BR112019028034A2 - composições de antagonista de nk-1 e métodos para uso no tratamento da depressão - Google Patents
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Abstract
A presente invenção descreve a combinação de um antagonista de NK1 com pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, útil no tratamento de distúrbios depressivos, incluindo distúrbios depressivos maiores.
Description
COMPOSIÇÕES DE ANTAGONISTA DE NK-1 E MÉTODOS PARA USO NO
[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos, Série Nº 62/527.215, depositado em 30 de junho de 2017, cuja divulgação é incorporada na presente invenção por referência na sua totalidade.
[002] A presente invenção refere-se ao campo do tratamento da depressão.
[003] A presente invenção inclui combinações farmacêuticas compreendendo a (S)-6-propilamino-4,5,6,7- tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e um antagonista do receptor de neurocinina subtipo-1 (“antagonista de NK1”), incluindo combinações de doses fixas, e seu uso no tratamento de distúrbios depressivos maiores.
[004] A presente invenção também inclui métodos para o tratamento de distúrbios depressivos pela administração de um antagonista do receptor de neurocinina subtipo-1 (na presente invenção abaixo referido como “antagonista de NK1”) em combinação com uma dose diária de pramipexol que é de até 10 vezes, de até 4,7 vezes, ou de 1,1 a 10 vezes a dose diária máxima de pramipexol recomendada para o alívio dos sintomas motores da doença de Parkinson. A invenção também inclui o uso de um antagonista de NK1 para o tratamento de distúrbios depressivos em combinação com uma dose diária de pramipexol que é de até 10 vezes, de até 4,7 vezes ou de 1,1 a 10 vezes maior que a dose diária máxima de pramipexol recomendada para o alívio dos sintomas motores da doença de Parkinson. A invenção também inclui uma composição farmacêutica compreendendo, tal como um ingrediente ativo, uma dose alta de (S)-6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3- benzotiazol-2-amina ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um antagonista de NK1.
[005] “CGI”: Impressão Clínica Global.
[006] “CNS”: Sistema Nervoso Central.
[007] “IR”: Liberação imediata do ingrediente ativo de uma composição.
[008] “ER”: Liberação prolongada do ingrediente ativo de uma composição.
[009] “GI”: Gastrointestinal.
[0010] “AE(s)”: Efeito(s) adverso(s).
[0011] “DSM-5”: Manual Diagnóstico e Estatístico de Distúrbios Mentais, 5ª edição.
[0012] “HAMD”: Escala de Classificação de Depressão de Hamilton.
[0013] “MADRS”: Escala de Classificação de Depressão de Montgomery e Asberg.
[0014] “MDD”: Distúrbio Depressivo maior.
[0015] “MAOIs”: inibidores da monoamina oxidase.
[0016] “NIMH”: Instituto Nacional de Saúde Mental.
[0017] “DP”: Doença de Parkinson.
[0018] “Distúrbio depressivo persistente”: também chamado de distimia.
[0019] “PMDD”: Transtorno disfórico pré-menstrual.
[0020] - “Antagonista de NK1”: um antagonista do receptor de neurocinina subtipo-1, na literatura também referido como antagonista do receptor de NK1 ou inibidor do receptor NK1.
[0021] - “Dose eficaz diária de antagonista de NK1”: como usado na presente invenção, refere-se a uma dose diária do referido antagonista de NK1 de 1 µg a 600 mg.
[0022] - “Pramipexol”: a (S)-6-propilamino-4,5,6,7- tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina, como princípio ativo, incluindo a base livre e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, a menos que especificado de outra forma.
[0023] - “Dose diária eficaz de pramipexol” ou “dose terapeuticamente eficaz de pramipexol”: uma dose diária de pramipexol equivalente a pelo menos uma dose diária aprovada de dicloridrato de pramipexol monohidratado para o tratamento da DP, esta dose diária eficaz incluindo doses diárias baixas usadas durante o período de titulação.
[0024] - “dose eficaz/forma unitária” ou “dose eficaz por forma unitária”, em referência ao pramipexol: uma quantidade de pramipexol por forma unitária equivalente a pelo menos uma quantidade de dicloridrato de pramipexol monohidratado por forma unitária aprovada para o tratamento da DP, essa quantidade incluindo quantidades baixas por forma unitária usada durante o período de titulação.
[0025] - “sais ou solvatos dos mesmos ou” sais e solvatos dos mesmos, com referência a qualquer antagonista de NK1 ou pramipexol: esta expressão indica que qualquer sal do referido pramipexol ou do referido antagonista de NK1 pode ser solvatado com um solvente, normalmente água.
[0026] “SSRIs”: inibidores seletivos da recaptação de serotonina.
[0027] “NDRIs”: Inibidores da recaptação de norepinefrina e dopamina.
[0028] “TCAs”: Antidepressivos tricíclicos.
[0029] “TTS”: Sistema Terapêutico Transdérmico.
[0030] “Transtornos depressivos”: incluem, mas não estão limitados a, distúrbio depressivo maior (MDD), distúrbio depressivo persistente (distimia), depressão bipolar, transtorno afetivo sazonal (DAU), depressão psicótica, transtorno disfórico pré-menstrual (PDD), depressão periparto (pós-parto), depressão situacional e depressão atípica. A característica comum desses distúrbios depressivos é a presença de humor triste, vazio ou irritável, acompanhado por alterações somáticas e cognitivas que afetam significativamente a capacidade de funcionamento do indivíduo. A diferença entre esses distúrbios são questões de duração, tempo ou etiologia presumida. Ver Depressive Disorders, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Quinta Edição, dsm.psychiatryonline.org/doi/10.1176/appi.books.97808904255
96.dsm04.
[0031] - “Dose tolerada máxima”, “dose tolerada máxima” ou “MTD” se refere e é definida como a dose mais alta de um fármaco ou tratamento que não causa efeitos colaterais inaceitáveis. Por exemplo, a dose tolerada máxima é determinada em ensaios clínicos, testando doses crescentes em diferentes grupos de pessoas até que seja encontrada a dose mais alta com efeitos colaterais aceitáveis. A dose do pramipexol pode ser superior à dose tolerada máxima de pramipexol para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente. Em particular, de 1,1 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de pramipexol para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente, o que inclui, mas não está limitado a, uma dose de 1,5 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de pramipexol para a tratamento da depressão quando administrada isoladamente, uma dose de 2,5 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de pramipexol para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente, uma dose de 3 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de pramipexol para o tratamento de depressão quando administrada isoladamente, uma dose de 4 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de pramipexol para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente e uma dose de 6 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de pramipexol para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente.
[0032] O distúrbio depressivo maior (MDD), também conhecido como depressão ou depressão clínica, é um transtorno de humor comum, mas grave, associado a uma carga significativa, afetando cerca de 16% da população dos EUA em sua duração de vida (revisado em Souza et al., 2015). A depressão é um dos transtornos mentais mais comuns nos EUA. A pesquisa atual sugere que a depressão é causada por uma combinação de fatores genéticos, biológicos, ambientais e psicológicos.
[0033] Os custos estimados do MDD são de cerca de 83 bilhões de dólares por ano, devido a muitos fatores psicossociais, incluindo perda de dias úteis (revisado em
Souza et al, 2015). As estimativas são de que, em média, uma pessoa deprimida perde 27,2 dias úteis por ano (revisado em Souza et al, 2015). Uma parte significativa da carga corresponde a tratamentos mal sucedidos. A remissão dos sintomas depressivos é alcançada em apenas um terço dos pacientes com MDD após o primeiro ensaio antidepressivo (revisado em Souza et al, 2015), e os tratamentos sem sucesso contribuem substancialmente para o sofrimento e os custos sociais observados.
[0034] Os sinais e sintomas da depressão tipicamente incluem o seguinte: humor persistente, triste, ansioso ou “vazio”; sentimentos de desesperança ou pessimismo; irritabilidade; sentimentos de culpa, inutilidade ou desamparo; perda de interesse ou de prazer em hobbies e atividades; diminuição de energia ou fadiga; movendo-se ou falando mais devagar; sentindo-se inquieto ou tendo problemas para ficar parado; dificuldade em se concentrar, lembrar ou tomar decisões; dificuldade para dormir, acordar cedo ou dormir demais; apetite e/ou alterações de peso; pensamentos de morte ou suicídio, ou tentativas de suicídio; dores, dores de cabeça, cãibras ou problemas digestivos sem uma causa física clara e/ou que não aliviam mesmo com o tratamento (NIMH, Saúde e Educação, Informações sobre Saúde Mental, como publicado no site da NIMH). Nem todo mundo que está deprimido experimenta todos os sintomas. Algumas pessoas experimentam apenas alguns sintomas, enquanto outras podem experenciar muitos. Para o diagnóstico de depressão, os sinais e sintomas devem estar presentes a maior parte do dia, quase todos os dias, por pelo menos duas semanas (DSM- 5).
[0035] A depressão pode ocorrer em qualquer idade (NIMH, Saúde e Educação, Informações sobre Saúde Mental, como publicado no site da NIMH), mas geralmente começa na idade adulta. A depressão é agora reconhecida como ocorrendo em crianças e adolescentes, embora às vezes se apresente com irritabilidade mais proeminente do que o humor baixo. A depressão, especialmente na meia-idade ou em adultos mais velhos, pode coexistir com outras doenças médicas graves, tais como, diabetes, câncer, doenças cardíacas e doença de Parkinson. Os fatores de risco incluem: histórico pessoal ou familiar de depressão; grandes mudanças na vida, trauma ou estresse; certas doenças físicas e medicamentos.
[0036] Algumas formas de depressão são ligeiramente diferentes ou se desenvolvem sob circunstâncias únicas (NIMH, Saúde e Educação, Informações sobre Saúde Mental, como publicado no site da NIMH), tais como:
[0037] Transtorno depressivo persistente (também chamado de distimia) com início precoce ou tardio e com ou sem características atípicas, é um humor deprimido que dura pelo menos dois anos. Uma pessoa diagnosticada com distúrbio depressivo persistente pode ter episódios de depressão maior juntamente com períodos de sintomas menos graves, mas os sintomas devem durar dois anos para serem considerados distúrbio depressivo persistente.
[0038] Depressão perinatal é muito mais grave do que os “baby blues (depressão materna)” (sintomas depressivos e de ansiedade relativamente leves que tipicamente desaparecem duas semanas após o parto) que muitas mulheres experenciam após o parto. As mulheres com depressão perinatal experenciam uma depressão maior total durante a gravidez ou após o parto
(depressão pós-parto). Os sentimentos de extrema tristeza, ansiedade e exaustão que acompanham a depressão perinatal podem dificultar para essas novas mães concluírem as atividades diárias de cuidado para si e/ou para seus bebês.
[0039] Depressão psicótica ocorre quando uma pessoa tem depressão severa mais alguma forma de psicose, tal como ter crenças falsas perturbadoras (delírios) ou ouvir ou ver coisas perturbadoras que outras pessoas não podem ouvir ou ver (alucinações). Os sintomas psicóticos geralmente têm um “tema” depressivo, tais como delírios de culpa, pobreza ou doença.
[0040] Transtorno afetivo sazonal é caracterizado pelo aparecimento de depressão durante os meses de inverno, quando há menos luz solar natural. Essa depressão geralmente aumenta durante a primavera e o verão. Depressão no inverno, tipicamente acompanhada de isolamento social, aumento do sono e ganho de peso, previsivelmente retorna todos os anos em transtorno afetivo sazonal.
[0041] Transtorno de desregulação do humor (diagnosticado em crianças e adolescentes; DSM-5).
[0042] Transtorno Disfórico Pré-Menstrual (PMDD; DSM- 5).
[0043] Transtorno Bipolar é diferente da depressão, mas está incluído nesta lista porque os pacientes com transtorno bipolar experenciam episódios de humor extremamente baixo que atendem aos critérios para depressão maior (denominada “depressão bipolar”). O transtorno bipolar é uma condição persistente, episódica e debilitante, com uma prevalência estimada de mais de 2,0% na vida, incluindo os tipos I (com mania) e II (com hipomania) (revisado em Poon et al, 2015).
O transtorno bipolar está associado a episódios recorrentes de mania, hipomania, estados maníaco-depressivos mistos ou psicose, além de depressão maior e distimia importantes, bem como sintomas prevalentes de ansiedade - todos levando a altos riscos de comprometimento funcional potencialmente grave, abuso de substâncias e altas taxas de suicídio, acidentes e aumento da mortalidade por doenças médicas coexistentes - tudo apesar do uso de tratamentos farmacológicos e psicossociais disponíveis (Poon et al, 2015). Os componentes depressivos do distúrbio têm sido especialmente difíceis de tratar com sucesso e são responsáveis por três quartos das várias semanas de acompanhamento com tratamentos que incluem morbidade residual clinicamente significativa (revisado em Poon et al, 2015).
[0044] Outros transtornos do humor abrangidos pelo termo “depressão” incluem Doença de Alzheimer com humor deprimido, humor deprimido na doença de Parkinson, doença corporal de Lewy e outras demências, depressão pós-AVC, distúrbios esquizoafetivos, distúrbio de ajuste com humor deprimido, e humor deprimido induzido por drogas e álcool.
[0045] A depressão é geralmente tratada inicialmente com medicamentos e psicoterapia. Se os tratamentos não reduzirem os sintomas, a terapia eletroconvulsiva e outras terapias de estimulação cerebral podem ajudar. Os medicamentos incluem o seguinte (Mayo Clinic):
[0046] Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), tais como fluoxetina (Prozac), paroxetina (Paxil, Pexeva), sertralina (Zoloft), citalopram (Celexa) e escitalopram (Lexapro).
[0047] Inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (SNRIs), tais como, duloxetina (Cymbalta), venlafaxina (Effexor XR), desvenlafaxina (Pristiq, Khedezla) e levomilnaciprano (Fetzima).
[0048] Inibidores da recaptação de norepinefrina e dopamina (NDRIs). Bupropiona (Wellbutrin, Aplenzin, Forfivo XL) se enquadra nessa categoria.
[0049] Antidepressivos atípicos tais como trazodona e mirtazapina (Remeron), vortioxetina (Brintellix) e vilazodona (Viibryd).
[0050] Antidepressivos tricíclicos (ACTs), tais como imipramina (Tofranil), nortriptilina (Pamelor), amitriptilina, doxepina, trimipramina (Surmontil), desipramina (Norpramin) e protriptilina (Vivactil) - podem ser muito eficazes, mas tendem a causar efeitos colaterais mais graves que os antidepressivos mais recentes. Os tricíclicos são, portanto, geralmente considerados como terapia de segunda linha.
[0051] Inibidores da monoamina oxidase (MAOIs), tais como tranilcipromina (Parnate), fenelzina (Nardil) e isocarboxazida (Marplan), podem ser prescritos, tipicamente quando outros medicamentos não funcionaram. No entanto, os MAOIs geralmente não são terapia antidepressiva de primeira linha, porque podem ter sérias interações com certos alimentos e alguns medicamentos, incluindo pílulas anticoncepcionais, descongestionantes e certos suplementos de ervas. Selegiline TTS (Emsam), um MAOI mais recente, pode causar menos efeitos colaterais do que outros MAOIs.
[0052] Uma desvantagem de todos os medicamentos antidepressivos acima é que eles normalmente levam de 2 a 4 semanas para começar a ter um efeito antidepressivo.
[0053] (S)-6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3- benzotiazol-2-amina (pramipexol) é um derivado sintético de aminotiazol, descrito em US 4.886.812, cujo conteúdo é incorporado na presente invenção por referência. É um agonista do autoreceptor da dopamina (Schneider e Mierau 1987) que é aprovado para o tratamento dos sintomas da doença de Parkinson (DP), em doses que variam de 0,375 mg/dia a 4,5 mg/dia, administradas em 3 doses igualmente divididas (Mirapex Prescribing Information, maio de 2018) ou em dose única uma vez ao dia (Mirapex ER Prescribing Information, julho de 2016). O pramipexol é fornecido em comprimidos para liberação imediata contendo 0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg e 1,5 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado; e em comprimidos para liberação prolongada contendo 0,375 mg, 0,75 mg, 1,5 mg, 3 mg e 4,5 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado. É estruturalmente distinto dos fármacos derivados do ergot (por exemplo, bromocriptina e pergolide). O pramipexol é um agonista do receptor de dopamina D2 que também é farmacologicamente único, pois é um agonista completo e possui seletividade de receptor para o subtipo de receptor de dopamina D3 da subfamília D2 de receptores. Essas propriedades podem conferir vantagens em termos de eficácia (agonista completo com potencial para maiores efeitos terapêuticos) e segurança (a seletividade do receptor pode reduzir efeitos colaterais indesejados) em comparação com os agonistas de dopamina atualmente disponíveis (Piercey, 1998).
[0054] A literatura relata que o pramipexol também se mostrou eficaz no tratamento de sintomas depressivos em pacientes com DP, embora com um pequeno tamanho de efeito.
Um estudo de 12 semanas, duplo-cego, controlado por placebo, em 296 pacientes com DP, foi realizado com pramipexol (0,125 a 1,0 mg administrado três vezes ao dia). A conclusão primária foi a escala de Escala de Depressão de Beck (BDI). Os resultados mostraram que os escores do BDI diminuíram 5,9 (SE 0,5) ajustado no grupo com pramipexol e 4,0 (SE 0,5) no grupo com placebo.
A diferença entre os 2 grupos de tratamento foi significativa (p=0,01; Barone et al, 2010), embora a magnitude do tamanho do efeito tenha sido pequena.
Além disso, outros estudos pequenos, geralmente abertos, nos quais o pramipexol foi adicionado ao tratamento antidepressivo (aumento) também mostraram eficácia modesta, mas significativa, a favor do pramipexol em pacientes sem DP com distúrbio depressivo maior (MDD; Cusin et al, 2013; Goldberg et al, 2004), incluindo pacientes sem DP com depressão resistente a tratamento (Hori e Kunigi, 2012; Pae, et al, 2013; Fawcett et al, 2016), ou pacientes com depressão associada ao transtorno bipolar (revisado em Sienaert et al, 2013; Dell'Osso e Ketter, 2013; Tondo et al, 2014;). No entanto, Kleebatt et al (2017) em sua revisão julgaram que não havia sido obtida prova clara da eficácia antidepressiva para o pramipexol, e atribuíram isso a baixos níveis de evidência, tamanhos pequenos da amostra ou resultados discordantes.
Em todos esses relatórios, a dose de pramipexol permaneceu dentro da faixa aprovada para o tratamento dos sintomas motores da DP, mesmo quando o título da publicação menciona “altas doses” de pramipexol (Fawcett et al, 2016). Como na maioria desses estudos, a eficácia parecia modesta, doses mais altas de pramipexol foram testadas em um estudo randomizado, prospectivo, duplo-cego, controlado por placebo e em dose fixa (Corrigan et al, 2000). Um total de 174 pacientes elegíveis com um diagnóstico no DSM-III-R de depressão maior (episódio único ou recorrente, com ou sem melancolia e sem características psicóticas) foram designados para um dos cinco grupos de tratamento: grupo com placebo, grupo com fluoxetina (20 mg/dia) ou um dos três grupos com pramipexol (0,375 mg/dia; 1 mg/dia; 5 mg/dia). Os pacientes receberam um período de 1 semana de placebo, 8 semanas de tratamento e 1 semana de avaliação de acompanhamento pós-estudo (semana 9). A eficácia foi medida principalmente pela mudança da referência no escore total do HAM-D (versão de 17 itens), no escore total do MADRS e no escore (SI) da Gravidade da Doença CGI. Os resultados mostraram que a maioria dos pacientes em cada grupo de tratamento concluiu o estudo (66-86%), com exceção do grupo com 5,0 mg de pramipexol (42,4%). No grupo com 5,0 mg de pramipexol, 57,6% dos pacientes interromperam o tratamento prematuramente, principalmente por causa de eventos adversos (EAs), 76% dos pacientes relataram náusea, e 39% relataram vômitos. Na conclusão (semana 8), o grupo com 1,0 mg de pramipexol e o grupo com fluoxetina apresentaram melhora significativamente melhor sobre a referência do que o grupo com placebo na HAMD (p = 0,0076) e na MADRS. O grupo com 5,0 mg de pramipexol teve a melhor melhora na semana 8 (-15,00), mas os valores de p não estavam disponíveis para este teste contra o placebo devido à alta taxa de evasão.
[0055] Tomados em conjunto, os resultados relatados por Corrigan et al (2000) sugerem que doses mais altas de pramipexol podem ser mais eficazes, mas doses maiores que as doses aprovadas não podem ser usadas devido à alta incidência de eventos adversos limitantes da dose (EAs), notadamente náuseas e vômitos, mas também efeitos adversos diferentes de gastrointestinais, tais como, diaforese, tontura e dor de cabeça. Além disso, estudos em animais apoiam a sugestão de que altas doses de pramipexol devem ser mais eficazes para o tratamento da depressão. Por exemplo, altas doses de pramipexol provaram ser ativas em diversos testes de comportamento animal, simulando sintomas de depressão, incluindo o Teste de Anedonia de Willner (Willner et al., 1994), Teste de Intervalo Fixo, Teste de Natação Forçada e Teste de Inibição do Sono REM.
[0056] Devido aos EAs do pramipexol, no entanto, o problema de prover tratamento seguro, crônico e eficaz de um paciente que sofre de depressão com o pramipexol permaneceu sem solução.
[0057] A presente invenção refere-se ao aumento da janela terapêutica para pramipexol, para o tratamento de distúrbios depressivos, incluindo MDD, para permitir com segurança toda a sua eficácia antidepressiva. Em particular, a presente invenção refere-se a uma combinação de um antagonista de NK1 com pramipexol, para aumentar a janela terapêutica do referido pramipexol.
[0058] Verificou-se que um antagonista de NK1, reduzindo ou mesmo revogando os efeitos colaterais de altas doses de pramipexol, possibilita o potencial antidepressivo completo do pramipexol.
[0059] Assim, a administração segura de doses de pramipexol mais altas e até mais altas do que a dose diária máxima recomendada para o alívio dos sintomas da doença de Parkinson (tais como sintomas motores), provê uma melhora significativa nos pacientes que sofrem de distúrbios depressivos.
[0060] Alternativamente, a administração segura de doses de pramipexol mais altas, e até muito mais altas que a dose tolerada máxima para o alívio dos sintomas da doença de Parkinson (tal como sintomas motores), provê uma melhora significativa nos pacientes que sofrem de distúrbios depressivos.
[0061] Mais particularmente, verificou-se que, no caso do dicloridrato de pramipexol monohidratado, sua combinação com o referido antagonista de NK1 permite a administração de uma dose terapêutica eficaz do referido dicloridrato de pramipexol monohidratado que excederá significativamente a dose máxima recomendada (4,5 mg/dia) de dicloridrato de pramipexol monohidratado para o tratamento dos sintomas da DP, aumentando assim sua eficácia no tratamento de um paciente que sofre de um distúrbio depressivo, incluindo MDD.
[0062] Mais particularmente, verificou-se que a combinação de pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo com um antagonista de NK1 permite a administração de uma dose terapêutica eficaz que pode ser equivalente a até 10 vezes, até 4,7 vezes, ou 1,1 a 10 vezes maior que a dose máxima mencionada acima, de dicloridrato de pramipexol monohidratado, recomendado para o tratamento dos sintomas da DP.
[0063] A combinação de um antagonista de NK1 com pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo atua permitindo a eficácia antidepressiva completa do pramipexol, devido às altas doses de pramipexol que podem ser usadas em combinação com o referido antagonista de NK1.
[0064] Verificou-se também que, em pacientes que sofrem de um distúrbio depressivo, doses diárias de pramipexol (em dicloridrato de pramipexol monohidratado) variando de mais de 4,5 mg a 45 mg/dia, até 15 mg a 45 mg/dia, em combinação com um antagonista de NK1 normalmente indicado para a prevenção de náusea e vômito no pós-operatório ou de náusea e vômito induzidos por quimioterapia, oferecem eficácia significativa e rápido início de ação.
[0065] Mais particularmente, verificou-se que, no tratamento de pacientes que sofrem de um distúrbio depressivo, o uso de um antagonista de NK1 em combinação com doses diárias de pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo que são equivalentes a mais de 4,5 mg a 21 mg/dia e mesmo de mais de 6 mg a 21 mg ou de 15 mg a 21 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado, também oferecem eficácia significativa e rápido início de ação.
[0066] Verificou-se também que, usando o referido antagonista do receptor NK1, também conhecido como inibidor do receptor NK1 ou simplesmente antagonista do NK1, em combinação com pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é possível tratar um paciente que sofre de depressão mantendo um pramipexol eficaz ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos em dose diária com efeito adverso mínimo.
[0067] Assim, a presente invenção provê uma combinação farmacêutica compreendendo
(a) um antagonista de NK1; e (b) pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0068] Em particular, a presente invenção provê uma combinação farmacêutica compreendendo (a) um antagonista de NK1; e (b) pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma dose diária (em dicloridrato de pramipexol monohidratado) que é maior que a dose máxima de dicloridrato de pramipexol monohidratado recomendada para o alívio dos sintomas motores da DP, para uso no tratamento de distúrbios depressivos, incluindo MDD.
[0069] A referida dose diária de pramipexol na referida combinação é de até 10 vezes, de 4,7 vezes ou de 1,1 a 10 vezes maior que a dose máxima de dicloridrato de pramipexol monohidratado recomendada para o alívio dos sintomas motores da DP.
[0070] A presente invenção provê adicionalmente o uso de um antagonista de NK1 para permitir a eficácia antidepressiva completa do pramipexol no tratamento de MDD.
[0071] Além disso, a invenção provê um método para o tratamento de um paciente que sofre de um distúrbio depressivo, que compreende tratar o referido paciente com um antagonista de NK1, em combinação com pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0072] Além disso, a invenção provê um método para o tratamento de um paciente que sofre de um distúrbio depressivo, que compreende tratar o referido paciente com um antagonista de NK1, em combinação com pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma dose diária (em dicloridrato de pramipexol monohidratado) de até 10 vezes, de 4,7 vezes ou de 1,1 a 10 vezes maior que a dose diária máxima recomendada para o alívio dos sintomas da doença de Parkinson, tais como sintomas motores (4,5 mg/dia).
[0073] A dose diária do antagonista de NK1 é de 1 µg a 600 mg e a dose diária de pramipexol (em dicloridrato de pramipexol monohidratado), dependendo do grau de gravidade da doença e da idade e condição do paciente, incluindo doses baixas para uso durante o período de titulação, variará de 0,375 mg a 45 mg, normalmente de 0,375 mg a 21 mg. Para o tratamento da depressão, a dose diária preferida é de mais que 4,5 mg a 45 mg, de mais que 6 mg a 45 mg, de 10 mg a 45 mg, de 13 mg a 45 mg ou de 15 mg a 45 mg, normalmente de mais que 4,5 mg a 21 mg, em particular de mais que 6 mg a 21 mg, de 10 mg a 21 mg, de 13 mg a 21 mg ou de 15 mg a 21 mg.
[0074] De acordo com uma modalidade, para o referido uso ou o referido método, o referido antagonista de NK1, em uma quantidade por forma unitária de 1 µg a 600 mg ou de 1 mg a 600 mg, e o referido pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade equivalente a de 0,125 mg a 45 mg, de mais de 4,5 mg a 21 mg ou de mais de 6 mg a 21 mg, são formulados em uma composição farmacêutica misturada com um carreador ou veículo farmacêutico e administrada separadamente, simultaneamente ou sequencialmente, a um paciente que necessita de tratamento com a referida combinação e, em particular, a um paciente que sofre de um distúrbio depressivo, incluindo MDD.
[0075] De acordo com outra modalidade, o referido antagonista de NK1 e o referido pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo são misturados e formulados em uma composição farmacêutica (combinação de dose fixa), em mistura com um carreador farmacêutico, a ser administrado a um paciente em necessidade do referido tratamento.
[0076] De acordo com esta modalidade, o referido antagonista de NK1, em uma quantidade de 1 µg a 600 mg ou de 1 mg a 600 mg, e o referido pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade equivalente a 0,125 mg a 45 mg, de preferência de mais que 4,5 mg a 45 mg, de mais que 6 mg a 45 mg, de 10 mg a 45 mg, de 13 mg a 45 mg, de 15 mg a 45 mg, de mais que 4,5 mg a 21 mg ou de mais que 6 mg a 21 mg, de 10 mg a 21 mg, de 13 mg a 21 mg, de 15 mg a 21 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado, são misturados e formulados em uma composição farmacêutica (combinação de dose fixa), em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico, para ser administrado a um paciente em necessitado do referido tratamento.
[0077] De acordo com a invenção, o referido antagonista de NK1 também pode ser formulado em uma composição farmacêutica compreendendo o referido antagonista de NK1 em uma quantidade por forma unitária de 1 μg a 600 mg ou de 1 mg a 600 mg, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico, para uso na prevenção ou cura dos efeitos adversos das doses diárias de pramipexol que, para alguns pacientes, podem ser mais altas, e até muito mais altas que a dose máxima (4,5 mg/dia) atualmente recomendada para o alívio dos sintomas motores da doença de Parkinson.
[0078] Para seu uso no tratamento de um distúrbio depressivo, incluindo MDD, em combinação com um antagonista de NK1, o pramipexol é formulado em uma composição farmacêutica na forma unitária de dosagem compreendendo o referido pramipexol em uma quantidade por forma de IR ou ER (incluindo doses baixas para ser usados durante o período de titulação) equivalente a 0,125 mg a 45 mg, vantajosamente de mais que 4,5 mg a 45 mg, de mais que 6 mg a 45 mg, de 10 mg a 45 mg, de 13 mg a 45 mg ou de 15 mg a 45 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado.
[0079] Em particular, para o referido uso em combinação com um antagonista de NK1, o pramipexol é formulado em uma composição farmacêutica na forma unitária de dosagem compreendendo o referido pramipexol uma quantidade por forma de IR (incluindo doses baixas a serem usadas durante o período de titulação) equivalente a 0,125 mg a 22,5 mg, vantajosamente de 1,5 mg a 22,5 mg, de mais de 3 mg a 22,5 mg, de 5 mg a 22,5 mg, de 6,5 mg a 22,5 mg ou de 7,5 mg a 22,5 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado.
[0080] Para o referido uso em combinação com um antagonista de NK1, o pramipexol, é formulado em uma composição farmacêutica na forma unitária de dosagem compreendendo o referido pramipexol uma quantidade por forma de ER (incluindo doses baixas a serem usadas durante o período de titulação) equivalente a de 0,375 mg a 45 mg, de mais que 4,5 mg a 45 mg, de 5 mg a 45 mg, de mais que 6 mg a 45 mg, de 10 mg a 45 mg, de 13 mg a 45 mg ou de 15 mg a 45 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado.
[0081] De acordo com uma modalidade, a dose de pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em dicloridrato de pramipexol monohidratado, por unidade de IR ou ER, varia de 0,125 mg a 21 mg, vantajosamente de 1,6 mg 21 mg, de 1,8 mg para 21 mg, de 2,4 mg a 21 mg, de 3 mg a 21 mg, mais vantajosamente de mais que 4,5 mg a 21 mg, de preferência de mais que 6 mg a 21 mg, de 10 mg a 21 mg, de 13 mg a 21 mg ou de 15 mg a 21 mg.
[0082] De preferência, de acordo com esta modalidade, a dose por forma unitária de pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma formulação de ER, incluindo composições de liberação lenta e sistemas terapêuticos transdérmicos, tais como adesivos transdérmicos, para o tratamento de um distúrbio depressivo, incluindo MDD, variará de uma quantidade equivalente a mais que 4,5 mg a 21 mg, em particular de 4,8 mg a 21 mg ou de mais que 6 mg a 21 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado, dependendo da tolerabilidade (em combinação com o referido antagonista de NK1).
[0083] Nas combinações acima mencionadas com pramipexol, na(s) doses/forma unitária(s), - se o antagonista de NK1 for aprepitant, a dose/forma unitária variará de 10 mg a 250 mg; - se o antagonista de NK1 for rolapitant, a dose/forma unitária variará de 30 mg a 270 mg.
[0084] A presente invenção refere-se a um componente de antagonista de NK1 (a), como um inibidor de eventos adversos, em combinação com pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Componente (b) em uma dose diária equivalente a até 10 vezes, até 4,7 vezes ou 1,1 a 10 vezes maior que a dose máxima de dicloridrato de pramipexol monohidratado aprovada para o tratamento dos sintomas motores da doença de Parkinson. A referida combinação, incluindo combinações de doses fixas, é útil para o tratamento de distúrbios depressivos, incluindo MDD. A referida combinação, incluindo combinações de dose fixa, também é para uso no tratamento de distúrbios depressivos, incluindo MDD.
[0085] A presente invenção também se refere a um Componente antagonista de NK1 (a), tais como um inibidor de eventos adversos, em combinação com pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Componente (b) em uma dose diária equivalente a 1,1 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de pramipexol para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente. Essa dose diária inclui, mas não está limitada a, uma dose de 1,1 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de pramipexol para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente, uma dose de 1,5 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de pramipexol para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente, uma dose de 2,5 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de pramipexol para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente, uma dose de 3 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de pramipexol para a tratamento da depressão quando administrada isoladamente, uma dose de 4 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de pramipexol para o tratamento de depressão quando administrada isoladamente e uma dose de 6 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de pramipexol para o tratamento de depressão quando administrada isoladamente.
[0086] Em particular, a invenção se refere a, de acordo com seus aspectos, - um método para o tratamento de distúrbios depressivos,
incluindo MDD por administração de um antagonista de NK1 a um paciente em combinação com dose diária de um pramipexol ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo eficaz; - um componente de antagonista de NK1 (a), para uso no tratamento de distúrbios depressivos, incluindo MDD, em um paciente, em combinação com, como Componente (b), uma dose diária de um pramipexol ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo eficaz; - o uso de um antagonista de NK1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbios depressivos, incluindo MDD, em um paciente, em combinação (incluindo combinação de dose fixa) com uma dose diária eficaz de pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; - o uso de um antagonista de NK1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio depressivo, incluindo MDD, o referido medicamento consistindo em uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem compreendendo, como um ingrediente ativo, o referido antagonista de NK1 e, como outro ingrediente ativo, pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e - um método (ou uso) de um antagonista de NK1 como inibidor dos efeitos adversos do pramipexol no tratamento de um distúrbio depressivo, incluindo MDD.
[0087] A presente invenção também se refere a uma combinação de dose fixa (a/b) compreendendo o referido Componente de antagonista de NK1 (a) e o referido pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo Componente (b) em uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem em mistura com um carreador ou veículo farmaceuticamente aceitável. Essa combinação de dose fixa é útil e é para uso no tratamento de distúrbios depressivos, incluindo MDD, em um paciente. O componente de antagonista de NK1 (a)
[0088] Qualquer um dos antagonistas de NK1 divulgados na literatura é um inibidor útil de efeito adverso do pramipexol e pode ser usado com segurança, como Componente (a), em combinação com uma dose de pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo Componente (b) que é equivalente a até 10 vezes, até 4,7 vezes ou 1,1 a 10 vezes maior que a dose diária máxima recomendada de dicloridrato de pramipexol monohidratado para o alívio dos sintomas motores de DP.
[0089] Qualquer um dos antagonistas de NK1 divulgados na literatura é um inibidor útil de efeito adverso do pramipexol e pode ser usado com segurança, como Componente (a), em combinação com uma dose de pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo Componente (b) que é equivalente a 1,1 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de pramipexol para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente. Essa dose inclui, mas não está limitada a, uma dose de 1,1 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de pramipexol para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente, uma dose de 1,5 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de pramipexol para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente, uma dose de 2,5 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de pramipexol para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente, uma dose de 3 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de pramipexol para o tratamento de depressão quando administrada isoladamente, uma dose de 4 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de pramipexol para o tratamento de depressão quando administrada isoladamente e uma dose de 6 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de pramipexol para o tratamento de depressão quando administrada isoladamente.
[0090] Vantajosamente, o referido Componente (a) antagonista de NK1 é selecionado do grupo que consiste em - 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil) fenil] etoxi]-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]metil]-1,2-di-hidro- 3H-1,2,4-triazol-3-ona (aprepitant); descrito na US
5.719.147 e em uma formulação oral líquida, na US 2017/0035774, e em uma emulsão injetável em um frasco de dose única para uso intravenoso contendo 130 mg de aprepitant em 18 ml de emulsão (Cinvanti), descrito na US 9.808.465 (o conteúdo de cada divulgação é incorporado na presente invenção na sua totalidade por referência); - [3-{[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil] etoxi]-3-(4-fluorofenil)morfolin-4-il]metil}-5-oxo-2H- 1,2,4-triazol-l-il]fosfônico (fosaprepitant), divulgado, por exemplo, como sal de meglumina na US 5.691.336 e como sal di(ciclo-hexilamina) na US 2016/355533, cujas divulgações são incorporadas na presente invenção na sua totalidade por referência; - (2S,4S)-4-(4-Acetil-1-piperazinil)-N-[(1R)-1-[3,5- bis(trinuorometil)fenil]etil]-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-N- metil-l-piperidinocarboxamida (casopitant) descrito em US
7.294.630, cuja divulgação incorporada na presente invenção na sua totalidade por referência; - (2S)-1-[(3aS,4S,7aS)-4-hidroxi-4-(2-metoxifenil)-7,7-
difenil-1,3,3a,5,6,7a-hexa-hidroisoindol-2-il]-2-(2- metoxifenil)propan-1-ona (DCI: dapitant); - (2S,3S)-N-(5-terc-Butil-2-metoxibenzil)-2-(difenil metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina (maropitant), divulgado em US 5.807.867, WO2005/082416 e EP 3173071 cujo conteúdo de cada um deles é incorporado na presente invenção na sua totalidade por referência; - (2S,3S)-2-difenilmetil-3-[(5-isopropil-2-metoxi benzil) amino]quinuclidina (eziopitant), divulgado por Evangelista S (2001). “Eziopitant. Pfizer"; Current Opinion in Investigational Drugs: 2 (10): 1441-3; revisto em Drugs: the Investigational Drugs Journal 6 (8 ): 758-72; - (2S)-N-{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-2-[4- (ciclopropilmetil)piperazin-1-il]-N-metil-2-fenilacetamida (DCI: figopitant); - N-[(2R)-1-[Acetil-[(2-metoxifenil)metil]amino]-3-(1H- indol-3-il)propan-2-il]-2-(4-piperidina-1-ilpiperidin-l- il)acetamida (lanepitant); - 2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N,2-dimetil-N-[4-(2- metilfenil)-6-(4-metil-l-piperazinil)-3-piridinil] propanamida (netupitant) descrito nas US 6.297.375, US
6.719.996 e US 6.593.472, e, em uma composição oral, compreendendo 300 mg de cloridrato de netupitant e palonosetrona em uma quantidade equivalente a 0,5 mg de base de palonosetrona, abaixo referido como “netupitant- 300/palonosetrona-0,5”, descrito na US 8.951.969, cujas divulgações são incorporadas na presente invenção na sua totalidade por referência; - {4-[5-{2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N,2-dimetil propanamido}-4-(2-metilfenil)piridin-2-il]-1-metil piperazin-1-io-1-il}metil hidrogenofosfato (DCI: fosnetupitant), descrito em WO 2013/082102 e, em uma forma cristalina pura, no US 2017/0096442, disponível em uma composição injetável, compreendendo 235 mg de cloridrato de fosnetupitant e palonosetrona em um quantidade equivalente a 0,25 mg de base de palonosetrona (Akynzeo para injeção), abaixo referida na presente invenção como “netupitant- 235palonosetrona-0,25”, cujas divulgações são incorporadas na presente invenção na sua totalidade por referência; - (2R,4S)-4-[(8aS)-6-oxo-1,3,4,7,8,8a-hexa-hidro pirrol[l, 2-a]pirazin-2-il]-N-[(1R-1[3,5-bis(trifluoro metil)fenil]etil]-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-N- metil piperidina-l-carboxamida maleato (orvepitant), descrito nas Patentes US 7.652.012 e US 8.309.553, cujas divulgações são incorporadas na presente invenção na sua totalidade por referência; - (5S, 8S)-8-({(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil) fenil] etoxi} metil)-8-fenil-1,7-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (rolapitant), descrito em US 7.049.320 e, para uma forma injetável do mesmo, em US 9.101.615, cujas divulgações são incorporadas na presente invenção na sua totalidade por referência; - 3-((3aR,4R,5S,7aS)-5-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil fenil]etoxi]-4-(4-fluorofenil)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octa- hidroisoindol-2-ilciclopent-2-en-1-ona (serlopitant) descrito nas patentes US 7.544.815 e US 7.217.731, cujas divulgações são incorporadas na presente invenção na sua totalidade por referência; - ácido 2-(S)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperazina-l-
carboxílico [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]- metil-amida (vestipitant), descrito em WO 2001/25219 e, em formulação intravenosa tendo uma tendência reduzida de causar hemólise, em WO 2012/175434, cuja divulgação é incorporada na presente invenção na sua totalidade por referência; e - (2S,3S)-N-[(2-metoxi-5-[5-(trifluorometil)tetrazol-1- il]fenilmetil]-2-fenilpiperidin-3-amina (GR2015171, vofopitant), descrito em US 5.703.240 (ver também US
8.093.268) e também divulgado por Gardner CJ et al., RegulPept. 27 de agosto de 1996; 65(l):45-53, cujas divulgações são incorporadas na presente invenção na sua totalidade por referência; e sais farmaceuticamente aceitáveis de cada um dos referidos antagonistas de NK1.
[0091] Exemplos ilustrativos de sais farmaceuticamente aceitáveis de antagonistas de NK1 vantajosos básicos incluem sais de adição de ácido com ácidos minerais, tais como, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido carbônico, ácido fosfórico e similares e sais de adição de ácido com ácidos orgânicos, tais como, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido lático, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido glucônico, ácido aspártico, ácido glutâmico e similares.
[0092] Exemplos ilustrativos de sais farmaceuticamente aceitáveis de antagonistas de NK1 ácidos, tal como fosaprepitant, incluem sais com bases inorgânicas, tais como, sais de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos e sais com bases orgânicas, tais como, sais de diciclo- hexilamina, sais de N-metil-D-glucamina (meglumina) e sais com aminoácidos, como descrito na US 5.691.336, cujo conteúdo é incorporado na presente invenção na sua totalidade por referência.
[0093] Um antagonista de NK1 vantajoso a ser usado em combinação com 6-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3- benzotiazol-2-amina é selecionado do grupo que consiste em - aprepitant e sais e solvatos e farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, - fosaprepitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, - casopitant e sais e solvatos e farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, - maropitant e sais e solvatos e farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, - eziopitant e sais e solvatos e farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, - lanepitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, - netupitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, - orvapitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, - rolapitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, - serlopitant e sais e solvatos e aceitáveis do mesmo, - vestipitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, - vofopitant e sais e solvatos e farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e - netupitant-300/palonosetrona-0,5.
[0094] Aprepitant, fosaprepitant meglumina, fosaprepitant di(ciclo-hexilamina), rolapitant, cloridrato de rolapitant e netupitant-300/palonosetrona-0,5 são antagonistas de NK1 particularmente vantajosos.
[0095] Os antagonistas do receptor NK1 que são aprovados para a prevenção ou o tratamento de náusea e vômito no pós-operatório ou para a prevenção de náusea e vômito induzidos por quimioterapia são particularmente úteis de acordo com a presente invenção. Em particular, o aprepitant está disponível comercialmente (Emend) em cápsulas contendo 40 mg, 80 mg ou 125 mg de aprepitant ou, como fosaprepitant dimeglumina (Emend Injeção), em frascos contendo 115 mg ou 150 mg de fosaprepitant; o rolapitant está disponível (Varubi) em comprimidos de 90 mg; e o netupitant está disponível (Akynzeo) em uma combinação de dose fixa em cápsulas contendo 300 mg de netupitant e 0,5 mg de palonosetrona, antagonista de 5HT3 (como cloridrato), abaixo referido como “netupitant300mg/palonosetrona0,5mg”. Cada uma destas preparações é um componente de antagonista de NK1 particularmente vantajoso (a) para a combinação com pramipexol ou sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos Componente (b) de acordo com a presente invenção.
[0096] No método acima mencionado, uso e combinação, incluindo combinações de doses fixas, o referido antagonista de NK1 está presente em uma quantidade por forma unitária e é administrado em uma dose diária de 1 µg a 600 mg,
normalmente de 1 mg a 600 mg, ou de 1 mg a 300 mg.
[0097] Mais particularmente, na referida combinação, o referido antagonista de NK1 é selecionado do grupo que consiste em aprepitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, a uma dose diária equivalente a 10 mg a 250 mg de aprepitant; fosaprepitant e sais e solvatos e farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma dose diária equivalente a 10 mg a 250 mg de aprepitant; rolapitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma dose diária equivalente a 15 mg a 270 mg de rolapitant; netupitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma dose diária equivalente a 300 mg a 600 mg de netupitant; e netupitant-300/palonosetrona-0,5.
[0098] De preferência, para o referido uso no tratamento de distúrbios depressivos, incluindo MDD, em um paciente, o referido antagonista de NK1 Componente (a) é aprepitant a uma dose oral diária de 10 mg a 250 mg; rolapitant, em uma dose oral diária de 30 mg a 270 mg ou netupitant300 mg/palonosetrona 0,5 mg, administrada por via oral uma vez ao dia, cada um em combinação com pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo Componente (b) em uma dose diária equivalente a até 10 vezes, até 4,7 vezes ou 1,1 a 10 vezes maior que a dose recomendada máxima para o tratamento dos sintomas motores da doença de Parkinson.
[0099] De preferência, para o referido uso no tratamento de distúrbios depressivos, incluindo MDD, em um paciente, o referido antagonista de NK1 Componente (a) é aprepitant em uma dose oral diária de 10 mg a 250 mg; rolapitant, em uma dose oral diária de 30 mg a 270 mg ou netupitant300 mg/palonosetrona 0,5 mg, administrada por via oral uma vez ao dia, cada um em combinação com pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo Componente (b) em uma dose diária equivalente a de 1,1 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de pramipexol para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente. Essa dose diária inclui, mas não está limitada a, uma dose de 1,1 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de pramipexol para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente, uma dose de 1,5 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de pramipexol para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente, uma dose de 2,5 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de pramipexol para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente, uma dose de 3 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de pramipexol para a tratamento da depressão quando administrada isoladamente, uma dose de 4 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de pramipexol para o tratamento de depressão quando administrada isoladamente e uma dose de 6 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de pramipexol para o tratamento de depressão quando administrada isoladamente.
[00100] Para a sua administração a um paciente que sofre de um distúrbio depressivo, incluindo MDD, em combinação com pramipexol, cada um dos antagonistas de NK1 acima é formulado em uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem compreendendo, como um ingrediente ativo, o referido antagonista de NK1, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico.
[00101] Em particular, o referido ingrediente ativo antagonista de NK1 da referida composição farmacêutica é selecionado do grupo que consiste em aprepitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade, por forma unitária, equivalente a 10 mg a 250 mg de aprepitant; fosaprepitant e sais e solvatos e farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade, por forma unitária, equivalente a 10 mg a 250 mg de aprepitant; rolapitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade, por forma unitária, equivalente a 15 mg a 270 mg de rolapitant; netupitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade, por forma unitária, equivalente a 300 mg a 600 mg de netupitant; e netupitant-300/palonosetrona-0,5.
[00102] Vantajosamente, o referido antagonista de NK1 é aprepitant, em uma quantidade por forma unitária de 10 mg a 250 mg; fosaprepitant meglumina, em uma quantidade por forma unitária equivalente a 10 mg a 250 mg de aprepitant; ou rolapitant, em uma quantidade por forma unitária de 15 mg a 270 mg ou de 30 mg a 270 mg.
[00103] Como estabelecido acima, usando um antagonista de NK1 em combinação com pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é possível tratar um paciente que sofre de um MDD mantendo uma dose diária de pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo eficaz com efeito adverso mínimo.
[00104] Assim, a fim de assegurar uma administração correta, segura e simultânea do referido antagonista de NK1 e do referido pramipexol, a presente invenção provê uma combinação de dose fixa que consiste em uma composição farmacêutica na forma unitária de dosagem compreendendo uma quantidade eficaz por forma unitária do referido antagonista de NK1 e uma quantidade eficaz por forma unitária de pramipexol, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico.
[00105] Essas combinações de doses fixas de antagonista de NK1/pramipexol são descritas na seção “O quarto aspecto da invenção” abaixo. O componente (b) pramipexol
[00106] Como indicado nas Definições, o termo “pramipexol” geralmente significa (S)-6-propilamino- 4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina, como base livre (pramipexol) ou como sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, incluindo dicloridrato de pramipexol monohidratado, suas doses por forma unitária e suas doses diárias sendo expressadas como equivalentes ao dicloridrato de pramipexol monohidratado.
[00107] Sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de pramipexol também estão incluídos na presente invenção.
[00108] Exemplos ilustrativos de sais farmaceuticamente aceitáveis do referido pramipexol incluem sais de adição de ácido com ácidos minerais, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares ou com ácidos orgânicos, tais como, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido lático, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido carbônico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido aspártico, ácido glutâmico e similares. O agente de solvatação é geralmente água.
[00109] Entre o pramipexol e os seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, é preferido o dicloridrato de pramipexol monohidratado, disponível comercialmente, mas a base de pramipexol pode ser, de preferência, usada para alguma circunstância, por exemplo, em sistemas terapêuticos transdérmicos. Composições farmacêuticas estáveis compreendendo dicloridrato de pramipexol monohidratado, divulgadas em WO 2012/0140604 e em WO 2008/122638, cujo conteúdo de cada um deles é incorporado na presente invenção por referência na sua totalidade; e composições de liberação sustentada compreendendo dicloridrato de pramipexol monohidratado, divulgado em US 8.399.016, cujo conteúdo é incorporado na presente invenção por referência na sua totalidade, pode ser útil para uso em combinação com um antagonista de NK1 para o tratamento de distúrbios depressivos, incluindo MDD.
[00110] Como estabelecido nas definições, a dose diária eficaz de pramipexol é uma dose equivalente a pelo menos a dose diária aprovada de dicloridrato de pramipexol monohidratado para o tratamento da DP. A referida dose diária aprovada é de 0,375 mg a 4,5 mg. No entanto, é especificado na presente invenção que, de acordo com a presente invenção, a combinação de um antagonista de NK1 com o referido pramipexol permite a administração de dicloridrato de pramipexol monohidratado em doses diárias tão altas quanto as aprovadas para o tratamento da doença de Parkinson sem nenhum efeito adverso, mas também permite a administração de doses diárias de dicloridrato de pramipexol monohidratado que são mais altas e também muito mais altas do que as referidas doses aprovadas. Por exemplo, a dose de pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser uma dose diária equivalente a até 10 vezes, até 4,7 vezes ou 1,1 a 10 vezes maior que a dose máxima recomendada para o tratamento da sintomas da doença de Parkinson (como sintomas motores).
[00111] A dose diária eficaz de pramipexol também pode ser uma dose equivalente a pelo menos uma dose tolerada máxima de dose de dicloridrato de pramipexol monohidratado usado para os sintomas de tratamento da DP (tais como sintomas motores). Por exemplo, a dose diária eficaz de pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser uma dose diária equivalente a 1,1 a 10 vezes maior que uma dose equivalente a pelo menos uma dose tolerada máxima de dose de dicloridrato de pramipexol monohidratado usado no tratamento da depressão quando administrada isoladamente. Essa dose diária eficaz inclui, mas não se limita a, uma dose equivalente a uma dose de 1,1 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de dose de dicloridrato de pramipexol monohidratado usada no tratamento da depressão quando administrada isoladamente, uma dose de 1,5 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de dose de dicloridrato de pramipexol monohidratado usada no tratamento da depressão quando administrada isoladamente, uma dose equivalente a uma dose de 2,5 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de dose de dicloridrato de pramipexol monohidratado usada no tratamento da depressão quando administrada isoladamente, uma dose equivalente a uma dose de 3 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de dose de dicloridrato de pramipexol monohidratado usada no tratamento da depressão quando administrada isoladamente, uma dose equivalente a uma dose de 4 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima do dicloridrato de pramipexol monohidratado usado no tratamento da depressão quando administrada isoladamente, e uma dose equivalente a uma dose de 6 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de dose de dicloridrato de pramipexol monohidratado usada para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente.
[00112] Para o tratamento de distúrbios depressivos, incluindo MDD, em combinação com um antagonista de NK1, como descrito na seção “O componente (a) antagonista de NK1” acima, o pramipexol é formulado em uma composição farmacêutica compreendendo o referido pramipexol em uma quantidade equivalente a 0,125 mg a 45 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico. A referida composição é administrada a um paciente em necessidade do referido tratamento na dose diária de 0,375 mg a 45 mg em combinação com um antagonista de NK1 a uma dose diária de 1 µg a 600 mg, normalmente de 1 mg a 600 mg.
[00113] Em particular, na referida combinação com um antagonista de NK1, o cloridrato de pramipexol monohidratado pode ser administrado a um paciente, incluindo pacientes pediátricos, sofrendo de um distúrbio depressivo, incluindo MDD, em uma dose diária equivalente a 0,375 mg a 45 mg, de mais que 4,5 mg a 45 mg, de 5 mg a 45 mg, de mais que 6 mg a 45 mg, de 10 mg a 45 mg, de 13 mg a 45 mg, ou de 15 mg a 45 mg, normalmente de 0,375 mg a 21 mg, de mais que 4,5 mg a 21 mg, de mais que 6 mg a 21 mg, de 10 mg a 21 mg, de 13 mg a 21 mg, ou de 15 mg a 21 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado dependendo da tolerabilidade (em combinação com o antagonista de NK1).
[00114] Para sua administração a um paciente que sofre de um distúrbio depressivo, incluindo MDD, em combinação com um antagonista de NK1, como descrito acima na seção “O componente (a) antagonista de NK1”, o 6-propilamino-4,5,6,7- tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina é formulado em uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem compreendendo, como um ingrediente ativo, o referido 6- propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico.
[00115] De acordo com a presente invenção, o pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo está em uma composição farmacêutica na forma unitária de dosagem compreendendo o referido pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade por forma unitária equivalente a 0,125 mg a 45 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado.
[00116] Para seu uso no tratamento de um distúrbio depressivo, incluindo MDD, em combinação com um antagonista de NK1, o pramipexol é formulado em uma composição farmacêutica na forma unitária de dosagem compreendendo o referido pramipexol em uma quantidade por forma de IR ou ER (incluindo doses baixas para serem usadas durante o período de titulação) equivalente a 0,125 mg a 45 mg, vantajosamente de mais que 4,5 mg a 45 mg, de mais que 6 mg a 45 mg, de 10 mg a 45 mg, de 13 mg a 45 mg, ou de 15 mg a 45 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado.
[00117] Em particular, o referido Componente (b) composição farmacêutica compreende, como um ingrediente ativo, pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade por forma unitária equivalente a de 0,125 mg a 22,5 mg, normalmente de 1,5 mg a 22,5 mg, de mais que 3 mg a 22,5 mg, de 5 mg a 22,5 mg, de 6,5 mg a 22,5 mg,
ou de 7,5 mg a 22,5 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado, em uma formulação de IR, ou em uma quantidade por forma unitária equivalente a 0,375 mg a 45 mg, de mais que 4,5 mg a 45 mg, de 5 mg a 45 mg, de mais que 6 mg a 45 mg, de 10 mg a 45 mg de 13 mg a 45 mg, ou de 15 mg a 45 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado em uma formulação de ER. As referidas quantidades por forma unitária incluem quantidades baixas para uso das referidas formas unitárias durante o período de titulação.
[00118] Em uma modalidade preferida, a fim de prover o tratamento de um distúrbio depressivo, incluindo MDD, com altas doses de pramipexol, a invenção provê uma composição farmacêutica na forma unitária de dosagem compreendendo, como um ingrediente ativo, pramipexol ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo em uma quantidade por forma unitária equivalente a 15 mg a 45 mg, 15 a 30 mg ou 15 a 21 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico.
[00119] Como estabelecido acima, um antagonista de NK1, em combinação com pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser usado para tratar um paciente que sofre de um distúrbio depressivo, incluindo MDD, mantendo um pramipexol terapeuticamente eficaz ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo em dose diária com efeito adverso mínimo.
[00120] A fim de prover administração simultânea do referido antagonista de NK1 e do referido pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, a invenção também provê uma combinação de dose fixa compreendendo uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem compreendendo, como ingredientes ativos, um antagonista de NK1; e pramipexol ou sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico.
[00121] As combinações de doses fixas de pramipexol e antagonista de NK1 serão descritas na seção “As Composições Farmacêuticas” abaixo. Primeiro Aspecto da Invenção
[00122] De acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção inclui um método para o tratamento seguro de um distúrbio depressivo, incluindo MDD, em pacientes que sofrem de um distúrbio depressivo, com pramipexol, administrando simultaneamente aos referidos pacientes um antagonista de NK1.
[00123] Mais particularmente, a invenção provê um método para tratar um paciente que sofre de um distúrbio depressivo, incluindo MDD, que compreende administrar a um paciente em necessidade do referido tratamento uma dose eficaz do referido antagonista de NK1 em combinação com uma dose diária eficaz de pramipexol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00124] De acordo com uma modalidade preferida, o referido antagonista de NK1 é selecionado do grupo que consiste em aprepitant e sais e solvatos e farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, fosaprepitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, rolapitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, netupitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e netupitant-300/palonosetrona-0,5; cada um na dose diária descrita na seção “O Componente (a) antagonista de NK1”,
exceto o netupitant-300/palonosetrona-0,5, que é provido uma vez ao dia ou a cada 2-4 dias; e o referido pramipexol ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo são administrados em uma dose diária como descrito acima na seção “O Componente (b) pramipexol”.
[00125] De acordo com uma modalidade vantajosa, no método da presente invenção o antagonista de NK1 é aprepitant, fosaprepitant meglumina, ou rolapitant e o pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é dicloridrato de pramipexol monohidratado, cada um nas doses diárias descritas nas respectivas seções.
[00126] Na realização do método da presente invenção, a dose diária desses antagonistas de NK1 é pelo menos tão alta quanto a de prevenção ou tratamento de náuseas e vômitos em pacientes submetidos a uma operação cirúrgica ou quimioterapia contra o câncer de acordo com os protocolos atuais para o(a) referido(a) tratamento ou prevenção. A referida dose diária é de 1 µg a 600 mg, normalmente de 1 mg a 600 mg, ou de 1 mg a 300 mg.
[00127] A dose diária de pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é equivalente a de 0,375 mg a 45 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado, incluindo doses diárias usadas durante o período de titulação.
[00128] Um antagonista de NK1 selecionado do grupo que consiste em aprepitant e sais e solvatos e farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e rolapitant e sal e solvato e farmaceuticamente aceitável do mesmo é um antagonista de NK1 particularmente vantajoso.
[00129] De preferência, na referida combinação, o referido antagonista de NK1 é aprepitant e o referido pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é o dicloridrato de pramipexol monohidratado.
[00130] Em particular, o referido antagonista de NK1 na referida combinação é aprepitant, a uma dose diária eficaz de 10 mg a 250 mg e o referido pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo na referida combinação é dicloridrato de pramipexol monohidratado, a uma dose diária eficaz em um faixa selecionada do grupo que consiste em mais que 4,5 mg a 45 mg, de 5 mg a 45 mg, de mais que 6 mg a 45 mg, de 10 mg a 45 mg, de 13 mg a 45 mg ou de 15 mg a 45 mg.
[00131] Na realização do método (ou uso) da presente invenção, o referido antagonista de NK1 e o referido pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo são formulados em uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem compreendendo, respectivamente, o referido antagonista de NK1 e o referido pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, cada um em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico.
[00132] O referido antagonista de NK1 e o referido pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo também podem estar em uma combinação de dose fixa, coformulada em uma composição farmacêutica na forma unitária de dosagem compreendendo uma quantidade eficaz por forma unitária do referido antagonista de NK1, e um quantidade eficaz por forma unitária do referido pramipexol ou sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico. Esta combinação de dose fixa será descrita na presente invenção abaixo no quarto aspecto da invenção.
[00133] As doses por forma unitária do referido antagonista de NK1 e do referido pramipexol são descritas acima, respectivamente, nas seções “O componente de antagonista de NK1 (a)” e nas seções “O componente (b) pramipexol”.
[00134] Em particular, na referida composição, o referido antagonista de NK1 está presente em uma quantidade por forma unitária de 1 µg a 600 mg ou de 1 mg a 600 mg.
[00135] Na referida composição, o referido pramipexol ou o sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo está presente em uma quantidade por forma unitária equivalente a 0,125 mg a 45 mg ou 0,125 mg a 21 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado.
[00136] Em particular, o referido ingrediente ativo de antagonista de NK1 da referida composição farmacêutica é selecionado do grupo que consiste em aprepitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade, por forma unitária, equivalente a 10 mg a 250 mg de aprepitant; fosaprepitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade, por forma unitária, equivalente a 10 mg a 250 mg de aprepitant; rolapitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade, por forma unitária, equivalente a 15 mg a 270 mg de rolapitant; netupitant e sais e solvatos e farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade, por forma unitária, equivalente a 300 mg a 600 mg; e netupitant-300/palonosetrona-0,5. Vantajosamente, o referido antagonista de NK1 é aprepitant, em uma quantidade por forma unitária de 10 mg a 250 mg; fosaprepitant meglumina, em uma quantidade por forma unitária equivalente a 10 mg a 250 mg de aprepitant; ou rolapitant, em uma quantidade por forma unitária de 15 mg a 270 mg ou de 30 mg a 270 mg.
[00137] A referida dose de pramipexol por forma unitária consiste em ou inclui uma quantidade por forma unitária equivalente a uma faixa selecionada do grupo que consiste em 0,125 mg a 45 mg, de mais que 4,5 mg a 45 mg, de 5 mg a 45 mg, entre mais que 6 mg a 45 mg, de 10 mg a 45 mg, de 13 mg a 45 mg, e de 15 mg a 45 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado.
[00138] De acordo com uma modalidade, no método da presente invenção o antagonista de NK1 é aprepitant ou rolapitant, e pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma dose diária equivalente a até 10 vezes, de até 4,7 vezes, ou 1,1 a 10 vezes maior que a dose máxima recomendada de dicloridrato de pramipexol monohidratado aprovada para o alívio dos sintomas da DP (tais como sintomas motores).
[00139] De acordo com outra modalidade, no método da presente invenção o antagonista de NK1 é aprepitant ou rolapitant, e o pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma dose diária equivalente a uma dose de 1,1 vezes a 10 vezes maior do que uma dose tolerada máxima de dose de dicloridrato de pramipexol monohidratado para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente. Essa dose diária inclui, mas não está limitada a, uma dose diária que é equivalente a uma dose de 1,1 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de dose de dicloridrato de pramipexol monohidratado para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente, uma dose de 1,5 a 10 vezes maior que o dose tolerada máxima de dose de dicloridrato de pramipexol monohidratado para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente, uma dose diária é equivalente a uma dose de 2,5 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de dose de dicloridrato de pramipexol monohidratado para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente, uma dose diária equivalente a uma dose de 3 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de dose de dicloridrato de pramipexol monohidratado para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente, uma dose diária é equivalente a uma dose de 4 a 10 vezes maior do que a dose tolerada máxima de dose de dicloridrato de pramipexol monohidratado para o tratamento da depressão, quando administrada isoladamente, e uma dose diária equivalente a uma dose de 6 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de dose de dicloridrato de pramipexol monohidratado para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente.
[00140] De acordo com esta modalidade, no referido método (ou uso), o referido antagonista de NK1, na dose diária eficaz mencionada acima, é administrado ao referido paciente, em combinação com pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado ao referido paciente em uma dose diariamente equivalente de mais que 4,5 mg a 21 mg, normalmente de mais que 6 mg a 21 mg, de 10 mg a 21 mg, de 13 mg a 21 mg ou de 15 mg a 21 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado.
[00141] De preferência, de acordo com esta modalidade, no método para o tratamento de um distúrbio depressivo,
incluindo MDD, em um paciente adulto de acordo com a presente invenção, o referido antagonista de NK1 é aprepitant, em uma dose oral diária de 10 mg a 250 mg; ou rolapitant, em uma dose oral diária de 30 mg a 270 mg, em combinação com pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma dose oral diária eficaz correspondente a mais que 4,5 mg a 21 mg, normalmente de mais que 6 mg a 21 mg, de 10 mg a 21 mg, de 13 mg a 21 mg ou de 15 mg a 21 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado. Segundo Aspecto da Invenção
[00142] De acordo com um segundo aspecto, a invenção provê um antagonista de NK1 para uso em combinação com pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento de um distúrbio depressivo, incluindo MDD, em um paciente em necessidade do referido tratamento.
[00143] Em particular, este segundo aspecto da presente invenção provê (a) um antagonista de NK1, em combinação com (b) pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um nível de dose (em dicloridrato de pramipexol monohidratado) que é de até 10 vezes, de 4,7 vezes ou de 1,1 a 10 vezes maior que a dose diária recomendada máxima de dicloridrato de pramipexol monohidratado para o alívio dos sintomas da doença de Parkinson (tais como sintomas motores), para uso no tratamento de distúrbio depressivo, incluindo MDD, em um paciente.
[00144] Qualquer um dos antagonistas de NK1 descritos na seção “O componente (a) antagonista de NK1” pode ser usado,
normalmente em uma forma unitária de dosagem, de acordo com este segundo aspecto da invenção.
[00145] Em particular, este segundo aspecto da presente invenção provê um antagonista de NK1, em uma quantidade por forma unitária de 1 µg a 600 mg, normalmente de 1 mg a 600 mg ou de 1 mg a 300 mg, para uso em combinação com uma dose diária do referido pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo (incluindo doses baixas usadas no período de titulação) equivalente a de 0,375 mg a 45 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado, para o tratamento de um distúrbio depressivo, incluindo MDD, em um paciente na necessidade do referido tratamento.
[00146] Para o uso de acordo com este segundo aspecto da presente invenção, a dose diária do referido antagonista de NK1 é pelo menos tão alta quanto a da prevenção ou do tratamento de náuseas e vômitos em pacientes submetidos a uma operação cirúrgica ou quimioterapia contra o câncer de acordo com os protocolos atuais para o referido tratamento ou prevenção. A referida dose diária variará de 1 µg a 600 mg, normalmente de 1 mg a 600 mg ou de 1 mg a 300 mg.
[00147] Para seu uso no tratamento de um distúrbio depressivo, incluindo MDD, de acordo com a presente invenção, o antagonista de NK1, na dose diária efetiva mencionada acima, como descrito na seção “O componente (a) antagonista de NK1”, é administrado a um paciente em necessidade do referido tratamento em combinação com pramipexol na dose diária eficaz mencionada acima, como descrito na seção “O componente (b) pramipexol”.
[00148] Normalmente, para o seu uso de acordo com este segundo aspecto, a invenção provê o referido Componente (a)
antagonista de NK1, em uma composição farmacêutica que compreende, como um ingrediente ativo, o referido antagonista de NK1, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico, para uso para o tratamento de um distúrbio depressivo, incluindo MDD, em um paciente, em combinação com pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo Componente (b), também em uma composição farmacêutica, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico, a ser administrado ao referido paciente em uma dose diária equivalente a até 10 vezes, até 4,7 vezes ou 1,1 a 10 vezes maior que a dose diária máxima de dicloridrato de pramipexol monohidratado recomendada para o alívio dos sintomas motores da doença de Parkinson (tais como sintomas motores).
[00149] Como outro uso de acordo com este segundo aspecto, a invenção provê o Componente (a) antagonista de NK1, em uma composição farmacêutica que compreende, como um ingrediente ativo, o referido antagonista de NK-1, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico, para o uso do tratamento de um distúrbio depressivo, incluindo MDD, em um paciente, em combinação com pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Componente (b), também em uma composição farmacêutica, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico, a ser administrado a referido paciente com uma dose diária equivalente a uma dose de 1,1 vezes a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de dose de dicloridrato de pramipexol monohidratado para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente. Essa dose diária inclui, mas não está limitada a, uma dose diária equivalente a uma dose de 1,1 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de dose de dicloridrato de pramipexol monohidratado para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente, uma dose diária que é equivalente a uma dose de 1,5 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de dose de dicloridrato de pramipexol monohidratado para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente, uma dose diária equivalente a uma dose de 2,5 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de dose de dicloridrato de pramipexol monohidratado para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente, uma dose diária que é equivalente a uma dose de 3 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de dose de dicloridrato de pramipexol monohidratado para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente, uma dose diária dose é equivalente a uma dose de 4 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de dose de dicloridrato de pramipexol monohidratado para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente, e uma dose diária que é equivalente a uma dose de 6 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de dose de dicloridrato de pramipexol monohidratado para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente.
[00150] A referida composição farmacêutica na forma unitária de dosagem compreende o referido Componente (a) antagonista de NK1, em uma quantidade de 1 µg a 600 mg, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico, e é para uso no tratamento de um distúrbio depressivo, incluindo MDD, em um paciente, em combinação com pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo Componente (b), em doses, em dicloridrato de pramipexol monohidratado, de até 10 vezes, de até 4,7 vezes ou de 1,1 a 10 vezes maior que a dose diária aprovada para o alívio dos sintomas da DP (tais como sintomas motores).
[00151] A referida composição farmacêutica na forma unitária de dosagem compreende o referido Componente (a) antagonista de NK1, em uma quantidade de 1 µg a 600 mg, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico, e é para uso no tratamento de um distúrbio depressivo, incluindo MDD, em um paciente, em combinação com pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo Componente (b), em doses, em dicloridrato de pramipexol monohidratado, de 1,1 a 10 vezes maior que uma dose tolerada máxima de dose tolerada máxima de dose de dicloridrato de pramipexol monohidratado para a tratamento da depressão quando administrada isoladamente. Essa dose inclui, mas não está limitada a, uma dose diária equivalente a uma dose de 1,1 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de dose de dicloridrato de pramipexol monohidratado para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente, uma dose diária que é equivalente a uma dose de 1,5 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de dose de dicloridrato de pramipexol monohidratado para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente, uma dose diária é equivalente a uma dose de 2,5 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de dose de dicloridrato de pramipexol monohidratado para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente, uma dose diária é equivalente a uma dose de 3 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de dose de dicloridrato de pramipexol monohidratado para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente,
uma dose diária equivalente a uma dose de 4 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de dose de dicloridrato de pramipexol monohidratado para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente, e uma dose diária que é equivalente a uma dose de 6 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de dose de dicloridrato de pramipexol monohidratado para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente.
[00152] De acordo com uma modalidade, o referido antagonista de NK1, em uma quantidade por forma unitária de 1 µg a 600 mg, é para uso no tratamento de um distúrbio depressivo, incluindo MDD, em um paciente em combinação com um pramipexol, também em uma composição farmacêutica na forma unitária de dosagem compreendendo o referido pramipexol em uma quantidade por forma unitária equivalente a de 0,125 mg a 45 mg, de mais que 4,5 mg a 45 mg, de mais que 6 mg a 45 mg, de 10 mg a 45 mg, de 13 mg a 45 mg, ou de 15 mg a 45 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado, a ser administrada ao referido paciente em uma dose diária equivalente a de 0,375 mg a 45 mg, de mais que 4,5 mg a 45 mg, de mais que 6 mg a 45 mg, de 10 mg a 45 mg, de 13 mg a 45 mg, ou de 15 mg a 45 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado.
[00153] Em particular, o referido antagonista de NK1 é selecionado do grupo que consiste em aprepitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade por forma unitária equivalente a 10 mg a 250 de aprepitant; fosaprepitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade por forma unitária equivalente a 10 mg a 250 de aprepitant;
rolapitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade por forma unitária equivalente a 15 mg a 270 mg de rolapitant; netupitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade por forma unitária equivalente a de 300 mg a 600 mg; e netupitant-300/palonosetrona-0,5.
[00154] Vantajosamente, o referido antagonista de NK1 é aprepitant, em uma quantidade por forma unitária de 10 mg a 250 mg; fosaprepitant meglumina, em uma quantidade por forma unitária equivalente a e 10 mg a 250 mg de aprepitant; ou rolapitant, em uma quantidade por forma unitária de 15 mg a 270 mg, ou de 30 mg a 270 mg.
[00155] O pramipexol, na referida combinação, pode ser formulado em uma composição farmacêutica na forma de IR ou ER, em uma quantidade por forma unitária, como descrito na seção “O Componente (b) pramipexol” e administrado duas a três vezes por dia em uma formulação de IR ou uma vez por dia em uma formulação de ER, nas doses diárias acima mencionadas, em combinação com o antagonista de NK1. Terceiro Aspecto da Invenção
[00156] De acordo com este terceiro aspecto, a presente invenção provê o uso de um antagonista de NK1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio depressivo, incluindo MDD, em um paciente em necessidade do referido tratamento, em combinação com pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00157] Este terceiro aspecto da invenção provê o uso do referido componente de antagonista de NK1 (a), para a preparação de um medicamento que consiste em uma composição farmacêutica compreendendo, como um ingrediente ativo, o referido antagonista de NK1, em uma quantidade de 1 µg a 600 mg, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico, para o tratamento de um distúrbio depressivo, incluindo MDD, em um paciente, em combinação com pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, Componente (b), em uma dose diária, (em dicloridrato de pramipexol monohidratado) até 10 vezes, até 4,7 vezes ou de 1,1 vezes a 10 vezes mais que a dose diária aprovada para o alívio dos sintomas da DP (tais como sintomas motores).
[00158] Este terceiro aspecto da invenção também provê o uso do referido componente de antagonista de NK1 (a), para a preparação de um medicamento que consiste em uma composição farmacêutica compreendendo, tal como um ingrediente ativo, o referido antagonista de NK1, em uma quantidade de 1 µg a 600 mg, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico, para o tratamento de um distúrbio depressivo, incluindo MDD, em um paciente, em combinação com pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo componente (b), em uma dose diária, (em dicloridrato de pramipexol monohidratado) de 1,1 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de dose de dicloridrato de pramipexol monohidratado para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente. Essa dose diária inclui, mas não está limitada a, uma dose diária que é equivalente a uma dose diária que é equivalente a uma dose de 1,1 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de dose de dicloridrato de pramipexol monohidratado para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente, uma dose de 1,5 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de dose de dicloridrato de pramipexol monohidratado para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente, uma dose diária equivalente a uma dose de 2,5 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de dose de dicloridrato de pramipexol monohidratado para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente, uma dose diária equivalente a uma dose de 3 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de dose de dicloridrato de pramipexol monohidratado para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente, uma dose diária que é equivalente a uma dose de 4 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de dose de dicloridrato de pramipexol monohidratado para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente, e uma dose diária que é equivalente a uma dose de 6 a 10 vezes maior que a dose tolerada máxima de dose de dicloridrato de pramipexol monohidratado para o tratamento da depressão quando administrada isoladamente.
[00159] Para este uso, o referido antagonista de NK1 é formulado em um medicamento que consiste em ou compreende uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem a ser administrada a um paciente que sofre de um distúrbio depressivo, incluindo MDD, em combinação com pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, também em uma composição farmacêutica na forma unitária de dosagem.
[00160] O medicamento acima consistindo em ou compreendendo combinações de composições farmacêuticas, para uso no tratamento de distúrbio depressivo, incluindo MMD, em um paciente, normalmente está na forma unitária de dosagem, em uma formulação de IR ou ER, e cada uma das referidas composições pode compreender (a) o referido antagonista de NK1, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico, e/ou (b) o referido pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico, ou (a/b) o referido antagonista de NK1 e o referido pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma combinação de dose fixa compreendendo o referido antagonista de NK1 e o referido pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico.
[00161] Estes medicamentos consistindo em ou compreendendo combinações de composições farmacêuticas, cada composição farmacêutica compreendendo o Componente (a) e/ou Componente (b) ou a combinação de dose fixa (a/b), são úteis e para uso no tratamento de distúrbios depressivos, incluindo MMD, em um paciente.
[00162] Assim, este terceiro aspecto da invenção provê o uso de um antagonista de NK1 para a preparação de uma composição farmacêutica na forma unitária de dosagem compreendendo, como um ingrediente ativo em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico, o referido antagonista de NK1 em uma quantidade por forma unitária da forma 1 µg a 600 mg (para uso) para o tratamento de um distúrbio depressivo, incluindo MDD, em um paciente em necessidade do referido tratamento, em combinação com pramipexol, também em uma composição farmacêutica na forma unitária de dosagem que compreende, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico, o referido pramipexol em uma quantidade para forma unitária equivalente a 0,125 mg a 45 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado, a ser administrado ao referido paciente em uma dose diária equivalente a de 0,375 mg a 45 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado.
[00163] Como estabelecido acima, a faixa de doses de pramipexol acima (diária e por forma unitária) inclui doses baixas a serem usadas durante o período de titulação.
[00164] Em particular, na referida combinação farmacêutica, (a) o referido antagonista de NK1 está presente na referida composição em uma quantidade por forma unitária de 1 µg a 600 mg, a ser administrada em uma dose diária de 1 mg a 600 mg; e (b) o referido componente de pramipexol (b) está presente na referida composição em uma quantidade por forma unitária equivalente a 0,125 mg a 45 mg, a mais que 4,5 mg a 45 mg, a mais que 6 mg a 45 mg, a 10 mg a 45 mg, de 13 mg a 45 mg, ou de 15 mg a 45 mg, a ser administrada em uma dose diária equivalente a 0,375 mg a 45 mg, de preferência entre mais que 4,5 mg e 45 mg, de mais que 6 mg a 45 mg, de 10 mg a 45 mg, de 13 mg a 45 mg, ou de 15 mg a 45 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado.
[00165] De acordo com uma modalidade deste terceiro aspecto, a invenção provê um medicamento que consiste em ou compreende uma combinação farmacêutica que compreende, como Componentes,
[00166] Componente (a) um antagonista de NK1, em uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem que compreende, como um ingrediente ativo, o referido antagonista de NK1, em uma quantidade por forma unitária de
1 mg a 600 mg, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico; e
[00167] Componente (b) pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem compreendendo, como um ingrediente ativo, o referido pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade por forma unitária equivalente a 0,125 mg a 21 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico.
[00168] A combinação farmacêutica de acordo com este terceiro aspecto da invenção pode ser administrada a pacientes que sofrem de um distúrbio depressivo, incluindo MDD, com a intenção de encontrar e adotar uma dose diária segura e eficaz de pramipexol com maior eficácia terapêutica do que é usado ou conhecido na técnica, para o tratamento até agora não alcançado ou alívio dos sintomas do referido distúrbio depressivo, incluindo MDD, em cada paciente. Normalmente, o Componente (a) e o Componente (b) são administrados simultaneamente ou sequencialmente ao referido paciente que sofre de um distúrbio depressivo, incluindo MDD.
[00169] Qualquer um dos antagonistas de NK1 acima mencionados pode ser usado como um ingrediente ativo da composição farmacêutica Componente (a) da combinação de acordo com este terceiro aspecto da invenção. De preferência, o referido antagonista de NK1 é selecionado do grupo que consiste em aprepitant, em uma quantidade por forma unitária de 10 mg a 250 mg; fosaprepitant dimeglumina, em uma quantidade por forma unitária de 10 mg a 150 mg, rolapitant,
em uma quantidade por forma unitária de 30 mg a 270 mg, e netupitant em uma quantidade por forma unitária de 100 mg a 600 mg. Se o referido antagonista de NK1 for netupitant, em uma quantidade por forma unitária de 100 mg a 600 mg, o Componente (a) da composição farmacêutica acima pode também compreender, como um segundo ingrediente ativo, palonosetrona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em um quantidade por forma unitária equivalente a 0,1 mg a 0,5 mg de base de palonosetrona.
[00170] Na composição farmacêutica, o componente (b), pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, está em uma quantidade por forma unitária equivalente a 0,125 mg a 45 mg, em particular a mais de 4,5 mg a 45 mg, a mais de 6 mg a 45 mg, de 10 mg a 45 mg, de 13 mg a 45 mg ou de 15 mg a 45 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado.
[00171] Em particular, a dose de pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável por forma unitária de IR, para o tratamento de um distúrbio depressivo, incluindo MDD, variará de uma quantidade equivalente a de 0,125 mg a 22,5 mg, de 1,5 a 22,5 mg, de mais que 3 mg a 22,5 mg, de 5 mg a 22,5 mg, de 6,5 mg a 22,5 mg ou de 10 mg a 22,5 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado, dependendo da segurança e da tolerabilidade (em combinação com o antagonista de NK1).
[00172] A dose por forma unitária de pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma formulação de ER, incluindo composições de liberação lenta e sistemas terapêuticos transdérmicos, tais como adesivos transdérmicos, para o tratamento de um distúrbio depressivo,
incluindo MDD, variará de uma quantidade que é equivalente a de 0,375 mg a 45 mg, de 5 mg a 45 mg, de mais que 6 mg a 45 mg, de 10 mg a 45 mg, de 13 mg a 45 mg, ou de 15 mg a 45 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado, dependendo da tolerabilidade (em combinação com o referido antagonista de NK1).
[00173] De acordo com uma modalidade, na composição farmacêutica Componente (b), pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, está em uma quantidade por forma unitária equivalente a de 0,125 mg a 21 mg, em particular de 0,125 mg a menos que 1,6 mg, de 1,6 mg a 21 mg, de mais que 4,5 mg a 21 mg, ou de mais que 6 mg a 21 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado.
[00174] Em particular, de acordo com esta modalidade, a dose de pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, por forma unitária de IR, para o tratamento de um distúrbio depressivo, incluindo MDD, variará de uma quantidade equivalente a 1,6 mg a 10,5 mg, de 1,8 a 10,5 mg, de 2,4 mg a 10,5 mg ou de 3 mg a 10,5 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado, dependendo da segurança e da tolerabilidade (em combinação com o antagonista de NK1).
[00175] A dose por forma unitária de pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma formulação de ER, incluindo composições de liberação lenta e sistemas terapêuticos transdérmicos, tais como adesivos transdérmicos, para o tratamento de um distúrbio depressivo, incluindo MDD, de acordo com esta modalidade, variam de uma quantidade que é equivalente a mais que 4,5 mg a 21 mg, em particular de 4,8 mg a 21 mg ou de mais que 6 mg a 21 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado, dependendo da tolerabilidade (em combinação com o referido antagonista de NK1).
[00176] No caso de administração separada (simultânea ou sequencial) do referido antagonista de NK1, em uma quantidade eficaz por forma unitária, e do referido pramipexol, em uma quantidade eficaz por forma unitária, cada um deles pode ser embalado em um kit compreendendo o referido antagonista de NK1, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico, em um recipiente; e o referido pramipexol, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico, em outro recipiente separado.
[00177] Para o uso pretendido no tratamento de um distúrbio depressivo, incluindo MDD, em combinação com pramipexol, o antagonista de NK1 é formulado em uma composição farmacêutica, em que o referido antagonista de NK1 está em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico.
[00178] Para a sua administração concorrente para o tratamento de distúrbio depressivo, incluindo MDD, o referido antagonista de NK1 e o referido pramipexol também podem ser formulados em conjunto e com um carreador ou veículo farmacêutico, em uma composição farmacêutica (combinação de dose fixa). Quarto Aspecto da Invenção
[00179] Um quarto aspecto da presente invenção provê - o uso de um antagonista de NK1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio depressivo, incluindo MDD, como uma combinação de dose fixa que consiste em ou compreende uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem que compreende, como um ingrediente ativo, o referido antagonista de NK1, em uma quantidade eficaz por forma unitária e, como outro ingrediente ativo, pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade eficaz por forma unitária, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico; - o uso de um antagonista de NK1 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio depressivo, incluindo MDD, como uma combinação de dose fixa que consiste ou consiste essencialmente em uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem que compreende, como um ingrediente ativo, o referido antagonista de NK1, em uma quantidade eficaz por forma unitária, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico; e uma composição farmacêutica na forma unitária de dosagem que compreende, como um ingrediente ativo, pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade eficaz por forma unitária, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico; - referido medicamento como uma combinação de dose fixa para uso no tratamento de um distúrbio depressivo, incluindo MDD; e - um método para o tratamento de um distúrbio depressivo, incluindo MDD, em um paciente em necessidade do referido tratamento que compreende a administração ao referido paciente do referido medicamento como uma combinação de dose fixa.
[00180] Para este método (ou uso), a invenção provê um medicamento como uma combinação de dose fixa que consiste em ou compreende uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem que compreende (a) um antagonista de NK1, em uma quantidade por forma unitária de 1 µg a 600 mg; e (b) pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade equivalente a 0,125 mg a 45 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico, para uso no tratamento de um distúrbio depressivo, incluindo MDD, em um paciente em necessidade do referido tratamento.
[00181] De acordo com esta modalidade do quarto aspecto da invenção, qualquer um dos antagonistas de NK1 descritos na seção “O Componente (a) antagonista de NK1” pode ser usado como Componente (a) da referida composição farmacêutica, em uma quantidade por forma unitária como descrito na referida seção, em uma combinação de dose fixa com o Componente (b) pramipexol em uma quantidade por forma unitária como descrito acima na seção “O Componente (b) pramipexol”, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico.
[00182] Para este método (ou uso), a invenção provê um medicamento como uma combinação de dose fixa consistindo em ou compreendendo (a) uma composição farmacêutica na forma unitária de dosagem que compreende um antagonista de NK1, em uma quantidade por forma unitária de 1 µg a 600 mg, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico; e (b) uma composição farmacêutica na forma unitária de dosagem que compreende pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade equivalente de 0,125 mg a 45 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico; para uso no tratamento de um distúrbio depressivo,
incluindo MDD, em um paciente em necessidade do referido tratamento.
[00183] De acordo com esta modalidade, qualquer um dos antagonistas de NK1 descritos na seção “O componente (a) antagonista de NK1” pode ser usado na composição farmacêutica (a), em uma quantidade por forma unitária descrita na referida seção, e pramipexol como descrito acima na seção “O Componente (b) pramipexol” pode ser usada na composição farmacêutica (b) em uma quantidade por forma unitária, como descrito na presente invenção.
[00184] De acordo com uma modalidade, o referido Componente (a) antagonista de NK1 ou antagonista de NK-1 na composição farmacêutica (a) é selecionado do grupo que consiste em aprepitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade por forma unitária equivalente a 10 mg a 250 mg de aprepitant; sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade por forma unitária equivalente a 10 mg a 250 mg de aprepitant; rolapitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade por forma unitária equivalente de 15 mg a 270 mg de rolapitant; e netupitant e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma quantidade, por forma unitária, equivalente de 300 mg a 600 mg; e o referido Componente (b) pramipexol ou pramipexol na composição farmacêutica (b) está em uma quantidade por forma unitária equivalente a uma faixa selecionada do grupo que consiste em 0,125 mg a 45 mg, de mais que 4,5 mg a 45 mg, de mais que 6 mg a 45 mg, de 10 mg a 45 mg, de 13 mg a 45 mg, e de 15 mg a 45 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado.
[00185] Nas composições farmacêuticas descritas na presente invenção, o antagonista de NK1 normalmente está na forma unitária de IR e o referido pramipexol pode estar na forma unitária de IR ou, de preferência, em uma forma unitária de ER. As referidas formas unitárias são descritas em “As formulações” abaixo.
[00186] De acordo com uma modalidade, a referida combinação de dose fixa compreende ou consiste em uma composição farmacêutica compreendendo (a) o referido antagonista de NK1, em uma quantidade/forma unitária de 1 µg a 600 mg; e (b) pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade por forma unitária equivalente a 0,125 mg a 21 mg, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico e é para uso no tratamento de distúrbio depressivo, incluindo MDD, em um paciente.
[00187] De acordo com uma modalidade, a referida combinação de dose fixa compreende ou consiste em (a) uma composição farmacêutica compreendendo o referido antagonista de NK1, em uma quantidade/forma unitária de 1 µg a 600 mg, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico; e (b) uma composição farmacêutica compreendendo pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade por forma unitária equivalente de 0,125 mg a 21 mg, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico; para uso no tratamento de distúrbio depressivo, incluindo MDD, em um paciente.
[00188] De acordo com esta modalidade, para os referidos usos e método, na combinação de dose fixa, o referido antagonista de NK1, em uma quantidade de 1 µg a 600 mg, normalmente forma 1 mg a 600 mg, e o referido pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade para forma unitária equivalente de 0,125 mg a 21 mg, em particular de 0,125 mg a menos que 1,6 mg, de 1,6 mg a 21 mg, de mais que 4,5 mg a 21 mg, ou de mais que 6 mg a 21 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado, são misturados e formulados em uma composição farmacêutica, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico, para serem administrados ao paciente que sofre de um distúrbio depressivo, incluindo MDD. As formulações
[00189] O antagonista de NK1 pode ser formulado em uma composição farmacêutica, em que o referido antagonista de NK1 está em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico. O pramipexol também pode ser formulado em uma composição farmacêutica, em que o referido pramipexol está misturado com um carreador ou veículo farmacêutico.
[00190] Nas combinações acima, incluindo combinações de doses fixas, da presente invenção, a dose de pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em dicloridrato de pramipexol monohidratado, por forma unitária, é de 0,125 mg a 45 mg, em uma formulação de IR ou ER. Normalmente, isto é, na maioria dos pacientes que sofrem de um distúrbio depressivo, incluindo MDD, a ser tratado com a referida combinação, a dose varia de 0,125 mg a 21 mg, em particular de 0,125 mg a menos que 1,6 mg, vantajosamente de 1,6 mg a 21 mg, de 1,8 mg a 21 mg, de 2,4 mg a 21 mg, a 3 mg a 21 mg, mais vantajosamente de mais que 4,5 mg a 21 mg, de preferência de mais que 6 mg a 21 mg, de 10 mg a 21 mg, de 13 mg a 21 mg, ou de 15 mg a 21 mg.
[00191] É especificado na presente invenção que o pramipexol, ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma dose por forma unitária de IR equivalente a 0,125 mg a menos que 1,6 mg, em particular de 0,125 mg a 1,5 mg de dose de dicloridrato de pramipexol monohidratado por forma unitária, pode possivelmente ser usada como doses de titulação no início do tratamento de um paciente adulto ou paciente pediátrico, e que uma dose por forma unitária de IR seja pelo menos maior (1,08 vezes a 7 vezes maior) do que o máximo de 1,5 mg é necessária uma dose aprovada por unidade de IR para tratar a depressão em pacientes adultos. Assim, de modo a poder administrar pramipexol em uma dose diária de mais que 4,5 mg/dia a 21 mg/dia, vantajosamente de 5 mg/dia a 21 mg/dia, de preferência de mais que 6 mg/dia a 21 mg por dia, ou de 15 mg a 21 mg, em combinação com um antagonista de NK1, são necessárias novas formulações de IR para tratar um paciente que sofre de um distúrbio depressivo, incluindo MDD.
[00192] Em particular, a dose de pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo por forma unitária de IR, para o tratamento de um distúrbio depressivo, incluindo MDD, variará de uma quantidade equivalente a 1,6 mg a 10,5 mg, de 1,8 a 10,5 mg, de 2,4 mg a 10,5 mg, de mais que 3 mg a 10,5 mg, até de 7,5 mg a 10,5 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado, dependendo da segurança e da tolerabilidade (em combinação com o antagonista de NK1).
[00193] A dose de pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo por forma unitária de
ER, para o tratamento de um distúrbio depressivo, incluindo MDD, variará de uma quantidade equivalente de mais que 4,5 mg a 21 mg, vantajosamente de mais que 6 mg até 21 mg, até 15 mg a 21 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado, dependendo da segurança e da tolerabilidade (em combinação com o antagonista de NK1).
[00194] Se o antagonista da NK1 for aprepitant, a dose/forma unitária variará de 10 mg a 250 mg.
[00195] Se o antagonista de NK1 for rolapitant, a forma de dose/unidade, em combinação com pramipexol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo nas doses/formas unitárias acima, variará de 30 mg a 270 mg.
[00196] Os pacientes que toleram doses de pramipexol por forma unitária de mais que 21 mg a 45 mg, ou até maior, terão superado amplamente a fase de titulação e serão seguidos regularmente por seu médico.
[00197] Para a sua administração para o tratamento de distúrbios depressivos, incluindo MDD, o antagonista de NK1 e o pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo são formulados em uma composição farmacêutica em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico.
[00198] Nas composições farmacêuticas da presente invenção para administração oral, subcutânea, intravenosa, transdérmica ou tópica, os ingredientes ativos são, de preferência, administrados na forma unitárias de dosagem, em mistura com os carreadores ou veículos farmacêuticos clássicos, como estabelecido acima.
[00199] As composições farmacêuticas assim obtidas são administradas simultaneamente ou sequencialmente a um paciente que sofre de um distúrbio depressivo, incluindo MDD.
[00200] O referido antagonista de NK1 e o referido pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo também podem ser formulados juntos em uma combinação de dose fixa que consiste em uma composição farmacêutica compreendendo o referido pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o referido antagonista do NK1, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico.
[00201] A dosagem, isto é, a quantidade de ingrediente ativo em uma dose única (quantidade por forma unitária) a ser administrada ao paciente, pode variar amplamente, dependendo da idade, do peso e da condição de saúde do paciente.
[00202] Esta dosagem inclui a administração de uma dose de antagonista de NK1 de 1 µg a 600 mg, normalmente de 1 mg a 600 mg ou de 1 mg a 300 mg, de acordo com a potência do referido antagonista de NK1 e a idade do paciente.
[00203] Em geral, a dose de pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade por forma unitária de IV, em dicloridrato de pramipexol monohidratado, de 0,125 mg a 22,5 mg, de mais que 1,5 mg a 22,5 mg, de 3 mg a 22,5 mg, de 5 mg a 22,5 mg, de 6,5 mg a 22,5 mg ou de 7,5 mg a 22,5 mg, dependendo da segurança e da tolerabilidade (em combinação com o antagonista de NK1) e incluindo doses por forma unitária de IR a serem usadas no período de titulação.
[00204] Em geral, a dose de pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, por forma unitária de
ER, é uma faixa de quantidades, em dicloridrato de pramipexol monohidratado, de 0,125 mg a 45 mg, de mais que 4,5 mg a 45 mg, de mais que 6 mg a 45 mg, de 10 mg a 45 mg, de 13 mg a 45 mg, ou de 15 mg a 45 mg, dependendo da segurança e da tolerabilidade (em combinação com o antagonista de NK1).
[00205] Normalmente, a dose de pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo por forma unitária de IR estará em uma faixa de quantidades, em dicloridrato de pramipexol monohidratado, de 0,125 mg a 10,5 mg, de 1,6 mg a 10,5 mg, de 3 mg a 10,5 mg, de 5 mg a 10,5 mg, de 6,5 mg a 10,5 mg ou de 7,5 mg a 10,5 mg, dependendo da segurança e da tolerabilidade (em combinação com o antagonista de NK1).
[00206] A dose por forma unitária de pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma formulação de ER, incluindo composições de liberação lenta e sistemas terapêuticos transdérmicos, tais como adesivos transdérmicos, normalmente estará em uma faixa equivalente a 0,375 mg a 21 mg, de mais que 4,5 mg a 21 mg, de mais que 6 mg a 21 mg, de 10 mg a 21 mg, de 13 mg a 21 mg, ou de 15 g a 21 mg de dicloridrato de pramipexol monohidratado, dependendo da tolerabilidade (em combinação com antagonista de NK1).
[00207] Como estabelecido acima, as doses/formas unitárias de pramipexol incluem doses baixas que podem ser usadas especialmente no caso da titulação da dose diária de pramipexol ou no caso menos frequente de uso no tratamento de pacientes deprimidos pediátricos.
[00208] As composições farmacêuticas da presente invenção estão em forma unitária formulada com os excipientes clássicos adequados para diferentes formas de administração, como descrito acima. As referidas formas unitárias são fabricadas de acordo com tecnologias convencionais, permitindo, por exemplo, a formulação do antagonista de NK1 na forma de IR e de dicloridrato de pramipexol monohidratado na forma de ER na mesma forma unitária. Particularmente vantajosas são as formulações na forma de comprimidos, comprimidos de multi-incisões, comprimidos multicamadas, comprimidos revestidos, comprimidos desintegrantes por via oral, comprimidos de liberação prolongada, cápsulas duras ou moles, cápsulas com compartimentos múltiplos, cápsulas de liberação prolongada, adesivos para administração transdérmica, soluções orais líquidas, xaropes ou suspensões em forma unitária predeterminada, e frascos para administração intravenosa ou subcutânea.
[00209] As composições farmacêuticas podem ser formuladas em formas de unidade oral, tais como comprimidos ou cápsulas de gelatina, em que o pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo ou o antagonista de NK1 ou ambos os ingredientes ativos estão em mistura com um carreador ou veículo que pode incluir um diluente, tais como, celulose, dextrose, lactose, manitol, sorbitol ou sacarose; um lubrificante, tal como, estearato de ácido, cálcio ou magnésio, polietileno glicol, sílica ou talco; e, se necessário, um aglutinante, tais como, silicato de alumínio e magnésio, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica ou polivinilpirrolidona.
[00210] As referidas formas orais podem ser comprimidos revestidos com sacarose ou com vários polímeros; ou, alternativamente, os comprimidos podem ser fabricados usando carreadores, tais como, polímeros e copolímeros de ácido acrílico e metacrílico; derivados de celulose, tais como, hidroxipropiletilcelulose; ou outros materiais apropriados, para ter uma atividade prolongada ou retardada, liberando progressivamente uma quantidade predeterminada de pramipexol (ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo), ou de antagonista de NK1, ou de ambos os ingredientes ativos. As formulações orais também podem estar na forma de cápsulas, permitindo a liberação prolongada do pramipexol (ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo), ou do antagonista de NK1, ou de ambos os ingredientes ativos.
[00211] Como mencionado acima, as referidas formas de unidade oral também podem ser comprimidos ou cápsulas em que um dos ingredientes ativos está em uma formulação IR e o outro está em uma formulação de ER. Por exemplo, a referida forma unitária compreende aprepitant ou rolapitant em uma formulação de IR e dicloridrato de pramipexol monohidratado em uma formulação de ER, cada um na quantidade por forma unitária como descrito acima.
[00212] As composições farmacêuticas também podem ser formuladas em TTS, tal como uma formulação de adesivo em que o ingrediente ativo ou a mistura dos ingredientes ativos pode compreender adjuvantes, tais como, D-sorbitol, gelatina, caulim, metil parabeno, polissorbato 80, propileno glicol, propil parabeno, povidona, carboximetilcelulose sódica, poliacrilato de sódio, ácido tartárico, dióxido de titânio e água purificada. Uma formulação de adesivo também pode conter intensificador da permeabilidade da pele, tais como ésteres de lactato (por exemplo, lauril lactato), triacetina ou éter monoetílico de dietileno glicol.
[00213] Por conseguinte, por exemplo, o pramipexol, de preferência como base livre, pode ser formulado em um TTS, dispensando transdermicamente uma dose eficaz de pramipexol, como descrito na seção “O componente (b) pramipexol”, normalmente ao longo do dia; e, de preferência, com um antagonista de NK1 como descrito abaixo, - o aprepitant pode ser formulado na forma oral de IR, - a fosaprepitant meglumina pode ser formulada em um frasco para injeção, e - o rolapitant pode ser formulado sob a forma unitária oral de IR, cada um uma dose de forma unitária, como descrito na seção “O componente (a) antagonista de NK1”.
[00214] No caso de pacientes pediátricos ou obesos, a dose diária de antagonista de NK1 pode ser decidida com base no peso corporal. Assim, por exemplo, o aprepitant pode ser administrado em uma dose diária de 0,67 a 2 mg/kg.
EXEMPLOS EXEMPLO 1:
[00215] Foi conduzido um estudo de Fase I em indivíduos que receberam uma dose oral única de dicloridrato de pramipexol monohidratado (“pramipexol”) com ou sem uma dose oral única de aprepitant. O estudo foi um estudo duplo cego de centro único.
[00216] O objetivo do estudo foi demonstrar que o aprepitant poderia atenuar com segurança os efeitos colaterais gastrointestinais do pramipexol administrados em doses equivalentes ou superiores às aprovadas no tratamento da doença de Parkinson ou demonstradas em análises clínicos como eficazes no tratamento da depressão.
[00217] Para participar do estudo, os participantes devem ter os seguintes critérios chave de inclusão/exclusão: Critérios de Inclusão Chave
[00218] 1. Indivíduos do sexo masculino e feminino com idades entre 20 e 45 anos, ambas as idades incluídas.
[00219] 2. As fêmeas com potencial para engravidar devem concordar em ser abstinentes ou usar duas das seguintes formas contraceptivas medicamente aceitáveis do Período de Triagem até 14 dias após a Visita de Saída do estudo: camisinha com geleia espermicida, diafragma ou tampão cervical com geleia espermicida, ou dispositivo intrauterino (DIU). Uma fêmea cujo parceiro masculino tenha feito uma vasectomia deve concordar em usar uma forma adicional de contracepção medicamente aceitável. Os indivíduos devem concordar em praticar os métodos de controle de natalidade acima mencionados por 14 dias após a visita final como medida de segurança.
[00220] 3. Fêmeas com potencial para não engravidar, definidas como estéril cirurgicamente (estado pós- histerectomia, ooforectomia bilateral ou ligadura tubária bilateral) ou pós-menopausa por pelo menos 12 meses, não requerem contracepção durante o estudo. O motivo deve estar documentado nos documentos de origem.
[00221] 4. Machos com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar uma forma contraceptiva altamente eficaz e medicamente aceitável, desde o Período de Triagem até 14 dias após a Visita de Saída do estudo. Machos com parceiras com potencial para engravidar que são estéreis cirurgicamente (estado pós-vasectomia) devem concordar em usar preservativos com espermicida durante o mesmo período de tempo. Os indivíduos do sexo masculino devem concordar em praticar os métodos de controle de natalidade acima mencionados por 14 dias após a visita final como medida de segurança.
[00222] 5. Os indivíduos devem estar em boa saúde, como determinado pelo histórico médico, incluindo histórico psiquiátrico pessoal e familiar e resultados de exame físico, eletrocardiograma (ECG), sinais vitais e exames laboratoriais. Um indivíduo com uma anormalidade médica pode ser incluído apenas se o investigador ou pessoa designada considerar que a anormalidade não apresentará riscos adicionais significativos à saúde do indivíduo ou interferirá nos objetivos do estudo.
[00223] 6. Os indivíduos devem ser capazes de se comunicar de forma clara e confiável as mudanças em sua condição médica.
[00224] 7. Indivíduos com um índice de massa corporal (IMC) entre 19,0 e 32,0 kg/m2 (ambos inclusive).
[00225] 8. Indivíduos capazes de engolir vários comprimidos ou cápsulas simultaneamente.
[00226] 9. Os indivíduos devem ter assinado um termo de consentimento informado, indicando que compreendem a finalidade e os procedimentos necessários para o estudo e estão dispostos a participar do estudo e a cumprir os procedimentos e as restrições do estudo. Critérios de exclusão principais:
[00227] Os critérios para exclusão de um indivíduo da inscrição no estudo foram os seguintes:
[00228] 1. Quaisquer doenças agudas ou crônicas clinicamente relevantes que possam interferir na segurança dos indivíduos durante o estudo, expô-los a riscos indevidos ou interferir nos objetivos do estudo.
[00229] 2. Histórico ou presença de doença gastrointestinal, hepática ou renal ou outra condição conhecida por interferir na absorção, na distribuição, no metabolismo ou na excreção dos fármacos do estudo.
[00230] 3. Histórico de abuso de substâncias, dependência conhecida de drogas ou teste positivo para abuso de drogas ou álcool.
[00231] 4. Histórico de droga ou outra alergia significativa.
[00232] 5. Hipersensibilidade conhecida ao pramipexol, ao ondansetron ou a antagonistas similares dos receptores de serotonina ou a aprepitant ou Substância similar de antagonistas dos receptores P/NK1.
[00233] 6. Histórico e/ou prolongamento atual do intervalo DO QT, síndrome do QT longo congênito, anormalidades eletrolíticas (por exemplo, hipocalemia ou hipomagnesemia), insuficiência cardíaca congestiva, bradiarritmias ou outros produtos medicinais que levam ao prolongamento do QT ou bloqueio AV de 1º grau na Triagem, Dia -1, ou pré-dose, ≥ 450 QTcF para machos e ≥ 470 QTcF para fêmeas.
[00234] 7. Tratamento com fármacos ou antieméticos ativos centralmente, dentro de 1 mês após a entrada no estudo.
[00235] 8. Usuários de tabaco ou nicotina (exceto indivíduos que pararam de usar tabaco ou nicotina 1 ano ou mais antes da inscrição no estudo).
[00236] 9. Consumo diário excessivo de bebidas contendo xantinas (isto é, >500 mg/dia de cafeína).
[00237] 10. Indivíduos que não desejam reduzir o exercício físico intensivo prolongado durante a conduta do estudo (desde a visita de Triagem até a última dose do fármaco do estudo).
[00238] 11. Resultado positivo do teste do antígeno de superfície da hepatite B, anticorpo da hepatite C.
[00239] 12. Resultado positivo do teste para sorologia para HIV 1 ou 2.
[00240] 13. É provável que precise de tratamento médico ou odontológico durante o período do estudo.
[00241] 14. Uso de qualquer prescrição ou medicamento de venda livre dentro de 14 dias antes da admissão no Dia 1. Além disso, qualquer medicamento com efeito central é proibido por um período igual a 5 vezes a meia-vida do fármaco antes da admissão (Dia 1), caso esse período seja maior que 14 dias.
[00242] 15. Indivíduos com pouca probabilidade de cooperar durante o estudo e/ou questionavelmente de acordo com a opinião do investigador
[00243] 16. Indivíduos que não podem ser contactados em caso de emergência.
[00244] 17. Ingestão de um fármaco sob investigação dentro de 30 dias após a entrada no estudo.
[00245] 18. Mostrar evidências de ideias suicidas nos últimos 6 meses, avaliadas pelo C-SSRS (Escala de Classificação de Gravidade de Suicídio de Columbia) na Triagem.
[00246] Após a inscrição no estudo, os participantes receberam doses orais crescentes únicas de pramipexol,
administradas uma vez ao dia pela manhã (Período 1 do estudo). A dose inicial de pramipexol foi de 0,5 mg e a dose foi aumentada diariamente em incrementos de 0,5 mg. Depois que um indivíduo alcançou sua primeira dose intolerável (FID- 1), o aumento escalonado da dose foi interrompido. A primeira dose intolerável (FID) foi definida como: - Um (1) episódio de vômito; ou - Dois (2) episódios de vômito, ou - Um (1) episódio de náusea grave (Grau 3; definido como náusea que interfere nas atividades da vida diária ou ingestão oral calórica ou de líquidos inadequada; alimentação por sonda, nutrição parenteral total ou hospitalização indicada) com duração maior que 1 hora, ou - Três (3) episódios consecutivos a cada 4 horas de náusea moderada (Grau 2; definido como subjetivamente sintomático, mas não interferindo nas atividades da vida diária), ou - Um (1) episódio de diarreia moderada (Grau 2; definido como 4-6 fezes mais do que na referência).
[00247] Quando um indivíduo alcançou a FID-1 somente com pramipexol, o indivíduo foi desintoxicado por pelo menos 5 dias, e depois entrou no Período 2 do estudo, durante o qual recebeu doses orais diárias únicas diárias de pramipexol, iniciando em 0,5 mg e titulado para cima em 0,5 incrementos de mg, juntamente com aprepitant oral (80 mg), até os indivíduos atingirem novamente uma dose intolerável definida como acima. O FID no pramipexol oral mais o aprepitant oral foi referido como FID-2.
[00248] Se um indivíduo alcançou a FID-2 durante o Período 2 na mesma dose ou menos do que a FID-1, e desde que o investigador julgasse que não havia problemas de segurança e o indivíduo estava consentindo, o indivíduo recebeu a mesma dose de pramipexol que a dose FID-2 juntamente com uma dose mais alta de aprepitant oral (120 mg) no dia seguinte e o protocolo especificou que o indivíduo deveria continuar com o restante da titulação da dose com a dose mais alta de aprepitant oral (120 mg) até atingir a dose intolerável (FID2+). Todas as outras disposições do protocolo permaneceram inalteradas. As avaliações foram as mesmas que as planejadas para o dia de aumento da dose.
[00249] Em cada dia de estudo, os indivíduos foram acompanhados por até 8 horas após a administração do fármaco para EAs, sinais vitais e ECGs. Além disso, um painel de laboratório foi realizado na triagem e no final do estudo.
[00250] Quatro indivíduos foram inscritos no estudo. A tabela 1 a seguir resume as características demográficas dos indivíduos. Tabela 1. Características Demográficas dos Indivíduos Inscritos No Estudo ID do Indivíduo Gênero Idade (anos) Peso de Referência (kg) 1001 (019) Feminino 40 76,4 kg 1006 (001) Masculino 41 99,1 kg 1007 (004) Masculino 38 64,9 kg 1008 (008) Masculino 39 81,8 kg
[00251] Todos os indivíduos atingiram a FID-1 (apenas com pramipexol) durante o estudo. A toxicidade limitante da dose foi de eventos adversos gastrointestinais em todos os 4 indivíduos. Durante o Período 2 do estudo, todos os 4 indivíduos toleraram a dose máxima de pramipexol permitida pelo protocolo de 6 mg e, portanto, nenhum deles atingiu a
FID-2 (pramipexol com aprepitant). Em outras palavras, a administração concomitante de aprepitant com pramipexol impediu a ocorrência de eventos adversos gastrointestinais limitantes da dose associados a doses elevadas de pramipexol. A Tabela 2 lista para cada indivíduo os valores para FID-1 (somente no pramipexol) e FID-2 (em pramipexol + aprepitant). Tabela 2. Listagem dos valores de Primeiras Doses Intoleráveis (FID) ID do Indivíduo FID-1 Evento adverso FID-2 com (Apenas com Limitante da Pramipexol + pramipexol) Dose FID-1 Aprepitant 1001 2,5 mg Problemas GI >6,0 mg 1006 0,5 mg Náusea moderada >6,0 mg 1007 4,5 mg Náusea grave >6,0 mg 1008 1,5 mg Vômito >6,0 mg
[00252] Como mostrado na Tabela 3 a seguir, a Dose Tolerada Máxima (MTD) durante o Período 2 foi maior que da MTD durante o Período 1 em todos os indivíduos, e em 3 indivíduos a MTD-2 foi aumentada em mais de 3 vezes. Tabela 3. Listagem de Doses Toleradas Máximas (MTD) ID do MTD-1 Dose Tolerada MTD2/MTD1 Indivíduo (Apenas com Máxima de pramipexol) Pramipexol + Aprepitant 1001 2,0 mg ≥ 6,0 mg ≥ 3,0 1006 NA (não tolerado em ≥ 6,0 mg ≥ 12,0 0,5 mg) 1007 4,0 mg ≥ 6,0 mg ≥ 1,5 1008 1,0 mg ≥ 6,0 mg ≥ 6,0 MTD: Dose Tolerada Máxima
[00253] Tomados em conjunto, os resultados mostraram que a coadministração de aprepitant com pramipexol atenuou efeitos adversos gastrointestinais limitantes de dose relatados apenas com pramipexol, mostrando assim que um antagonista de NK1 permite a administração a um ser humano de pramipexol em doses não toleradas ao administrar pramipexol isoladamente.
[00254] Em conclusão, a administração concomitante de aprepitant com pramipexol inibiu a ocorrência de EAs gastrointestinais associados ao pramipexol administrado isoladamente, permitindo assim que as doses de pramipexol fossem aumentadas de forma segura e tolerável em mais de duas vezes, permitindo assim uma eficácia muito maior desse fármaco. Em particular, esses resultados mostram que a ação protetora de um antagonista de NK1 permite o tratamento seguro de um humano com pramipexol, não apenas dentro da faixa de doses aprovadas, mas também em doses maiores que a dose máxima recomendada, bem como em doses maiores que a dose tolerada máxima de pramipexol quando administrada isoladamente.
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Claims (18)
1. Método para o tratamento de um distúrbio depressivo, incluindo um distúrbio depressivo maior, em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao referido paciente em necessidade do referido tratamento de uma dose diária eficaz de um antagonista de NK1 em combinação com uma dose diária eficaz de pramipexol ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dose diária eficaz do antagonista de NK1 na referida combinação é de 1 µg a 600 mg.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a referida dose diária eficaz de pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo na referida combinação é equivalente a partir de 0,375 mg a 45 mg de dicloridrato de pramipexol mono-hidratado.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido antagonista de NK1 na referida combinação é aprepitanto ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido antagonista de NK1 na referida combinação é rolapitant ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido antagonista de NK1 na referida combinação é aprepitanto e o referido pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo na referida combinação é o dicloridrato de pramipexol mono-hidratado.
7. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido antagonista de NK1 na referida combinação é aprepitanto, a uma dose diária eficaz de 10 mg a 250 mg e o referido pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo na referida combinação é dicloridrato de pramipexol mono-hidratado, em uma dose diária eficaz em uma faixa selecionada do grupo que consiste em mais que 4,5 mg a 45 mg, de 5 mg a 45 mg, em mais de 6 mg a 45 mg, em 6,5 mg a 45 mg, em mais de 10 mg para 45 mg ou de 15 mg a 45 mg.
8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que referido antagonista de NK1 e referido pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo na referida combinação são cada um formulados em uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem compreendendo, respectivamente, o referido antagonista de NK1 e o referido pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, cada um em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico.
9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que referido antagonista de NK1 e referido pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo na referida combinação são cada um formulados em uma composição farmacêutica na forma unitária de dosagem compreendendo, respectivamente, o referido antagonista de NK1 em uma quantidade por forma unitária de 1 µg a 600 mg; e o referido pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade por unidade equivalente de 0,125 mg a 45 mg de dicloridrato de pramipexol mono-hidratado,
cada um em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico.
10. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido antagonista de NK1 e pramipexol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são coformulados em uma composição farmacêutica na forma unitária de dosagem compreendendo o referido antagonista de NK1, em uma quantidade por forma unitária de 1 µg a 600 mg, e o referido pramipexol ou sais e solvatos aceitáveis do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, em uma quantidade por forma unitária equivalente de 0,125 mg a 45 mg de dicloridrato de pramipexol mono-hidratado, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico.
11. Antagonista de NK1, caracterizado pelo fato de ser para uso em combinação com pramipexol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento de um distúrbio depressivo, incluindo um distúrbio depressivo maior, em um paciente em necessidade do mesmo do referido tratamento.
12. Uso de um antagonista de NK1, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio depressivo, incluindo um distúrbio depressivo maior, em um paciente em necessidade do referido tratamento, em combinação com uma dose diária eficaz de pramipexol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende (a) um antagonista de NK1, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico, e (b) pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em mistura com um carreador farmacêutico; em que o pramipexol está em uma dose até 10 vezes a dose máxima recomendada de pramipexol para o tratamento dos sintomas da doença de Parkinson.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um antagonista de NK1 e pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável; em que o pramipexol está em uma dose até 10 vezes a dose máxima recomendada de pramipexol para o tratamento dos sintomas da doença de Parkinson.
15. Combinação, de acordo com a reivindicação 13, ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o pramipexol está em uma dose até 4,7 vezes a dose máxima recomendada de pramipexol para o tratamento de sintomas da doença de Parkinson.
16. Combinação, de acordo com a reivindicação 13, ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o pramipexol está em uma dose de 1,1 a 10 vezes a dose máxima recomendada de pramipexol para tratamento de sintomas da doença de Parkinson.
17. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende (a) um antagonista de NK1, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico, e (b) pramipexol ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em mistura com um carreador farmacêutico; em que o pramipexol está em uma dose de 1,1 vezes a 10 vezes maior que uma dose máxima tolerada de pramipexol para tratamento da depressão quando administrado isoladamente.
18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um antagonista de NK1 e pramipexol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável; em que o pramipexol está em uma dose de 1,1 a 10 vezes maior que uma dose máxima tolerada de pramipexol para tratamento da depressão quando administrado isoladamente.
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