EA045669B1 - Способы лечения поведенческих и психологических симптомов у пациентов с деменцией - Google Patents
Способы лечения поведенческих и психологических симптомов у пациентов с деменцией Download PDFInfo
- Publication number
- EA045669B1 EA045669B1 EA202291797 EA045669B1 EA 045669 B1 EA045669 B1 EA 045669B1 EA 202291797 EA202291797 EA 202291797 EA 045669 B1 EA045669 B1 EA 045669B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- masupirdine
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- dementia
- patient
- Prior art date
Links
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 title claims description 96
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 82
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 title description 76
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 178
- GWCYPEHWIZXYFZ-UHFFFAOYSA-N masupirdine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)Br)C=C1CN1CCN(C)CC1 GWCYPEHWIZXYFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 158
- 229940121461 masupirdine Drugs 0.000 claims description 151
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 94
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 93
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 89
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 claims description 49
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 claims description 43
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 claims description 42
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 claims description 42
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 claims description 42
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 claims description 39
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 39
- XKDCUJBWVGDNSH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromophenyl)sulfonyl-5-methoxy-3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]indole;methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C12=CC(OC)=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)Br)C=C1CN1CCN(C)CC1 XKDCUJBWVGDNSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 230000006399 behavior Effects 0.000 claims description 35
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 claims description 20
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 claims description 20
- 206010013142 Disinhibition Diseases 0.000 claims description 19
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 claims description 17
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 17
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 claims description 17
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 claims description 17
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 claims description 17
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 17
- 230000036528 appetite Effects 0.000 claims description 17
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 claims description 17
- 230000020595 eating behavior Effects 0.000 claims description 16
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 11
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 claims description 10
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 10
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000027765 speech disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 99
- LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N memantine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 38
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 38
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 37
- 230000008859 change Effects 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 12
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000003751 serotonin 6 antagonist Substances 0.000 description 9
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 8
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 8
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 8
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 8
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 7
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 7
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 7
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 6
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 5
- XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N donepezil hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003135 donepezil hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- -1 5HTid Proteins 0.000 description 3
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 3
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 229960000967 memantine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical class N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 102100040368 5-hydroxytryptamine receptor 6 Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 2
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 2
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 101000964051 Homo sapiens 5-hydroxytryptamine receptor 6 Proteins 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 2
- 208000030251 communication disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 229940108366 exelon Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 108091005435 5-HT6 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100027499 5-hydroxytryptamine receptor 1B Human genes 0.000 description 1
- 101710138639 5-hydroxytryptamine receptor 1B Proteins 0.000 description 1
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 1
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 1
- 102100024959 5-hydroxytryptamine receptor 2C Human genes 0.000 description 1
- 101710138093 5-hydroxytryptamine receptor 2C Proteins 0.000 description 1
- 102100040385 5-hydroxytryptamine receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710150225 5-hydroxytryptamine receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100040370 5-hydroxytryptamine receptor 5A Human genes 0.000 description 1
- 101710138069 5-hydroxytryptamine receptor 5A Proteins 0.000 description 1
- 102100039126 5-hydroxytryptamine receptor 7 Human genes 0.000 description 1
- 101710150237 5-hydroxytryptamine receptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027104 Chemotherapy-Related Cognitive Impairment Diseases 0.000 description 1
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 206010039740 Screaming Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 description 1
- 229940039856 aricept Drugs 0.000 description 1
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 231100000871 behavioral problem Toxicity 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940120402 donepezil and memantine Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000013187 longer-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 229940033872 namenda Drugs 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- RKEWSXXUOLRFBX-UHFFFAOYSA-N pimavanserin Chemical compound C1=CC(OCC(C)C)=CC=C1CNC(=O)N(C1CCN(C)CC1)CC1=CC=C(F)C=C1 RKEWSXXUOLRFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003300 pimavanserin Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013037 reversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002400 serotonin 2A antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940057977 zinc stearate Drugs 0.000 description 1
Description
Область техники, к которой относится изобретение
В настоящем изобретении предложен способ лечения поведенческих и психологических симптомов у пациентов с деменцией, включающий введение эффективной дозы чистого антагониста рецепторов 5HT6, такого как масупирдин или его фармацевтически приемлемая соль, отдельно или в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы и антагонистом NMDA (N-метил-D-аспартат) рецепторов. В настоящем изобретении также предложено применение масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного препарата и фармацевтических композиций, включающих указанные соединения, предназначенных для лечения поведенческих и психологических симптомов у пациентов с деменцией, как описано в настоящем документе.
Уровень техники
Деменция является синдромом, при котором происходит деградация памяти, мышления, поведения и способности выполнять ежедневные действия. Наиболее распространенной формой деменции является деменция при болезни Альцгеймера (БА). Другие основные формы деменции включают деменцию, ассоциированную с шизофренией, сосудистую деменцию (СД), деменцию с тельцами Леви (ДТЛ), деменцию при болезни Паркинсона (БП) и лобно-височную деменцию (ЛВД). Несмотря на то, что они по своей патологии отличаются, у них часто имеются общие симптомы, которые присутствуют одновременно. Поведенческие и психологические симптомы деменции (ППСД) являются общими симптомами, наблюдаемыми при различных формах деменции, которые представляют гетерогенную группу некогнитивных симптомов и поведений. Поведенческие и психологические симптомы также известны как нейропсихиатрические симптомы (НПС). В нескольких исследованиях была установлена важная роль нейрохимических, нейропатологических и генетических факторов, лежащих в основе клинических проявлений ППСД. Они составляют главный компонент синдрома деменции независимо от его подтипа. По имеющимся оценкам поведенческие и психологические симптомы поражают до 90% всех пациентов с деменцией в течение их болезни и независимо связаны с неблагоприятными исходами, включающими дистресс у пациентов, дистресс у лиц, осуществляющих уход, раннее и долгосрочное помещение в лечебные учреждения, неправильное применение лекарственных препаратов и увеличение расходов на медицинское обслуживание. Поведенческие и психологические симптомы имеют такое же клиническое значение, как и когнитивные симптомы, поскольку они тесно связаны со степенью функциональных и когнитивных нарушений. Поведенческие и психологические симптомы включают возбуждение/агрессию, бредовые идеи и/или галлюцинации, нарушение двигательного поведения, нарушение речи, тревогу, эйфорию/экзальтацию, раздражительность, депрессию/дисфорию, апатию, расторможенность, изменение сна и поведения в ночное время, а также изменение аппетита и пищевого поведения. Клинические данные свидетельствуют о том, что существует широкое перекрывание между поведенчески значимыми цепями и сетями, связанными с этими симптомами. Шкала оценки нейропсихиатрического статуса (NPI) широко используется для оценки НПС у пациентов с деменцией.
Возбуждение/агрессия, бредовые идеи и галлюцинации являются одними из наиболее частых и клинически значимых симптомов ППСД. Бредовые идеи и/или галлюцинации являются проявлениями психоза. Симптомы психоза являются общим нарушением для всех форм деменции с распространенностью от 20 до 70% (J. Cell. Mol. Med., 2012, 16, 995-1012). Сообщается, что у пациентов с психозом при БА повышенная частота тяжелого психоза связана с повышенным присутствием бредовых идей и галлюцинаций в дополнение к симптомам возбуждения/агрессии. В настоящее время не существует одобренного фармакологического лечения для пациентов с психозом при БА, особенно у пациентов, испытывающих тяжелые психотические симптомы.
Комбинация нефармакологических и осторожно используемых фармакологических вмешательств является рекомендуемой терапией для лечения ППСД. В опубликованной литературе имеются предположения, что умеренная симптоматическая эффективность связана с кратковременным лечением пациентов атипичными нейролептиками, такими как рисперидон, оланзапин и арипипразол. Однако преимущества более длительного лечения этими средствами менее очевидны (Nat. Rev. Neurol., 2009, 5(5), 245-255 и N. Engl. J. Med., 2006, 355(15), 1525-1538). Более того, умеренная эффективность должна быть сбалансирована со значительными опасениями по поводу безопасности, связанными с длительным применением таких лекарственных средств, которые включают риск ускоренного снижения когнитивных функций, инсульта и смерти. Атипичные нейролептики были связаны со статистически значимым ускорением ухудшения когнитивных функций у пациентов с БА. Пимавансерин, антагонист 5-HT2A, был недавно одобрен для лечения психоза при БП. Он показал статистически значимый эффект по шкале психоза NPI-NH на 6-й неделе, однако на 12-й неделе эффект не проявлялся, что указывает на отсутствие устойчивого эффекта (The lancet Neurology, 2018, 17, 213-222). Циталопрам, селективный ингибитор обратного захвата серотонина, в дозе 30 мг ежедневно продемонстрировал значимое снижение возбуждения у 186 пациентов с БА (JAMA 2014; 311:682-91). В группе лечения циталопрамом наблюдали ухудшение когнитивных функций и удлинение интервала QT.
Принимая во внимание умеренную эффективность современных терапий, в медицине существует острая потребность в поиске нового фармакологического механизма, с помощью которого можно устранить существующие ограничения, такие как длительность действия, ухудшение когнитивных функций
- 1 045669 при лечении ППСД.
В WO 2019/008484 A1 раскрыты новые применения чистого антагониста рецепторов 5-HT6 (5HT6R) для лечения деменции, вызванной менопаузой, сенильной деменции, сосудистой деменции, когнитивного нарушения, вызванного химиотерапией, и поведенческих изменений при деменции.
В WO 2017199070 раскрыта тройная комбинация чистых антагонистов 5-HT6R, ингибиторов ацетилхолинэстеразы и антагониста NMDA-рецепторов для лечения когнитивных нарушений.
Масупирдин (международное непатентованное наименование (МНН) 1-[(2-бромфенил)сульфонил]5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1H-индол) является чистым антагонистом 5-HT6R с высокой селективностью по сравнению с близкородственными подтипами серотониновых рецепторов. Масупирдина димезилата моногидрат оценивали в двойном слепом плацебо-контролируемом, рандомизированном, 26-недельном исследовании фазы 2 лечения (идентификатор Clinicaltrials.gov: NCT02580305) у субъектов с умеренной стадией БА, получающих стабильную дозу донепезила HCl и мемантина HCl. Основным конечным показателем оценки эффективности в исследовании было изменение по шкале ADAS-Cog 11 на 26-й неделе по сравнению с исходным состоянием. Вторичными показателями результата лечения были MMSE, CDR-SB, ADCS-ADL, NPI-12, C-SDD, оценка безопасности и переносимости. Масупирдин был безопасным и хорошо переносился без значимых побочных эффектов; Масупирдин не продемонстрировал значимого терапевтического преимущества в отношении когнитивных функций по сравнению с плацебо, что было измерено с помощью ADAS-Cog 11. Однако значимый терапевтический эффект наблюдали в отношении подшкал NPI при измерении по шкале NPI-12.
Впоследствии был проведен анализ результатов исследования фазы 2 в подгруппах для оценки положительного воздействия на нейропсихиатрические параметры. При анализе данных этих подгрупп неожиданно были выявлены получавшие масупирдин пациенты со значительным улучшением поведенческих и психологических симптомов при оценке результатов по подшкалам NPI-12. Масупирдин также значимо улучшал когнитивные функции у субъектов с бредовыми идеями и галлюцинациями (субъекты с исходными симптомами) по шкале ADAS-Cog 11.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении предложен способ лечения поведенческих и психологических симптомов у пациентов с деменцией, включающий введение пациентам эффективной дозы масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли, где эффективная доза масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли выбрана из 25-125 мг.
В одном из аспектов настоящего изобретения предложен способ лечения поведенческих и психологических симптомов у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера, деменцией, ассоциированной с шизофренией, деменцией при болезни Паркинсона, деменцией с тельцами Леви, сосудистой деменцией и лобно-височной деменцией, включающий введение пациентам эффективной дозы масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли, где эффективная доза масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли выбрана из 25-125 мг.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения поведенческих и психологических симптомов у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера, включающий введение пациентам эффективной дозы масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли, где эффективная доза масупирдина или его фармацевтически приемлемая соль выбрана из 25-125 мг.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения поведенческих и психологических симптомов у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера, включающий введение пациентам эффективной дозы масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли, где поведенческие и психологические симптомы выбраны из возбуждения/агрессии, бредовых идей и/или галлюцинаций, нарушения двигательного поведения, нарушения речи, тревоги, эйфории/экзальтации, раздражительности, депрессии/дисфории, апатии, расторможенности, изменения сна и поведения в ночное время, а также изменения аппетита и пищевого поведения.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения когнитивного дефицита у пациентов с бредовыми идеями и/или галлюцинациями, включающий введение эффективной дозы масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение эффективной дозы масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли при производстве лекарственного средства для лечения поведенческих и психологических симптомов у пациентов с деменцией, где эффективная доза масупирдина или его фармацевтически приемлемая соль выбрана из 25-125 мг.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, включающая эффективную дозу масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли и одно или больше фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, для лечения поведенческих и психологических симптомов у пациентов с деменцией, где эффективная доза масупирдина или его фармацевтически приемлемая соль выбрана из 25-125 мг.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения поведенческих и психологических симптомов у пациента с деменцией, включающий введение эффективной дозы масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы и антагони- 2 045669 стом NMDA-рецепторов или в качестве дополнения к ним.
Ингибитор ацетилхолинэстеразы выбран из донепезила, ривастигмина, галантамина или их фармацевтически приемлемых солей.
Антагонистом NMDA-рецепторов является мемантин или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения поведенческих и психологических симптомов у пациента с деменцией при болезни Альцгеймера, включающий введение эффективной дозы масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью и мемантином, или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, включающая эффективную дозу масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли, донепезила или его фармацевтически приемлемой соли и мемантина или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения поведенческих и психологических симптомов у пациента с деменцией.
Краткое описание диаграмм
Фиг. 1: Показано влияние масупирдина на общие оценки по шкале NPI.
Фиг. 2: Показан эффект масупирдина у пациента с возбуждением/агрессией.
Фиг. 3: Показан эффект масупирдина у пациентов с возбуждением/агрессией.
Фиг. 4: Показан эффект масупирдина у пациентов с возбуждением/агрессией.
Фиг. 5: Показан эффект масупирдина у пациентов с возбуждением/агрессией и/или нарушением двигательного поведения, и/или изменением сна и поведения в ночное время.
Фиг. 6: Показан эффект масупирдина у пациентов с бредовыми идеями и/или галлюцинациями.
Фиг. 7: Показан влияние масупирдина на оценки по шкале ADAScog-11 у пациентов с бредовыми идеями и/или галлюцинациями.
Фиг. 8: Показан эффект масупирдина у пациентов с расторможенностью.
Фиг. 9: Показан эффект масупирдина у пациентов с эйфорией/экзальтацией.
Фиг. 10: Показан эффект масупирдина у пациентов с нарушением двигательного поведения.
Фиг. 11: Показан эффект масупирдина у пациентов с измененным сном и поведением в ночное вре мя.
Подробное описание
Если не указано иное, следующие термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют значения, представленные ниже.
Термин антагонист рецепторов 5-HT6 при использовании в настоящем документе относится к лиганду или малой молекуле, которые проявляют аффинность в отношении рецептора 5-HT6, блокируют или ингибируют функцию/связывание агониста рецептора 5-HT6.
Термин чистый антагонист рецепторов 5-HT6 при использовании в настоящем документе относится к антагонисту рецепторов 5-HT6, который обладает очень высокой селективностью (>250 раз) по сравнению с близкородственными подтипами серотониновых рецепторов, такими как 5-HT1A, 5-HT1B, 5HTid, 5-НТ2А, 5-НТ2С, 5-НТ4, 5-НТ5А и 5-НТ7.
Примером чистого антагониста рецепторов 5-НТ6 является 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси3 -[(4-метил-1 -пиперазинил)метил] -1 Н-индол.
Международное непатентованное наименование (МНН) 1-[(2-бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3[(4-метил-1-пиперαзинил)метил]-1H-индолα - Масупирдин.
Примером фармацевтически приемлемой соли чистого антагониста рецепторов 5-НТ6, масупирдина, является димезилата моногидрат.
Масупирдина димезилата моногидрат, также известный как SUVN-502, имеет показанную ниже химическую структуру.
Масупирдин обычно вводят в виде масупирдина димезилата моногидрата. Соединение, масупирдина димезилата моногидрат, и его получение описаны в патентах US 7875605 и US 9540321 и в статье J. Med. Chem. 2017, 60, 5, 1843-1859.
Термин активное(ые) соединение(я) или соединение(я) при использовании в настоящем документе относится к антагонисту рецепторов 5-HT6 или ингибитору ацетилхолинэстеразы, или антагонисту NMDA-рецепторов. Предпочтительно антагонистом рецепторов 5-НТ6 является (1-[(2бромфенил)сульфонил]-5-метокси-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1Н-индол) или его фармацевтически приемлемая соль. Ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезил, ривастигмин, галантамин или их фармацевтически приемлемые соли, и антагонистом NMDA-рецепторов является мемантин или его фармацевтически приемлемые соли.
При использовании в настоящем документе термин ингибитор ацетилхолинэстеразы представляет
- 3 045669 собой химическое соединение или лекарственное средство, которое ингибирует расщепление ацетилхолина ферментом ацетилхолинэстеразой, повышая, таким образом, уровни и продолжительность действия нейромедиатора ацетилхолина. Примерами ингибиторов ацетилхолинэстеразы являются донепезил, ривастигмин и галантамин. Предпочтительно ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезил, ривастигмин, галантамин или их фармацевтически приемлемые соли.
Донепезил - лекарственное средство, одобренное для лечения деменции легкой, средней и тяжелой степени при БА. Донепезил является обратимым ингибитором фермента ацетилхолинэстеразы и реализуется под торговым наименованием Арисепт® в виде гидрохлоридной соли.
Ривастигмин - лекарственное средство, одобренное для лечения деменции легкой, средней и тяжелой степени при БА. Ривастигмин является обратимым ингибитором холинэстеразы и реализуется под торговыми наименованиями Экселон® и Экселон трансдермальная терапевтическая система® в виде тартратной соли.
Галантамин - лекарственное средство, одобренное для лечения легкой, средней и тяжелой степени деменции при БА. Галантамин, обратимый конкурентный ингибитор ацетилхолинэстеразы, реализуемый под торговым наименованием Разадин® в виде гидробромидной соли.
Термин антагонист NMDA-рецепторов при использовании в настоящем документе относится к классу соединений, которые действуют на глутаматергическую систему путем ингибирования NMDAрецепторов. Примером антагониста NMDA-рецепторов является мемантин. Мемантин - лекарственное средство, одобренное для лечения деменции умеренной и тяжелой степени при БА. Мемантин реализуется под торговыми наименованиями Наменда® и Наменда XR® в виде гидрохлоридной соли.
Термин модифицированная совокупность пациентов с назначенным лечением (mITT) определяется как все рандомизированные субъекты, получившие по меньшей мере одну дозу препарата в рамках исследования и прошедшие одну оценку первичной переменной эффективности после оценки исходного состояния.
Используемый в настоящем документе термин плацебо представляет собой таблетку с инертным веществом, не имеющим терапевтической ценности, которая идентична таблеткам масупирдина димезилата моногидрата по цвету, запаху, вкусу и внешнему виду и принимается вместе с донепезилом и мемантином.
Термин исходная оценка по подшкале относится к оценке всех подшкал NPI-12 или оценке по отдельной подшкале, измеренной до введения масупирдина, на начало исследования.
Фраза эффективное количество или эффективная доза определено как количество соединения согласно настоящему изобретению, которое: (i) лечит конкретное заболевание, состояние или нарушение, (ii) устраняет один или больше симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения и (iii) задерживает появление одного или больше симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, описанных в настоящем документе.
Термин фармацевтически приемлемая(ые) соль(и) при использовании в настоящем документе относится к солям активного соединения, которые получают в результате реакции масупирдина, донепезила или мемантина с соответствующими органическими или неорганическими кислотами или производными кислот. Фармацевтически приемлемые соли включают, без ограничения ими, димезилат, дигидрохлорид, гидрохлорид, оксалат, сукцинат, тартрат и т.п. Предпочтительно фармацевтически приемлемыми солями являются дигидрохлориды и димезилаты. Более предпочтительно фармацевтически приемлемой солью является димезилат или гидрохлорид.
Термин пациент(ы) или субъект(ы) при использовании в настоящем документе относится к животному. Предпочтительно термин пациент(ы) или субъект(ы) относится к млекопитающему. Более предпочтительно термин пациент(ы) или субъект(ы) относится к людям.
Термин поведенческие и психологические симптомы, также известный как нейропсихиатрические симптомы (НПС), относится к гетерогенной группе некогнитивных симптомов и форм поведения, встречающихся у субъектов с деменцией. ППСД составляют основной компонент синдрома деменции независимо от его подтипа. Поведенческие и психологические симптомы включают возбуждение/агрессию, бредовые идеи и/или галлюцинации, нарушение двигательного поведения, нарушение речи, тревогу, эйфорию/экзальтацию, раздражительность, депрессию/дисфорию, апатию, расторможенность, изменение сна и поведения в ночное время, а также изменение аппетита и пищевого поведения. Это также относится к любому физическому или вербальному поведению пациентов с деменцией, которое может вызвать причинение боли или оттолкнуть других лиц, и включает агрессивное поведение, такое как нанесение побоев, пинки, укусы и крики.
Термин деменция включает деменцию при болезни Альцгеймера (БА), деменцию, ассоциированную с шизофренией, деменцию при болезни Паркинсона (БП), деменцию с тельцами Леви (ДТЛ), сосудистую деменцию (СД) и лобно-височную деменцию (ЛВД).
Термин болезнь Альцгеймера (БА) при использовании в настоящем документе относится к деменции, которая вызывает нарушения памяти, мышления и поведения. Болезнь Альцгеймера может быть легкой, средней или тяжелой.
- 4 045669
Термин Когнитивный дефицит является широким термином, который описывает нарушение различных областей когнитивных функций. Когнитивный дефицит не ограничивается каким-либо конкретным заболеванием или состоянием, но может быть одним из проявлений первопричинного заболевания у кого-либо. Он также используется попеременно с нарушением когнитивных функций. Это может быть кратковременное состояние или прогрессирующее и постоянное явление.
Термин возбуждение/агрессия при использовании в настоящем документе относится к возбуждению и/или агрессии.
Термин бредовые идеи и/или галлюцинации или психоз при использовании в настоящем относится к бредовым идеям или галлюцинациям или бредовым идеям и галлюцинациям.
Термин лечение при использовании в настоящем документе относится к любому лечению заболевания у млекопитающего, включающему: (а) замедление или остановку развития клинических симптомов; и/или (b) инициирование регрессии клинических симптомов.
Термин соединение для применения при использовании в настоящем документе включает любое одно или более из следующего: (1) применение соединения, (2) способ применения соединения, (3) применение при лечении, (4) применение для производства фармацевтической композиции/лекарственного препарата для лечения/лечения или (5) способ лечения/предупреждения/снижения/ингибирования, включающий введение эффективного количества активного соединения субъекту, нуждающемуся в этом.
Варианты осуществления
Настоящее изобретение охватывает все примеры, описанные в настоящем документе, без ограничения, впрочем, предпочтительные аспекты и элементы изобретения обсуждаются в настоящем документе в форме следующих вариантов осуществления.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения поведенческих и психологических симптомов у пациентов с деменцией, включающему введение эффективной дозы масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли для лечения поведенческих и психологических симптомов у пациентов с деменцией.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного препарата для лечения поведенческих и психологических симптомов у пациентов с деменцией.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей масупирдин или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения поведенческих и психологических симптомов у пациентов с деменцией.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения поведенческих и психологических симптомов у пациентов с деменцией, включающий введение эффективной дозы масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью и мемантином или его фармацевтически приемлемой солью.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей масупирдин или его фармацевтически приемлемую соль, донепезил или его фармацевтически приемлемую соль и мемантин или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения поведенческих и психологических симптомов у пациентов с деменцией.
В некоторых вариантах осуществления поведенческие и психологические симптомы у пациента с деменцией выбраны из возбуждения/агрессии, бредовых идей и/или галлюцинаций, нарушения двигательного поведения, нарушения речи, тревоги, эйфории/экзальтации, раздражительности, депрессии/дисфории, апатии, расторможенности, изменения сна и поведения в ночное время, и изменения аппетита и пищевого поведения.
В некоторых вариантах осуществления деменция выбрана из деменции при болезни Альцгеймера, деменции, ассоциированной с шизофренией, деменцией при болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, сосудистой деменции и лобно-височной деменции.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения поведенческих и психологических симптомов у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера, включающий введение таким пациентам эффективной дозы масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения поведенческих и психологических симптомов у пациентов с деменцией, ассоциированной с шизофренией, включающий введение таким пациентам эффективной дозы масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения поведенческих и психологических симптомов у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона, включающий введение таким пациентам эффективной дозы масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения поведенческих и психологических симптомов у пациентов с деменцией с тельцами Леви, включающий введение таким пациентам эффективной дозы масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли.
- 5 045669
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения поведенческих и психологических симптомов у пациентов с лобно-височной деменцией, включающий введение таким пациентам эффективной дозы масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения поведенческих и психологических симптомов у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера, включающий введение эффективной дозы масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью и мемантином или его фармацевтически приемлемой солью.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения поведенческих и психологических симптомов у пациентов с деменцией, ассоциированной с шизофренией, включающий введение эффективной дозы масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью и мемантином или его фармацевтически приемлемой солью.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения поведенческих и психологических симптомов у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона, включающий введение эффективной дозы масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью и мемантином или его фармацевтически приемлемой солью.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения поведенческих и психологических симптомов у пациентов с деменцией с тельцами Леви, включающий введение эффективной дозы масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью и мемантином или его фармацевтически приемлемой солью.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения поведенческих и психологических симптомов у пациентов с сосудистой деменцией, включающий введение эффективной дозы масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью и мемантином или его фармацевтически приемлемой солью.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения поведенческих и психологических симптомов у пациентов с лобно-височной деменцией, включающий введение эффективной дозы масупирдин или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью и мемантином или его фармацевтически приемлемой солью.
В вариантах осуществления поведенческие и психологические симптомы у пациента с деменцией при болезни Альцгеймера выбраны из возбуждения/агрессии, бредовых идей и/или галлюцинаций, нарушения двигательного поведения, нарушения речи, тревоги, эйфории/экзальтации, раздражительности, депрессии/дисфории, апатии, расторможенности, изменения сна и поведения в ночное время, и изменения аппетита и пищевого поведения.
В вариантах осуществления поведенческие и психологические симптомы у пациента с деменцией, ассоциированной с шизофренией, выбраны из возбуждения/агрессии, бредовых идей и/или галлюцинаций, нарушения двигательного поведения, нарушения речи, тревоги, эйфории/экзальтации, раздражительности, депрессии/дисфории, апатии, расторможенности, изменения сна и поведения в ночное время, и изменения аппетита и пищевого поведения.
В вариантах осуществления поведенческие и психологические симптомы у пациента с деменцией при болезни Паркинсона выбраны из возбуждения/агрессии, бредовых идей и/или галлюцинаций, нарушения двигательного поведения, нарушения речи, тревоги, эйфории/экзальтации, раздражительности, депрессии/дисфории, апатии, расторможенности, изменения сна и поведения в ночное время, и изменения аппетита и пищевого поведения.
В вариантах осуществления поведенческие и психологические симптомы у пациента с деменцией с тельцами Леви выбраны из возбуждения/агрессии, бредовых идей и/или галлюцинаций, нарушения двигательного поведения, нарушения речи, тревоги, эйфории/экзальтации, раздражительности, депрессии/дисфории, апатии, расторможенности, изменения сна и поведения в ночное время, и изменения аппетита и пищевого поведения.
В вариантах осуществления поведенческие и психологические симптомы у пациента с сосудистой деменцией выбраны из возбуждения/агрессии, бредовых идей и/или галлюцинаций, нарушения двигательного поведения, нарушения речи, тревоги, эйфории/экзальтации, раздражительности, депрессии/дисфории, апатии, расторможенности, изменения сна и поведения в ночное время, и изменения аппетита и пищевого поведения.
В вариантах осуществления поведенческие и психологические симптомы у пациента с лобновисочной деменцией выбраны из возбуждения/агрессии, бредовых идей и/или галлюцинаций, нарушения двигательного поведения, нарушения речи, тревоги, эйфории/экзальтации, раздражительности, депрессии/дисфории, апатии, расторможенности, изменения сна и поведения в ночное время и изменения аппетита и пищевого поведения.
- 6 045669
В некоторых вариантах осуществления поведенческим и психологическим симптомом у пациента с деменцией является возбуждение/агрессия.
В некоторых вариантах осуществления поведенческим и психологическим симптомом у пациента с деменцией являются бредовые идеи.
В некоторых вариантах осуществления поведенческим и психологическим симптомом у пациента с деменцией являются галлюцинации.
В некоторых вариантах осуществления поведенческим и психологическим симптомом у пациента с деменцией являются бредовые идеи и/или галлюцинации.
В некоторых вариантах осуществления поведенческим и психологическим симптомом у пациента с деменцией является нарушение двигательного поведения.
В некоторых вариантах осуществления поведенческим и психологическим симптомом у пациента с деменцией является тревога.
В некоторых вариантах осуществления поведенческим и психологическим симптомом у пациента с деменцией является эйфория/экзальтация.
В некоторых вариантах осуществления поведенческим и психологическим симптомом у пациента с деменцией является раздражительность.
В некоторых вариантах осуществления поведенческим и психологическим симптомом у пациента с деменцией является депрессия/дисфория.
В некоторых вариантах осуществления поведенческим и психологическим симптомом у пациента с деменцией является апатия.
В некоторых вариантах осуществления поведенческим и психологическим симптомом у пациента с деменцией является расторможенность.
В некоторых вариантах осуществления поведенческим и психологическим симптомом у пациента с деменцией является изменение сна и поведения в ночное время.
В некоторых вариантах осуществления поведенческим и психологическим симптомом у пациента с деменцией является изменение аппетита и пищевого поведения.
В некоторых вариантах осуществления поведенческими и психологическими симптомами у пациента с деменцией являются возбуждение/агрессия, нарушение двигательного поведения и изменение сна и поведения в ночное время.
В некоторых вариантах осуществления поведенческим и психологическим симптомом у пациента с деменцией при болезни Альцгеймера является возбуждение/агрессия.
В некоторых вариантах осуществления поведенческим и психологическим симптомом у пациента с деменцией при болезни Альцгеймера являются бредовые идеи.
В некоторых вариантах осуществления поведенческим и психологическим симптомом у пациента с деменцией при болезни Альцгеймера являются галлюцинации.
В некоторых вариантах осуществления поведенческим и психологическим симптомом у пациента с деменцией при болезни Альцгеймера являются бредовые идеи и/или галлюцинации.
В некоторых вариантах осуществления поведенческим и психологическим симптомом у пациента с деменцией при болезни Альцгеймера является нарушение двигательного поведения.
В некоторых вариантах осуществления поведенческим и психологическим симптомом у пациента с деменцией при болезни Альцгеймера является тревога.
В некоторых вариантах осуществления поведенческим и психологическим симптомом у пациента с деменцией при болезни Альцгеймера является эйфория/экзальтация.
В некоторых вариантах осуществления поведенческим и психологическим симптомом у пациента с деменцией при болезни Альцгеймера является раздражительность.
В некоторых вариантах осуществления поведенческим и психологическим симптомом у пациента с деменцией при болезни Альцгеймера является депрессия/дисфория.
В некоторых вариантах осуществления поведенческим и психологическим симптомом у пациента с деменцией при болезни Альцгеймера является апатия.
В некоторых вариантах осуществления поведенческим и психологическим симптомом у пациента с деменцией при болезни Альцгеймера является расторможенность.
В некоторых вариантах осуществления поведенческим и психологическим симптомом у пациента с деменцией при болезни Альцгеймера является изменение сна и поведения в ночное время.
В некоторых вариантах осуществления поведенческим и психологическим симптомом у пациента с деменцией при болезни Альцгеймера является изменение аппетита и пищевого поведения.
В некоторых вариантах осуществления поведенческими и психологическими симптомами у пациента с деменцией при болезни Альцгеймера являются возбуждение/агрессия, нарушение двигательного поведения и изменение сна и поведения в ночное время.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемой солью донепезила является гидрохлорид.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемой солью мемантина является гидрохлорид.
- 7 045669
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения возбуждения/агрессии у пациента с деменцией при болезни Альцгеймера, включающему введение эффективной дозы масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения бредовых идей у пациента с деменцией при болезни Альцгеймера, включающему введение эффективной дозы масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения галлюцинаций у пациента с деменцией при болезни Альцгеймера, включающему введение эффективной дозы масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения бредовых идей и/или галлюцинаций у пациента с деменцией при болезни Альцгеймера, включающему введение эффективной дозы масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения двигательного поведения у пациента с деменцией при болезни Альцгеймера, включающему введение эффективной дозы масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения тревоги у пациента с деменцией при болезни Альцгеймера, включающему введение эффективной дозы масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения эйфории/экзальтации у пациента с деменцией при болезни Альцгеймера, включающему введение эффективной дозы масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения раздражительности у пациента с деменцией при болезни Альцгеймера, включающему введение эффективной дозы масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения депрессии/дисфории у пациента с деменцией при болезни Альцгеймера, включающему введение эффективной дозы масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения апатии у пациента с деменцией при болезни Альцгеймера, включающему введение эффективной дозы масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения расторможенности у пациента с деменцией при болезни Альцгеймера, включающему введение эффективной дозы масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения изменения сна и поведения в ночное время у пациента с деменцией при болезни Альцгеймера, включающему введение эффективной дозы масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения изменения аппетита и пищевого поведения у пациента с деменцией при болезни Альцгеймера, включающему введение эффективной дозы масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения когнитивного дефицита у пациента с бредовыми идеями, включающему введение эффективной дозы масупирдина или его фармацевтически приемлемых солей.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения когнитивного дефицита у пациента с галлюцинациями, включающему введение эффективной дозы масупирдина или его фармацевтически приемлемых солей.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения когнитивного дефицита у пациента с бредовыми идеями и/или галлюцинациями, включающему введение эффективной дозы масупирдина или его фармацевтически приемлемых солей.
В другом варианте осуществления когнитивный дефицит лечат у пациента с бредовыми идеями и/или галлюцинациями.
В другом варианте осуществления когнитивный дефицит лечат у пациента с бредовыми идеями и/или галлюцинациями при болезни Альцгеймера.
В одном варианте осуществления лечение включает введение пациенту от 25 до 125 мг масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления лечение включает введение пациенту от 50 до 100 мг масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления лечение включает введение пациенту от 25 до 75 мг масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления лечение включает введение пациенту от 75 пациента до 125 мг масупирдин или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления лечение включает введение пациентам от 25 до 50 мг масупирдина или его фармацевтически приемлемых солей.
- 8 045669
В некоторых вариантах осуществления пациент имеет исходную оценку 1 или больше по подшкале оценки возбуждения/агрессии NPI-12.
В некоторых вариантах осуществления пациент имеет исходную оценку 1 или больше по подшкале оценки бредовых идей и/или галлюцинаций NPI-12.
В некоторых вариантах осуществления пациент имеет исходную оценку 1 или больше по подшкале оценки возбуждения/агрессии и/или нарушения двигательного поведения, и/или изменения сна и поведения в ночное время NPI-12.
В некоторых вариантах осуществления пациент имеет исходную оценку 1 или больше по подшкале изменения сна и поведения в ночное время NPI-12.
В другом варианте осуществления лечение включает введение пациенту 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 120 или 125 мг масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления лечение включает введение пациенту 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг или 125 мг масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемая соль масупирдина выбрана из мезилата, гидрохлорида, оксалата, сукцината и тартрата.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемой солью масупирдина является димезилата моногидрат.
В другом варианте осуществления лечение включает введение пациенту 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 120 или 125 мг масупирдина димезилата моногидрата.
В другом варианте осуществления лечение включает введение пациенту 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 или 125 мг масупирдина димезилата моногидрата.
В некоторых вариантах осуществления лечение включает введение пациенту 50 мг масупирдина димезилата моногидрата.
В некоторых вариантах осуществления лечение включает введение пациенту 100 мг масупирдина димезилата моногидрата.
В другом варианте осуществления масупирдин или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить совместно с донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью и мемантином или его фармацевтически приемлемой солью пациенту в суточной дозе от 25 до 125 мг.
В другом варианте осуществления масупирдин или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить совместно с донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью и мемантином или его фармацевтически приемлемой солью пациенту в суточной дозе от 50 до 100 мг.
В другом варианте осуществления масупирдин или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить совместно с донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью и мемантином или его фармацевтически приемлемой солью пациенту в суточной дозе от 25 до 75 мг.
В другом варианте осуществления масупирдин или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить совместно с донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью и мемантином или его фармацевтически приемлемой солью пациенту в суточной дозе от 75 г до 125 мг.
В другом варианте осуществления масупирдин или его фармацевтически приемлемые соли можно вводить совместно с донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью и мемантином или его фармацевтически приемлемой солью пациенту в суточной дозе от 25 до 50 мг.
В другом варианте осуществления масупирдин или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить совместно с донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью и мемантином или его фармацевтически приемлемой солью пациенту в суточной дозе 100 мг.
В другом варианте осуществления масупирдин или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить совместно с донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью и мемантином или его фармацевтически приемлемой солью пациенту в суточной дозе 75 мг.
В другом варианте осуществления масупирдин или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить совместно с донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью и мемантином или его фармацевтически приемлемой солью пациенту в суточной дозе 50 мг.
В другом варианте осуществления масупирдин или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить совместно с донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью и мемантином или его фармацевтически приемлемой солью пациенту в суточной дозе 25 мг.
В другом варианте осуществления донепезил или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить совместно с масупирдином или его фармацевтически приемлемой солью и мемантином или его фармацевтически приемлемой солью пациенту в суточной дозе от 5 до 23 мг.
В другом варианте осуществления донепезил или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить совместно с масупирдином или его фармацевтически приемлемой солью и мемантином или его фармацевтически приемлемой солью пациенту в суточной дозе от 10 до 23 мг.
В другом варианте осуществления донепезил или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить совместно с масупирдином или его фармацевтически приемлемой солью и мемантином или его
- 9 045669 фармацевтически приемлемой солью пациенту в суточной дозе 10 мг.
В другом варианте осуществления мемантин или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить совместно с масупирдином или его фармацевтически приемлемой солью и донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью пациентам в суточной дозе от 5 до 28 мг.
В другом варианте осуществления мемантин или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить совместно с масупирдином или его фармацевтически приемлемой солью и донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью пациентам в суточной дозе от 10 до 28 мг.
В другом варианте осуществления мемантин или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить совместно с масупирдином или его фармацевтически приемлемой солью и донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью пациентам в суточной дозе от 14 до 28 мг.
В другом варианте осуществления мемантин или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить совместно с масупирдином или его фармацевтически приемлемой солью и донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью пациентам в суточной дозе от 21 до 28 мг.
В другом варианте осуществления мемантин или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить совместно с масупирдином или его фармацевтически приемлемой солью и донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью пациентам в суточной дозе 20 мг.
В другом варианте осуществления мемантин или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить совместно с масупирдином или его фармацевтически приемлемой солью и донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью пациентам в суточной дозе 21 мг.
В другом варианте осуществления мемантин или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить совместно с масупирдином или его фармацевтически приемлемой солью и донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью пациентам в суточной дозе 28 мг.
В другом варианте осуществления мемантин или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить совместно с масупирдином или его фармацевтически приемлемой солью и донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью пациентам в суточной дозе 10 мг, с введением дозы два раза в день.
В другом варианте осуществления масупирдин или его фармацевтически приемлемую соль могут вводить пациенту при стабильном лечении донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью и мемантином или его фармацевтически приемлемой солью.
В другом варианте осуществления масупирдин или его фармацевтически приемлемую соль, донепезил или его фармацевтически приемлемую соль и мемантин или его фармацевтически приемлемую соль могут вводить пациенту одновременно, отдельно или последовательно.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения возбуждения/агрессии у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера, включающему введение 100 мг масупирдина димезилата моногидрата.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения возбуждения/агрессии у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера, включающему введение 50 мг масупирдина димезилата моногидрата.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения бредовых идей у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера, включающему введение 100 мг масупирдина димезилата моногидрата.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения галлюцинаций у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера, включающему введение 100 мг масупирдина димезилата моногидрата.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения бредовых идей и/или галлюцинаций у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера, включающему введение 100 мг масупирдина димезилата моногидрата.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения бредовых идей у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера, включающему введение 50 мг масупирдина димезилата моногидрата.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения галлюцинаций у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера, включающему введение 50 мг масупирдина димезилата моногидрата.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения бредовых идей и/или галлюцинаций у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера, включающему введение 50 мг масупирдина димезилата моногидрата.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения двигательного поведения у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера, включающему введение 100 мг масупирдина димезилата моногидрата.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения двигательного поведения у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера, включающему введение 50 мг масупирдина димезилата моногидрата.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения тревоги у
- 10 045669 пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера, включающему введение 100 мг масупирдина димезилата моногидрата.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения тревоги у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера, включающему введение 50 мг масупирдина димезилата моногидрата.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения эйфории/экзальтации у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера, включающему введение 100 мг масупирдина димезилата моногидрата.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения эйфории/экзальтации у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера, включающему введение 50 мг масупирдина димезилата моногидрата.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения раздражительности у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера, включающему введение 100 мг масупирдина димезилата моногидрата.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения раздражительности у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера, включающему введение 50 мг масупирдина димезилата моногидрата.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения депрессии/дисфории у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера, включающему введение 100 мг масупирдина димезилата моногидрата.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения депрессии/дисфории у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера, включающему введение 50 мг масупирдина димезилата моногидрата.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения апатии у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера, включающему введение 100 мг масупирдина димезилата моногидрата.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения апатии у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера, включающему введение 50 мг масупирдина димезилата моногидрата.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения расторможенности у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера, включающему введение 100 мг масупирдина димезилата моногидрата.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения расторможенности у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера, включающему введение 50 мг масупирдина димезилата моногидрата.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения изменения сна и поведения в ночное время у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера, включающему введение 100 мг масупирдина димезилата моногидрата.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения изменения сна и поведения в ночное время у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера, включающему введение 50 мг масупирдина димезилата моногидрата.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения изменения аппетита и пищевого поведения у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера, включающему введение 100 мг масупирдина димезилата моногидрата.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения изменения аппетита и пищевого поведения у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера, включающему введение 50 мг масупирдина димезилата моногидрата.
В вариантах осуществления масупирдин или его фармацевтически приемлемую соль согласно настоящему изобретению обычно вводят пациенту путем включения в фармацевтическую композицию в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.
В вариантах осуществления масупирдин или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью и мемантином или его фармацевтически приемлемой солью согласно настоящему изобретению обычно вводят пациенту путем включения в фармацевтическую композицию в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть изготовлены стандартным способом с использованием одного или больше фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами являются разбавители, разрыхлители, связующие вещества, смазывающие вещества, скользящие вещества, полимеры, вещества для нанесения покрытия, растворители, сорастворители, консерванты, смачивающие вещества, загустители, пеногасители, подсластители, ароматизаторы, антиоксиданты, красители, солюбилизаторы, пластификаторы, диспергирующие вещества и т.п. Вспомогательные вещества выбирают из микрокристаллической целлюлозы, маннита, лактозы, прежелатинизированного крахмала, крахмалгликолята натрия,
- 11 045669 кукурузного крахмала или их производных, повидона, кросповидона, стеарата кальция, глицерилмоностеарата, глицерилпальмитостеарата, талька, коллоидного диоксида кремния, стеарата магния, лаурилсульфата натрия, стеарилфумарата натрия, стеарата цинка, стеариновой кислоты или гидрогенизированного растительного масла, гуммиарабика, магнезии, глюкозы, жиров, восков, натуральных или гидрогенизированных масел, воды, физиологического раствора хлорида натрия или спиртов, например, этанола, пропанола или глицерина, растворов сахаров, таких как растворы глюкозы или растворы маннита и т.п., или смесей различных вспомогательных веществ.
В другом варианте осуществления фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть изготовлены в форме пилюль, таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, капсул, порошка, гранул, пеллетов, пластырей, имплантатов, пленок, жидкостей, полутвердых форм, гелей, аэрозолей, эмульсий, настоек и т.п. Такие фармацевтические композиции и способы их изготовления хорошо известны в данной области.
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит 1-90%, 5-75% и 10-60% по весу масупирдина согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. Количество масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтической композиции(ях) может изменяться в пределах от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг или от приблизительно 0,1 до приблизительно 60 мг или от приблизительно 0,1 до приблизительно 30 мг или в любом диапазоне, находящемся в пределах более широкого диапазона от 0,1 до 100 мг.
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть стандартными составами, такими как составы с немедленным высвобождением, составы с модифицированным высвобождением, такие как составы с замедленным высвобождением, составы с отсроченным высвобождением и составы с пролонгированным высвобождением или новые системы доставки, такие как составы, распадающиеся в полости рта, и трансдермальные пластыри.
Доза соединений может изменяться в зависимости от таких факторов, как возраст и вес пациента, природа, путь введения и тяжесть заболевания, подлежащего лечению, и других подобных факторов.
В вариантах осуществления фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению могут вводить пациенту один раз в день, два раза в день, три раза в день, предпочтительно один раз в день или два раза в день, более предпочтительно один раз в день.
В вариантах осуществления фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению могут вводить пациенту пероральным, назальным, местным или парентеральным путями.
Примеры
Сокращения:
БА: болезнь Альцгеймера
ADAS-Cog: Шкала оценки болезни Альцгеймера - Когнитивная подшкала bid: лат. Bis in die (два раза в день)
C-SDD: Шкала Корнелла для оценки депрессии при деменции
HCl: Соляная кислота mITT: Модифицированная совокупность пациентов с назначенным лечением
БДР: Большое депрессивное расстройство
MMSE: Краткая шкала оценки психического статуса
MMRM: модель смешанных эффектов для повторных измерений мг: миллиграмм мл: миллилитр
NPI: Шкала оценки нейропсихиатрического статуса
NINCDS-ADRDA: Критерии Национального института неврологических и коммуникативных заболеваний и инсульта/Ассоциации болезни Альцгеймера и родственных заболеваний нг: нанограмм qd: лат. Quaque die (один раз в день) >: Больше или равно
Δ: Различие
Следующие примеры представлены в иллюстративных целях и никоим образом не предназначены для ограничения изобретения.
Пример 1.
В данном примере описано 26-недельное, двойное слепое, многоцентровое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование фазы 2A в параллельных группах, для подтверждения концепции и сравнения эффективности и безопасности лечения масупирдином (50 мг или 100 мг один раз в день [qd]) по сравнению с лечением плацебо у субъектов с умеренной БА (оценка по шкале MMSE от 12 до 20 включительно). Исследование состояло из 2-4-недельного периода скрининга, за которым следовали 26недельный период двойного слепого лечения и 4-недельный период простого слепого вымывания с плацебо.
- 12 045669
Количество участников:
Всего в исследование было включено 564 субъекта, которые были рандомизированы в одну из трех групп лечения: 50 мг масупирдина, 100 мг масупирдина или плацебо.
Совокупность:
В совокупность исследования входили мужчины и женщины в возрасте от 50 до 85 лет с умеренной деменцией вследствие вероятной болезни Альцгеймера (MMSE 12-20, включительно) согласно критериям Национального института неврологических и коммуникативных заболеваний и инсульта/Ассоциации болезни Альцгеймера и родственных заболеваний (NINCDS-ADRDA), диагностированной не меньше чем за 1 год до исследования и в течение не меньше чем 3 месяцев получающие стабильные дозы донепезила HCl (10 мг раз в день) и либо мемантина HCl (10 мг 2 раза в день), либо Наменды XR® (28 мг мемантина гидрохлорида в форме с пролонгированным высвобождением, 1 раз в день) или комбинированную терапию, Намзарик™ (28 мг мемантина гидрохлорида в форме с пролонгированным высвобождением/10 мг донепезила гидрохлорида) 1 раз в день.
Лечение: Соответствующие критериям субъекты получали пероральное введение по двойной слепой схеме одного из трех вариантов лечения: масупирдин (50 мг раз в день), масупирдин (100 мг раз в день) или плацебо (раз в день) в соотношении 1:1:1. На протяжении всего исследования все субъекты продолжали получать донепезил HCl (10 мг 1 раз в день) и мемантин HCl (10 мг 2 раза в сутки) или Наменду XR® (28 мг мемантина HCl с пролонгированным высвобождением, 1 раз в день) или комбинированную терапию Намзарик™ (28 мг мемантина HCl с пролонгированным высвобождением/10 мг донепезила HCl) один раз в день.
Субъект получали масупирдин или плацебо в течение 26 недель, после чего следовал 4-недельный период одиночного слепого вымывания с плацебо. В течение периода вымывания все субъекты получали плацебо в дополнение к донепезилу HCl и мемантину HCl.
Масупирдин предоставляли в виде идентичных по внешнему виду таблеток, которые содержали либо 50 мг, либо 100 мг масупирдина. Также предоставляли таблетки плацебо, такие же, как таблетки масупирдина.
Субъекты и лица, осуществляющие уход, должны соответствовать всем критериям включения и не соответствовать ни одному из критериев исключения.
Критерии включения:
Субъекты должны соответствовать всем следующим критериям включения для регистрации в исследовании:
1. Субъекты мужского или женского пола в возрасте от 50 до 85 лет включительно на момент скрининга.
2. Наличие диагноза вероятной болезни Альцгеймера на основании критериев NINCDS-ADRDA по меньшей мере за 1 год до скринингового визита.
3. Оценка от 12 до 20 баллов включительно по шкале MMSE при скрининговом визите и визите для оценки исходного состояния.
4. Должен получать лечение стабильными дозами донепезила гидрохлорида (10 мг 1 раз в день), либо только 10 мг донепезила гидрохлорида, либо в составе комбинированной терапии Намзарик™ (28 мг мемантина гидрохлорида с пролонгированным высвобождением/10 мг донепезила гидрохлорида) раз в день в течение по меньшей мере 3 месяцев до скринингового визита. Субъекты, вероятно, будут продолжать прием такой ежедневной дозы 10 мг донепезила гидрохлорида или Намзарика™ в течение всего срока исследования.
5. Должен получать лечение стабильными дозами мемантина HCl (10 мг два раза в день) или Наменды XR® (28 мг мемантина HCl с пролонгированным высвобождением, qd), или в составе комбинированной терапии Намзарик™ (28 мг мемантина HCl с пролонгированным высвобождением/10 мг донепезила HCl) 1 раз в день в течение как минимум 3 месяцев до скринингового визита. Субъекты, вероятно, будут продолжать прием своей текущей дозы мемантина HCl или Наменды XR®, или Намзарика™ на протяжении всего исследования.
6. Доступность лица (осуществляющего уход), которое, по мнению исследователя, имеет частый и достаточный контакт с субъектом, чтобы это лицо имело квалификацию, готовность и способность предоставить точную информацию о когнитивных и функциональных способностях субъекта и сопровождало субъекта при посещениях, предусмотренных в исследовании. Лицо, осуществляющее уход, должно иметь личный контакт с субъектом в течение по меньшей мере примерно 12 ч в неделю, распределенных в течение 3-5 дней в неделе (например, по 3 ч в день в течение 4 дней в неделю или 4 ч в день в течение 3 дней в неделю).
Критерии исключения:
Субъекты, которые соответствуют любому из следующих критериев исключения, не были допущены к рандомизации в исследовании:
1. Наличие диагноза шизофрении, биполярного расстройства или текущего большого депрессивного расстройства (БДР), или субъекты, у которых оценки C-SDD свидетельствуют о вероятной депрессии
- 13 045669 (обычно >12 баллов). Могут быть включены субъекты с БДР в анамнезе, которые в настоящее время проходят лечение, и у которых симптомы удается контролировать с помощью лекарственной терапии в течение по меньшей мере 6 месяцев. Могут быть включены субъекты, принимающие низкие дозы нейролептиков для лечения нарушений сна или возбуждения или агрессии, у которых доза была стабильной в течение как минимум 1 месяца, и в ходе исследования не ожидается ее изменения.
2. Проходит лечение или может нуждаться в лечении во время исследования с применением любых препаратов, запрещенных протоколом исследования.
Критерии оценки эффективности и безопасности:
Основной переменной оценки эффективности была ADAS-Cog 11, а ключевой вторичной переменная оценки эффективности была NPI-12.
Процедура оценок ADAS-Cog 11:
Шкала оценки болезни Альцгеймера - Когнитивная подшкала (ADAS-Cog) была разработана для оценки уровня когнитивной дисфункции при БА. Также она используется для оценки эффективности лечения деменции. ADAScog-11 представляет собой краткий опросник для измерения когнитивных функций, включающий вспоминание слов, команды, конструктивный праксис, называние предметов и пальцев, идеаторный праксис, ориентацию, тесты на распознавание слов, запоминание тестовых команд, способность к разговорной речи, трудности при подборе слов и понимание устной речи. Тест оценивается администратором, который суммирует баллы за ошибки в каждом задании с получением общего балла от 0 до 70. Чем больше дисфункция, тем выше балл. 70 баллов представляют наиболее тяжелое нарушение.
Процедура оценок NPI:
NPI представляет собой структурированную беседу с опросом по 12 пунктам с лицом, осуществляющим уход, которая направлена на оценку поведенческих нарушений у пациентов с деменцией. NPI включает 10 поведенческих (галлюцинации, бредовые идеи, возбуждение/агрессия, дисфория/депрессия, тревога, раздражительность, расторможенность, эйфория/экзальтация, апатия и нарушение двигательного поведения) и нейровегетативных показателей (изменение сна и поведения в ночное время, изменение аппетита и пищевого поведения). Поведенческие домены оценивают с точки зрения частоты, тяжести и дистресса. Каждый пункт состоит из проверочного вопроса и нескольких подвопросов, которые оценивают как нет (не присутствует) или да (присутствует). Затем каждый пункт оценивают по частоте (по 4-балльной шкале от 1 [иногда] до 4 [очень часто]), тяжести (по 3-балльной шкале от 1 [легкая] до 3 [выраженная]) и дистрессу лица, осуществляющего уход, по 6-балльной шкале от 0 [совсем нет] до 5 [очень сильно или крайне]). Общий балл по 12 пунктам оценок частоты и тяжести составляет в пределах от 0 до 144, а общий балл по 12 пунктам дистресса у лица, осуществляющего уход, составляет в пределах от 0 до 60. NPI назначали лицу, осуществляющему уход за субъектом, и оценивали с привлечением квалифицированного, обученного оценивающего специалиста в исходном состоянии субъекта и в недели 4, 13 и 26.
Безопасность оценивают путем мониторирования нежелательных явлений, результатов физикального обследования, основных физиологических показателей, результатов клинических лабораторных исследований и электрокардиограмм.
Статистический анализ
Данные анализировали с использованием модели смешанных эффектов для повторных измерений (MMRM). Модель включала фиксированные категориальные факторы лечения, недели, зависимости лечения от недели и статуса APO-E (носитель- один аллель, носитель- два аллеля и неноситель), а также непрерывную ковариату оценки в исходном состоянии, зависимости оценки от недели, возраста и исходного балла MMSE. При анализе в подгруппах стратификация была основана на исходных симптомах и/или возниконовении симптомов.
Результаты
Результаты исследования обсуждаются ниже:
Масупирдин был безопасным и хорошо переносимым, без значимых нежелательных явлений, при этом основной конечный показатель эффективности (26-недельное изменение по сравнению с исходным состоянием, измеренное с помощью ADAS-Cog 11) не был достигнут. Тем не менее, средние баллы по NPI-12 немного снизились в группе 50 мг масупирдина, демонстрируя статистически значимые различия лечения по изменению в сравнении с исходным состоянием при сравнении группы 50 мг масупирдина с группой плацебо на неделе 4. На неделе 13 средние оценки NPI-12 оставались такими же, как и исходные во всех трех группах лечения. На неделе 26 средние оценки NPI-12 немного выросли в группе плацебо, однако остались такими же, как исходные, в группах, получавших дозы масупирдина (фиг. 1).
На неделе 26 при сравнении группы 50 мг масупирдина с группой плацебо наблюдали статистически значимое различие лечения при сравнении с исходным состоянием по средним оценкам домена возбуждения/агрессии NPI-12 (фиг. 2).
На основании значимого влияния лечения на общие оценки NPI-12 и оценки по домену возбуждения/агрессии, был проведен эксплоративный анализ в подгруппах по двенадцати доменам NPI, чтобы понять положительное воздействие масупирдина на нейропсихиатрические симптомы.
- 14 045669
Анализ в подгруппах по домену возбуждения/агрессии NPI-12 при исходном балле домена >1 (исходные симптомы) в совокупности mITT показал статистически значимое различие лечения по изменению средней оценки возбуждения/агрессии относительно исходного состояния на неделе 13 при сравнении каждой группы, получавшей дозу масупирдина, с группой плацебо. Статистически значимое различие лечения также наблюдали на неделе 26 при сравнении группы 50 мг масупирдина с группой плацебо. Аналогичные результаты были получены, когда лечение было добавлено в качестве ковариаты. Когда лечение и время были добавлены в качестве ковариат в совокупности mITT, наблюдали статистически значимое различие лечения (фиг. 3).
Анализ в подгруппах по домену возбуждения/агрессии NPI-12 при исходном балле домена >3 (исходные симптомы) в совокупности mITT показал статистически значимое различие лечения по изменению относительно исходного состояния средних оценок возбуждения/агрессии на неделе 13 и 26 при сравнении группы 50 мг масупирдина с группой плацебо. На неделе 13 также было отмечено статистически значимое различие лечения в группе 100 мг масупирдина в сравнении с плацебо. Когда лечение было добавлено в качестве ковариаты, наблюдали статистически значимое различие лечения по изменению относительно исходного состояния на неделе 26 при сравнении группы 50 мг масупирдина с группой плацебо. Когда лечение и время были добавлены в качестве ковариат, наблюдали статистически значимые различия лечения (фиг. 4).
Анализ в подгруппах по комплексным оценкам доменов NPI-12 в расширенном наборе доменов NPI-12 (возбуждение/агрессия, нарушение двигательного поведения и расстройства сна и поведения в ночное время) с исходной оценкой доменов >1 (исходные симптомы) в совокупности mITT показал статистически значимые различия лечения при сравнении группы 50 мг масупирдина с группой плацебо на неделе 4, при сравнении группы 100 мг масупирдина с группой плацебо на неделе 13, и при сравнении каждой группы, получавшей дозу масупирдина, с группой плацебо на неделе 26. Когда лечение было добавлено в качестве ковариаты, наблюдали статистически значимое различие лечения при сравнении группы 50 мг масупирдина с группой плацебо (Фигура 5).
Анализ в подгруппах по доменам NPI-12 бредовых идей и/или галлюцинаций с исходной оценкой доменов >1 (исходные симптомы) в совокупности mITT показал статистически значимое различие лечения по изменению относительно исходного состояния на неделе 4 и 13 при сравнении каждой группы, получавшей дозу масупирдина, с группа плацебо и группы 50 мг масупирдина с группой плацебо соответственно. Когда лечение было добавлено в качестве ковариаты, наблюдали статистически значимое различие лечения при сравнении группы 100 мг масупирдина с группой плацебо. Когда лечение и время были добавлены в качестве ковариат, наблюдали статистически значимые различия лечения (фиг. 6).
Анализ в подгруппах оценок ADAScog-11 по исходным оценкам бредовых идей и/или галлюцинаций у субъектов с исходной оценкой бредовых идей и/или галлюцинаций >1 показал статистически значимое различие лечения по изменению оценок ADAScog-11 относительно исходного состояния на неделе 26 при сравнении 50 мг масупирдина с группой плацебо в совокупности mITT. Когда лечение было добавлено в качестве ковариаты, наблюдали статистически значимое различие лечения при сравнении группы 50 мг масупирдина с группой плацебо. Когда лечение и время были добавлены в качестве ковариат, наблюдали статистически значимые различия лечения при сравнении группы, получавшей дозу 50 мг масупирдина, с группой плацебо (фиг. 7).
Анализ в подгруппах по домену расторможенности NPI-12 с исходной оценкой домена >1 (исходные симптомы) в совокупности mITT показал статистически значимое различие лечения по изменению относительно исходного состояния на неделе 26 при сравнении группы 100 мг масупирдина с группой плацебо (фиг. 8).
Анализ в подгруппах по домену эйфории/экзальтации NPI-12 с исходной оценкой домена >1 (исходные симптомы) в совокупности mITT показал статистически значимые различия лечения по изменению относительно исходного состояния средних оценок эйфории/экзальтации на неделе 4, неделе 13 и неделе 26 при сравнении группы, получавшей дозу 50 мг масупирдина, с группой плацебо. Аналогичные результаты были получены, когда лечение и время были добавлены в качестве ковариат (фиг. 9).
Анализ в подгруппах по домену нарушения двигательного поведения NPI-12 с исходной оценкой домена >1 (исходные симптомы) в совокупности mITT показал статистически значимые различия лечения по изменению относительно исходного состояния на неделе 4 при сравнении группы, получавшей дозу 50 мг масупирдина, с группой плацебо. На неделе 13 наблюдали статистически значимое различие в лечении при сравнении группы 50 мг масупирдина с группой плацебо (фиг. 10).
Анализ в подгруппах по домену NPI-12 сна и поведения в ночное время с исходной оценкой домена >1 (исходные симптомы) показал статистически значимое различие лечения по изменению относительно исходного состояния на неделе 4 при сравнении каждой группы, получавшей дозу масупирдина, с группой плацебо в совокупности mITT. На неделе 13 наблюдали статистически значимое различие лечения по изменению относительно исходного состояния при сравнении группы 100 мг масупирдина с группой плацебо. На неделе 26 наблюдали статистически значимые различия лечения по изменению относительно исходного состояния при сравнении каждой группы, получавшей дозу масупирдина, с группой плаце- 15 045669 бо. Когда лечение было добавлено в качестве ковариаты, наблюдали статистически значимое различие лечения по изменению относительно исходного состояния на неделе 26 при сравнении каждой группы, получавшей дозу масупирдина, с группой плацебо в обеих совокупностях (фиг. 11).
Подводя итог, следует отметить, что при оценке по шкале NPI-12 положительные эффекты масупирдина наблюдали в различных доменах нейропсихиатрических симптомов.
Claims (13)
1. Способ лечения возбуждения/агрессии, бредовых идей, галлюцинаций, бредовых идей и галлюцинаций, нарушения двигательного поведения, нарушения речи, тревоги, эйфории/экзальтации, раздражительности, депрессии/дисфории, апатии, расторможенности, изменения сна и поведения в ночное время, или изменения аппетита и пищевого поведения, у пациента с деменцией, включающий введение пациенту эффективной дозы масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли, где эффективная доза масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли выбрана из от 25 до 125 мг, где деменция выбрана из деменции при болезни Альцгеймера, деменции, связанной с шизофренией, деменции при болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, сосудистой деменции и лобно-височной деменции.
2. Способ по п.1, где лечение включает введение пациенту от 25 до 50 мг масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли.
3. Способ по п.1, где лечение включает введение пациенту от 50 до 100 мг масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли.
4. Способ по п.1, где лечение включает введение пациенту 25, 50, 75, 100 или 125 мг масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли.
5. Способ по любому из пп.1-4, где фармацевтически приемлемой солью масупирдина является димезилата моногидрат.
6. Способ лечения по п.1, включающий введение пациенту эффективной дозы масупирдина димезилата моногидрата, где эффективная доза масупирдина димезилата моногидрата выбрана из от 25 до 125 мг.
7. Способ по п.6, где лечение включает введение пациенту 25, 50, 75, 100 или 125 мг масупирдина димезилата моногидрата.
8. Способ лечения по любому из пп.1-4, включающий введение пациенту эффективной дозы масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с донепезилом или его фармацевтически приемлемой солью и мемантином или его фармацевтически приемлемой солью.
9. Способ лечения возбуждения/агрессии у пациента с деменцией при болезни Альцгеймера, включающий введение эффективной дозы масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли, как заявлено в любом из пп.1-5.
10. Способ лечения бредовых идей, галюцинаций или бредовых идей и галлюцинаций у пациента с деменцией при болезни Альцгеймера, включающий введение эффективной дозы масупирдина или его фармацевтически приемлемой соли, как заявлено в любом из пп.1-5.
11. Способ по п.8, где фармацевтически приемлемой солью масупирдина является димезилата моногидрат.
12. Способ по п.8, где фармацевтически приемлемой солью донепезила является гидрохлорид.
13. Способ по п.8, где фармацевтически приемлемой солью мемантина является гидрохлорид.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN201941049517 | 2019-12-02 | ||
| IN201941049516 | 2019-12-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045669B1 true EA045669B1 (ru) | 2023-12-14 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI428130B (zh) | 治療急性躁狂症之藥學組成物及方法 | |
| US11813247B2 (en) | NK-1 antagonist compositions and methods for use in treating depression | |
| US20160256449A1 (en) | H3 receptor antagonist for use in the treatment of alzheimer's disease | |
| JP2024010018A (ja) | うつ病を治療するための組成物および方法 | |
| MX2014003997A (es) | Metodos para el tratamiento de un impedimento sensorial-motriz relacionado con el accidente cerebrovascular con el uso de aminopiridinas. | |
| EP2432319A1 (en) | Method of treatment of obsessive compulsive disorder with ondansetron | |
| US11826321B2 (en) | Cyclobenzaprine treatment for agitation, psychosis and cognitive decline in dementia and neurodegenerative conditions | |
| EA045669B1 (ru) | Способы лечения поведенческих и психологических симптомов у пациентов с деменцией | |
| US20220409614A1 (en) | Treating behavioral and psychological symptoms in dementia patients | |
| US20230000859A1 (en) | Methods for treating behavioral and psychological symptoms in patients with dementia | |
| JP2019524682A (ja) | 抗うつ作用の速い発現のためのボルチオキセチン投与計画 | |
| TW202333705A (zh) | 治療與阿茲海默症相關之激越的方法 | |
| JP2022516482A (ja) | うつ病を処置するためのドンペリドン組成物及び方法 | |
| Patel Dhaval et al. | PHARMA SCIENCE MONITOR | |
| WO2012075288A1 (en) | Method of treatment of obsessive compulsive disorder with ondansetron |