CN113329747A - 用于治疗抑郁症的多潘立酮组合物和方法 - Google Patents
用于治疗抑郁症的多潘立酮组合物和方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明描述了多潘立酮与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合，可用于治疗包括重性抑郁障碍在内的抑郁障碍。
Description
相关申请
本申请要求于2018年12月27日提交的美国临时专利申请号62/785,606、于2019年1月2日提交的美国临时专利申请号62/787,614、及于2019年3月12日提交的美国临时专利申请号62/817，162的权益，将这些申请的全部内容并入本文中。
技术领域
本发明属于抑郁症治疗领域。
发明目的
本发明包括药物组合物和组合(包括固定剂量组合)及其用于治疗抑郁症的用途，特别是包括多巴胺受体拮抗剂5-氯-1-(1-[3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基]哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(多潘立酮)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其与(S)-6-丙基氨基-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2-胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物组合用于治疗抑郁症。
定义
“CGI”：临床疗效总评量表(Clinical Global Impression)
“CNS”：中枢神经系统
“IR”：组合物活性成分的速释
“ER”：组合物活性成分的缓释
“GI”：胃肠
“AE”：副作用
“DSM-5”：《精神障碍诊断与统计手册(第五版)》(Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders，5thedition)
“HAMD”：汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Rating Scale)
“MADRS”：蒙哥马利-艾森贝格抑郁量表(Montgomery and Asberg DepressionRating Scale)
“MDD”：重性抑郁症(Major Depressive Disorder)
“MAOI”：单胺氧化酶抑制剂(Monoamine oxidase inhibitors)
“NIMH”：美国家心理卫生研究所(National Institute of Mental Health)
“PD”：帕金森病(Parkinson’s Disease)
“持续性抑郁障碍(Persistent depressive disorder)”：也被称为“精神抑郁症(dysthymia)”
“PMDD”：经前焦虑性障碍(Premenstrual Dysphoric Disorder)
-“每单位形式的有效多潘立酮剂量”：是指每单位形式的多潘立酮或其药学上可接受(或称为可药用)的盐或溶剂化物的剂量，相当于每单位形式的2mg～120mg的多潘立酮主要成分。
-“多潘立酮的有效日剂量”：是指每日多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量，相当于每日4mg～120mg的多潘立酮主要成分。
-“普拉克索(pramipexole)”：作为包括游离碱的活性成分的(S)-6-丙基氨基-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2-胺((S)-6-propylamino-4，5，6，7-tetrahydro-1，3-benzothiazole-2-amine)、及其药学上可接受的盐和溶剂化物，除非另外明确指出。
-“普拉克索的有效日剂量”或“普拉克索的治疗有效剂量”：至少相当于用于治疗PD的普拉克索二盐酸盐一水合物(pramipexole dihydrochloride monohydrate)批准日剂量的普拉克索日剂量，该有效日剂量包括在滴定期间使用的低日剂量。
-关于普拉克索的“有效剂量/单位形式”、“每单位形式的有效剂量”或“每单位形式的有效量(或剂量)”：至少相当于治疗PD批准的每单位形式的普拉克索二盐酸盐一水合物的量的每单位形式的普拉克索量，该量包括在滴定期间使用的较低每单位的量。
-关于多潘立酮或普拉克索的“其盐或溶剂化物”或“其盐和溶剂化物”：指所述普拉克索或所述多潘立酮的任何盐可用溶剂(通常是水)使其成溶剂化物。除非另有说明，否则，指定活性成分“多潘立酮”和“普拉克索”的术语包括游离碱及其盐和溶剂化物。
-“TDDS”：透皮给药系统(Transdermal Drug Delivery System)
-“最大耐受剂量”或“MTD”是指且被定义为药物或治疗不会引起不可接受的副作用的最高剂量。例如，最大耐受剂量是在临床试验中通过在不同人群上测试增加剂量直至发现具有可接受副作用的最大剂量来确定的。普拉克索的剂量可高于单独给药时普拉克索治疗抑郁症的最大耐受剂量。具体地，为单独给药时普拉克索治疗抑郁症的最大耐受剂量的1.1-10倍，其包括，但不限于，以下剂量：单独给药时普拉克索治疗抑郁症的最大耐受剂量的1.5-10倍；单独给药时普拉克索治疗抑郁症的最大耐受剂量的2.5-10倍；单独给药时普拉克索治疗抑郁症的最大耐受剂量的3-10倍；单独给药时普拉克索治疗抑郁症的最大耐受剂量的4-10倍；及单独给药时普拉克索治疗抑郁症的最大耐受剂量的6-10倍。
-术语“包括”和“包含”可互换，并且不是限制性的。
还应当理解的是，在对各个实施例的描述中使用术语“包括”的情况下，本领域技术人员将理解的是，本发明还囊括了使用“基本(或主要)由......组成”或“由......组成”进行描述的实施例。
-连接词“基本由......组成”意在包含所指出的材料或步骤及那些在物质上不会影响本发明的基本和新颖性特征的材料或步骤。例如，基本由多潘立酮和6-丙基氨基-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2-胺组成的组合和/或组合物。本发明的这类组合或组合物提供了普拉克索治疗人类抑郁症(如，抑郁障碍)的治疗效果的出乎意料的提高。
-连接词“由......组成”将权利要求中未指定的成分、步骤或材料排除在外。例如，本发明提供了由多潘立酮和6-丙基氨基-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2-胺组成的组合、及由多潘立酮、6-丙基氨基-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2-胺及至少一种药学上可接受的赋形剂或载体组成的组合物。
背景技术
“重度抑郁症(MDD)”，也被称为“抑郁症”或“临床抑郁症”，是一种常见但严重的与极大的负担有关的情绪障碍，影响着美国约16％的人的一生(参见de Souza等，2015)。抑郁症在美国是最常见的精神障碍之一。目前研究表明，抑郁症是由遗传、生物、环境和社会心理因素共同引起的。
由于包括工作日损失在内的诸多社会心理因素，每年MDD的预估费用大约为830亿美元(参见de Souza等，2015)。据估计，抑郁症患者平均每年损失27.2个工作日(参见deSouza等，2015)。负担的很大一部分对应于不成功的治疗。仅1/3的MDD患者在第一次抗抑郁试验后抑郁症状得到了缓解(参见de Souza等，2015)，不成功的治疗在很大程度上促成了所观察到的MDD的痛苦和社会成本。
抑郁症的体征和症状通常包括：持续的伤心、焦虑或“空虚”情绪；感到绝望或悲观；易怒；负罪感、价值感缺失或无助感；对爱好和活动失去兴趣或乐趣；精力减少或疲劳；行动或说话很缓慢；感到焦躁不安或无法静坐；精力难以集中、很难记住事情或作出决定；入睡困难、早醒或睡过头；食欲和/或体重发生变化；有死亡或自杀想法、或企图自杀；无明显身体原因和/或即使治疗也没有缓解的疼痛、头痛、痉挛或消化问题(NIMH，《健康与教育》(Health and Education)，及NIMH网站上发布的心理健康信息)。但，并非每个抑郁症患者都会经历所有症状。有些人只有很少的症状，而还有些人可能会有很多种症状。对于抑郁症的诊断，体征和症状须在一天中的绝大部分时间都出现，几乎是每一天，至少两周(DSM-5)。
抑郁症，在本文中也被称为“抑郁障碍”，可发生在任何年龄(NIMH，《健康与教育》(Hea1th and Education)，NIMH网站上发布的心理健康信息)，但通常是始于成年。现如今发现抑郁症也发生在儿童和青少年身上，尽管其有时表现出比情绪低落更突出的易怒。抑郁症，尤其是发生在中年和老年人身上的抑郁症，可与其它严重的疾病一起发生，例如，糖尿病、癌症、心脏病和帕金森病。风险因素包括：抑郁症的个人或家族历史；重大生活变化、创伤或压力；某些身体疾病和药物。
某些形式的抑郁症略有不同，或在独特的情况下发展(NIMH，《健康与教育》(Health and Education)，NIMH网站上发布的心理健康信息)，例如：
持续性抑郁障碍(也被称为心境恶劣(dysthymia))早发或晚发，具有或不具有非典型特征，是一种持续至少两年的抑郁情绪。被诊断为持续性抑郁障碍的人可能会有重症抑郁症发作并伴随着症状较轻的时期，但症状必须持续两年才被认为是持续性抑郁障碍。
围产期(产后)抑郁症(PPD)、情境性抑郁和非典型抑郁症：这些抑郁障碍的共同特征是存在悲伤、空虚或烦躁情绪，并伴随有显著影响个人活动能力的躯体和认知变化。这些抑郁障碍之间的区别在于持续时间、发生时刻或推测的病因问题。参见DepressiveDisorders，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，FifthEdition，dsm.psychiatryonline.org/doi/10.1176/appi.books.9780890425596.dsm04。
围产期抑郁症比许多妇女产后经历的“产后忧郁症(baby blues)”(相对较轻微的抑郁、焦虑症状，通常会在产后两周内渐渐消失)要严重得多。患有围产期抑郁症的妇女在怀孕期间或产后(产后抑郁症)会经历完全型重度抑郁。伴随围产期抑郁症的极度悲伤、焦虑和精疲力尽的感觉会让这些新妈妈们难以完成对其自身和/或她们的婴儿的日常照料。
精神病性抑郁症：当一个人患有严重的抑郁症加上某些形式的精神病时就会出现精神病性抑郁症，例如，具有令人不安的错误固执信念(妄想)或听到或看到其他人听不到或看不到的令人不安的事物(幻觉)。这些精神病性症状通常有抑郁“主题”，例如，罪恶、贫穷或疾病妄想。
季节性情感障碍的特征是在有较少自然光照的冬季出现抑郁症。这种抑郁症通常会在春季和夏季变好。冬季抑郁症通常伴有回避社交、睡眠增多和体重增加，预计每年都会因季节性情感障碍而复发。
情绪失调障碍(限于儿童和青少年；DSM-5)。
经前焦虑症(PMDD；DSM-5)。
双相型障碍不同于抑郁症，但由于患有双相型障碍的患者会经历符合重性抑郁症标准的极度低落情绪发作(称为“双相抑郁(bipolar depression)”)，因此其被包括在此列表中。双相型障碍是一种持续性、偶发性且使人衰弱的疾病，预估终生患病率超过2.0％，包括I型(躁狂症)和II型(轻症躁狂)(参见Poon等，2015)。双相型障碍与以下有关：反复发作的躁狂症、轻症躁狂、混合性躁狂抑郁状态、或精神病；突出的重性抑郁和心境恶劣；以及普遍的焦虑症状——所有这些都导致高风险的潜在性严重功能性损伤、药物滥用、高自杀率、高事故率及同时发生的疾病引起的死亡率增加——所有这些尽管采用了可用的药物和心理治疗(Poon等，2015)。该障碍的抑郁成分很难成功治疗，它们占包括有临床意义的残余发病率的数周随访治疗的四分之三(参见Poon等，2015)。
与上述抑郁障碍一起涵盖在术语“抑郁症”内的其它情绪障碍包括阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)伴随抑郁情绪；帕金森病、路易体病(Lewy body disease)和其它痴呆症中的抑郁情绪；卒中后抑郁症(post-stroke depression)；分裂情感性障碍(schizoaffective disorder)；适应障碍伴随抑郁情绪(adjustment disorder withdepressed mood)；及药物和酒精诱发性抑郁情绪。
通常，抑郁症先用药物和心理疗法来治疗。如果这些治疗不能减轻病症，电休克治疗和其它脑刺激疗法可能会有所帮助。药物包括以下(梅奥医学中心(Mayo Clinic))：
选择性血清素再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor(SSRI))，例如，氟西汀(f1uoxetine(Prozac))、帕罗西汀(paroxetine(Paxi1，Pexeva))、含曲林(sertraline(Zoloft))、西酞普兰(citalopram(Celexa))和艾司西酞普兰(escitalopram(Lexapro))。
血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotonin-norepinephrine reuptakeinhibitor(SNRI))，例如，度洛西汀(duloxetine(Cymbalta))、文拉法辛(venlafaxine(Effexor XR))、地文拉法辛(desvenlafaxine(Pristiq，Khedezla))和左旋米那普仑(levomilnacipran(Fetzima))。
去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(norepinephrine-dopamine reuptakeinhibitor(NDRI))，安非他酮(bupropion(Wellbutrin，Aplenzin，Forfivo XL))属于这一类。
非典型抗抑郁药(atypical antidepressant)，例如，曲唑酮(trazodone)和米氮平(mirtazapine(Remeron))、沃替西汀(vortioxetine(Brintellix))和维拉唑酮(vilazodone(Viibrvd))。
三环类抗抑郁药(tricyclic antidepressant(TCA))，例如，丙咪嗪(imipramine(Toffanil))、去甲替林(nortriptyline(Pamelor))、阿米替林(amitriptyline)、多虑平(doxepin)、曲米帕明(trimipramine(Surmontil))、地昔帕明(desipramine(Norpramin))和普罗替林(protriptyline(Vivactil))，可能非常有效，但往往会引起比新型抗抑郁药更严重的副作用。因此，三环类通常被视为二线疗法。
单胺氧化酶抑制剂(monoamine oxidase inhibitor(MAOI))，例如，反苯环丙胺(tranylcypromine(Parnate))、苯乙肼(phenelzine(Nardil))和异卡波肼(isocarboxazid(Marplan))，可通常在其它药物不起作用时使用。然而，MAOI通常不是一线抗抑郁疗法，这是因为它们可与某些食物和某些药物(包括避孕药、减充血剂和某些草药补充剂)产生严重的相互作用。司来吉兰TDDS(selegiline TDDS(Emsam))是一种新型MAOI，相较于其它MAOI可引起较少的副作用。
上述所有抗抑郁药物的一个缺点是，它们通常需要2至4周才开始具有抗抑郁效果。
(S)-6-丙基氨基-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2-胺((S)-6-propylamino-4，5，6，7-tetrahydro-1，3-benzothiazole-2-amine)(普拉克索(pramipexole))是一种合成的氨噻唑衍生物，描述于美国专利US 4,886,812中，其内容通过引用并入本文中。它是一种被批准用于治疗帕金森病(PD)的症状的多巴胺自身受体激动剂(Schneider和Mierau，1987)，剂量为0.375mg/日～4.5mg/日，每天分3次等分剂量给药(
处方信息，2018年5月)或一次剂量给药(Mirapex
处方信息，2016年7月)。普拉克索以含有0.125mg、0.25mg、0.5mg、1mg和1.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物(pramipexole dihydrochloridemonohydrate)的速释型片剂和含有0.375mg、0.75mg、1.5mg、3mg和4.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物的缓释型片剂提供。它在结构上不同于麦角衍生药物(ergot-derived drugs)(例如，溴隐亭(bromocriptine)和培高利特(pergolide))。普拉克索是一种在药理学上也很独特的多巴胺D2受体激动剂，因为它是一种完全激动剂，并且对受体D2亚家族的多巴胺D3受体亚型具有受体选择性。与目前可用的多巴胺激动剂相比，这些特性可赋予功效(完全激动剂具有更大治疗效果的潜力)和安全性(受体选择性可减少不需要的副作用)方面的优势(Piercey，1998)。
据文献报道，发现普拉克索在治疗患有PD的患者的抑郁症状上也是有效的，尽管效果较小。使用普拉克索(0.125～1.0mg，每日给药三次)对296名PD患者进行了为期12周的双盲安慰剂对照试验。主要终点是贝克抑郁量表(BDI)。结果显示，普拉克索组的BDI评分降低了经调整的5.9(SE0.5)，而安慰剂组则降低了4.0(SE 0.5)。这两个治疗组之间的差异是显著的(p＝0.01；Barone et al，2010)，尽管效应量的幅度较小。此外，将普拉克索加到抗抑郁治疗(增强型)的其它小型、开放标签试验研究也显示出普拉克索对患有重性抑郁障碍(MDD)的非PD患者具有有限但显著的功效(Cusin等，2013；Goldberg等，2004)，其中，患有MDD的非PD患者包括患有难治性抑郁症的非PD患者(Hori和Kunigi，2012；Pae等，2013；Fawcett等，2016)或患有与双相型障碍有关的抑郁症的患者(Sienaert等，2013；Dell’Osso和Ketter，2013；Tondo等，2014)。然而，Kleebatt等人(2017)在他们的综述中判断尚未获得普拉克索抗抑郁功效的明确证据，并将此归因于证据水平低、样本量小或结果不一致。在所有这些报道中，普拉克索的剂量仍保持在批准用于治疗PD的运动症状的剂量范围内，即便出版物标题中提到了“高剂量”的普拉克索(Fawcett et al，2016)。由于在大部分的这些研究中功效似乎有限，因此，在一项随机、前瞻性、双盲、安慰剂对照、固定剂量研究中测试了更高剂量的普拉克索(Corrigan等，2000)。将总共174名患有DSM-III-R诊断的重性抑郁症的适应症患者分配到以下五个治疗组之一：安慰剂组、氟西汀(fluoxetine)组(20mg/日)或三个普拉克索组(0.375mg/日；1mg/日；5mg/日)之一。患者接受了为期1周的安慰剂期、8周的治疗和1周的研究后随访评估(第9周)。疗效主要通过HAM-D(17项版本)总得分、MADRS总得分和CGI-病情严重程度(SI)得分相对于基线的变化来衡量。结果表明：除普拉克索5.0mg组(42.4％)之外，每个治疗组的大多数患者都完成了该项研究(66-86％)。在普拉克索5.0mg组，有57.6％的患者过早地停止了治疗，主要是因为不良事件(AE)，76％的患者恶心并且39％的患者呕吐。在终点(第8周)，与安慰剂组相比，普拉克索1.0mg组和氟西汀组的HAMD(p＝0.0076)和MADRS相较于基线有显著地更好的改善。普拉克索5.0mg组在第8周时有最好的改善(-15.00)，但由于其高退出率，因此，对该试验而言其p值不能与安慰剂相比。
综上所述，Corrigan等人(2000)报道的结果表明，较高剂量的普拉克索可能更有效，但由于剂量限制性不良事件(AE)(尤其是便秘、恶心和呕吐)和诸如出汗、头晕和头痛等非G.I.副作用的高发生率，导致不能使用高于批准剂量的剂量。此外，动物研究支持高剂量的普拉克索对抑郁症的治疗应更有效的推测。例如，高剂量的普拉克索在模拟抑郁症状的各种动物行为测试中被证实是有效的，该些测试包括威尔纳氏快感缺失测试(Willner’sAnhedonia Test，Willner等，1994)、定间隔测试(Fixed Interval Test)、强迫游泳试验(Forced Swimming Test)和快速眼动睡眠抑制测试(REM Sleep Inhibition Test)。
WO 2018/200387公开了普拉克索与5HT3-拮抗剂止吐剂的组合。尽管该止吐剂对预防和治疗恶心和呕吐有效，但其对由普拉克索引起的诸如便秘等肠道疾病的功效并不令人满意。
因此，由于普拉克索AE，用普拉克索为患有抑郁症的患者提供安全、长期且有效的治疗的问题还尚未完全解决。
发明内容
已经发现，多潘立酮(domperidone)通过减少、甚至消除高剂量普拉克索的副作用(恶心、呕吐、酸反流和便秘)能够使普拉克索充分发挥其抗抑郁潜力。此外，不同于WO2018/200387公开的5HT3-拮抗剂，多潘立酮能够抵消普拉克索的所有胃肠道副作用。
多潘立酮是一种多巴胺拮抗剂，用于改善伴随胃食管反流和/或消化不良的功能性胃排空延迟、作为接受细胞抑制和放射疗法的患者的止吐药控制中枢性或局部性恶心和呕吐；及用于促进对上胃肠道的放射学检查。
一项探究在与外周性D2-受体拮抗剂多潘立酮共同给药(日剂量为40mg)和不与其共同给药的情况下D2-受体激动剂普拉克索(剂量为0.5mg/日)对警觉性程度、自主神经功能和内分泌功能的影响的研究报道称，足够高浓度的该药物会穿过血脑屏障，部分地对普拉克索的一些自主活动起拮抗作用(Samuels等，2007)。特别地，该报道对将多潘立酮与普拉克索一起使用(其中所感兴趣的结果是单独使用普拉克索的结果)提供了警告。
根据本发明，通过将多巴胺D2-受体激动剂普拉克索与多巴胺受体拮抗剂多潘立酮相结合，普拉克索的中枢作用没有被拮抗；并且，出人意料地，高于、甚至远高于治疗PD推荐剂量的普拉克索剂量可给予患有抑郁症的患者，具有最小副作用。
本发明涉及增大普拉克索治疗抑郁障碍(包括MDD)的治疗窗，以能够安全实现其完全抗抑郁功效。特别地，本发明涉及一种多潘立酮与普拉克索的组合，以增大所述普拉克索的治疗窗。
因此，比用于缓解帕金森病的症状(例如，运动症状)的推荐最大日剂量高、甚至高得多的普拉克索剂量的安全给药显著改善了患有抑郁障碍的患者的症状。
或者，比用于缓解帕金森病的症状(例如，运动症状)的最大耐受剂量高、甚至高得多的普拉克索剂量的安全给药显著改善了患有抑郁障碍的患者的症状。
更具体地，已经发现，多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合(包括固定剂量组合)允许可相当于前述推荐用于治疗PD症状的普拉克索二盐酸盐一水合物(pramipexole dihydroch1oride monohydrate)最大剂量的多至10倍、特别是1.1-4.7倍或1.1-10倍的治疗有效普拉克索给药剂量。
由于可用高剂量的普拉克索与所述多潘立酮组合，因此，多潘立酮与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的所述组合通过实现普拉克索的完全抗抑郁功效而起作用。
还发现了，在患有抑郁障碍的患者身上，从大于4.5mg/日至45mg/日、高至从15mg/日至45mg/日、通常从14.5mg至25mg或从15mg至25mg的日剂量的普拉克索(以普拉克索二盐酸盐一水合物(pramipexole dihydrochloride monohydrate)计)与多潘立酮结合可提供显著功效并且起效迅速。
更具体地，已发现，在对患有抑郁障碍的患者的治疗中，使用多潘立酮与日剂量相当于从大于4.5mg/日至22.5mg/日、甚至从大于6mg至22.5mg或从15mg至22.5mg的普拉克索二盐酸盐一水合物的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组合也提供显著功效并且起效迅速。
还发现了，通过将多潘立酮与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组合，可通过维持有效的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物日剂量以最小副作用治疗患有抑郁症的患者。
因此，本发明提供一种药物组合或药物组合物，其包含：
(a)多潘立酮；及
(b)普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
特别地，本发明提供一种药物组合或药物组合物，其包含：
(a)多潘立酮；及
(b)普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其日剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)大于推荐用于缓解PD运动症状的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大剂量；
所述药物组合或药物组合物用于治疗抑郁障碍，所述抑郁障碍包括MDD。
所述组合中的所述普拉克索的日剂量为推荐用于缓解PD运动症状的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大剂量的多至10倍、特别是1.1-4.7倍或者1.1-10倍。
本发明还提供多潘立酮用于使普拉克索在治疗MDD中具有完全抗抑郁疗效的用途。
此外，本发明提供一种用于治疗患有抑郁障碍的患者的方法，其包括用多潘立酮与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组合来治疗所述患者。
另外，本发明提供一种用于治疗患有抑郁障碍的患者的方法，其包括用多潘立酮与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组合来治疗所述患者，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的日剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)为推荐用于缓解帕金森病的症状(如，运动症状)的最大日剂量(4.5mg/日)的多至10倍、特别是1.1-4.7倍或1.1-10倍。
为了实施本发明的所述方法(或用途)，将多潘立酮配制成剂量单位形式，其包含与药物载体或赋形剂混合的作为活性成分的所述多潘立酮。
一种有利的多潘立酮组分(a)选自于由多潘立酮碱(domperidone base)、盐酸多潘立酮(domperidone hydrochloride)、马来酸多潘立酮(domperidone maleate)和琥珀酸多潘立酮(1∶1)(domperidone succinate)组成的群组。
根据本发明，多潘立酮在一种药物组合物中，该组合物包含与药物载体或赋形剂混合的作为活性成分的所述多潘立酮，所述多潘立酮每单位形式的量相当于2～120mg的多潘立酮碱。
多潘立酮的日剂量为4～120mg；普拉克索的日剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)取决于病情的严重程度和患者的年龄和状态并且包括在滴定期间使用的低剂量，在0.375～45mg之间，通常在0.375～22.5mg之间。为了治疗抑郁症，所述日剂量优选为大于4.5mg至45mg、大于6mg至45mg、10～45mg、13～45mg、15～45mg或15～25mg，通常为大于4.5mg至22.5mg，特别是大于6mg至22.5mg、10～22.5mg、13～22.5mg或15～22.5mg。
根据一实施例，对于所述用途或所述方法，每单位形式的量为2～120mg的所述多潘立酮和量等于0.125～45mg、大于4.5mg至22.5mg或大于6mg至22.5mg、通常为15～25mg的所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物各自与药物载体或赋形剂混合配制成药物组合物；并单独同时或相继对需要用所述组合治疗的患者给药，特别是患有抑郁障碍(包括MDD)的患者。
根据另一实施例，将所述多潘立酮和所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物混合在一起并与药物载体混合配制成药物组合物(固定剂量组合)。可将该药物组合物施用给需要所述治疗的患者，特别是患有抑郁障碍的患者。
根据该实施例，将量为2～120mg的所述多潘立酮与量相当于0.125～45mg或15～25mg的普拉克索二盐酸盐一水合物的所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物混合在一起，并与药物载体或赋形剂混合配制成药物组合物(固定剂量组合)。在所述组合物中，优选地，所述普拉克索在所述组合物中的量选自于由以下范围组成的群组：大于4.5mg至45mg、大于6mg至45mg、10～45mg、13～45mg、15～45mg、7.5～25mg、15～25mg、大于4.5mg至22.5mg或大于6mg至22.5mg、7.5～22.5mg、10～22.5mg、13～22.5mg和15～22.5mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。可将该药物组合物施用给需要所述治疗的患者，特别是患有抑郁障碍的患者。
因此，根据该实施例的一方面，本发明提供一种用于治疗抑郁症的药物组合物，其包含药学上可接受的载体或赋形剂、及多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的固定剂量组合。
根据本发明，所述多潘立酮也可配制成药物组合物，其包含与药物载体或赋形剂混合的每单位形式的量为2～120mg的所述多潘立酮，用于预防或治愈普拉克索日剂量的副作用，对某些患者来说所述普拉克索日剂量可高于、甚至远高于为缓解帕金森病的运动症状目前所推荐的最大剂量(4.5mg/日)。
在上述药物组合物中多潘立酮可以位于上述范围内的每单位形式的量进行使用，特别是相当于选自于由以下范围组成的群组中的范围的每单位形式的量：2～120mg、2～100mg、2～80mg、2～60mg、2～40mg、2～30mg或2～20mg，通常为10～100mg、10～80mg、10～60mg、10～40mg、10～30mg或10～20mg的多潘立酮碱。
使用所述组合物，以相当于由以下范围组成的群组中的范围的日剂量将多潘立酮施用给患有抑郁障碍(包括MDD)的患者：4～120mg、4～100mg、4～80mg、4～60mg、4～40mg、4～30mg或4～20mg，通常为10～120mg、10～100mg、10～80mg、10～60mg、10～40mg、10～30mg或10～20mg的多潘立酮碱。优选地，所述多潘立酮选自于由多潘立酮碱、盐酸多潘立酮、马来酸多潘立酮和琥珀酸多潘立酮(1：1)组成的群组。
就其联合多潘立酮(优选在上述组合物中并以上述日剂量)治疗抑郁障碍(包括MDD)的用途而言，将普拉克索配制成剂量单位形式的药物组合物，其包含每IR形式或ER形式的量(包括滴定期间使用的低剂量)相当于0.125～45mg、有利地为大于4.5mg至45mg、大于6mg至45mg、7.5～45mg、10～45mg、13～45mg或15～45mg、通常为7.5～25mg或15～25mg的普拉克索二盐酸盐一水合物的所述普拉克索。
特别地，对于组合多潘立酮的所述用途，将普拉克索配制成剂量单位形式的药物组合物，其包含每IR形式的量(包括滴定期间使用的低剂量)相当于0.125～22.5mg、有利地为1.5～22.5mg、大于3mg至22.5mg、5～22.5mg、6.5～22.5mg或7.5～22.5mg的普拉克索二盐酸盐一水合物的所述普拉克索。
对于组合多潘立酮的所述用途，将普拉克索配制成剂量单位形式的药物组合物，其包含每ER形式的量(包括滴定期间使用的低剂量)相当于0.375～45mg、大于4.5mg至45mg、5～45mg、大于6mg至45mg、10～45mg、13～45mg或15～45mg、通常为15～25mg的普拉克索二盐酸盐一水合物的所述普拉克索。
根据一实施例，每IR单位形式或ER单位形式的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)的范围为0.125～22.5mg，有利地为选自于由以下范围组成的群组中的范围：1.6～22.5mg、1.8～22.5mg、2.4～22.5mg、3～22.5mg，更有利地为大于4.5mg至22.5mg，优选为大于6mg至22.5mg、10～22.5mg、13～22.5mg或15～22.5mg。
优选地，根据该实施例，用于治疗包括MDD在内的抑郁障碍的ER制剂(包括缓释组合物和诸如透皮贴剂等透皮治疗系统)中的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每单位形式的剂量的范围为相当于大于4.5mg至45mg、特别是4.8～45mg或大于6mg至45mg、通常为14.5～25mg或15～25mg的普拉克索二盐酸盐一水合物的量，其取决于耐受性(与所述多潘立酮组合)。
本发明还包括，但不限于，以下实施例：
1.多潘立酮与有效日剂量的(S)-6-丙基氨基-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2-胺(普拉克索)或其药学上可接受的盐或溶剂化物组合用于治疗需要治疗抑郁症的的患者的抑郁症的用途。
2.根据实施例1的多潘立酮的用途，其中，所述有效日剂量的(S)-6-丙基氨基-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2-胺(普拉克索)或其药学上可接受的盐或溶剂化物相当于0.375～45mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。
3.根据实施例1的多潘立酮的用途，其中，所述有效日剂量的(S)-6-丙基氨基-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2-胺(普拉克索)或其药学上可接受的盐或溶剂化物相当于15～25mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。
4.根据实施例1的多潘立酮的用途，其中，所述多潘立酮在包含药物载体和所述多潘立酮的药物组合物中，其中，所述多潘立酮每单位形式的量相当于2～120mg多潘立酮碱；所述多潘立酮与所述普拉克索组合，所述普拉克索也在包含与药物载体或赋形剂混合的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物中，其中，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物每单位形式的量为0.125～45mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。
5.根据实施例1的多潘立酮的用途，其中，所述多潘立酮在包含药物载体或赋形剂、及所述多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的固定剂量组合的药物组合物中，其中，所述多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物的量相当于2～120mg多潘立酮碱，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的量相当于0.125～45mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
6.根据实施例4或5的多潘立酮的用途，其中，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物在所述组合物中的量相当于7.5～25mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
7.根据实施例4-6中任一实施例的多潘立酮的用途，其中，任一组合物均为剂量单位形式。
8.一种用于治疗抑郁症的药物组合物，其包含药学上可接受的载体或赋形剂、及多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的固定剂量组合。
9.根据实施例8的组合物，其中，所述多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物的量相当于2～120mg多潘立酮碱，并且，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的量相当于0.125～45mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
10.根据实施例8的组合物，其中，所述载体或赋形剂是用于IR制剂的；并且，在所述固定剂量组合中：
-所述多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物的量相当于2～60mg多潘立酮碱；并且，
-所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的量相当于7.5～22.5mg或7.5～12.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
11.根据实施例8的组合物，其中，所述载体或赋形剂是用于ER制剂的；并且，在所述固定剂量组合中：
-所述多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物的量相当于4～120mg多潘立酮碱；并且，
-所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的量相当于15～45mg或15～25mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
12.一种药物组合物，其包含与药物载体或赋形剂混合的：
(a)多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其量相当于2～120mg多潘立酮碱；及
(b)普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其量相当于7.5～45mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
13.根据实施例8-12中任一实施例的组合物，其为剂量单位形式。
14.多潘立酮与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组合制备用于治疗抑郁症的药物的用途。
15.一种用于治疗患有抑郁症的患者的方法，其包括给所述患者施用多潘立酮与普拉克索，其中，所述多潘立酮的日剂量(以多潘立酮碱计)为4～120mg，所述普拉克索的日剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)为0.375～45mg。
16.根据实施例15的方法，其中，所述普拉克索(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)的日剂量为15～25mg。
具体实施方式
本发明涉及作为不良事件抑制剂的多潘立酮组分(a)与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化合物组分(b)组合，其中，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化合物组分(b)的日剂量相当于治疗帕金森病的运动症状批准的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大剂量的多至10倍、特别是1.1～4.7倍或1.1～10倍。所述组合(包括固定剂量组合)可用于治疗包括MDD在内的抑郁障碍。所述组合(包括固定剂量组合)还用于治疗包括MDD在内的抑郁障碍。
本发明还涉及作为普拉克索多巴胺能外周不良事件的全局抑制剂(globalinhibitor)的多潘立酮组分(a)与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组分(b)组合，其中，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组分(b)的日剂量相当于单独给药时普拉克索治疗抑郁症的最大耐受剂量的1.1～10倍。该剂量包括，但不限于，以下剂量：单独给药时普拉克索治疗抑郁症的最大耐受剂量的1.1-10倍；单独给药时普拉克索治疗抑郁症的最大耐受剂量的1.5-10倍；单独给药时普拉克索治疗抑郁症的最大耐受剂量的2.5-10倍；单独给药时普拉克索治疗抑郁症的最大耐受剂量的3-10倍；单独给药时普拉克索治疗抑郁症的最大耐受剂量的4-10倍；及单独给药时普拉克索治疗抑郁症的最大耐受剂量的6-10倍。
具体地，本发明根据其各方面涉及：
-一种治疗抑郁障碍(包括MDD)的方法，其是通过给患者施用多潘立酮与有效日剂量的普拉克索或其药学上可接受的盐的组合；
-多潘立酮组分(a)与作为组分(b)的日剂量的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组合用于治疗患者的抑郁障碍(包括MDD)的用途；
-多潘立酮与有效日剂量的普拉克索或其药学上可接受的盐组合(包括固定剂量组合)用于制备用于治疗患者的抑郁障碍(包括MDD)的药物的用途；
-多潘立酮用于制备用于治疗抑郁障碍(包括MDD)的药物的用途，所述药物由剂量单位形式的药物组合物组成，所述药物组合物包含作为活性成分的所述多潘立酮和作为另一活性成分的普拉克索或其药学上可接受的盐；及
-多潘立酮作为普拉克索副作用的抑制剂治疗抑郁障碍(包括MDD)的方法(或用途)。
本发明还涉及一种固定剂量组合(a/b)，其包含在剂量单位形式的药物组合物中与药学上可接受的载体或赋形剂混合的所述多潘立酮组分(a)及所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组分(b)。该固定剂量组合可用于并且用于治疗患者的抑郁障碍(包括MDD)。
特别地，本发明提供用于治疗抑郁症的药物组合物，其包括药学上可接受的载体或赋形剂、及多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的固定剂量组合。
多潘立酮组分(a)
多潘立酮，5-氯-1-(1-[3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基]哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
是一种多巴胺-2受体拮抗剂。它通过其对化学感受器触发带和胃与小肠的运动机能的作用而用作止吐剂和促动力药(Reddymasu等，2007)，并且被普遍认为不会进入CNS(Brogden等，1982)。
一项探究在与外周性D2-受体拮抗剂多潘立酮共同给药(日剂量为40mg)和不与其共同给药的情况下D2-受体激动剂普拉克索(剂量为0.5mg/日)对警觉性程度、自主神经功能和内分泌功能的影响的研究(Samuels等，2007)报道称，足够高浓度的该药物会穿过血脑屏障，部分地对普拉克索的一些自主活动起拮抗作用。特别地，该报道对将多潘立酮与普拉克索一起使用(其中所感兴趣的结果是单独使用普拉克索的结果)提供了警告。
如上所述，多潘立酮用于改善伴随胃食管反流和/或消化不良的功能性胃排空延迟、作为接受细胞抑制和放射疗法的患者的止吐药控制中枢性或局部性恶心和呕吐；及用于促进对上胃肠道的放射学检查。
通过根据本发明将多潘立酮与普拉克索组合，不但通过使用落入被认为对受试人安全且耐受的范围内的普拉克索，通过同时且安全地阻断患者的基本退行性疾病进程而使普拉克索对抑郁症的效应量变得具有临床意义，而且可以将普拉克索剂量增加到较高的程度。
多潘立酮组分(a)选自于由多潘立酮碱和其药学上可接受的盐及溶剂化物组成的群组。
多潘立酮的药学上可接受的盐的示例包括：酸加成盐，例如与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸(富马酸)、(E)-2-丁烯二酸(马来酸)、2-羟基丁二酸、2，3-二羟基丁二酸、2-羟基-1，2，3-丙三酸、苯甲酸、3-苯基-2-丙烯酸、α-羟基苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸的酸加成盐。这些盐公开于US 4,066,772中，其全部内容通过引用并入本文中。溶剂化溶剂通常为水。
丁二酸加成盐，多潘立酮琥珀酸1∶1，特别令人感兴趣，因为它可提高多潘立酮生物药效率，特别是在进食状态下，并且可降低患者间的可变性，因此有利于药物使用(Bruni等，2013)。此外，盐酸多潘立酮和马来酸多潘立酮也极其有利。盐酸多潘立酮(Latha等，2012)和马来酸多潘立酮(Shirisha等，2017)已被提议用于TDDS制剂中。
在本发明的方法、用途和组合(包括固定剂量组合)中，所述多潘立酮组分(a)的每单位形式的量相当于2～120mg多潘立酮碱，并且以4～120mg的日剂量(以多潘立酮碱计)给药。
为了将其与普拉克索组分(b)组合施用给患有抑郁症的患者(包括儿科患者)，将多潘立酮配制成剂量单位形式的药物组合物，该药物组合物包含与药物载体或赋形剂混合的作为活性成分的所述多潘立酮。
有利的多潘立酮组分(a)选自于由多潘立酮碱、盐酸多潘立酮、马来酸多潘立酮和琥珀酸多潘立酮(1：1)组成的群组。
根据本发明，多潘立酮在包含与药物载体或赋形剂混合并作为活性成分的所述多潘立酮的药物组合物中，其中，所述多潘立酮的每单位形式的量相当于2～120mg多潘立酮碱；并且，多潘立酮以相当于4～120mg多潘立酮碱的日剂量与日剂量相当于0.375～45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的普拉克索组合给药。
如上所述，前述多潘立酮日剂量可根据与其一起给药的普拉克索的日剂量发生变化，如下文中“普拉克索组分(b)”一节中所述。
优选地，所述多潘立酮选自于由多潘立酮碱、盐酸多潘立酮、马来酸多潘立酮和琥珀酸多潘立酮(1∶1)组成的群组。
将包含作为组分(a)的如上所述的多潘立酮的组合物与普拉克索组分(b)组合施用给患有PMND的患者，所述普拉克索组分(b)也在包含普拉克索或其药学上可接受的盐的药物组合物中，其中，所述普拉克索或其药学上可接受的盐在所述药物组合物中的量相当于0.125～45mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
在与普拉克索组分(b)的所述组合中，多潘立酮组分(a)也可在固定剂量组合(ab)中，其中，所述多潘立酮组分(a)的量相当于2～120mg多潘立酮碱，并且，所述普拉克索组分(b)的量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)相当于0.125～45mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
一种固定剂量组合(ab)包括作为活性成分的位于上述量范围内的多潘立酮组分(a)、及作为第二活性成分的具有下文“普拉克索组分(b)”一节中所述的有效量的普拉克索。所述固定剂量组合通常在要施用给患有抑郁障碍(例如，MDD)的患者的药物组合物中。
因此，本发明提供一种用于治疗抑郁症的药物组合物，其包含药物载体或赋形剂、及多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的固定剂量组合。
根据一有利实施例，本发明提供一种药物组合物，其包含与药物载体或赋形剂混合的：
(a)多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其量相当于2～120mg多潘立酮碱；及
(b)普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其量相当于0.125～45mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
通常，所述组合物为剂量单位形式。所述组合物可用于或用于治疗抑郁症。
根据本发明，多潘立酮组分(a)可以位于上述范围内的每单位形式的量存在于上述药物组合物中，特别是相当于2～120mg、2～100mg、2～80mg、2～60mg、2～40mg、2～30mg或2～20mg多潘立酮碱的每单位形式的量，通常是相当于10～100mg、10～80mg、10～60mg、10～40mg、10～30mg或10～20mg多潘立酮碱的每单位形式的量。使用该组合物，将多潘立酮以如下日剂量施用给患有抑郁障碍(包括MDD)的患者：相当于4～120mg多潘立酮碱，特别是相当于4～100mg、4～80mg、4～60mg、4～40mg、4～30mg或4～20mg多潘立酮碱，通常是相当于10～100mg、10～80mg、10～60mg、10～40mg、10～30mg或10～20mg多潘立酮碱。
普拉克索以位于上述范围内的每单位形式的量存在于上述药物组合物中，特别是相当于0.125～45mg、1.5～45mg、3～45mg、大于6～45mg、7.5～45mg、14.5～45mg、15～45mg、大于20～45mg或20.25～45mg的每单位形式的量，通常是7.5～25mg、15～25mg、大于20～25mg或20.25～25mg的每单位形式的量。
优选地，在所述组合物中，所述多潘立酮选自于由多潘立酮碱、盐酸多潘立酮、马来酸多潘立酮和琥珀酸多潘立酮(1∶1)组成的群组，并且，普拉克索组分(b)以7.5～25mg、特别是7.5～12.5mg的每单位形式的量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)存在于IR制剂中或以15～25mg的每单位形式的量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)存在于ER制剂中。具体的普拉克索组分(b)每单位形式的量描述于下文中的“普拉克索组分(b)”一节中。
所述固定剂量组合中普拉克索组分(b)的日剂量描述于下文中“普拉克索组分(b)”一节中。
普拉克索组分(b)
如“定义”部分所述，术语“普拉克索”一般代表(S)-6-丙基氨基-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2-胺，作为游离碱(普拉克索)或作为其药学上可接受的盐和溶剂化物，包括普拉克索碱和普拉克索二盐酸盐一水合物，它们的每单位形式的剂量和日剂量被表示为普拉克索二盐酸盐一水合物的当量。
普拉克索的药学上可接受的盐或溶剂化物也包括在本发明中。
6-丙基氨基-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2-胺的药学上可接受的盐或溶剂化物的示例衍生自无机酸或有机酸，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸、醋酸、丙酸、硬脂酸、乙醇酸、草酸、琥珀酸、乳酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、2-乙酰氧基苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸(羟乙磺酸)、对甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-氨基-苯磺酸(磺胺酸)、2，6-萘二磺酸、1，5-萘二磺酸和帕莫酸(扑酸)。溶剂化溶剂通常是水。
在普拉克索及其药学上可接受的盐或溶剂化物中，优选可从市场上购买到的普拉克索二盐酸盐一水合物，但在某些情况下普拉克索碱可能是优选的，例如，在透皮治疗系统中。公开于WO 2012/0140604和WO 2008/122638中的包含普拉克索二盐酸盐一水合物的稳定药物组合物(通过引用将这两个专利的全部内容并入本文中)和公开于US 8,399,016中的包含普拉克索二盐酸盐一水合物的缓释组合物(通过引用将该专利的全部内容并入本文中)可用于与多潘立酮组合来治疗抑郁障碍(包括MDD)。
如“定义”部分所述，普拉克索的有效日剂量为至少相当于用于治疗PD的普拉克索二盐酸盐一水合物批准日剂量的剂量。所述批准日剂量为0.375～4.5mg。然而，特此指出，根据本发明，多潘立酮与所述普拉克索组合可使普拉克索二盐酸盐一水合物以与批准用于治疗帕金森病的日剂量一样高的日剂量进行给药，而不产生任何副作用；而且还可使普拉克索二盐酸盐一水合物以高于及远高于所述批准剂量的日剂量给药。例如，普拉克索或其药学上可接受的盐的剂量可以是相当于治疗帕金森病的症状(例如，运动症状)的最大推荐剂量的多至10倍、从多至4.7倍至10倍或从1.1倍至10倍。
普拉克索的有效日剂量还可以是至少相当于用于治疗PD症状(例如，运动症状)的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大耐受剂量的剂量。例如，普拉克索或其药学上可接受的盐的有效日剂量可以是相当于以下剂量的1.1～10倍的日剂量：该剂量至少相当于当单独给药时用于治疗抑郁症的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大耐受剂量。此有效日剂量包括但不限于相当于以下剂量的剂量：单独给药时用于治疗抑郁症的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大耐受剂量的1.1-10倍；单独给药时用于治疗抑郁症的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大耐受剂量的1.5-10倍；单独给药时用于治疗抑郁症的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大耐受剂量的2.5-10倍；单独给药时用于治疗抑郁症的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大耐受剂量的3-10倍；单独给药时用于治疗抑郁症的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大耐受剂量的4-10倍；及单独给药时用于治疗抑郁症的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大耐受剂量的6-10倍。
为了与如上文“多潘立酮组分(a)”一节中所述的多潘立酮组合来治疗抑郁障碍(包括MDD)，将普拉克索配制为药物组合物，该药物组合物包含与药物载体或赋形剂混合的所述普拉克索，所述普拉克索的量相当于0.125～45mg普拉克索二盐酸盐一水合物。将所述组合物以0.375～45mg的日剂量与日剂量相当于4～120mg多潘立酮碱的多潘立酮组合施用给需要所述治疗的患者。
特别地，在与多潘立酮的所述组合中，普拉克索可以相当于0.375～45mg、大于4.5～45mg、5～45mg、大于6～45mg、10～45mg、13～45mg、15～45mg、15～25mg、大于20～25mg或20.25～25mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量施用给患有抑郁障碍(包括MDD)的患者(包括儿科患者)，通常是相当于0.375～22.5mg、大于4.5～22.5mg、大于6～22.5mg、10～22.5mg、13～22.5mg、15～22.5mg、大于20～22.5mg或20.25～22.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量，具体取决于耐受性(与多潘立酮组合)。
所述药物组合物通常为剂量单位形式，其包含每IR形式或ER形式的量(包括滴定期间使用的低剂量)相当于0.125～45mg、7.5～45mg、大于20～45mg或20.125～45mg的所述普拉克索，通常是相当于7.5～25mg、15～25mg、大于20～25mg或20.25～25mg的所述普拉克索。有利地，所述每IR形式或每ER形式的量为大于4.5～45mg、大于6～45mg、10～45mg、13～45mg或15～45mg普拉克索二盐酸盐一水合物，通常为15～25mg或20.25～25mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
特别地，所述药物组合物组分(b)包含作为活性成分的普拉克索或其药学上可接受的盐，所述普拉克索或其药学上可接受的盐在IR制剂中的每单位形式的量相当于0.125～22.5mg、1.5～22.5mg、大于3～22.5mg、5～22.5mg、6.5～22.5mg或7.5～22.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物，通常是相当于7.5～12.25mg、大于10～12.25mg或10.125～12.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物；或者，在ER制剂中的每单位形式的量相当于0.375～45mg、大于4.5～45mg、5～45mg、大于6～45mg、10～45mg、13～45mg或15～45mg普拉克索二盐酸盐一水合物，通常是相当于15～25mg、大于20～25mg、20.25～25mg或20.25～22.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物。所述每单位形式的量包括滴定期间使用的所述单位形式的较低量。
在一优选实施例中，为了提供用高剂量的普拉克索治疗抑郁症(包括MDD)，本发明提供一种剂量单位形式的药物组合物，其包含与药物载体或赋形剂混合的作为活性成分的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每单位形式的量相当于7.5～45mg、12.5～45mg、15～45mg、15～30mg、15～25mg或15～22.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
根据此优选实施例，所述药物组合物包含作为活性成分的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物在IR制剂中的每单位形式的量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)相当于7.5～25mg、特别是7.5～12.5mg，或者，在ER制剂中的每单位形式的量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)相当于15～25mg。
有利地，根据此优选实施例，所述药物组合物可包含作为活性成分的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物在IR制剂中的每单位形式的量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)相当于10.125～12.5mg，或者，在ER制剂中的每单位形式的量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)相当于20.25～25mg。
如上文中所述，多潘立酮与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组合，通过维持普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗有效日剂量具有最小副作用，可用于治疗患有抑郁障碍(包括MDD)的患者。
为了提供所述多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物与所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物同时给药，本发明还提供一种固定剂量组合，其包括一种剂量单位形式的药物组合物，该药物组合物包含与药物载体或赋形剂混合且作为活性成分的：多潘立酮或其药学上可接受的盐和溶剂化物、及普拉克索或其药学上可接受的盐和溶剂化物。
所述多潘立酮/普拉克索固定剂量组合将在下文中的“药物组合物”一节中进行说明。
本发明的第一方面
根据第一方面，本发明包括一种用普拉克索通过向患有抑郁障碍的患者同时施用多潘立酮而治疗所述患者的抑郁障碍(包括MDD)的方法。
更特别地，本发明提供一种用于治疗患有抑郁障碍(包括MDD)的患者的方法，其包括向需要所述治疗的患者施用有效剂量的所述多潘立酮与有效日剂量的普拉克索或其药学上可接受的盐的组合。
根据一优选实施例，
所述多潘立酮以在“多潘立酮组分(a)”一节中描述的日剂量进行给药；及
所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物以在上文“普拉克索组分(b)”一节中描述的日剂量进行给药。
在执行本发明的方法时，多潘立酮的日剂量至少与推荐用于改善伴随胃食管反流和/或消化不良的功能性胃排空延迟、作为接受细胞抑制和放射疗法的患者的止吐药控制中枢性或局部性恶心和呕吐、及用于促进对上胃肠道的放射学检查的一样高。所述日剂量相当于4～120mg多潘立酮碱。
普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的日剂量相当于0.375～45mg普拉克索二盐酸盐一水合物，其包括滴定期间使用的日剂量。
优选地，在所述组合中，所述多潘立酮为多潘立酮碱、盐酸多潘立酮、马来酸多潘立酮或琥珀酸多潘立酮(1∶1)；并且，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物为普拉克索二盐酸盐一水合物。
特别地，所述组合中的所述多潘立酮为多潘立酮碱，其有效日剂量为4～120mg；并且，所述组合中的所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物为普拉克索二盐酸盐一水合物，其有效日剂量处于选自于由以下范围组成的群组中的范围：大于4.5～45mg、5～45mg、大于6～45mg、10～45mg、13～45mg或15～45mg，通常是15～25mg、大于20～25mg、20.25～25mg、15～22.5mg、大于20～22.5mg及20.25～22.5mg。
在执行本发明的方法时，所述多潘立酮与所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物均被配制成剂量单位形式的药物组合物，其分别包含均与药物载体或赋形剂混合的所述多潘立酮和所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
所述多潘立酮和所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物也可以为固定剂量组合，共同配制成一种剂量单位形式的药物组合物，其包含与药物载体或赋形剂混合的：每单位形式有效量的所述多潘立酮、及每单位形式有效量的所述普拉克索或其药学上可接受的盐和溶剂化物。该固定剂量组合将在下文中本发明的第四方面进行说明。
所述多潘立酮与所述普拉克索的每单位形式的剂量分别在上文中“多潘立酮组分(a)”与“普拉克索组分(b)”两节中进行了说明。
特别地，在所述组合物中，所述多潘立酮的每单位形式的量为2～120mg。
在所述组合物中，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每单位形式的量相当于0.125～45mg或0.125～22.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
特别地，所述药物组合物中的所述多潘立酮有效成分选自于由多潘立酮碱、盐酸多潘立酮、马来酸多潘立酮和琥珀酸多潘立酮(1∶1)组成的群组，其每单位形式的量相当于2～120mg多潘立酮碱。
所述普拉克索每单位形式的剂量由相当于由以下范围组成的群组中的范围的每单位形式的量组成或包括由相当于由以下范围组成的群组中的范围的每单位形式的量：0.125～45mg、大于4.5～45mg、5～45mg、大于6～45mg、7.5～45mg、10～45mg、13～45mg及15～45mg普拉克索二盐酸盐一水合物，通常是7.5～25mg、15～25mg、大于20～25mg、20.25～25mg、7.5～22.5mg、15～22.5mg、大于20～22.5mg及20.25～22.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
根据一实施例，在本发明的方法中，多潘立酮为多潘立酮碱；并且，普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于批准用于缓解PD症状(例如，运动症状)的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大推荐剂量的多至10倍、特别是1.1～4.7倍或1.1～10倍的日剂量进行给药。
根据另一实施例，在本发明的方法中，多潘立酮为多潘立酮碱；并且，普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于单独给药时用于治疗抑郁障碍的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大耐受剂量的1.1～10倍的剂量的日剂量进行给药。该日剂量包括，但不限于，相当于以下剂量的日剂量：单独给药时用于治疗抑郁障碍的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大耐受剂量的1.1～10倍、单独给药时用于治疗抑郁障碍的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大耐受剂量的1.5～10倍、单独给药时用于治疗抑郁障碍的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大耐受剂量的2.5～10倍、单独给药时用于治疗抑郁障碍的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大耐受剂量的3～10倍、单独给药时用于治疗抑郁障碍的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大耐受剂量的4～10倍、及单独给药时用于治疗抑郁障碍的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大耐受剂量的6～10倍。
根据该实施例，在所述方法(或用途)中，所述多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物以上述有效日剂量施用给所述患者，与其组合，普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于大于4.5～45mg、大于4.5～25mg、大于20～25mg或大于4.5～22.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物、通常是大于6～22.5mg、10～22.5mg、13～22.5mg或15～22.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量施用给所述患者。
本发明的第二方面
根据第二方面，本发明提供多潘立酮与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组合用于治疗需要治疗抑郁障碍的患者的抑郁障碍(包括MDD)的用途。
特别地，本发明的该第二方面提供：
(a)多潘立酮，与
(b)剂量水平(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)为推荐用于缓解帕金森病症状(例如，运动症状)的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大日剂量的多至10倍、特别是1.1～4.7倍或1.1～10倍的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组合，
用于治疗患者的抑郁障碍(包括MDD)。
根据本发明的该第二方面，可使用如“多潘立酮组分(a)”一节中所述的多潘立酮，其通常为剂量单位形式。
特别地，本发明的该第二方面提供每单位形式的量相当于2～120mg多潘立酮碱的多潘立酮与日剂量相当于0.375～45mg、通常是15～25mg或15～22.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物的所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物(包括滴定期间使用的低剂量)组合用于治疗需要治疗抑郁障碍的患者的抑郁障碍(包括MDD)的用途。
对于本发明第二方面的所述用途，所述多潘立酮的日剂量至少与指示用于改善伴随胃食管反流和/或消化不良的功能性胃排空延迟、作为接受细胞抑制和放射疗法的患者的止吐药控制中枢性或局部性恶心和呕吐、及用于促进对上胃肠道的放射学检查的一样高。所述日剂量为2～120mg。
对于本发明的多潘立酮用于治疗抑郁障碍(包括MDD)的用途，多潘立酮以如“多潘立酮组分(a)”一节中所述的上述有效日剂量与如“普拉克索组分(b)”一节中所述的上述有效日剂量的普拉克索组合施用给需要所述治疗的患者。
通常，对于根据第二方面的用途，本发明提供包含与药物载体或赋形剂混合且作为活性成分的所述多潘立酮的药物组合物中的多潘立酮组分(a)与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组分(b)组合用于治疗患者的抑郁障碍(MDD)的用途，其中，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物也在一种药物组合物中并与药物载体或赋形剂混合，并以相当于推荐用于缓解帕金森病的运动症状(例如，运动症状)的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大日剂量的多至10倍、多至4.7倍至10倍或1.1～10倍的日剂量施用给所述患者。
作为根据该第二方面的另一用途，本发明提供包含与药物载体或赋形剂混合且作为活性成分的所述多潘立酮的药物组合物中的多潘立酮组分(a)与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组分(b)组合用于治疗患者的抑郁障碍(MDD)的用途，其中，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物也在一种药物组合物中并与药物载体或赋形剂混合，并以相当于单独给药时用于治疗抑郁症的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大耐受剂量的1.1～10倍的剂量的日剂量施用给所述患者。该日剂量包括，但不限于，相当于以下剂量的日剂量：单独给药时用于治疗抑郁症的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大耐受剂量的1.1～10倍、单独给药时用于治疗抑郁症的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大耐受剂量的1.5～10倍、单独给药时用于治疗抑郁症的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大耐受剂量的2.5～10倍、单独给药时用于治疗抑郁症的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大耐受剂量的3～10倍、单独给药时用于治疗抑郁症的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大耐受剂量的4～10倍、及单独给药时用于治疗抑郁症的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大耐受剂量的6～10倍。
剂量单位形式的所述药物组合物包含与药物载体或赋形剂混合且量相当于2～120mg多潘立酮碱的所述多潘立酮组分(a)，用于与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物部分(b)组合治疗患者的抑郁障碍(包括MDD)，其中，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组分(b)的剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)为批准用于缓解PD症状(例如，运动症状)的日剂量的多至10倍、多至4.7倍至10倍或1.1～10倍。
剂量单位形式的所述药物组合物包含与药物载体或赋形剂混合且量相当于2～120mg多潘立酮碱的所述多潘立酮组分(a)，用于与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物部分(b)组合治疗患者的抑郁障碍(包括MDD)，其中，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组分(b)的剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)为单独给药时用于治疗抑郁症的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大耐受剂量的1.1～10倍。该剂量包括，但不限于，相当于以下剂量的日剂量：单独给药时用于治疗抑郁症的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大耐受剂量的1.1～10倍、单独给药时用于治疗抑郁症的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大耐受剂量的1.5～10倍、单独给药时用于治疗抑郁症的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大耐受剂量的2.5～10倍、单独给药时用于治疗抑郁症的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大耐受剂量的3～10倍、单独给药时用于治疗抑郁症的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大耐受剂量的4～10倍、及单独给药时用于治疗抑郁症的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大耐受剂量的6～10倍。
根据一实施例，所述多潘立酮，其每单位形式的量相当于2～120mg多潘立酮碱，用于与普拉克索组合治疗患者的抑郁障碍(包括MDD)，其中，所述普拉克索也在剂量单位形式的药物组合物中，该药物组合物包含每单位形式的量相当于0.125～45mg、大于4.5～45mg、大于6～45mg、7.5～45mg、10～45mg、13～45mg或15～45mg普拉克索二盐酸盐一水合物、通常是相当于7.5～25mg或7.5～22.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物的所述普拉克索，其以相当于0.375～45mg、大于4.5～45mg、大于6～45mg、10～45mg、13～45mg或15～45mg普拉克索二盐酸盐一水合物、通常是相当于15～25mg、大于20～25mg、20.25～25mg或15～22.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量施用给所述患者。
特别地，所述多潘立酮选自于由多潘立酮碱、盐酸多潘立酮、马来酸多潘立酮和琥珀酸多潘立酮(1∶1)组成的群组，其每单位形式的量相当于2～120mg多潘立酮碱。
所述组合中的普拉克索可以如“普拉克索组分(b)”一节中所述的每单位形式的量配制成IR或ER形式的药物组合物，在前述日剂量下与多潘立酮组合给药，IR制剂每日给药2-3次，ER制剂每日给药一次。
本发明的第三方面
根据该第三方面，本发明提供多潘立酮用于与普拉克索或其药学上可接受的盐或其溶剂化物组合制备用于治疗需要治疗抑郁障碍(包括MDD)的患者的抑郁障碍的药物的用途。
本发明的该第三方面提供所述多潘立酮组分(a)用于制备由包含以下成分的药物组合物组成的药物的用途：与药物载体或赋形剂混合且作为活性成分的所述多潘立酮，其量相当于2～120mg多潘立酮碱；所述药物用于与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组分(b)组合治疗患者的抑郁障碍(包括MDD)，其中，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组分(b)的日剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)为批准用于缓解PD症状(例如，运动症状)的日剂量的多至10倍，特别是1.1～4.7倍或1.1～10倍。
本发明的该第三方面还提供所述多潘立酮组分(a)用于制备由包含以下成分的药物组合物组成的药物的用途：与药物载体或赋形剂混合并作为活性成分的所述多潘立酮，其量相当于2～120mg多潘立酮碱；所述药物与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组分(b)组合用于治疗患者的抑郁障碍(包括MDD)，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的日剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)为单独给药时用于治疗抑郁症的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大耐受剂量的1.1～10倍。该日剂量包括，但不限于，相当于以下剂量的日剂量：单独给药时用于治疗抑郁症的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大耐受剂量的1.1～10倍、单独给药时用于治疗抑郁症的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大耐受剂量的1.5～10倍、单独给药时用于治疗抑郁症的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大耐受剂量的2.5～10倍、单独给药时用于治疗抑郁症的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大耐受剂量的3～10倍、单独给药时用于治疗抑郁症的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大耐受剂量的4～10倍、及单独给药时用于治疗抑郁症的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大耐受剂量的6～10倍。
对于此用途，将所述多潘立酮配制成由药物组合物组成或包含药物组合物的药物，该药物组合物为剂量单位形式，其与也在剂量单位形式的药物组合物中的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组合施用给患有抑郁障碍(包括MDD)的患者。
上述由药物组合物组成或包含药物组合物的组合、用于治疗患者的抑郁障碍(包括MDD)的药物通常为剂量单位形式，为IR或ER制剂，并且，每种所述组合物可包含：
(a)所述多潘立酮，其与药物载体或赋形剂混合；和/或
(b)所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其与药物载体或赋形剂混合，或
(a/b)所述多潘立酮与所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物二者，在包含与药物载体或赋形剂混合的所述多潘立酮与所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的固定剂量组合中。
由药物组合物组成或包含药物组合物的组合的这些药物(每种药物组合物包含组分(a)和/或组分(b)或(a/b)固定剂量组合)可用于并用于治疗患者的抑郁障碍(包括MMD)。
因此，本发明的该第三方面提供多潘立酮用于制备剂量单位形式的药物组合物的用途，其中，该药物组合物包含与药物载体或赋形剂混合并作为活性成分的所述多潘立酮，所述多潘立酮的每单位形式的量相当于2～120mg多潘立酮碱，所述药物组合物用于与普拉克索组合治疗需要治疗抑郁障碍的患者的抑郁障碍(包括MDD)，所述普拉克索也在一种剂量单位形式的药物组合物中，该药物组合物包含与药物载体或赋形剂混合的所述普拉克索，所述普拉克索的每单位形式的量相当于0.125～45mg普拉克索二盐酸盐一水合物，所述普拉克索以相当于0.375～45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量施用给所述患者。
如上所述，上述普拉克索剂量范围(日剂量及每单位形式的量)包括滴定期间使用的低剂量。
特别地，在所述药物组合中，
(a)所述多潘立酮以相当于2～120mg多潘立酮碱的每单位形式的量存在于所述组合物中；及
(b)所述普拉克索组分(b)以相当于0.125～45mg、大于4.5～45mg、大于6～45mg、7.5～45mg、10～45mg、13～45mg或15～45mg、通常是相当于7.5～25mg、15～25mg、大于20～25mg或20.25～25mg普拉克索二盐酸盐一水合物的每单位形式的量存在于所述组合物中，以相当于0.375～45mg、优选大于4.5～45mg、大于6～45mg、10～45mg、13～45mg或15～45mg、通常是15～25mg、大于20～25mg或20.25～25mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量进行给药。
根据该第三方面的一实施例，本发明提供一种由药物组合组成或包含药物组合的药物，所述药物组合包含作为组分的：
组分(a)：多潘立酮，在剂量单位形式的药物组合物中，该药物组合物包含与药物载体或赋形剂混合并作为活性成分的所述多潘立酮，其每单位形式的量相当于2～120mg多潘立酮碱；及
组分(b)：普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，在剂量单位形式的药物组合物中，该药物组合物包含与药物载体或赋形剂混合并作为活性成分的所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其每单位形式的量相当于0.125～45mg或0.125～22.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
根据本发明该第三方面的所述药物组合可施用给患有抑郁障碍(包括MDD)的患者，其目的是针对迄今为止还未实现的治疗或缓解每位患者的所述抑郁障碍(包括MDD)的症状，找出并采用安全且有效的普拉克索日剂量，获得比现有技术中使用或已知的更高的疗效。通常，将组分(a)和组分(b)同时或相继施用给患有抑郁症(包括MDD)的所述患者。
优选地，所述多潘立酮选自于由多潘立酮碱、盐酸多潘立酮、马来酸多潘立酮与琥珀酸多潘立酮(1∶1)组成的群组，其每单位形式的量相当于2～120mg多潘立酮碱。
在药物组合物组分(b)中，普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每单位形式的量相当于0.125～45mg、特别是大于4.5～45mg、大于6～45mg、7.5～45mg、10～45mg、13～45mg或15～45mg、通常是7.5～25mg、大于20～25mg或20.25～25mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
特别地，用于治疗抑郁障碍(包括MDD)的每IR单位形式的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量为相当于0.125～22.5mg、1.5～22.5mg、大于3～22.5mg、5～22.5mg、6.5～22.5mg、7.5～22.5mg或10～22.5mg、通常是7.5～12.5mg、大于10～12.5mg或10.125～12.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物的量，具体取决于安全性和耐受性(与多潘立酮组合)。
用于治疗抑郁障碍(包括MDD)的ER制剂(包括缓释组合物和诸如透皮贴剂等透皮治疗系统)中的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每单位形式的剂量为相当于0.375～45mg、5～45mg、大于6～45mg、10～45mg、13～45mg或15～45mg、通常是15～25mg、大于20～25mg或20.25～25mg普拉克索二盐酸盐一水合物的量，具体取决于耐受性(与所述多潘立酮组合)。
根据一实施例，在所述药物组合物组分(b)中，普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每单位形式的量相当于0.125～22.5mg、特别是0.125mg至小于1.6mg、1.6～22.5mg、大于4.5～22.5mg、大于6～22.5mg或7.5～22.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
特别地，用于治疗抑郁症(包括MDD)的每IR单位形式的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量位于选自于由以下范围组成的群组中的范围量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)：0.125～22.5mg、通常是7.5～12.5mg、大于10～12.5mg和10.125～12.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物；或者，1.6～10.5mg、1.8～10.5mg、2.4～10.5mg、3～10.5mg和7.5～10.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物，具体取决于安全性和耐受性(与多潘立酮组合)。
用于治疗抑郁障碍(包括MDD)的ER制剂(包括缓释组合物和诸如透皮贴剂等透皮治疗系统)中的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每单位形式的剂量位于选自于由以下范围组成的群组中的范围量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)：0.125～45mg、通常是15～25mg、大于20～25mg及20.25～25mg普拉克索二盐酸盐一水合物，或者，大于4.5～22.5mg、4.8～22.5mg、大于6～22.5mg、15～22.5mg、大于20～22.5mg或20.25～22.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物，具体取决于耐受性(与所述多潘立酮组合)。
在所述多潘立酮(以每单位形式的有效量施用)与所述普拉克索(以每单位形式的有效量施用)分开(同时或相继)施用的情况下，它们中的每一个可被包装在药品盒(kit)中，该药品盒包含在一容器中与药物载体或赋形剂混合的所述多潘立酮、及在另一单独容器中与药物载体或赋形剂混合的所述普拉克索。
对于与普拉克索组合用于治疗抑郁障碍(包括MDD)的预期用途，可将多潘立酮配制成药物组合物，其中，所述多潘立酮与药物载体或赋形剂混合。
为实现同时施用来治疗抑郁障碍(包括MDD)，所述多潘立酮与所述普拉克索也可一起与药物载体或赋形剂配制成药物组合物(固定剂量组合)。
本发明的第四方面
本发明的第四方面提供：
-用于治疗抑郁症的药物组合物，其包含药物载体或赋形剂、及多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的固定剂量组合；
-多潘立酮用于制造用于治疗抑郁障碍(包括MDD)的药物的用途，所述药物由剂量单位形式的药物组合物组成或包含剂量单位形式的药物组合物，该药物组合物包含与药物载体或赋形剂混合的作为活性成分的每单位形式有效量的所述多潘立酮及作为第二活性成分的每单位形式有效量的普拉克索或其药学上可接受的盐；
-多潘立酮用于制造用于治疗抑郁障碍(包括MDD)的药物的用途，其作为由多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物与普拉克索或其药学上可接受的盐组成的固定剂量组合；
-所述固定剂量组合用于治疗抑郁障碍(包括MDD)的用途；
-一种包含药物载体、及多潘立酮与普拉克索的固定剂量组合的药物组合物；及
-一种治疗需要治疗抑郁障碍的患者的抑郁障碍(包括MDD)的方法，其包括给所述患者施用作为固定剂量组合的所述药物。
对于该方法(或用途)，本发明提供一种药物，其由剂量单位形式的药物组合物组成或包含剂量单位形式的药物组合物，该药物组合物包含与药物载体或赋形剂混合的：
(a)多潘立酮，其每单位形式的量相当于2～120mg多潘立酮碱；及
(b)普拉克索或其药学上可接受的盐，其量相当于0.125～45mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
根据本发明的该第四方面，如“多潘立酮组分(a)”一节中所述的多潘立酮可用作所述药物组合物的组分(a)，其每单位形式的量如该节中所述，多潘立酮组分(a)在与普拉克索组分(b)的与药物载体或赋形剂混合的固定剂量组合中，普拉克索组分(b)每单位形式的量如上文“普拉克索组分(b)”一节中所述。
对于该方法(或用途)，本发明提供一种由以下组成或包含以下的固定剂量组合：
多潘立酮，其量相当于2～120mg多潘立酮碱；及
普拉克索或其药学上可接受的盐，其量相当于0.125～45mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
对于其在治疗需要治疗抑郁障碍的患者的抑郁障碍(包括MDD)中的用途，所述固定剂量组合在药物组合物中，该药物组合物包含药物载体或赋形剂、及所述固定剂量组合。
根据该实施例，如“多潘立酮组分(a)”一节中所述的多潘立酮可以如该节所述的每单位形式的量用在药物组合物中，并且，如“普拉克索组分(b)”一节中所述的普拉克索可以在该节中所述的每单位形式的量用在药物组合物中(b)。
特别地，所述多潘立酮组分(a)选自于由多潘立酮碱、盐酸多潘立酮、马来酸多潘立酮和琥珀酸多潘立酮(1∶1)组成的群组中，其每单位形式的量相当于2～120mg多潘立酮碱；并且，所述普拉克索组分(b)或药物组合物中的普拉克索(b)每单位形式的量相当于选自于由以下范围组成的群组中的范围：0.125～45mg、大于4.5～45mg、大于6～45mg、10～45mg、13～45mg及15～45mg、通常是7.5～25mg、15～25mg、大于20～25mg及20.25～25mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
在在此所述的药物组合物中，多潘立酮可以为IR单位形式或ER单位形式，并且，所述普拉克索也可以为IR单位形式或ER单位形式。所述单位形式描述于下文中“制剂”一节中。
根据第一优选实施例，本发明提供一种剂量单位形式的药物组合物，其包含：
(a)多潘立酮，其每单位形式的量相当于2～60mg多潘立酮碱；及
(b)普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其每单位形式的量相当于0.125～22.5mg；
其二者在IR制剂中与药物载体或赋形剂混合。
该组合物可用于治疗患者的抑郁障碍(包括MDD)，并通常每日两次施用给所述患者。
根据该实施例，对于所述方法(或用途)，在固定剂量组合中，量相当于2～60mg多潘立酮碱的所述多潘立酮与每单位形式的量相当于0.125～22.5mg、特别是0.125至小于1.6mg、1.6～22.5mg、大于4.5～22.5mg或大于6～22.5mg、优选7.5～12.5mg、大于10～12.5mg或10.125～12.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物的所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物混合在一起并与药物载体或赋形剂混合配制成用于施用给患有抑郁障碍(包括MDD)的患者的药物组合物。
根据第二优选实施例，所述药物组合物包含：
(a)多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其每单位形式的量相当于4～120mg多潘立酮碱；及
(b)普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其每单位形式的量相当于0.375～45mg普拉克索二盐酸盐一水合物；
其二者在ER制剂中与药物载体或赋形剂混合。
该组合物可用于或用于治疗患者的抑郁障碍(包括MDD)，并通常每日一次施用给所述患者。
根据该实施例，对于所述方法(或用途)，在该ER制剂的组合物中，量相当于4～120mg多潘立酮碱的所述多潘立酮与每单位形式的量相当于0.375～45mg、特别是0.375至小于1.6mg、1.6～45mg、大于4.5～45mg或大于6～45mg、通常是15～25mg、大于20～25mg、20.25～25mg、15～22.5mg、大于20～22.5mg及20.25～22.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物的所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物混合在一起并与药物载体或赋形剂混合配制成用于每日一次施用给患有抑郁障碍(包括MDD)的患者的药物组合物。
制剂
对于与普拉克索组合治疗抑郁障碍(包括MDD)的预期用途，多潘立酮组分(a)被配制成药物组合物，其中，所述多潘立酮与药物载体或赋形剂混合。对于所述治疗，普拉克索组分(b)也被配制成药物组合物，其中，所述普拉克索与药物载体或赋形剂混合。
施用给患者的剂量(即一次剂量中活性成分的量(每单位形式的量))可以根据患者的年龄、体重和健康状况有很大变化。该剂量包括：通过静脉给药、皮下给药、口服给药或经皮给药每日1～3次(根据每种活性成分的剂量强度)施用2～120mg多潘立酮(根据药效和患者年龄)、有效量相当于0.125～45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的普拉克索(根据患者年龄)。
上述药物组合物与用于任一给药途径的药物载体或赋形剂混合配制。例如，所述药物组合物为用于口服给药、静脉(包括输液)给药、肌内给药、鼻腔给药、腹腔给药、皮下给药、经皮给药或直肠给药的药物剂量单位形式。
这些单位形式是根据常规技术制造的。特别有利的是以下形式的制剂：片剂、多刻痕片剂(multi-score tablet)、多层片、包衣片、口腔崩解片、缓释片剂、硬胶囊或软胶囊、多隔室胶囊(multi-compartment capsule)、缓释胶囊、用于直肠给药的栓剂、用于经皮给药的贴剂、液体口服溶液、预定单位形式的糖浆或悬浮液、静脉输液装置和用于静脉或皮下给药的小瓶。
所述药物组合物可配制成口服单位形式，例如，片剂或胶囊，其中，多潘立酮组分(a)、普拉克索组分(b)或组分(ab)活性成分与载体或赋形剂混合，所述载体或赋形剂可包括稀释剂，如纤维素、右旋糖、乳糖、甘露醇、山梨醇或蔗糖；润滑剂，如酸、硬脂酸钙或硬脂酸镁、聚乙二醇、二氧化硅或滑石；及粘合剂(如果需要的话)，如硅酸铝镁、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮。
所述口服单位形式可以是用蔗糖或用用于速释型的各种聚合物包衣的片剂。或者，所述片剂可使用诸如丙烯酸聚合物和甲基丙烯酸聚合物和共聚物等载体、诸如羟丙基乙基纤维素等纤维素衍生物、或其它合适的通过逐步释放预定量的活性成分而具有延长或延迟活性的材料进行制造。例如，所述单位形式可配制成片剂，其中，组分(b)为ER制剂，例如，与羟丙基甲基纤维素混合或制成薄膜包衣微粒剂。用于ER片剂的载体和赋形剂包括缓释材料(retardant material)，如丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物；前述纤维素衍生物，如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素或羧甲基纤维素钠；树胶；蜡；甘油酯或脂肪醇或其混合物。
糖浆剂和口服分散片还可包含甜味剂、润滑剂、掩味剂、粘合剂和着色剂。
栓剂通过使用与聚乙二醇(例如，PEG 3350)、丙二醇或甘油三酸酯等溶剂结合的诸如可可油、泊洛沙姆(poloxamer)等栓剂基质根据常规技术制造。
透皮给药系统(TDDS)使用透皮药物制剂和包含此类透皮药物制剂的透皮贴剂来提供透皮给药。一透皮给药系统可包括贴剂、乳膏、凝胶、洗剂或糊剂形式的组合物，其例如包含多潘立酮、普拉克索或这两种活性成分。
一种典型的TDDS为贴剂制剂，其中，活性成分或活性成分的混合物可包含佐剂，例如，D-山梨醇、明胶、高岭土、对羟基苯甲酸甲酯、聚山梨酯-80、丙二醇、对羟基苯甲酸丙酯、聚维酮、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠、酒石酸、二氧化钛和纯净水。贴剂制剂还可含有经皮渗透促进剂，例如，乳酸酯(如，月桂醇乳酸酯)、三醋精或二甘醇单乙醚。
单位形式可配制成片剂，其中，组分(a)和组分(b)均为ER制剂，例如，多潘立酮碱和普拉克索二盐酸盐一水合物，其均与羟丙基甲基纤维素混合或制成薄膜包衣微粒剂。这些单位形式(a)和(b)注定要同时或相继施用给患有抑郁障碍(包括MDD)的患者，其与诸如片剂或胶囊等口服单位形式结合，其中，在所述口服单位形式中，组分(a)与稀释剂和润滑剂配制成IR制剂、或片剂或胶囊用于缓释。
多潘立酮可配制成药物组合物，其中，所述多潘立酮与药物载体或赋形剂混合。普拉克索也可配制成药物组合物，其中，所述普拉克索与药物载体或赋形剂混合。
在本发明的上述组合(包括固定剂量组合)中，多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物在IR制剂或ER制剂中的每单位形式的剂量(以多潘立酮碱计)为2～120mg。
实例1
测试了多潘立酮防止普拉克索对人体产生胃肠(GI)副作用的能力。
在接受了单剂量口服普拉克索二盐酸盐一水合物(“普拉克索”)及单剂量口服多潘立酮碱(“多潘立酮”)或不接受单剂量口服多潘立酮碱的受试者中进行了阶段I研究。该研究为单中心研究。
该研究的目的是证明多潘立酮可以安全地减轻以相当于或高于治疗帕金森病所批准的剂量、或在临床试验上显示对抑郁症的治疗勉强有效的剂量的剂量给药的普拉克索所产生的胃肠道副作用。
纳入本研究的参与者须满足以下纳入/排除关键标准：
关键纳入标准：
1.年龄在20-45岁之间的男性和女性受试者。
2.从筛选期到研究退出访问后14天，有生育能力的女性必须同意禁欲，或使用以下医学上可接受的避孕形式中的任两种：带杀精软膏的避孕套、带杀精软膏的隔膜帽或宫颈帽、或宫内避孕器(IUD)。其男性伴侣作了输精管切除术的女性必须同意使用一种额外的医学上可接受的避孕形式。受试者必须同意在最终访问后14天内遵循以上节育方法作为安全措施。
3.不具有生育能力(被界定为手术不育(子宫切除术后、双侧输卵管切除或两侧输卵管结扎)或停经后至少12个月)的女性在本研究期间不需要避孕。原因必须记录在源文档中。
4.从筛选期到研究退出访问后14天，其女性伴侣具有生育能力的男性须同意采用高度有效、医学上可接受的避孕方式。其女性伴侣具有生育能力而其自身手术不育(输精管切除术后状态)的男性须同意在该时间段内使用带杀精子剂的避孕套。男性受试者须同意在最终访问后14天内遵循以上节育方法作为安全措施。
5.受试者须健康状况良好，其通过他们的包括个人和家族精神病史在内的医学病史及体检、心电图(ECG)、生命体征和实验室测试的结果来确定。只有当研究者或指定人员认为某受试者的医学异常不会对受试者的健康产生重大额外风险或干扰研究目的时才可将具有医学异常的该受试者纳入。
6.受试者必须能够清楚且可靠地传达其医学状况的变化。
7.体重指数(BMI)在19.0～32.0kg/m2(包括端值)的受试者。
8.受试者能够同时咽下多个药片或胶囊。
9.受试者须签署知情同意书，表明他们了解研究目的和研究所需的程序，愿意参与本研究并遵循研究程序和限制。
关键排除标准：
排除受试者入选本研究的标准如下：
1.可能会在试验期间干扰受试者安全、使受试者面临不应有的风险或干扰研究目的的任何临床相关急性或慢性疾病。
2.胃肠道疾病、肝脏疾病或肾脏疾病或已知干扰研究药物吸收、分布、代谢或排泄的其它病症的历史或存在。
3.物质滥用史、已知药物成瘾、或滥用药物或酒精的阳性检测。
4.药物或其它重大过敏史。
5.已知对普拉克索或多潘立酮或类似多巴胺受体拮抗剂过敏。
6.存在以下历史和/或目前存在：QT间期延长、先天性长QT综合征、电解质异常(例如，低钾血症或低镁症)、充血性心力衰竭、缓慢型心律失常或其它在筛选时、第1天或给药前导致QT延长或1级AV阻滞(1st degree AV block)的医药产品(对于男性，≥450QTcF；对于女性，≥470QTcF)。
7.在进入研究后的一个月内，使用中枢活性药物或止吐药进行治疗。
8.烟草或尼古丁使用者(入选本研究前停止使用烟草或尼古丁1年以上的受试者除外)。
9.每天过量饮用含黄嘌呤的饮料(即，＞500mg咖啡因/天)。
10.在研究进行期间(从筛选访视到最后一剂研究药物)不愿缩减长时间的剧烈运动的受试者。
11.乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎抗体检测结果阳性。
12.HIV 1或2血清学检测结果阳性。
13.在研究期间可能需要任何医学或牙科治疗。
14.在第1天准入前的14内使用任何处方药或非处方药。此外，具有中枢作用的任何药物在准入(第1天)前等于药物半衰期5倍的时间段内禁用，如果该时间段大于14天的话。
15.在研究期间不太配合的受试者、和/或对研究者的意见有疑问地顺从的受试者。
16.在紧急情况下无法联系到的受试者。
17.在进入研究后30天内摄入试验药物。
18.在筛选时由C-SSRS(Columbia Suicide Severity Rating Scale)评估在最后6个月内有自杀意念的迹象。
准入本研究后，参与者每日一次在早晨接受单次增加口服剂量的普拉克索(研究的第1阶段)。普拉克索的起始剂量是0.5mg，并且，剂量每日增加0.5mg。一旦受试者达到他/她的第一不可耐受剂量(FID-1)，就停止剂量的向上增加。第一不可耐受剂量(FID)被定义为：
-一(1)次呕吐发作；或
-二(2)次干呕发作；或
-一(1)次严重的恶心发作(3级；定义为干扰日常生活活动的恶心、口服热量不足或液体摄入不足；管饲，完全肠外营养或住院治疗指示)，持续超过1小时；或
-三(3)次每4小时连续发作中度恶心(2级；定义为主观症状，但不干扰日常生活活动)，或
-一(1)次中度腹泻发作(2级；定义为比基线多4-6次大便)。
当受试者单独服用普拉克索达到FID-1时，使受试者经历清洗期至少5天，然后进入研究的第2阶段，在该阶段内，受试者每天接受单次口服剂量的普拉克索(起始剂量为0.5mg，并向上滴定0.5mg增量)并口服多潘立酮(5mg)，直到受试者再次达到如上文所定义的不可耐受剂量。口服普拉克索加口服多潘立酮的FID被称为FID-2。
如果受试者在第2阶段以与FID-1相同或更低的剂量达到FID-2，并且研究者判断没有安全问题并且受试者同意，则受试者在第二天接受与FID-2剂量相同的普拉克索剂量及更高剂量的口服多潘立酮(10mg)，并且协议规定所述受试者应用更高剂量的口服多潘立酮(10mg)继续剩余的剂量滴定，直到它们达到不可耐受剂量(FID2+)。该协议的所有其它规定都保持不变。评估与为剂量递增日计划的评估相同。
在每个研究日，在给药后，针对AE、生命体征、ECG，对受试者随访长达8个小时。此外，在筛选时和研究结束时进行实验室小组检查。
在研究期间所有受试者均达到FID-1(仅普拉克索)。剂量限制毒性为所有受试者中的胃肠道不良事件。对于所有受试者，FID-2高于FID-1。结果表明，多潘立酮与普拉克索并用防止了与高剂量普拉克索相关的剂量限制性胃肠道不良事件的发生。
总之，结果表明，多潘立酮与普拉克索共同施用减弱了单独施用普拉克索所报告的剂量限制性胃肠道副作用，从而表明多潘立酮能够使普拉克索以普拉克索单独施用时不可耐受的剂量施用给人类。
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Claims (17)
1.多潘立酮用于与有效日剂量的(S)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(普拉克索)或其药学上可接受的盐或溶剂化物组合治疗需要治疗抑郁症的患者的抑郁症的用途。
2.根据权利要求1所述的多潘立酮的用途，其中，所述有效日剂量的(S)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(普拉克索)或其药学上可接受的盐或溶剂化物相当于0.375～45mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
3.根据权利要求1所述的多潘立酮的用途，其中，所述有效日剂量的(S)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(普拉克索)或其药学上可接受的盐或溶剂化物相当于15～25mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
4.根据权利要求1所述的多潘立酮的用途，其中，所述多潘立酮在药物组合物中，该药物组合物包含药物载体和每单位形式的量相当于2～120mg多潘立酮碱的所述多潘立酮；所述普拉克索也在药物组合物中，该药物组合物包含与药物载体或赋形剂混合的每单位形式的量相当于0.125～45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
5.根据权利要求1所述的多潘立酮的用途，其中，所述多潘立酮在药物组合物中，该药物组合物包含药物载体或赋形剂、及所述多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的固定剂量组合，其中，所述多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物的量相当于2～120mg多潘立酮碱；并且，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的量相当于0.125～45mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
6.根据权利要求4或5所述的多潘立酮的用途，其中，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物在所述组合物中的量相当于7.5～25mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
7.根据权利要求4-6中任一项所述的多潘立酮的用途，其中，任一组合物为剂量单位形式。
8.一种用于治疗抑郁症的药物组合物，其包含药学上可接受的载体或赋形剂、及多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的固定剂量组合。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中，所述多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物的量相当于2～120mg多潘立酮碱，并且，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的量相当于0.125～45mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
10.根据权利要求8所述的组合物，其中，所述载体或赋形剂为用于IR制剂的；并且，在所述固定剂量组合中：
所述多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物的量相当于2～60mg多潘立酮碱；及
所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的以普拉克索二盐酸盐一水合物计的量选自于由7.5～22.5mg和7.5～12.5mg组成的群组。
11.根据权利要求8所述的组合物，其中，所述载体或赋形剂是用于ER制剂的；并且，在所述固定剂量组合中：
所述多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物的量相当于4～120mg多潘立酮碱；及
所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的以普拉克索二盐酸盐一水合物计的量选自于由15～45mg和15～25mg组成的群组。
12.根据权利要求9-11中任一项所述的组合物，其为剂量单位形式。
13.一种药物组合物，其包含：
(a)多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其量相当于2～120mg多潘立酮碱；及
(b)普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其量相当于0.125～45mg普拉克索二盐酸盐一水合物；
其二者与药物载体或赋形剂混合。
14.根据权利要求13所述的组合物，其为剂量单位形式。
15.多潘立酮用于与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组合制备用于治疗抑郁症的药物的用途。
16.一种治疗患有抑郁症的患者的方法，其包括向所述患者施用以多潘立酮碱计的日剂量为4～120mg的多潘立酮与以普拉克索二盐酸盐一水合物计的日剂量为0.375～45mg的普拉克索的组合。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述普拉克索的以普拉克索二盐酸盐一水合物计的日剂量为15～25mg。
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| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40060077 Country of ref document: HK |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20210831 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |