41 (d, 1H, J=2 Hz), 7.49 (d, 1H, ♦ J=8 Hz), 7.64 (dd, 1H, J=9 и 2 Hz), 7.81 (d, 1H, J=8 Hz).
Масспекгрометрия за C22H25F3N6O, m/z 447 (MH+).
По подобен начин се получават
Пример 35 цис-(2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензил)-[2-(4-трифлуорометилфенил)-пиперидин-3-ил]- амин дихидрохлорид
От цис-5-[2-метокси-5-тетразол-1 -ил)-бензиламно]-6-(4трифлуорометил-фенил)-пиперидин-2-он (273.1 мг) и боран (1 М в тетрахидрофуран, 3.7 мл) се получава съединението от заглавието (98.8 мг), δ (D2O) 2.05 - 2.60 (m, 4Н), 3.27 - 3.44 (m, 1H), 3.67 - 3.83 (m, 1H), 3.71 • ·
(s, ЗН), 4.08 - 4.21 (m, 2H), 4.44 (d, 1H, J = 13 Hz), 5.05 (d, 1H, J=3 Hz), 7.09 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.45 (d, 2H, J=8 Hz), 7.66 (d, 1H, J=2 Hz), 7.78 (d, 2H, J=8), 7.83 (dd, 1H, J=8.5 и 2 Hz), 9=59 (s, 1H). Масспектрометрия за C21H23F3N6O, m/z 433 (MH+).
Пример 36 [5-(5-амино-тетразол-1-ил)-2-метокси-бензил]-(28-фенилпиперидин-Зв -ил)-амин трихидрохлорид
Към свободната база на [4-метокси-3-(2в-фенил-пиперидин-38иламино-метилфенил] цианамид дихидрохлорид (0.08 г) в диметилформамид (1 мл) се прибавят натриев азид (0.13 г) и амониев хлорид (0.16 г) и сместа се нагрява при 100° в продължение на 18 ч в азотна атмосфера. Сместа се оставя да се охлади и се прибавя солев разтвор (1- мл). Разтворът се екстрахира с дихлорометан (3 х 10 мл) и органичните слоеве се събират, сушат се над безводен натриев сулфат и се изпаряват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография като се елуира с дихлорометан : етанол : амоняк (200 : 8 : 1). Изолираният продукт се разтваря в дихлорометан (5 мл) и се третира с хлороводород (1 мл от 1М разтвор в етер) за да се получи бяла утайка. Разтворителите се изпаряват за да се получи съединението от заглавието (0.048 г) с т.т. 228 - 230°
ТСХ (дихлорометан/етанол/амоняк (100:8:1)) Rf 0.1.
Пример 37 (2-етокси-5-тетразол-1-ил-бензил)- [(28,38]-2-фенил)-пиперидин-3ил) амин дихидрохлорид
Към разтвор на [28]-фенилпиперидин-[38]-иламин (1.9 ммола) в дихлорометан (20 мл) се прибавя оцетна киселина (2.7 ммола). След това се прибавя натриев триацетоксиборохидрид (2.7 ммола), сместа се бърка 2 ч и се отстранява разтворителя. Остатъкът се разпределя между етилацетат (50 мл) и 2 N разтвор на натриев карбонат. Водната фаза се екстрахира отново с етилацетат (2 х 50 мл) и събраните органични фази • · ·· ·· · · · ·· ·· се сушаг над безводен натриев сулфат. Концентрира се и се получава смолест продукт който се разтваря в горещ етанол (10 мл) и се третира с концентрирана хлороводородна киселина. Кристалите се събират и сушат при което се получава съединението от заглавието (0.68 г).5 (D2O) 1.32 (ЗН, t, J= 9 Hz), 2.15 (2Н, m), 2.35 (1H, m), 2.56 (1H, m), 3.33 (1H, m), 3.74 (1H, m), 4.00 (2H, m), 4.20 (1H, d, J = 16 Hz), 4.47 (1H, d, J=16 Hz), 4.98 (1H, d, J=4 Hz), 7.12 (1H, d, J=9 Hz), 7.25 (2H, m), 7.45 (3H, m), 7.63 (1H, d, J=3 Hz), 7.82 (1H, dd, J= 3, 9 Hz), 9.58 (1H, s).
Микроанализ за C21H26N6O ,2HCl:
C изчислено: C 55.55; H 6.25; N 18.26; Cl 15.7 %;
намерено: C 55.51; H 6.14; N 18.41; Cl 15.6%;
По подобен начин се получават:
Пример 38 (2-изопропокси-5-тетразол-1 -ил-бензил)- [(2в,38]-2-фенилпиперидин-3-ил) амин дихидрохлорид
От 2-изопропил-5-тетразол-1-илбензалдехид (1.29 ммола) се получава съединението от заглавието (0.44 г) като бяли кристали.
δ (D2O) 1.30 (6Н, m), 2.14 (2Н, m), 2.38 (1Н, m), 2.55 (1Н, m), 3.33 (1Н, m), 3.72 (1 Η, m), 4.02 (1Η, m), 4.18 (1Н, d, J=16 Hz), 4.40 (1H, d, J=16 q Hz),4.63 (1H, m), 4.93 (1H, d, J=3 Hz), 7.19 (3H, m), 7.39 (3H, m), 7.60 (1H, d, J=3 Hz), 7.82 (1H, dd, J= 3, 9 Hz), 9.58 (1H, s).
Микроанализ за C22H28N6O.2HCI. 0.8 H2O: изчислено: C 55.07; H 6.64; N 17.51; Cl 14.8%;
намерено: C 55.13; H 6.64; N 17.47; Cl 14.8%;
Пример 39 (2-метокси-5-тетразол-2-ил-бензил)- (2в-фенил-пиперидин-38-ил)амин дихидрохлорид
От [28]-фенилпиперидин-[Зв]-иламин (173 мг) и 2-метокси-5тетразол-2-ил-бензалдехид (200 мг) се получава съединението от заглавието като твърдо бяло вещество (285 мг) с т.т. 222°.
• · • · • · • · · · · · · • ·· · · · · · • · ····· ······
85’ ТСХ (дихлорометан/етанол/амоняк (945:50:5)) Rf 0.3.
Пример 40 (2-метокси-5-тетразол-2-илметил-бензил)- (2в-фенил-пиперидинЗв-ил)- амин дихидрохлорид
От [23]-фенилпиперидин-[33]-иламин (134 мг) и 2-метокси-5тетразол-1-илметил-бензалдехид (165 мг) се получава съединението от заглавието като твърдо бяло вещество (235 мг) с т.т. 222°.
ТСХ (дихлорометан/етанол/амоняк (100:8:1)) Rf 0.29.
[a]D = +53.13° ( с = 0.002 г/мл, Н2О).
Пример 41 (2-метокси-5-тетразол-2-илметил-бензил)- (23-фенил-пиперидинЗЗ-ил)- амин дихидрохлорид
От [28]-фенилпиперидин-[33]-иламин (81 мг) и 2-метокси-5тетразол-1-илметил-бензалдехид (100 мг) се получава съединението от заглавието като твърдо бяло вещество (122 мг) с т.т. 222°.
ТСХ (дихлорометан/етанол/амоняк (100:8:1)) Rf 0.36.
vmax (KBr) 3412, 2927, 1561, 1510, 1455, 1259, 1029 см'1.
Пример 42 [2-метокси-5-(1 -метил-1 Н-тетразол-5-ил)-бензил]-(цис-2-фенилпиперидин-3-ил)- амин дихидрохлорид
От 2-фенил-пиперидин-З-иламин (81 мг) и 2-метокси-5-(1-метил1Н-тетразол-5-ил)-бензалдехид (100 мг) се получава съединението от заглавието (50 мг).
ТСХ (дихлорометан/етанол/амоняк (200:8:1)) Rf 0.06.
δ (CDCIg) 1.45 (1Н, dq), 1.59 (1H, tt), 1.69 (2H, brs), 1.87 (1H, tt), 2.14 (1H, brd), 2.73 - 2.87 (2H, td и q), 3.26 (1H, ddd), 3.53, 3.73 (2H, AB), 3.62 (ЗН, s), 3.89 (1H,d), 4.0 (ЗН, s), 6.84 (1H, d), 7.12 - 7.31 (6H, m), 7.56 (1H, dd).
Пример 43 • · • · • · · · · · · • ·· · · ··· • · · · · · · * · · · ·
[2-метокси-5-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-бензил]-(цис-2-фенилпиперидин-3-ил)- амин дихидрохлорид
От 2-фенил-пиперидин-З-иламин (240 мг) и 2-метокси-5-(2-метил2Н-тетразол-5-ил)-бензалдехид (300 мг) се получава съединението от заглавието (370 мг).
ТСХ (дихлорометан/етанол/амоняк (200:8:1)) Rf 0.10.
δ (CDCIa) 1.41 (1Н, dq), 1.61 (1Н, tt), 1.91 (1Н. ft), 1.69 (2Η, brs), 2.16 (1Н, brd), 2.8 (1 Η, td), 2.84 (1 Η, q), 3.28 (1 Η, ddd), 3.44, 3.75 (2Η, AB), 3.47 (ЗН, S), 3.88 (1 H,d), 4.39 (ЗН, s), 6.75 (1H, d), 7.16 - 7.33 (5H, m), 7.81 (1Η, d), 7.94 (1H, dd).
© Пример 44 [5-(1 -етил-1 Н-тетразол-5-ил)-2-метокси-бензил]-(23-фенилпиперидин-Зв-ил)- амин дихидрохлорид
От 5-(1 -етил-1 Н-тетразол-5-ил)-2-метокси-бензалдехид (430 мг) и [23]-фенил-пиперидин-[33]-иламин (326 мг) се получава съединението от заглавието (434 мг) като твърдо бяло вещество с т.т. 273 - 4°
ТСХ (дихлорометан/етанол/амоняк (100:8:1)) Rf 0.43.
Пример 45 [5- (1 -цикло про пи лм етил-1 Н -тетразо л-5-ил) -2-м етокси-бензил ]- (2Sфенил-пиперидин-ЗЗ-ил)- амин дихидрохлорид © От 5-(1-циклопропилметил-1Н-тетразол-5-ил)-2-метоксибензалдехид (300 мг) и [28]-фенил-пиперидин-[33]-иламин (204 мг) се получава съединението от заглавието (320 мг) като твърдо жълто вещество с т.т. 250 - 252°
ТСХ (дихлорометан/етанол/амоняк (94:5:1)) Rf 0.34.
Фармацевтични примери Пример А.
Стерилна формулировка • · • · · · · · · • · · · ··· · · · • ·· · · ♦ · · · ···· • · ··· · · · ···· · ··· · ·
Състав мг/мл
съединението от пример 2 (дихидрохлорид) 0.3 мг
натриев хлорид (съгласно САЩ фармакопея) 6.0 мг
натриев ацетат (съгласно САЩ фармакопея) 2.6 мг
Оцетна киселина 1.1 мг
вода за инжекции (съгласно САЩ фармакопея) до 1 мл
Съставките се разтварят в част от водата за инжекции и разтворът се довежда до краен обем осигуряващ 0.25 мг/мл от съединението от пример 2 под формата на свободна база.
Разтворът се налива в опаковки за инжекции като ампули, флакони или спринцовки. Ампулите, флаконите или спринцовките могат да се пълнят асептично и/или след това да се стерилизират, например чрез автоклавиране при 121° С.
Други стерилни формулировки могат да се приготвят по подобен начин, съдържащи 6 мг от съединението от пример 2 (дихидрохлорид), така че да се осигурят 5 мг/мл от съединението от пример 2 като свободна база.
Таблетки за орално приложение
Таблетките могат да се приготвят по обичайните методи като директно компримиране или мокро гранулиране.
Таблетките могат да са покрити с филм с помощта на подходящи филмообразуващи вещества, като Opadry White, тип YS-1-7027, като се използват стандартни техники. Алтернативно таблетките могат да са покрити със захар.
Пример Б
Директно компримиране
Таблетка мг/таблетка
съединение от пример 2 (дихидрохлорид 0.6 мг
магнезиев стеарат 0.75 мг
авицел РН 102 до 10.00 мг
9
9
Съединението от пример 2 (дихидрохлорид) се прекарва през сито 30 меша и се смесва с авицел РН 102 и магнезиев стеарат. Получената смес се компримира в таблетки като се използва подходяща машина за таблетиране снабдена с 9/32 диаметър щанци, така че да осигурява 0.5 мг/таблетка от съединението от пример 2 като свободна база.
По подобен начин могат да се приготвят таблетки съдържащи друга концентрация от съединението от пример 2 (дихидрохлорид) като например 2, 4, 6.0 или 12.0 мг/таблетка, така че да се осигуряват 2, 5 и 10 мг/таблетка от съединението от пример 2 като свободна база.
© Пример В
Мокро гранулиране
Може да се използва описаната в пример Б формулировка . Съединението от пример 2 (дихидрохлорид) се разтваря в подходящ обем гранулиращ разтвор (пречистена вода или 10 % PVP К29/32 във вода). След сушене гранулите се пресяват, например през сито с отвори 20 меша, и се смесват с магнезиев стеарат. След това гранулите се компримират в таблетки, както е описано в пример Б.
Таблетки с друга концентрация, както тези описани в пример Б, могат да се приготвят по подобен начин.
© Пример Г
Супозиторий
Съединение от пример 2 (дихидрохлорид) 10.0 мг
Витепсол W32, твърда мазнина до 2000.0 мг
Във високооборотен смесител при приблизително 36° С в продължение на 15 минути се смесват микронизираното лекарство със част от стопения Витепсол W32. Хомогенизираната каша се прибавя към останалото количество стопен Витепсол W32 и се смесва при около 36° докато се постигне задоволителна дисперсия. Запълват се формички с • · ···· ······ • ·· · · ··· · ···· • · ··· · · · ···· · ··· · ·
¢)-7 · · · · ····
Ο«Τ· · · · · · · ···
2000 мг от формулировката за да се получат 10 мг/супозитория от съединението от пример 2 (дихидрохлорид).
Пример Д
Капсули
мг/капсула
съединение от пример 2 (дихидрохлорид) 12.0 мг
полиетиленгликол 92.89 мг
пропиленгликол до 200 мг
Смесват се полиетиленгликол и пропиленгликол които при необходимост може да се затоплят. Бърка се до хомогенност. Прибавя
С се фино стритото съединение от пример 2 (дихидрохлорид). Отново се бърка до хомогенност. Запълва се подходяща желатинова маса за да се получат меки желатинови капсули съдържащи 200 мг от формулировката с което се осигуряват 10 мг/капсула от съединението от пример 2 като свободна база. Други концентрации, например 0.5, 2.0 и 5.0 мг/капсула от съединението от пример 2 като свободна база, могат да се приготвят по подобен начин.
Пример Е
Сироп за приемана през устата
мг/мл
съединение от пример 2 (дихидрохлорид) 6.0 мг
захар 200 мг
метилпарабен 1.2 мг
пропилпарабен 0.15 мг
ароматизатори 1.5 мг
лимонена киселина 0.1 мг
пречистена вода до 1 мл
Парабените се разтварят в малко количество вода която е нагрята до приблизително 90° С. Парабеновият разтвор се прибавя в погаля ма част от останалата вода с бъркане. Прибавят се и се разтварят и • · · · ··· ··· • ·· · · ··· · ···· • · ··· · · ······ ···· · ·· ···· ··· gg·.........
останалите компоненти, формулировката се допълва до крайния обем и се бърка до хомогенност, формулировката се запълва в съдчета с обем за единична доза или в шише в което се поставят повече дози осигуряващи 5 мг/мл от съединението от пример 2 като свободна база.
Пример Ж
Трансдермална система
Съединение от пример 2 (дихидрохлорид) 5 % (от съединение от формула (1))
Течен силикон 90 %
Колоидален силиконов диоксид 5%
Силиконовата течност и лекарството се смесват и за да се увеличи вискозитета се прибавя колоидалния силиконов диоксид. След това получената формулировка се дозира в полимерни листове, които след това се запечатват, състоящи се от: освобождаващ полиестер външен слой, залепващо към кожата лепило от силикон или акрилови полимери, контролна мембрана представляваща полиолефин (например полиетилен или поливинилацетат) или полиуретан, и непропускаща основна мембрана от многослоен полиестер.
Пример 3
Лиофилизиран продукт
Съединение от пример 2 (дихидрохлорид) 6.0 мг
манитол 50.0 мг
ацетатен буфер 8.2 мг
вода за инжекции до 1 мл
Съставките се разтварят в малка част от водата за инжекции, формулировката се допълва до крайния обем и се бърка до хомогенност, филтрува се през стерилизиращ филтър и се пълни в стъклени флакони. Лиофилизира се и флаконите се запечатват. Допълва се с подходящ разтворител преди употреба.
Пример И • · • · · · « · · ··· • ·· · · · · · · ···· • · ··· · · · ···· · ··· · ·
Твърди желатинови капсули
съединение от пример 2 (дихидрохлорид) 12.00 мг
лактоза 80.00 мг
магнезиев стеарат 0.75 мг
авицел pH 102 до 150.00 мг
Съединението от пример 2 (дихидрохлорид) се прекарва през сито 30 меша и се смесва с лактоза, авицел pH 102 и магнезиевия стеарат. Получената смес се капсулира в твърди желатинови капсули с помощта на подходяща капсулираща машина, при което се осигуряват 10 мг/капсула от съединението от пример 2 като свободна база.
Капсули с други концентрации могат да се приготвят по подобен начин така че да осигуряват 0.5, 2 или 5 мг/капсула от съединението от пример 2 като свободна база.
Биологични данни
Както по-горе беше споменато, съединенията от изобретението показват че инхибират повръщане предизвикано от облъчване в пор, като се използва теста описан по-рано. По-специално съединението от пример 2, (2-метокси-5-тетразол-1-ил-бензил)-([2в,33]-2-фенилпиперидин-3-ил)-амин дихидрохлорид, инхибира предизвикано от облъчване повръщане в пор, когато съединението се приложи 1.5 часа преди облъчването в доза 0.1 мг/кг подкожно. Съединението от пример 7, [2-метокси-5-(5-трифлуорометил-тетразол-1-ил)-бензил]-([2в,38]-2фенил-пиперидин-3-ил)амин дихидрохлорид, инхибира предизвикано от облъчване повръщане в пор, при прилагане на съединението 1.5 часа преди облъчването в доза 0.03 мг/кг подкожно.
Не са наблюдават странични или токсични въздействия през време на горните опити на живо, дължащи се на прилаганите съгласно изобретението съединения.
•ι
Преработени претенции в • · ·· · ·· · · отговор на Доклада от МПЕ

Claims (16)

1. Съединение с формула (I)
R2 в която R1 означава CV4 алкокси група; R2 означава
R3 означава водород или халогенен атом;
R4 и R5 може всеки от тях независимо един от друг да означава водород или халогенен атом или една См алкилова, См алкокси или трифлуорметилова група;
R6 означава водороден атом, С1Ч алкил, (СН)тциклопропил, -S (0)^.4 алкил, фенил, NR7R8, CH2C(O)CF3 или трифлуорометилова група,
R7 и R8 могат независимо един от друг да представляват водороден атом, CV4 алкилова или ацилова група;
х означава нула или 1;
η означава нула, 1 или 2;
m означава нула или -ι · и тяхни фармацевтично приемливи соли и сол вати.
2. Съединение съгласно претенция 1, в което R1 означава См алкокси група; R2 означава
N=N β
R означава водороден атом, См алкил, циклопропил или трифлуорометилова група, х означава нула и R3, R4 и R5 може всеки от тях да означава водороден атом.
3. Съединение съгласно претенция 1 или 2, при което R1 е метокси група.
4. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 3 при което R2 означава
N=N
5. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 4 в което R3 представлява водород.
6. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 5 в което R4 и R5 всеки от тях означава водороден атом.
7. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 6 в което R6 означава водороден атом, См алкил или трифлуорометилова група.
8. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 7 в което х означава нула.
9. Съединение което представлява (2-метокси-5-тетразол-1-илбензил)-(2в-фенил-пиперидин-33-ил)-амин или негова фармацевтично приемлива сол или солват.
• · · · ··· ·· ·· ···· · · · ··· • ·· · · ··· · ···· • · ··· · · · ···· · ··· · · • Λ· · · · ♦ · · · • ф · · ·· · · · ··
10. Съединение което представлява [2-метокси-5-(5трифлуорометил-тетразол-1-ил)-бензил]-(2в- фенил-пиперидин-Зв-ил)амин или негова фармацевтично приемлива сол или солват.
11. Съединение съгласно претенции 9 или 10 под формата на дихидрохлоридна сол.
12. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 11 за използване в лечебната практика.
13. фармацевтичен състав съдържащ съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 11 или негова фармацевтично приемлива сол или солват заедно с фармацевтично приемлив носител.
14. Метод за лечение на състояние в което са посредници тахикинините, включително веществото Р и други неврокинини, при бозайник състоящ се в прилагане на ефективно количество от съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 11 или негова фармацевтично приемлива сол или солват.
15. Използване на съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 11, или негова фармацевтично приемлива сол или солват, при приготвянето на лекарство за приложение при лечение на състояния в които са посредници тахикинините, включително веществото Р и други неврокинини.
16. Метод за получаване на съединение с формула (I), съгласно определенията в претенция 1, или на негова фармацевтично приемлива сол или солват състоящ се в (А) взаимодействие на съединение с формула (II) н
R4
R5 със съединение с формула (III) • · • · ···· ··· ··· • ·· · · ··· · ···· • · ··· · · · ···· · ··· · · ·· ···· · · · • 4 ·· ·· · ·· ·· последвано от редукция ; или съгласно друг общ метод (В), съединенията с формула (I), в която R2 е групата (А), както е определена по-горе,, х представлява нула и R6 е -NH2 могат да се получат чрез взаимодействие на съединения с © формула (XXIII)
NHCN с амониев хлорид и натриев азид; или (С) чрез редуциране на съединение с формула (XXIV)
BG100487A 1993-09-22 1996-04-09 3-(5-тетразолил-бензил)амино-пиперидинови производни, методи за получаването им и фармацевтични състави с тях, използвани κακτο при метод за лечение, така и за производство на лекарства с приложе- ние при лечение на състояния, в които тахикинините са посредници BG62169B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939319606A GB9319606D0 (en) 1993-09-22 1993-09-22 Chemical compounds
GB9326583A GB9326583D0 (en) 1993-12-31 1993-12-31 Chemical compounds
PCT/EP1994/003129 WO1995008549A1 (en) 1993-09-22 1994-09-20 3-(5-tetrazolyl-benzyl)amino-piperidine derivatives and antagonists of tachykinins

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100487A true BG100487A (bg) 1996-12-31
BG62169B1 BG62169B1 (bg) 1999-04-30

Family

ID=26303560

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100487A BG62169B1 (bg) 1993-09-22 1996-04-09 3-(5-тетразолил-бензил)амино-пиперидинови производни, методи за получаването им и фармацевтични състави с тях, използвани κακτο при метод за лечение, така и за производство на лекарства с приложе- ние при лечение на състояния, в които тахикинините са посредници

Country Status (30)

Country Link
US (2) US5703240A (bg)
EP (1) EP0720609B1 (bg)
JP (2) JP2865872B2 (bg)
CN (1) CN1061041C (bg)
AP (1) AP495A (bg)
AT (1) ATE173255T1 (bg)
AU (1) AU681190B2 (bg)
BG (1) BG62169B1 (bg)
CA (1) CA2172529A1 (bg)
CO (1) CO4290298A1 (bg)
CZ (1) CZ285479B6 (bg)
DE (1) DE69414590T2 (bg)
DK (1) DK0720609T3 (bg)
ES (1) ES2123829T3 (bg)
FI (1) FI961270A (bg)
GR (1) GR3029354T3 (bg)
HK (1) HK1004219A1 (bg)
HR (1) HRP940575B1 (bg)
HU (1) HU217428B (bg)
IL (1) IL111002A (bg)
IS (1) IS4208A (bg)
NO (1) NO307830B1 (bg)
NZ (1) NZ273614A (bg)
OA (1) OA10576A (bg)
PE (1) PE18295A1 (bg)
PL (1) PL179585B1 (bg)
SI (1) SI0720609T1 (bg)
SK (1) SK280901B6 (bg)
UA (1) UA44711C2 (bg)
WO (1) WO1995008549A1 (bg)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9317987D0 (en) * 1993-08-26 1993-10-13 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
IL111002A (en) * 1993-09-22 1998-09-24 Glaxo Group Ltd History of piperidine, their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
AU4437896A (en) * 1995-01-12 1996-07-31 Glaxo Group Limited Piperidine derivatives having tachykinin antagonist activity
GB9505692D0 (en) * 1995-03-21 1995-05-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9513117D0 (en) * 1995-06-28 1995-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
TW458774B (en) 1995-10-20 2001-10-11 Pfizer Antiemetic pharmaceutical compositions
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
GB9525296D0 (en) * 1995-12-11 1996-02-07 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5998439A (en) 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
EP0912173A1 (en) * 1996-06-26 1999-05-06 Warner-Lambert Company Use of a tachykinin antagonist for the manufacture of a medicament for the treatment of emesis
MX9706196A (es) * 1996-08-14 1998-02-28 Pfizer Compuestos triciclicos de piperidinilamino como antagonistas de la sustancia p.
MX9706944A (es) * 1996-09-12 1998-08-30 Pfizer Quinuclidinas sustituidas con tetrazolilo como antagonistas de la sustancia p.
US6117855A (en) 1996-10-07 2000-09-12 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of a NK-1 receptor antagonist and an antidepressant and/or an anti-anxiety agent
CA2273856A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
CA2273809A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating movement disorders
ATE274908T1 (de) * 1996-12-02 2004-09-15 Merck Sharp & Dohme Die verwendung von nk-1 rezeptor antagonisten für die behandlungen von stress störungen
CA2273800A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders with anxiety
JP2001504851A (ja) * 1996-12-02 2001-04-10 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド 性的機能不全の治療のためのｎｋ−１受容体拮抗薬の使用
CA2273807A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating schizophrenic disorders
DE69732133T2 (de) * 1996-12-02 2005-12-22 Merck Sharp & Dohme Ltd., Hoddesdon Verwendung von NK-1 Rezeptorantagonisten zur Behandlung von schweren Depressionen
US6114315A (en) * 1996-12-02 2000-09-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders with anxiety
AU729708B2 (en) * 1996-12-02 2001-02-08 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating severe anxiety disorders
JP2001508412A (ja) * 1996-12-02 2001-06-26 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド 認識障害の治療のためのｎｋ−１受容体拮抗薬の使用
US6613765B1 (en) 1996-12-02 2003-09-02 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders
US6100256A (en) * 1996-12-02 2000-08-08 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptors antagonists for treating schizophrenic disorders
US5977104A (en) * 1996-12-02 1999-11-02 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
WO1998024444A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating substance use disorders
US5861417A (en) * 1996-12-19 1999-01-19 Hoechst Marion Roussel, Inc. Heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives
AU744261B2 (en) * 1997-04-24 2002-02-21 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating eating disorders
US6214846B1 (en) 1997-06-27 2001-04-10 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted 3-(benzylamino)piperidine derivatives and their use as therapeutic agents
GB9716457D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9716463D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2298779A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders
CA2298777A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating mania
GB9723544D0 (en) * 1997-11-07 1998-01-07 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6156749A (en) * 1997-12-01 2000-12-05 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating movement disorders
US6271230B1 (en) 1997-12-01 2001-08-07 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating cognitive disorders
US6087348A (en) * 1997-12-01 2000-07-11 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating stress disorders
GB9816897D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
ES2327600T3 (es) * 1999-02-18 2009-11-02 Novasearch Ag Uso de antagonistas del receptor de la 5-ht3 para el tratamiento de enfermedades musculoesqueleticas.
JP2001039954A (ja) * 1999-05-24 2001-02-13 Tomono Agrica Co Ltd ヘテロ環誘導体
WO2002028853A1 (fr) * 2000-10-02 2002-04-11 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Compose de benzylamine, son procede de production et produit intermediaire correspondant
AU2002247127A1 (en) * 2001-02-14 2002-08-28 Duke University Therapy for cerebral vasospasm
US20040142929A1 (en) * 2001-07-06 2004-07-22 Ramon Merce-Vidal Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinoles for the treatment of urinary incontinence
US20030083345A1 (en) * 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury
US7491737B2 (en) * 2002-10-30 2009-02-17 Merck & Co., Inc. Heterarylpiperidine modulators of chemokine receptor activity
GB0308968D0 (en) * 2003-04-17 2003-05-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
US7579480B2 (en) 2003-08-01 2009-08-25 Toyo Kasei Kogyo Company Limited Alkoxy-(tetrazol-1-yl)benzaldehyde compound and process for producing the same
CN1580283A (zh) * 2003-08-13 2005-02-16 清华大学 一种检测核酸分子的方法
US7671072B2 (en) * 2003-11-26 2010-03-02 Pfizer Inc. Aminopyrazole derivatives as GSK-3 inhibitors
GB0409098D0 (en) * 2004-04-23 2004-05-26 Glaxo Group Ltd Medicament
CN101119969B (zh) 2004-07-15 2014-04-09 阿尔巴尼分子研究公司 芳基和杂芳基取代的四氢异喹啉及其阻断去甲肾上腺素、多巴胺和血清素的重摄取的应用
JP2006137691A (ja) * 2004-11-11 2006-06-01 Toyo Kasei Kogyo Co Ltd ２−アルコキシ−５−テトラゾリル−ベンズアルデヒド化合物の製造方法
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
JP5258561B2 (ja) 2005-07-15 2013-08-07 アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド アリール置換およびヘテロアリール置換テトラヒドロベンズアゼピンならびにノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの再取り込みを遮断するためのその使用
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
SI2805945T1 (sl) 2007-01-10 2019-09-30 Msd Italia S.R.L. Amid substituirani indazoli, kot inhibitorji poli(ADP-riboza)polimeraze(PARP)
CN101641099A (zh) * 2007-01-24 2010-02-03 葛兰素集团有限公司 包含3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪或r(-)-2,4-二氨基-5-(2,3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶和nk1的药物组合物
EP2145884B1 (en) 2007-04-02 2014-08-06 Msd K.K. Indoledione derivative
EP2520561B1 (en) 2007-06-08 2016-02-10 MannKind Corporation IRE-1A Inhibitors
WO2009002495A1 (en) 2007-06-27 2008-12-31 Merck & Co., Inc. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
WO2009111354A2 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
US8188314B2 (en) * 2008-06-24 2012-05-29 Valeant Pharmaceuticals International Benzyloxy anilide derivatives useful as potassium channel modulators
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
ES2446971T3 (es) 2009-05-12 2014-03-11 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo, heteroarilo, y heterociclo y su uso
ES2662072T3 (es) 2009-05-12 2018-04-05 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y uso de la misma
ES2528404T3 (es) 2009-05-12 2015-02-10 Bristol-Myers Squibb Company Formas cristalinas de (S)-7-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y sus usos
WO2011046771A1 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Schering Corporation SUBSTITUTED PIPERIDINES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
WO2012018754A2 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP3587574B1 (en) 2010-08-17 2022-03-16 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
EP2632472B1 (en) 2010-10-29 2017-12-13 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012145471A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Insulin-like growth factor-1 receptor inhibitors
EP2729147B1 (en) 2011-07-04 2017-09-06 IRBM - Science Park S.p.A. Nk-1 receptor antagonists for treating corneal neovascularisation
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
US9233979B2 (en) 2012-09-28 2016-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
PL2925888T3 (pl) 2012-11-28 2018-03-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Kompozycje i sposoby do stosowania w leczeniu nowotworów
CA2895504A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
BR112019028034A2 (pt) 2017-06-30 2020-07-07 Chase Therapeutics Corporation composições de antagonista de nk-1 e métodos para uso no tratamento da depressão
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
US20210015834A1 (en) 2018-02-26 2021-01-21 Ospedale San Raffaele S.R.L. Nk-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
US20230134843A1 (en) 2020-03-11 2023-05-04 Ospedale San Raffaele S.R.L. Treatment of stem cell deficiency

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA41251C2 (uk) * 1990-01-04 2001-09-17 Пфайзер, Інк. Гідровані азотвмісні гетероциклічні сполуки, похідні піперидину, фармацевтична композиція та спосіб пригнічення активності речовини р в організмі
US5332817A (en) * 1990-01-04 1994-07-26 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
US5232929A (en) * 1990-11-28 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use
DE9290083U1 (de) * 1991-06-20 1994-02-17 Pfizer Fluoralkoxybenzylamino-Derivate von stickstoffhaltigen Heterocyclen
AU5169693A (en) * 1992-12-10 1994-07-04 Pfizer Inc. Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles and use as substance p antagonists
IL111002A (en) * 1993-09-22 1998-09-24 Glaxo Group Ltd History of piperidine, their preparation and the pharmaceutical preparations containing them

Also Published As

Publication number Publication date
OA10576A (en) 2002-06-03
HRP940575A2 (en) 1997-02-28
DE69414590D1 (de) 1998-12-17
UA44711C2 (uk) 2002-03-15
CN1135218A (zh) 1996-11-06
ATE173255T1 (de) 1998-11-15
FI961270A (fi) 1996-05-03
CZ285479B6 (cs) 1999-08-11
NO961156D0 (no) 1996-03-21
CN1061041C (zh) 2001-01-24
IL111002A (en) 1998-09-24
US5703240A (en) 1997-12-30
AU7697494A (en) 1995-04-10
JPH09505275A (ja) 1997-05-27
CA2172529A1 (en) 1995-03-30
CZ83096A3 (en) 1996-09-11
JP2865872B2 (ja) 1999-03-08
ES2123829T3 (es) 1999-01-16
SK38396A3 (en) 1997-02-05
NO307830B1 (no) 2000-06-05
JPH11106341A (ja) 1999-04-20
CO4290298A1 (es) 1996-04-17
HUT75648A (en) 1997-05-28
EP0720609A1 (en) 1996-07-10
AP495A (en) 1996-05-28
HU217428B (hu) 2000-01-28
HU9600722D0 (en) 1996-05-28
IS4208A (is) 1995-03-23
GR3029354T3 (en) 1999-05-28
HK1004219A1 (en) 1998-11-20
IL111002A0 (en) 1994-11-28
AP9400671A0 (en) 1994-10-31
PL313619A1 (en) 1996-07-08
HRP940575B1 (en) 2000-06-30
DE69414590T2 (de) 1999-04-15
EP0720609B1 (en) 1998-11-11
AU681190B2 (en) 1997-08-21
BG62169B1 (bg) 1999-04-30
US5843966A (en) 1998-12-01
SI0720609T1 (en) 1999-02-28
PE18295A1 (es) 1995-07-27
SK280901B6 (sk) 2000-09-12
PL179585B1 (pl) 2000-09-29
DK0720609T3 (da) 1999-07-26
FI961270A0 (fi) 1996-03-19
WO1995008549A1 (en) 1995-03-30
NO961156L (no) 1996-05-21
NZ273614A (en) 1997-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG100487A (bg) 3-(5-тетразолил-бензил)амино-пиперидинови производни, методи за получаването им и фармацевтични състави с тях, използувани както при метод за лечение, така и за производство на лекарства с приложениепри лечение на състояния, в които са посредници тахикинините
JP3925662B2 (ja) タキキニンアンタゴニスト活性を有するピペリジン誘導体
US5919803A (en) 3-benzylamino-2-phenylpiperidines as neurokinin antagonists
AU715558B2 (en) Spiro-piperidine derivatives and their use as tachykinin antagonists
US20230295154A1 (en) Heterocyclic glp-1 agonists
PL203071B1 (pl) Pochodne piperydyny, ich zastosowania, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz sposób ich wytwarzania
EP3083601B1 (en) Piperidine derivatives having multimodal activity against pain
CZ295410B6 (cs) Polymorfní forma 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluormetyl)fenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluor)fenyl-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazol)methylmorfolinu s antagonistickým účinkem na tachykininové receptory
JP2002540107A (ja) テトラヒドロピラン誘導体および治療薬としてのそれの使用
TW202216712A (zh) 一種高活性的ｈｐｋ１激酶抑制劑
JP3752130B2 (ja) 掻痒治療用新規４−アリールピペリジン誘導体
RU2136675C1 (ru) Производные 3-(5-тетразолилбензил)аминопиперидина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе
BG103685A (bg) Хиноксалиндиони
EP1773823B1 (fr) Derives de 4-arylmorpholin-3-one, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0639568A1 (en) Piperidine compounds, their preparation and use in the treatment of neurodegenerative disorders
JP2010536919A (ja) ノルエピネフリン、セロトニンまたはドーパミン再取り込み阻害剤として有用な３−アザビシクロ（４．１．０）ヘプタン誘導体
JP2010539216A (ja) Ｍ１受容体にて活性を有する化合物および医薬としてのそれらの使用