JP2023506724A - 認知症患者の行動心理学的症状の治療 - Google Patents

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Abstract

本発明は、認知症の患者の行動心理学的症状を治療する方法であって、有効用量の純粋な5-HT6受容体アンタゴニストであるマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を、単独で又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル及びNMDA(N-メチル-D-アスパラギン酸)受容体アンタゴニストであるメマンチンと組み合わせて投与する工程を含む方法を提供する。本発明は、本明細書に記載されている障害の治療が意図される、前記化合物を含む医薬及び医薬組成物の製造における前記化合物の使用を更に提供する。

Description

本発明は、認知症の患者の行動心理学的症状を治療する方法であって、有効用量の純粋な5-HT6受容体アンタゴニスト、例えばマスピルジン(masupirdine)又はその薬学的に許容される塩を、単独で又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA(N-メチル-D-アスパラギン酸)受容体アンタゴニストと組み合わせて投与する工程を含む方法を提供する。本発明は、本明細書に記載されている認知症の患者の行動心理学的症状の治療が意図される、前記化合物を含む医薬及び医薬組成物の製造におけるマスピルジン又はその薬学的に許容される塩の使用を更に提供する。
認知症は、記憶、思考、行動及び日常活動の遂行能力が劣化する症候群である。認知症の最も一般的な形態は、アルツハイマー病(AD)型認知症である。他の主な形態の認知症には、統合失調症関連認知症、血管性認知症(VD)、レビー小体型認知症(LBD)、パーキンソン病(PD)型認知症及び前頭側頭型認知症(FTD)が含まれる。これらは病理学的に互いに異なっているが、多くの場合に共存する共通の症状を有する。認知症の行動心理学的症状(BPSD)は、認知症の形態にわたって観察される共通の症状であり、非認知症状及び行動の異種群を表している。行動心理学的症状は、神経精神症状(NPS)としても知られている。いくつかの研究が、BPSDの臨床症状の基礎となる神経化学的、神経病理学的及び遺伝的因子の役割を強調してきた。このことは、サブタイプであるかにかかわりなく認知症症候群の主要な構成要素を構成する。行動心理学的症状は、疾病の間にすべての認知症対象の90%までが罹患し、患者における苦悩、介護者における苦悩、早期で長期の施設収容、投薬の誤用及び医療費の増大を含む予後不良に独立的に関連することが推定される。行動心理学的症状は、認知症状と同じように臨床的に関連しており、それは、機能障害及び認知機能障害の程度と強く相関しているからである。行動心理学的症状には、激越/攻撃性、妄想及び/又は幻覚、異常な運動行動、異常な発声、不安、多幸感/高揚感、被刺激性、抑うつ/不快気分、感情鈍麻、脱抑制、睡眠及び夜間行動の変化、並びに食欲及び摂食の変化が含まれる。臨床上の証拠は、行動関連回路とこれらの症状に関連したネットワークの間に広範囲の重複があることを示唆している。神経精神症状評価(NPI)スケールは、認知症の患者においてNPSを査定するため広く使用されている。
激越/攻撃性、妄想及び幻覚は、BPSDの最も頻度の高い臨床的に重要な症状のうちの一部である。妄想及び/又は幻覚は、精神病の領域である。精神病症状は、認知症のすべての形態にわたって20%～70%の有病率がある一般的な障害である(J. Cell. Mol. Med.、2012年、16巻、995～1012頁)。AD精神病の患者では、重度精神病の発生の増加が、激越/攻撃性の症状に加えて妄想及び幻覚の存在の増加と関連していることが報告されている。現在、AD精神病の患者、特定的には重度精神病症状を経験している患者に承認されている薬理学的治療は存在しない。
非薬理学的介入と注意深く使用される薬理学的介入の組合せが、BPSDを管理するために推奨されている療法である。公開された文献は、中程度の対症利益が、リスペリドン、オランザピン及びアリピプラゾールのような非定型抗精神病剤による患者の短期治療に関連すると示唆している。しかし、これらの薬剤の長期治療の利益については、あまり明快ではない(Nat. Rev. Neurol.、2009年、5巻(5号)、245～255頁及びN. Engl. J. Med.、2006年、355巻(15号)、1525～1538頁)。更に、中程度の利益は、加速度的認知低下、卒中及び死亡のリスクを含むこれらの薬物の長期使用に関連する重大な安全上の懸念に対して釣り合いを取らなければならない。非定型抗精神病薬は、ADの患者における認知劣化の統計的に有意な加速に関連してきた。5-HT2Aアゴニストであるピマバンセリンは、PD精神病のために近年承認され、6週目にNPI-NH精神病スケールに統計的に有意な効果を示したが、12週目には明白な効果がなく、持続的効果が存在しないことを示した(The lancet neurology、2018年、17巻、213～222頁)。選択的セロトニン再取り込み阻害剤であるシタロプラムの30mg1日用量は、186人のAD患者において激越に有意な減少を示した(JAMA、2014年;311巻:682～91頁)。認知の悪化及びQT間隔延長がシタロプラム治療群に見られた。
現行療法の中程度の有効性を考慮すると、BPSDを治療している間の効果の永続性、認知の悪化のような現行の限界に対処することができる新規の薬理学的機構を確認する緊急の医学的な必要性が存在する。
国際公開第2019/008484A1号は、閉経期、老年認知症、血管性認知症、化学療法剤誘発性認知機能障害及び認知症の行動変化が原因の認知症の治療における、純粋な5-HT6受容体(5-HT6R)アンタゴニストの新たな使用を開示している。
国際公開第2017199070号は、純粋な5-HT6Rアンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストの三重組合せを認知障害の治療のために開示している。
マスピルジン(1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールの国際一般名称(INN))は、セロトニンサブタイプに密接に関連する受容体に対して高い選択性を有する純粋な5-HT6Rアンタゴニストである。マスピルジンジメシレート(masupirdine dimesylate)一水和物を、安定したドネペジルHCl及びメマンチンHCl治療下にある中等度のAD対象における、二重盲検プラセボ対照無作為化26週治療フェーズ2試験で評価した。試験の主要有効性評価項目(primary efficacy endpoint)は、ADAS-Cog 11スコアの26週目におけるベースラインからの変化であった。副次的結果尺度(secondary outcome measure)は、MMSE、CDR-SB、ADCS-ADL、NPI-12、C-SDD、安全性及び耐容性の査定であった。マスピルジンは有意な有害事象を伴わないで安全であり、十分に耐容され、マスピルジンは、ADAS-Cog 11により測定すると、プラセボより有意な認知における治療利点を示さなかった。しかし、有意な治療効果は、NPI-12スケールで測定するとNPI領域において観察された。
続いて部分群分析をフェーズ2試験成果に対して行って、神経精神パラメーターで利益効果を評価した。この部分群のデータ分析は、驚くべきことに、マスピルジン治療患者が、NPI-12サブスケールスコアにより査定すると行動心理学的症状に有意な改善を有することを確認した。マスピルジンは、また、ADAS-Cog 11スケールにより査定すると、妄想及び幻覚を有する対象(ベースライン症状を有する対象)の認知を有意に改善した。
国際公開第2019/008484A1号 国際公開第2017199070号 米国特許第7875605号 米国特許第9540321号
J. Cell. Mol. Med.、2012年、16巻、995～1012頁 Nat. Rev. Neurol.、2009年、5巻(5号)、245～255頁 N. Engl. J. Med.、2006年、355巻(15号)、1525～1538頁 The lancet neurology、2018年、17巻、213～222頁 JAMA、2014年;311巻:682～91頁 J. Med. Chem.、2017年、60巻、5号、1843～1859頁
本発明は、認知症の患者の行動心理学的症状を治療する方法であって、有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含み、マスピルジン又はその薬学的に許容される塩の有効用量が25mg～125mgから選択される方法を提供する。
ある態様において、本発明は、アルツハイマー病型認知症、統合失調症関連認知症、パーキンソン病型認知症、レビー小体型認知症、血管性認知症及び前頭側頭型認知症の患者の行動心理学的症状を治療する方法であって、有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含み、マスピルジン又はその薬学的に許容される塩の有効用量が25mg～125mgから選択される方法を提供する。
別の態様において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の行動心理学的症状を治療する方法であって、有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含み、マスピルジン又はその薬学的に許容される塩の有効用量が25mg～125mgから選択される方法を提供する。
別の態様において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の行動心理学的症状を治療する方法であって、有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含み、行動心理学的症状が、激越/攻撃性、妄想及び/又は幻覚、異常な運動行動、異常な発声、不安、多幸感/高揚感、被刺激性、抑うつ/不快気分、感情鈍麻、脱抑制、睡眠及び夜間行動の変化、並びに食欲及び摂食の変化から選択される方法に関する。
別の態様において、本発明は、妄想及び/又は幻覚を有する患者の認知欠損を治療する方法であって、有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法に関する。
別の態様において、本発明は、認知症の患者の行動心理学的症状を治療するための医薬の製造における、有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩の使用であって、マスピルジン又はその薬学的に許容される塩の有効用量が25mg～125mgから選択される使用に関する。
別の態様において、本発明は、認知症の患者の行動心理学的症状を治療するための、有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、マスピルジン又はその薬学的に許容される塩の有効用量が25mg～125mgから選択される医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明は、認知症の患者の行動心理学的症状を治療する方法であって、有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びNMDA受容体アンタゴニストと組み合わせて又はこれらの補助として投与する工程を含む方法を提供する。
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン又はこれらの薬学的に許容される塩から選択される。
NMDA受容体アンタゴニストは、メマンチン又はその薬学的に許容される塩である。
別の態様において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の行動心理学的症状を治療する方法であって、有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を、ドネペジル又はその薬学的に許容される塩及びメマンチン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与する工程を含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、認知症の患者の行動心理学的症状を治療するための、有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩、ドネペジル又はその薬学的に許容される塩及びメマンチン又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
マスピルジンの総NPIスコアに対する効果を描写する。 激越/攻撃性を有する患者におけるマスピルジンの効果を描写する。 激越/攻撃性を有する患者におけるマスピルジンの効果を描写する。 激越/攻撃性を有する患者におけるマスピルジンの効果を描写する。 激越/攻撃性、及び/又は異常な運動行動、及び/又は睡眠及び夜間行動の変化を有する患者におけるマスピルジンの効果を描写する。 妄想及び/又は幻覚を有する患者におけるマスピルジンの効果を描写する。 妄想及び/又は幻覚を有する患者におけるマスピルジンのADAScog-11スコアに対する効果を描写する。 脱抑制を有する患者におけるマスピルジンの効果を描写する。 多幸感/高揚感を有する患者におけるマスピルジンの効果を描写する。 異常な運動行動を有する患者におけるマスピルジンの効果を描写する。 睡眠及び夜間行動を有する患者におけるマスピルジンの効果を描写する。
特に記述のない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、下記に提示される意味を有する。
用語「5-HT6受容体アンタゴニスト」は、本明細書で使用されるとき、5-HT6受容体に親和性を示し、5-HT6受容体アゴニストの機能/結合を遮断又は阻害するリガンド又は小分子を指す。
用語「純粋な5-HT6受容体アンタゴニスト」は、本明細書で使用されるとき、5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT2A、5-HT2C、5-HT4、5-HT5A及び5-HT7のような密接に関連したセロトニンサブタイプより非常に高い選択性(>250倍)を有する5-HT6受容体アンタゴニストを指す。
純粋な5-HT6受容体アンタゴニストの例は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールである。
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールの国際一般名称(INN))は、マスピルジンである。
純粋な5-HT6受容体アンタゴニストであるマスピルジンの薬学的に許容される塩の例は、ジメシレート一水和物である。
マスピルジンジメシレート一水和物は、SUVN-502としても知られており、下記に示される化学構造を有する。
Figure 2023506724000002
マスピルジンは、マスピルジンジメシレート一水和物として一般的に投与される。化合物としてのマスピルジンジメシレート一水和物及びその調製は、特許の米国特許第7875605号及び米国特許第9540321号、並びに文献記事のJ. Med. Chem.、2017年、60巻、5号、1843～1859頁に記載されている。
用語「活性化合物」又は「化合物」は、本明細書で使用されるとき、5-HT6受容体アンタゴニスト、又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、又はNMDA受容体アンタゴニストを指す。好ましくは、5-HT6受容体アンタゴニストは、(1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール)又はその薬学的に許容される塩であり、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン又はこれらの薬学的に許容される塩であり、NMDA受容体アンタゴニストは、メマンチン又はその薬学的に許容される塩である。
用語「アセチルコリンエステラーゼ阻害剤」は、本明細書で使用されるとき、アセチルコリンエステラーゼ酵素がアセチルコリンを分解するのを阻害し、それによって神経伝達物質であるアセチルコリンの作用のレベル及び持続時間を増加する化学薬品又は薬物である。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の例は、ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミンである。好ましくは、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン又はこれらの薬学的に許容される塩である。
ドネペジルは、ADの軽度、中等度及び重度認知症の治療に承認された薬物である。ドネペジルは、酵素のアセチルコリンエステラーゼの可逆的阻害剤であり、塩酸塩として商品名Aricept(登録商標)で販売されている。
リバスチグミンは、ADの軽度、中等度及び重度認知症の治療に承認された薬物である。リバスチグミンは、可逆的コリンエステラーゼ阻害剤であり、酒石酸塩として商品名Exelon(登録商標)及びExelon Patch(登録商標)で販売されている。
ガランタミンは、ADの軽度、中等度及び重度認知症の治療に承認された薬物である。ガランタミンは、可逆的で競合的なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であり、臭化水素酸塩として商品名Razadyne(登録商標)で販売されている。
用語「NMDA受容体アンタゴニスト」は、本明細書で使用されるとき、NMDA受容体を阻害することによってグルタミン酸作動系に作用する化合物のクラスを指す。NMDA受容体アンタゴニストの例は、メマンチンである。メマンチンは、ADの中等度から重度の認知症の治療に承認された薬物である。メマンチンは、塩酸塩として商品名Namenda(登録商標)及びNamenda XR(登録商標)で販売されている。
用語「修正治療意図(modified Intent-To-Treat)(mITT)」は、少なくとも1用量の研究投薬を受け、且つ1回の主要有効性変数のベースライン後評価を有するすべての無作為化対象と定義される。
用語「プラセボ」は、本明細書で使用されるとき、不活性物質の錠剤であり、治療的価値を有さず、マスピルジンジメシレート一水和物錠剤と色、匂い及び外観が同一であるように見え、ドネペジル及びメマンチンと共に摂取される。
用語「ベースライン領域スコア」は、ベースラインでマスピルジンの投与前に測定した総NPI-12領域のスコア又は個別の領域のスコアを指す。
語句「有効量」又は「有効用量」は、本明細書に記載されている(i)特定の疾患、状態又は障害を治療する、(ii)特定の疾患、状態又は障害の1つ又は複数の症状を排除する、及び(iii)特定の疾患、状態又は障害の1つ又は複数の症状の発症を遅延する、本発明の化合物の量と定義される。
用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書で使用されるとき、活性化合物の塩を指し、マスピルジン、ドネペジル又はメマンチンを適切な有機又は無機の酸又は酸誘導体と反応させることによって調製される。薬学的に許容される塩には、ジメシレート、二塩酸塩、塩酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩及び酒石酸塩等が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、薬学的に許容される塩は、二塩酸塩及びジメシレートである。より好ましくは、薬学的に許容される塩は、ジメシレート又は塩酸塩である。
用語「患者」又は「対象」は、本明細書で使用されるとき、動物を指す。好ましくは、用語「患者」又は「対象」は、哺乳動物を指す。より好ましくは、用語「患者」又は「対象」は、ヒトを指す。
用語「行動心理学的症状」は、神経精神症状(NPS)としても知られており、認知症の対象に発生する非認知症状及び行動の異種群を指す。BSPDは、サブタイプであるかにかかわりなく認知症症候群の主要な構成要素を構成する。行動心理学的症状には、激越/攻撃性、妄想及び/又は幻覚、異常な運動行動、異常な発声、不安、多幸感/高揚感、被刺激性、抑うつ/不快気分、感情鈍麻、脱抑制、睡眠及び夜間行動の変化、並びに食欲及び摂食の変化が含まれる。他人を傷つける又は不快にさせることがある認知症患者の任意の身体的又は言語的行動も指し、攻撃的行動、例えば、殴打、足蹴り、噛みつき及び絶叫が含まれる。
用語「認知症」には、アルツハイマー病(AD)型認知症、統合失調症関連認知症、パーキンソン病(PD)型認知症、レビー小体型認知症(LBD)、血管性認知症(VD)及び前頭側頭型認知症(FTD)が含まれる。
用語「アルツハイマー病(AD)」は、本明細書で使用されるとき、記憶、思考及び行動に問題を引き起こす認知症を指す。アルツハイマー病は、軽度、中等度又は重度のものがありうる。
用語「認知欠損」は、認知の異なる領域の機能障害を述べる包括的用語である。認知欠損は、任意の特定の疾患又は状態に限定されず、ある人の基礎状態の症状の1つでありうる。これはまた、「認知機能障害」と交換可能に使用される。これは短期間の状態でありうる、又は進行性の永続的な実態でありうる。
用語「激越/攻撃性」は、本明細書で使用されるとき、「激越及び/又は攻撃性」を指す。
用語「妄想及び/若しくは幻覚」、又は「精神病」は、本明細書で使用されるとき、「妄想若しくは幻覚」又は「妄想及び幻覚」を指す。
用語「治療」又は「治療する」は、本明細書で使用されるとき、哺乳動物の疾患の任意の治療を指し、(a)臨床症状の発生を緩徐若しくは阻止すること、及び/又は(b)臨床症状に退行を引き起こすことを含む。
用語「使用するための化合物」は、本明細書で使用されるとき、以下:(1)化合物の使用、(2)化合物の使用方法、(3)治療における使用、(4)治療のため/治療するための医薬組成物/医薬の製造のための使用、又は(5)有効量の活性化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、治療/治療する/予防する/低減する/阻害する方法のうちの任意の1つ又は複数を包含する。
実施形態
本発明は、限定することなく本明細書に記載されているすべての例を包含するが、本発明の好ましい態様及び要素は、以下の実施形態の形態で本明細書において考察される。
一実施形態において、本発明は、認知症の患者の行動心理学的症状を治療する方法であって、有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、認知症の患者の行動心理学的症状を治療するための、マスピルジン又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
別の実施形態において、本発明は、認知症の患者の行動心理学的症状を治療するための医薬の製造における、マスピルジン又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
別の実施形態において、本発明は、認知症の患者の行動心理学的症状を治療するための、マスピルジン又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
別の実施形態において、本発明は、認知症の患者の行動心理学的症状を治療する方法であって、有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を、ドネペジル又はその薬学的に許容される塩及びメマンチン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与する工程を含む方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、認知症の患者の行動心理学的症状を治療するための、マスピルジン又はその薬学的に許容される塩、ドネペジル又はその薬学的に許容される塩及びメマンチン又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
一部の実施形態において、認知症の患者の行動心理学的症状は、激越/攻撃性、妄想及び/又は幻覚、異常な運動行動、異常な発声、不安、多幸感/高揚感、被刺激性、抑うつ/不快気分、感情鈍麻、脱抑制、睡眠及び夜間行動の変化、並びに食欲及び摂食の変化から選択される。
一部の実施形態において、認知症は、アルツハイマー病型認知症、統合失調症関連認知症、パーキンソン病型認知症、レビー小体型認知症、血管性認知症及び前頭側頭型認知症から選択される。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の行動心理学的症状を治療する方法であって、有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含む方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、統合失調症関連認知症の患者の行動心理学的症状を治療する方法であって、有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含む方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、パーキンソン病型認知症の患者の行動心理学的症状を治療する方法であって、有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含む方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、レビー小体型認知症の患者の行動心理学的症状を治療する方法であって、有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含む方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、前頭側頭型認知症の患者の行動心理学的症状を治療する方法であって、有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含む方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の行動心理学的症状を治療する方法であって、有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を、ドネペジル又はその薬学的に許容される塩及びメマンチン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与する工程を含む方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、統合失調症関連認知症の患者の行動心理学的症状を治療する方法であって、有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を、ドネペジル又はその薬学的に許容される塩及びメマンチン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与する工程を含む方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、パーキンソン病型認知症の患者の行動心理学的症状を治療する方法であって、有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を、ドネペジル又はその薬学的に許容される塩及びメマンチン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与する工程を含む方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、レビー小体型認知症の患者の行動心理学的症状を治療する方法であって、有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を、ドネペジル又はその薬学的に許容される塩及びメマンチン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与する工程を含む方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、血管性認知症の患者の行動心理学的症状を治療する方法であって、有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を、ドネペジル又はその薬学的に許容される塩及びメマンチン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与する工程を含む方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、前頭側頭型認知症の患者の行動心理学的症状を治療する方法であって、有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を、ドネペジル又はその薬学的に許容される塩及びメマンチン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与する工程を含む方法を提供する。
実施形態において、アルツハイマー病型認知症の患者の行動心理学的症状は、激越/攻撃性、妄想及び/又は幻覚、異常な運動行動、異常な発声、不安、多幸感/高揚感、被刺激性、抑うつ/不快気分、感情鈍麻、脱抑制、睡眠及び夜間行動の変化、並びに食欲及び摂食の変化から選択される。
実施形態において、統合失調症関連認知症の患者の行動心理学的症状は、激越/攻撃性、妄想及び/又は幻覚、異常な運動行動、異常な発声、不安、多幸感/高揚感、被刺激性、抑うつ/不快気分、感情鈍麻、脱抑制、睡眠及び夜間行動の変化、並びに食欲及び摂食の変化から選択される。
実施形態において、パーキンソン病型認知症の患者の行動心理学的症状は、激越/攻撃性、妄想及び/又は幻覚、異常な運動行動、異常な発声、不安、多幸感/高揚感、被刺激性、抑うつ/不快気分、感情鈍麻、脱抑制、睡眠及び夜間行動の変化、並びに食欲及び摂食の変化から選択される。
実施形態において、レビー小体型認知症の患者の行動心理学的症状は、激越/攻撃性、妄想及び/又は幻覚、異常な運動行動、異常な発声、不安、多幸感/高揚感、被刺激性、抑うつ/不快気分、感情鈍麻、脱抑制、睡眠及び夜間行動の変化、並びに食欲及び摂食の変化から選択される。
実施形態において、血管性認知症の患者の行動心理学的症状は、激越/攻撃性、妄想及び/又は幻覚、異常な運動行動、異常な発声、不安、多幸感/高揚感、被刺激性、抑うつ/不快気分、感情鈍麻、脱抑制、睡眠及び夜間行動の変化、並びに食欲及び摂食の変化から選択される。
実施形態において、前頭側頭型認知症の患者の行動心理学的症状は、激越/攻撃性、妄想及び/又は幻覚、異常な運動行動、異常な発声、不安、多幸感/高揚感、被刺激性、抑うつ/不快気分、感情鈍麻、脱抑制、睡眠及び夜間行動の変化、並びに食欲及び摂食の変化から選択される。
ある特定の実施形態において、認知症の患者の行動心理学的症状は、激越/攻撃性である。
ある特定の実施形態において、認知症の患者の行動心理学的症状は、妄想である。
ある特定の実施形態において、認知症の患者の行動心理学的症状は、幻覚である。
ある特定の実施形態において、認知症の患者の行動心理学的症状は、妄想及び/又は幻覚である。
ある特定の実施形態において、認知症の患者の行動心理学的症状は、異常な運動行動である。
ある特定の実施形態において、認知症の患者の行動心理学的症状は、不安である。
ある特定の実施形態において、認知症の患者の行動心理学的症状は、多幸感/高揚感である。
ある特定の実施形態において、認知症の患者の行動心理学的症状は、被刺激性である。
ある特定の実施形態において、認知症の患者の行動心理学的症状は、抑うつ/不快気分である。
ある特定の実施形態において、認知症の患者の行動心理学的症状は、感情鈍麻である。
ある特定の実施形態において、認知症の患者の行動心理学的症状は、脱抑制である。
ある特定の実施形態において、認知症の患者の行動心理学的症状は、睡眠及び夜間行動の変化である。
ある特定の実施形態において、認知症の患者の行動心理学的症状は、食欲及び摂食の変化である。
ある特定の実施形態において、認知症の患者の行動心理学的症状は、激越/攻撃性、異常な運動行動、並びに睡眠及び夜間行動の変化である。
ある特定の実施形態において、アルツハイマー病型認知症の患者の行動心理学的症状は、激越/攻撃性である。
ある特定の実施形態において、アルツハイマー病型認知症の患者の行動心理学的症状は、妄想である。
ある特定の実施形態において、アルツハイマー病型認知症の患者の行動心理学的症状は、幻覚である。
ある特定の実施形態において、アルツハイマー病型認知症の患者の行動心理学的症状は、妄想及び/又は幻覚である。
ある特定の実施形態において、アルツハイマー病型認知症の患者の行動心理学的症状は、異常な運動行動である。
ある特定の実施形態において、アルツハイマー病型認知症の患者の行動心理学的症状は、不安である。
ある特定の実施形態において、アルツハイマー病型認知症の患者の行動心理学的症状は、多幸感/高揚感である。
ある特定の実施形態において、アルツハイマー病型認知症の患者の行動心理学的症状は、被刺激性である。
ある特定の実施形態において、アルツハイマー病型認知症の患者の行動心理学的症状は、抑うつ/不快気分である。
ある特定の実施形態において、アルツハイマー病型認知症の患者の行動心理学的症状は、感情鈍麻である。
ある特定の実施形態において、アルツハイマー病型認知症の患者の行動心理学的症状は、脱抑制である。
ある特定の実施形態において、アルツハイマー病型認知症の患者の行動心理学的症状は、睡眠及び夜間行動の変化である。
ある特定の実施形態において、アルツハイマー病型認知症の患者の行動心理学的症状は、食欲及び摂食の変化である。
ある特定の実施形態において、アルツハイマー病型認知症の患者の行動心理学的症状は、激越/攻撃性、異常な運動行動、並びに睡眠及び夜間行動の変化である。
ある特定の実施形態において、ドネペジルの薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
ある特定の実施形態において、メマンチンの薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の激越/攻撃性を治療する方法であって、有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の妄想を治療する方法であって、有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の幻覚を治療する方法であって、有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の妄想及び/又は幻覚を治療する方法であって、有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の異常な運動行動を治療する方法であって、有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の不安を治療する方法であって、有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の多幸感/高揚感を治療する方法であって、有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の被刺激性を治療する方法であって、有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の抑うつ/不快気分を治療する方法であって、有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の感情鈍麻を治療する方法であって、有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の脱抑制を治療する方法であって、有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の睡眠及び夜間行動の変化を治療する方法であって、有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の食欲及び摂食の変化を治療する方法であって、有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、妄想を有する患者の認知欠損を治療する方法であって、有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、幻覚を有する患者の認知欠損を治療する方法であって、有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、妄想及び/又は幻覚を有する患者の認知欠損を治療する方法であって、有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、認知欠損は、妄想及び/又は幻覚を有する患者において治療される。
別の実施形態において、認知欠損は、アルツハイマー病で妄想及び/又は幻覚を有する患者において治療される。
一実施形態において、治療は、25mg～125mgのマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含む。
別の実施形態において、治療は、50mg～100mgのマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含む。
別の実施形態において、治療は、25mg～75mgのマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含む。
別の実施形態において、治療は、75mg～125mgのマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含む。
別の実施形態において、治療は、25mg～50mgのマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含む。
ある特定の実施形態において、患者は、NPI-12の激越/攻撃性サブスケールで1以上のベースラインスコアを有する。
ある特定の実施形態において、患者は、NPI-12の妄想及び/又は幻覚サブスケールで1以上のベースラインスコアを有する。
ある特定の実施形態において、患者は、NPI-12の激越/攻撃性、及び/又は異常な運動行動、及び/又は睡眠及び夜間行動変化のサブスケールで1以上のベースラインスコアを有する。
ある特定の実施形態において、患者は、NPI-12の睡眠及び夜間行動変化サブスケールで1以上のベースラインスコアを有する。
別の実施形態において、治療は、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg又は125mgのマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含む。
別の実施形態において、治療は、25mg、50mg、75mg、100mg又は125mgのマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を患者に投与する工程を含む。
一部の実施形態において、マスピルジンの薬学的に許容される塩は、メシレート、塩酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩及び酒石酸塩から選択される。
ある特定の実施形態において、マスピルジンの薬学的に許容される塩は、ジメシレート一水和物である。
別の実施形態において、治療は、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg又は125mgのマスピルジンジメシレート一水和物を患者に投与する工程を含む。
別の実施形態において、治療は、25mg、50mg、75mg、100mg又は125mgのマスピルジンジメシレート一水和物を患者に投与する工程を含む。
ある特定の実施形態において、治療は、50mgのマスピルジンジメシレート一水和物を患者に投与する工程を含む。
ある特定の実施形態において、治療は、100mgのマスピルジンジメシレート一水和物を患者に投与する工程を含む。
別の実施形態において、マスピルジン又はその薬学的に許容される塩を、ドネペジル又はその薬学的に許容される塩及びメマンチン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、25mg～125mgの1日用量で患者に同時投与することができる。
別の実施形態において、マスピルジン又はその薬学的に許容される塩を、ドネペジル又はその薬学的に許容される塩及びメマンチン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、50mg～100mgの1日用量で患者に同時投与することができる。
別の実施形態において、マスピルジン又はその薬学的に許容される塩を、ドネペジル又はその薬学的に許容される塩及びメマンチン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、25mg～75mgの1日用量で患者に同時投与することができる。
別の実施形態において、マスピルジン又はその薬学的に許容される塩を、ドネペジル又はその薬学的に許容される塩及びメマンチン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、75mg～125mgの1日用量で患者に同時投与することができる。
別の実施形態において、マスピルジン又はその薬学的に許容される塩を、ドネペジル又はその薬学的に許容される塩及びメマンチン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、25mg～50mgの1日用量で患者に同時投与することができる。
別の実施形態において、マスピルジン又はその薬学的に許容される塩を、ドネペジル又はその薬学的に許容される塩及びメマンチン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、100mgの1日用量で患者に同時投与することができる。
別の実施形態において、マスピルジン又はその薬学的に許容される塩を、ドネペジル又はその薬学的に許容される塩及びメマンチン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、75mgの1日用量で患者に同時投与することができる。
別の実施形態において、マスピルジン又はその薬学的に許容される塩を、ドネペジル又はその薬学的に許容される塩及びメマンチン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、50mgの1日用量で患者に同時投与することができる。
別の実施形態において、マスピルジン又はその薬学的に許容される塩を、ドネペジル又はその薬学的に許容される塩及びメマンチン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、25mgの1日用量で患者に同時投与することができる。
別の実施形態において、ドネペジル又はその薬学的に許容される塩を、マスピルジン又はその薬学的に許容される塩及びメマンチン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、5mg～23mgの1日用量で患者に同時投与することができる。
別の実施形態において、ドネペジル又はその薬学的に許容される塩を、マスピルジン又はその薬学的に許容される塩及びメマンチン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、10mg～23mgの1日用量で患者に同時投与することができる。
別の実施形態において、ドネペジル又はその薬学的に許容される塩を、マスピルジン又はその薬学的に許容される塩及びメマンチン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、10mgの1日用量で患者に同時投与することができる。
別の実施形態において、メマンチン又はその薬学的に許容される塩を、マスピルジン又はその薬学的に許容される塩及びドネペジル又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、5mg～28mgの1日用量で患者に同時投与することができる。
別の実施形態において、メマンチン又はその薬学的に許容される塩を、マスピルジン又はその薬学的に許容される塩及びドネペジル又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、10mg～28mgの1日用量で患者に同時投与することができる。
別の実施形態において、メマンチン又はその薬学的に許容される塩を、マスピルジン又はその薬学的に許容される塩及びドネペジル又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、14mg～28mgの1日用量で患者に同時投与することができる。
別の実施形態において、メマンチン又はその薬学的に許容される塩を、マスピルジン又はその薬学的に許容される塩及びドネペジル又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、21mg～28mgの1日用量で患者に同時投与することができる。
別の実施形態において、メマンチン又はその薬学的に許容される塩を、マスピルジン又はその薬学的に許容される塩及びドネペジル又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、20mgの1日用量で患者に同時投与することができる。
別の実施形態において、メマンチン又はその薬学的に許容される塩を、マスピルジン又はその薬学的に許容される塩及びドネペジル又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、21mgの1日用量で患者に同時投与することができる。
別の実施形態において、メマンチン又はその薬学的に許容される塩を、マスピルジン又はその薬学的に許容される塩及びドネペジル又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、28mgの1日用量で患者に同時投与することができる。
別の実施形態において、メマンチン又はその薬学的に許容される塩を、マスピルジン又はその薬学的に許容される塩及びドネペジル又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、10mgの1日用量を2回の1日投薬で患者に同時投与することができる。
別の実施形態において、マスピルジン又はその薬学的に許容される塩を、ドネペジル又はその薬学的に許容される塩及びメマンチン又はその薬学的に許容される塩により安定的に治療されている患者に投与することができる。
別の実施形態において、マスピルジン又はその薬学的に許容される塩、ドネペジル又はその薬学的に許容される塩及びメマンチン又はその薬学的に許容される塩を、患者に同時、別々又は順次に投与することができる。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の激越/攻撃性を治療する方法であって、100mgのマスピルジンジメシレート一水和物を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の激越/攻撃性を治療する方法であって、50mgのマスピルジンジメシレート一水和物を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の妄想を治療する方法であって、100mgのマスピルジンジメシレート一水和物を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の幻覚を治療する方法であって、100mgのマスピルジンジメシレート一水和物を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の妄想及び/又は幻覚を治療する方法であって、100mgのマスピルジンジメシレート一水和物を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の妄想を治療する方法であって、50mgのマスピルジンジメシレート一水和物を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の幻覚を治療する方法であって、50mgのマスピルジンジメシレート一水和物を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の妄想及び/又は幻覚を治療する方法であって、50mgのマスピルジンジメシレート一水和物を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の異常な運動行動を治療する方法であって、100mgのマスピルジンジメシレート一水和物を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の異常な運動行動を治療する方法であって、50mgのマスピルジンジメシレート一水和物を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の不安を治療する方法であって、100mgのマスピルジンジメシレート一水和物を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の不安を治療する方法であって、50mgのマスピルジンジメシレート一水和物を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の多幸感/高揚感を治療する方法であって、100mgのマスピルジンジメシレート一水和物を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の多幸感/高揚感を治療する方法であって、50mgのマスピルジンジメシレート一水和物を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の被刺激性を治療する方法であって、100mgのマスピルジンジメシレート一水和物を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の被刺激性を治療する方法であって、50mgのマスピルジンジメシレート一水和物を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の抑うつ/不快気分を治療する方法であって、100mgのマスピルジンジメシレート一水和物を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の抑うつ/不快気分を治療する方法であって、50mgのマスピルジンジメシレート一水和物を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の感情鈍麻を治療する方法であって、100mgのマスピルジンジメシレート一水和物を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の感情鈍麻を治療する方法であって、50mgのマスピルジンジメシレート一水和物を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の脱抑制を治療する方法であって、100mgのマスピルジンジメシレート一水和物を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の脱抑制を治療する方法であって、50mgのマスピルジンジメシレート一水和物を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の睡眠及び夜間行動の変化を治療する方法であって、100mgのマスピルジンジメシレート一水和物を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の睡眠及び夜間行動の変化を治療する方法であって、50mgのマスピルジンジメシレート一水和物を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の食欲及び摂食の変化を治療する方法であって、100mgのマスピルジンジメシレート一水和物を投与する工程を含む方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病型認知症の患者の食欲及び摂食の変化を治療する方法であって、50mgのマスピルジンジメシレート一水和物を投与する工程を含む方法に関する。
実施形態において、本発明のマスピルジン又はその薬学的許容される塩は、通常、標準的な薬務に従って医薬組成物に処方することによって患者に投与される。
実施形態において、本発明のドネペジル又はその薬学的許容される塩及びメマンチン又はその薬学的許容される塩と組み合わせたマスピルジン又はその薬学的許容される塩は、通常、標準的な薬務に従って医薬組成物に処方することによって患者に投与される。
本発明の医薬組成物は、1種以上の薬学的に許容される賦形剤を使用して、従来の方法により処方されうる。薬学的に許容される賦形剤は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、ポリマー、コーティング剤、溶媒、共溶媒、防腐剤、湿潤剤、増粘剤、消泡剤、甘味剤、香味剤、酸化防止剤、着色剤、可溶化剤、可塑化剤、分散剤等である。賦形剤は、微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース、アルファ化デンプ、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン若しくはその誘導体、ポビドン、クロスポビドン、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、グリセリルパルミトステアレート、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム(sodium stearyl fumarate)、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸若しくは水素化植物油、アラビアガム、マグネシア、グルコース、脂肪、ワックス、天然若しくは硬化油、水、生理食塩水(physiological sodium chloride solution)、又はアルコール類、例えば、エタノール、プロパノール若しくはグリセロール、糖溶液、例えば、グルコース溶液若しくはマンニトール溶液等、或いは様々な賦形剤の混合物から選択される。
別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、丸剤、錠剤、コーティング剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ペレット剤、パッチ剤、植込剤、フィルム剤、液剤、半固体剤、ゲル剤、エアロゾル剤、乳剤、エリキシル剤等の形態に処方されてもよい。そのような医薬組成物及びその調製方法は、当該技術において十分に知られている。
別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、1～90質量%、5～75質量%及び10～60質量%の本発明のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を含有する。医薬組成物中のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩の量は、約0.1mg～約100mg若しくは約0.1mg～約60mg若しくは約0.1mg～約30mgの範囲、又は0.1mg～100mgの広い範囲内にある任意の範囲でありうる。
別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、従来の製剤、例えば、即時放出製剤、改変放出製剤、例えば、持続放出製剤、遅延放出製剤及び延長放出製剤、又は新たな送達系、例えば、経口崩壊製剤及び経皮パッチ剤でありうる。
化合物の用量は、患者の年齢及び体重、投与の性質や経路、治療される疾患の重症度、及びそのような他の要因等の要因に応じて変わりうる。
実施形態において、本発明の医薬組成物は、1日に1回、1日に2回、1日に3回、好ましくは、1日に1回又は1日に2回、より好ましくは、1日に1回患者に投与されうる。
実施形態において、本発明の医薬組成物は、経口、経鼻、局所又は非経口経路で患者に投与されうる。
略語:
AD:アルツハイマー病
ADAS-Cog:アルツハイマー病評価スケール認知サブスケール(Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale)
bid:Bis in die(1日2回)
C-SDD:コーネル認知症抑うつスケール(Cornell Scale for Depression in Dementia)
HCl:塩酸
mITT:修正治療意図
MDD:大うつ病性障害
MMSE:ミニメンタルステート検査(Mini-Mental State Examination)
MMRM:混合モデル反復測定(Mixed Model Repeated Measures)
mg:ミリグラム
mL:ミリリットル
NPI:神経精神症状評価
NINCDS-ADRDA:国立神経疾患及びコミュニケーション症及び発作/アルツハイマー病及び関連障害協会(National Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke/Alzheimer's Disease and Related Disorders Association)
ng:ナノグラム
qd:Quaque die(1日1回)
≧:以上
Δ:差
以下の実施例は、例示する目的のために提供されており、本発明をいかようにも制限することを意図しない。
(実施例1)
この実施例は、中等度AD(MMSEスコアの12～20(両端含む))を有する対象におけるマスピルジン(50mg又は100mgの1日1回[qd])による治療を、プラセボによる治療と有効性及び安全性について比較した、フェーズ2A概念実証26週二重盲検多施設無作為化並行群間プラセボ対照試験を記載する。この試験は、2～4週間のスクリーニング期間、その後に続く、26週間の二重盲検治療期間及び4週間の単盲検プラセボ休薬期間から構成された。
対象の数:合計で564人の対象が登録し、3つの治療群のマスピルジン50mg、マスピルジン100mg又はプラセボの1つに無作為化された。
集団:試験集団は、試験の少なくとも1年前に診断され、少なくとも3か月間のドネペジルHCl(10mg qd)及びメマンチンHCl(10mg bid)若しくはNamenda XR(登録商標)(28mgのメマンチンHCl延長放出 qd)のいずれか又は併用療法のNamzaric(商標)(28mgのメマンチンHCl延長放出/10mgのドネペジルHCl)qdを受けている、国立神経疾患及びコミュニケーション症及び発作/アルツハイマー病及び関連障害協会(NINCDS-ADRDA)基準に基づいた高可能性(probable)AD(MMSE12～20(両端含む))によって中等度認知症を有する、50～85歳の男性又は女性の対象を含んだ。
治療:適格な対象は、3つの治療:マスピルジン(50mg qd)、マスピルジン(100mg qd)又はプラセボ(qd)の1:1:1比のうちの1つの二重盲検経口投与を受けた。試験の全体を通して、すべての対象は、ドネペジルHCl(10mg qd)及びメマンチンHCl(10mg bid)若しくはNamenda XR(登録商標)(28mgのメマンチンHCl延長放出 qd)又は併用療法のNamzaric(商標)(28mgのメマンチンHCl延長放出/10mgのドネペジルHCl) qdを受け続けた。
対象をマスピルジン又はプラセボにより合計で26週間治療し、その後に4週間の単盲検プラセボ休薬期間が続いた。休薬期間の際に、すべての対象は、ドネペジルHCl及びメマンチンHClに加えてプラセボを受けた。
マスピルジンは、50mg又は100mgのマスピルジンのいずれかを含有する同一に見える錠剤として供給した。マスピルジン錠剤に整合するプラセボ錠剤も供給した。
対象及び介護者は、すべての組入基準を満たさなければならず、どの除外基準も満たしてはならない。
組入基準:対象は、試験に登録するために以下の組入基準のすべてを満たさなければならない。
1:スクリーニング時に50～85歳の男性又は女性の対象。
2:スクリーニング来診の少なくとも1年前にNINCDS-ADRDA基準に基づいて高可能性アルツハイマー病の診断を有する。
3:スクリーニング及びベースライン来診時にMMSEスコアの12～20を有する。
4:スクリーニング来診の少なくとも3か月前に、10mgのドネペジルHClのみ又は併用療法のNamzaric(商標)(28mgのメマンチンHCl延長放出/10mgのドネペジルHCl) qdの一部として、安定用量のドネペジルHCl(10mg qd)による治療を受けていなければならない。対象は、この10mgの1日用量のドネペジルHCl又はNamzaric(商標)で試験の全期間にわたって維持される可能性がある。
5:スクリーニング来診の少なくとも3か月前に、安定用量のメマンチンHCl(10mg bid)若しくはNamenda XR(登録商標)(28mgのメマンチンHCl延長放出 qd)により、又は併用療法のNamzaric(商標)(28mgのメマンチンHCl延長放出/10mgのドネペジルHCl) qdの一部として治療を受けていなければならない。対象は、現行用量のメマンチンHCl若しくはNamenda XR(登録商標)又はNamzaric(商標)で試験の全期間にわたって維持される可能性がある。
6:治験担当医師の判断において対象と頻繁に十分な接触を有する人物(介護者)の利用可能性とは、この人物が適格であり、対象の認知及び機能能力に関して正確な情報を提供する意志及び能力を有し、対象の試験来診に随行することである。介護者は、対象と毎週最低およそ12時間、週3～5日間にわたって(例えば、毎日3時間で週4日、又は毎日4時間で週3日)対面で対象と接触するべきである。
除外基準 以下の除外基準のいずれかを満たす対象は、本試験に無作為化されなかった。
1:統合失調症、双極性障害若しくは現存する大うつ病性障害(MDD)の診断を有する、又はC-SDDスコアが高可能性うつ病を示唆する(典型的には、≧12のスコア)対象。現在治療を受け、少なくとも6か月間の投薬により制御されているMDDの病歴を有する対象は、登録してもよい。睡眠障害又は激越若しくは攻撃性の治療のために低用量の抗精神病薬を摂取している対象であり、この用量が少なくとも1か月間にわたって安定しており、試験の最中に変える予定がない対象は登録することができる。
2:試験プロトコールにより禁止されているいずれかの投薬で試験の際に治療される又は治療する必要がありうる。
有効性及び安全性の評価基準:
主要有効性変数はADAS-Cog 11であり、重要な副次有効性変数はNPI-12であった。
ADAS-Cog 11査定手順:
アルツハイマー病評価スケール認知サブスケール(ADAS-Cog)を開発して、ADにおける認知機能不全のレベルを査定した。抗認知症治療の有効性の査定にも使用する。ADAS-Cog 11は、認知の簡易測定であり、語想起、命令、構成行為(constructional praxi)、物体及び指の呼称、観念実践、見当識、言語認識検査、試験説明の記憶、音声言語能力、喚語困難及び音声言語の理解を含む。試験は、合計スコアが0～70の範囲の各課題において間違いに対してポイントを加算する管理者によってスコア付けされる。機能不全が大きいほど、スコアが大きくなる。スコア70は、最も重度の機能障害を表す。
NPI査定手順:
NPIは、認知症の患者の行動障害を査定するように設計された、介護者との12項目の構造化面接(structured interview)である。NPIは、10個の行動項目(幻覚、妄想、激越/攻撃性、不快気分/抑うつ、不安、被刺激性、脱抑制、多幸感/高揚感、感情鈍麻、及び異常な運動行動)、並びに自律神経項目(睡眠及び夜間行動の変化、食欲及び摂食の変化)を含む。行動領域は、頻度、重症度及び苦悩に関して査定する。各項目は、いいえ(存在しない)又ははい(存在する)により評価されるスクリーニング質問及びいくつかの二次的質問から構成される。次いで各項目は、頻度(1[時々]～4[極めて頻繁]の4ポイントスケール)、重症度(1[軽度]～3[顕著]の3ポイントスケール)、及び介護者の苦悩(0[まったくない]～5[極めて重度]の6ポイントスケール)を評価する。頻度及び重症度評価の12項目の合計スコアは、0～144の範囲であり、介護者の苦悩の12項目の合計スコアは、0～60の範囲である。NPIは対象の介護者に行われ、資格を有する訓練を受けた評価者によりベースライン、並びに4、13及び26週目にスコア付けされた。
安全性は、有害事象のモニタリング、身体所見、生命徴候、臨床検査及び心電図により査定した。
統計分析:
データは、混合効果モデル反復測定(MMRM)を使用して分析した。このモデルは、治療の固定カテゴリー因子、週、治療対週の交互作用(treatment-by-week interaction)、及びAPO-E状態(キャリア-1個の対立遺伝子、キャリア-2個の対立遺伝子及びキャリアなし)、並びにベースラインスコアの連続共変数、ベースラインスコア対週の交互作用、年齢、及びベースラインMMSEスコアを含んだ。部分群分析では、層別化は、ベースライン症状及び/又は症状出現に基づいた。
結果:
試験の結果を下記に考察する。
マスピルジンは、有意な有害事象を伴わないで安全であり、十分に耐容され、主要有効性評価項目(ADAS-Cog 11により測定して、ベースラインから26週目の変化)には達しなかった。しかし、平均NPI-12スコアは、マスピルジン50mg群でわずかに減少し、マスピルジン50mg群をプラセボ群と4週目に比較したとき、ベースラインからの変化に統計的に有意な治療差を示した。13週目では、平均NPI-12スコアは、3つの治療群すべてにおいてベースラインに類似したままであった。26週目では、平均NPI-12スコアはプラセボ群においてわずかに増加したが、スコアはマスピルジン用量群においてベースラインに類似したままであった(図1)。
26週目では、NPI-12の平均激越/攻撃性領域スコアにおけるベースラインからの変化における統計的に有意な治療差が、マスピルジン50mg群をプラセボ群と比較したときに観察された(図2)。
NPI-12の合計スコア及び激越/攻撃性領域スコアによる有意な治療効果に基づいて、NPIの12個の領域の探索的部分群分析を、神経精神症状に対するマスピルジンの利益効果を理解するために実行した。
mITT集団におけるベースライン領域スコア≧1(ベースライン症状)によるNPI-12領域の激越/攻撃性の部分群分析は、各マスピルジン用量群をプラセボ群と比較したとき、13週目に平均激越/攻撃性スコアのベースラインからの変化に統計的に有意な治療差を示した。統計的に有意な治療差は、マスピルジン50mg群をプラセボ群と比較したとき、26週目にも観察された。同様の結果は、治療が共変数として加えられた場合に見られた。治療及び時間がmITT集団に共変数として加えられた場合、統計的に有意な治療差が観察された(図3)。
mITT集団におけるベースライン領域スコア≧3(ベースライン症状)によるNPI-12領域の激越/攻撃性の部分群分析は、マスピルジン50mg群をプラセボ群と比較したとき、13及び26週目に平均激越/攻撃性スコアのベースラインからの変化に統計的に有意な治療差を示した。13週目には、統計的に有意な治療差が、プラセボと比較してマスピルジン100mg群においても示された。治療が共変数として加えられた場合、マスピルジン50mg群をプラセボ群と比較したとき、26週目にベースラインからの変化に統計的に有意な治療差が観察された。治療及び時間が共変数として加えられた場合、統計的に有意な治療差が観察された(図4)。
mITT集団におけるベースライン領域スコア≧1(ベースライン症状)によるNPI-12領域の延長複合NPI-12スコア領域(激越/攻撃性、異常な運動行動、並びに睡眠及び夜間行動の障害)の部分群分析は、4週目にマスピルジン50mg群をプラセボ群と比較したとき、13週目にマスピルジン100mg群をプラセボ群と比較したとき及び26週目に各マスピルジン用量群をプラセボ群と比較したとき、統計的に有意な治療差を示した。治療が共変数として加えられた場合、マスピルジン50mg群をプラセボ群と比較したとき、統計的に有意な治療差が観察された(図5)。
mITT集団におけるベースライン領域スコア≧1(ベースライン症状)によるNPI-12領域の妄想及び/又は幻覚の部分群分析は、各マスピルジン用量群をプラセボ群と比較したとき及びマスピルジン50mg群をプラセボ群と比較したとき、4週目及び13週目にベースラインからの変化に、それぞれ統計的に有意な治療差を示した。治療が共変数として加えられた場合、マスピルジン100mg群をプラセボ群と比較したとき、統計的に有意な治療差が観察された。治療及び時間が共変数として加えられた場合、統計的に有意な治療差が観察された(図6)。
ベースライン妄想及び/又は幻想スコア≧1を有する対象におけるベースライン妄想及び/又は幻想スコアによるADAScog-11スコアの部分群分析は、mITT集団においてマスピルジン50mg群をプラセボ群と比較したとき、26週目にADAScog-11スコアのベースラインからの変化に統計的に有意な治療差を示した。治療が共変数として加えられた場合、マスピルジン50mg群をプラセボ群と比較したとき、統計的に有意な治療差が観察された。治療及び時間が共変数として加えられた場合、マスピルジン50mg用量群をプラセボ群と比較したとき、統計的に有意な治療差が観察された(図7)。
mITT集団におけるベースライン領域スコア≧1(ベースライン症状)によるNPI-12領域の脱抑制の部分群分析は、マスピルジン100mg群をプラセボ群と比較したとき、26週目にベースラインからの変化に統計的に有意な治療差を示した(図8)。
mITT集団におけるベースライン領域スコア≧1(ベースライン症状)によるNPI-12領域の多幸感/高揚感の部分群分析は、マスピルジン50mg用量群をプラセボ群と比較したとき、4週目、13週目及び26週目に平均多幸感/高揚感スコアのベースラインからの変化に統計的に有意な治療差を示した。同様の結果が、治療及び時間を共変数として加えた場合に見られた(図9)。
mITT集団におけるベースライン領域スコア≧1(ベースライン症状)によるNPI-12領域の異常な運動行動の部分群分析は、マスピルジン50mg用量群をプラセボ群と比較したとき、4週目にベースラインからの変化に統計的に有意な治療差を示した。13週目には、マスピルジン50mg群をプラセボ群と比較したとき、統計的に有意な治療差が観察された(図10)
ベースライン領域スコア≧1(ベースライン症状)によるNPI-12領域の睡眠及び夜間行動の部分群分析は、mITT集団において各マスピルジン用量群をプラセボ群と比較したとき、4週目にベースラインからの変化に統計的に有意な治療差を示した。13週目には、マスピルジン100mg群をプラセボ群と比較したとき、ベースラインからの変化に統計的に有意な治療差が観察された。26週目には、各マスピルジン用量群をプラセボ群と比較したとき、ベースラインからの変化に統計的に有意な治療差が観察された。治療が共変数として加えられた場合、両方の集団において各マスピルジン用量群をプラセボ群と比較したとき、26週目にベースラインからの変化に統計的に有意な治療差が観察された(図11)。
まとめると、NPI-12スケールを使用して査定した場合、マスピルジンの利益効果が神経精神症状の様々な領域に観察された。

Claims (35)

  1. 認知症の患者の行動心理学的症状を治療する方法であって、有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を前記患者に投与する工程を含み、前記マスピルジン又はその薬学的に許容される塩の有効用量が25mg～125mgから選択される、方法。
  2. 前記治療が、25mg～50mgのマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を前記患者に投与する工程を含む、請求項1に記載の方法。
  3. 前記治療が、50mg～100mgのマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を前記患者に投与する工程を含む、請求項1に記載の方法。
  4. 前記治療が、25mg、50mg、75mg、100mg又は125mgのマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を前記患者に投与する工程を含む、請求項1に記載の方法。
  5. 前記マスピルジンの薬学的に許容される塩がジメシレート一水和物である、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
  6. 認知症の患者の行動心理学的症状を治療する方法であって、有効用量のマスピルジンジメシレート一水和物を前記患者に投与する工程を含み、前記マスピルジンジメシレート一水和物の有効用量が25mg～125mgから選択される、方法。
  7. 前記治療が、25mg、50mg、75mg、100mg又は125mgのマスピルジンジメシレート一水和物を前記患者に投与する工程を含む、請求項6に記載の方法。
  8. 認知症の患者の行動心理学的症状を治療する方法であって、有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を、ドネペジル又はその薬学的に許容される塩及びメマンチン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて前記患者に投与する工程を含む、方法。
  9. 前記認知症の患者の行動心理学的症状が、激越/攻撃性、妄想及び/又は幻覚、異常な運動行動、異常な発声、不安、多幸感/高揚感、被刺激性、抑うつ/不快気分、感情鈍麻、脱抑制、睡眠及び夜間行動の変化、並びに食欲及び摂食の変化から選択される、請求項1、6又は8に記載の方法。
  10. 前記認知症が、アルツハイマー病型認知症、統合失調症関連認知症、パーキンソン病型認知症、レビー小体型認知症、血管性認知症及び前頭側頭型認知症から選択される、請求項1、6、8又は9に記載の方法。
  11. 前記認知症がアルツハイマー病型認知症であり、前記アルツハイマー病型認知症の患者の行動心理学的症状が、激越/攻撃性、妄想及び/又は幻覚、異常な運動行動、異常な発声、不安、多幸感/高揚感、被刺激性、抑うつ/不快気分、感情鈍麻、脱抑制、睡眠及び夜間行動の変化、並びに食欲及び摂食の変化から選択される、請求項1、6又は8に記載の方法。
  12. 前記認知症がパーキンソン病型認知症であり、前記パーキンソン病型認知症の患者の行動心理学的症状が、激越/攻撃性、妄想及び/又は幻覚、異常な運動行動、異常な発声、不安、多幸感/高揚感、被刺激性、抑うつ/不快気分、感情鈍麻、脱抑制、睡眠及び夜間行動の変化、並びに食欲及び摂食の変化から選択される、請求項1、6又は8に記載の方法。
  13. 前記認知症の患者の行動心理学的症状が、認知症における激越/攻撃性である、請求項1、6又は8に記載の方法。
  14. 前記認知症の患者の行動心理学的症状が、アルツハイマー病型認知症における激越/攻撃性である、請求項1、6又は8に記載の方法。
  15. 前記患者が、NPI-12の激越/攻撃性サブスケールで1以上のベースラインスコアを有する、請求項13又は14に記載の方法。
  16. 前記認知症の患者の行動心理学的症状が、認知症における妄想及び/又は幻覚である、請求項1、6又は8に記載の方法。
  17. 前記認知症の患者の行動心理学的症状が、アルツハイマー病型認知症における妄想及び/又は幻覚である、請求項1、6又は8に記載の方法。
  18. 前記患者が、NPI-12の妄想及び/又は幻覚サブスケールで1以上のベースラインスコアを有する、請求項16又は17に記載の方法。
  19. 認知欠損が、妄想及び/又は幻覚を有する患者で治療される、請求項16から18のいずれか一項に記載の方法。
  20. 認知症の患者の行動心理学的症状の治療ための、請求項1から4のいずれ一項に規定の有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
  21. 認知症の患者の行動心理学的症状を治療するための、請求項8に規定の有効用量のマスピルジン又はその薬学的に許容される塩、ドネペジル又はその薬学的に許容される塩及びメマンチン又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  22. 前記認知症の患者の行動心理学的症状が、激越/攻撃性、妄想及び/又は幻覚、異常な運動行動、異常な発声、不安、多幸感/高揚感、被刺激性、抑うつ/不快気分、感情鈍麻、脱抑制、睡眠及び夜間行動の変化、並びに食欲及び摂食の変化から選択される、請求項20又は21に記載の医薬組成物。
  23. 前記認知症が、アルツハイマー病型認知症、統合失調症関連認知症、パーキンソン病型認知症、レビー小体型認知症、血管性認知症及び前頭側頭型認知症から選択される、請求項20から22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  24. 前記認知症がアルツハイマー病型認知症であり、前記アルツハイマー病型認知症の患者の行動心理学的症状が、激越/攻撃性、妄想及び/又は幻覚、異常な運動行動、異常な発声、不安、多幸感/高揚感、被刺激性、抑うつ/不快気分、感情鈍麻、脱抑制、睡眠及び夜間行動の変化、並びに食欲及び摂食の変化から選択される、請求項20又は21に記載の医薬組成物。
  25. 前記認知症がパーキンソン病型認知症であり、前記パーキンソン病型認知症の患者の行動心理学的症状が、激越/攻撃性、妄想及び/又は幻覚、異常な運動行動、異常な発声、不安、多幸感/高揚感、被刺激性、抑うつ/不快気分、感情鈍麻、脱抑制、睡眠及び夜間行動の変化、並びに食欲及び摂食の変化から選択される、請求項20又は21に記載の医薬組成物。
  26. 前記認知症の患者の行動心理学的症状が、認知症における激越/攻撃性である、請求項20又は21に記載の医薬組成物。
  27. 前記認知症の患者の行動心理学的症状が、アルツハイマー病型認知症における激越/攻撃性である、請求項20又は21に記載の医薬組成物。
  28. 前記患者が、NPI-12の激越/攻撃性サブスケールで1以上のベースラインスコアを有する、請求項26又は27に記載の医薬組成物。
  29. 前記認知症の患者の行動心理学的症状が、認知症における妄想及び/又は幻覚である、請求項20又は21に記載の医薬組成物。
  30. 前記認知症の患者の行動心理学的症状が、アルツハイマー病型認知症における妄想及び/又は幻覚である、請求項20又は21に記載の医薬組成物。
  31. 前記患者が、NPI-12の妄想及び/又は幻覚サブスケールで1以上のベースラインスコアを有する、請求項29又は30に記載の医薬組成物。
  32. 認知欠損が、妄想及び/又は幻覚を有する患者で治療される、請求項29から31のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  33. 前記マスピルジンの薬学的に許容される塩がジメシレート一水和物である、請求項8に記載の方法又は請求項20若しくは21に記載の医薬組成物。
  34. 前記ドネペジルの薬学的に許容される塩が塩酸塩である、請求項8に記載の方法又は請求項21に記載の医薬組成物。
  35. 前記メマンチンの薬学的に許容される塩が塩酸塩である、請求項8に記載の方法又は請求項21に記載の医薬組成物。
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