JP2022516482A - うつ病を処置するためのドンペリドン組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、抑うつ障害、例えば、大うつ病性障害の処置に有用な、ドンペリドンとプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物との組み合わせを記載する。
Description
関連出願
本出願は、２０１８年１２月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／７８５，６０６号、２０１９年１月２日に出願された米国仮特許出願第６２／７８７，６１４号及び２０１９年３月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／８１７，１６２号の優先権を主張し、それらの開示は、それらの全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１８年１２月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／７８５，６０６号、２０１９年１月２日に出願された米国仮特許出願第６２／７８７，６１４号及び２０１９年３月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／８１７，１６２号の優先権を主張し、それらの開示は、それらの全体が本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本発明は、うつ病の処置の分野に関する。
本発明は、うつ病の処置の分野に関する。
発明の対象
本発明は、医薬組成物及び組み合わせ（固定用量の組み合わせ（fixed-dose combination）を含む）並びにうつ病の処置のためのそれらの使用を含み、特に、それらは、（Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と組み合わされてうつ病の処置に使用するための、ドーパミン受容体アンタゴニストである５－クロロ－１－（１－［３－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロピル］ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（ドンペリドン）又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を含む。
本発明は、医薬組成物及び組み合わせ（固定用量の組み合わせ（fixed-dose combination）を含む）並びにうつ病の処置のためのそれらの使用を含み、特に、それらは、（Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と組み合わされてうつ病の処置に使用するための、ドーパミン受容体アンタゴニストである５－クロロ－１－（１－［３－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロピル］ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（ドンペリドン）又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を含む。
定義
「ＣＧＩ」：臨床全般印象度
「ＣＮＳ」：中枢神経系
「ＩＲ」：組成物からの有効成分の即時放出
「ＥＲ」：組成物からの有効成分の持続放出
「ＡＥ」：悪影響（Adverse Effect）
「ＤＳＭ－５」：精神障害の診断・統計マニュアル、第５版
「ＨＡＭＤ」：ハミルトンうつ病評価尺度
「ＭＡＤＲＳ」：モンゴメリー及びアスバーグのうつ病評価尺度
「ＭＤＤ」：大うつ病性障害
「ＭＡＯＩ」：モノアミンオキシダーゼ阻害剤
「ＮＩＭＨ」：米国国立精神保健研究所
「ＰＤ」：パーキンソン病
「持続性抑うつ障害」：気分変調症とも呼ばれる。
「ＰＭＤＤ」：月経前不快気分障害
「ＣＧＩ」：臨床全般印象度
「ＣＮＳ」：中枢神経系
「ＩＲ」：組成物からの有効成分の即時放出
「ＥＲ」：組成物からの有効成分の持続放出
「ＡＥ」：悪影響（Adverse Effect）
「ＤＳＭ－５」：精神障害の診断・統計マニュアル、第５版
「ＨＡＭＤ」：ハミルトンうつ病評価尺度
「ＭＡＤＲＳ」：モンゴメリー及びアスバーグのうつ病評価尺度
「ＭＤＤ」：大うつ病性障害
「ＭＡＯＩ」：モノアミンオキシダーゼ阻害剤
「ＮＩＭＨ」：米国国立精神保健研究所
「ＰＤ」：パーキンソン病
「持続性抑うつ障害」：気分変調症とも呼ばれる。
「ＰＭＤＤ」：月経前不快気分障害
「単位形態あたりのドンペリドンの有効用量」：本明細書で使用される場合、この表現は、単位形態あたり２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価であるドンペリドン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の用量を指す。
「ドンペリドンの有効１日用量」：本明細書で使用される場合、この表現は、１日４ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価であるドンペリドン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の用量を指す。
「プラミペキソール」：特に明記しない限り、遊離塩基及びその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物を含む有効成分としての（Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン。
「プラミペキソールの有効１日用量」又は「プラミペキソールの治療有効用量」：ＰＤの処置のために少なくともプラミペキソール二塩酸塩一水和物において承認された１日用量と等価であるプラミペキソールの１日用量。この有効１日用量には、滴定期間中に使用される低１日用量が含まれる。
プラミペキソールに関して、「有効用量／単位形態」又は「単位形態あたりの有効用量」又は「単位形態あたりの有効量（若しくは用量）」：ＰＤの処置のために少なくともプラミペキソール二塩酸塩一水和物において承認された単位形態あたりの量と等価である単位形態あたりのプラミペキソール量。この量には、滴定期間中に使用される単位形態あたりの低量が含まれる。
ドンペリドン又はプラミペキソールに関して、「その塩又は溶媒和物」又は「その塩及び溶媒和物」：この表現は、上記プラミペキソール又は上記ドンペリドンの任意の塩が溶媒、通常は水により溶媒和され得ることを示す。特に明記しない限り、有効成分「ドンペリドン」及び「プラミペキソール」を指定する用語は、遊離塩基並びにそれらの塩及び溶媒和物を含む。
「ＴＤＤＳ」：経皮ドラッグデリバリーシステム。
「最大耐量（maximum tolerated dose）」、「最大耐量（maximal tolerated dose）」又は「ＭＴＤ」は、許容することができない副作用を引き起こさない薬物又は処置の最高用量を指し、そのように定義される。例えば、臨床試験では、許容可能な副作用のある最高用量が見つかるまで、様々な群の人々に対して用量を増やして試験することにより、最大耐量が決定される。プラミペキソールの用量は、単独で投与された場合のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐量よりも高くなり得る。特に、単独で投与された場合のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐量の１．１倍以上１０倍以下であり、これには、単独で投与された場合のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐量の１．５倍以上１０倍以下の用量、単独で投与された場合のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐量の２．５倍以上１０倍以下の用量、単独で投与された場合のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐量の３倍以上１０倍以下の用量、単独で投与された場合のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐量の４倍以上１０倍以下の用量、及び単独で投与された場合のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐量の６倍以上１０倍以下の用量が含まれるが、これに限定されない。
「含む（comprise）」、「含む（comprises）」、「含む（comprising）」、「含む（include）」、「含む（includes）」及び「含む（including）」という用語は交換可能であり、限定することを意図するものではない。様々な実施形態の説明が「含む」という用語を使用する場合、当業者は、本開示が「本質的にからなる」又は「からなる」という言葉を使用して代替的に説明されるような実施形態も企図することも理解することをさらに理解されたい。
「本質的にからなる」という移行句は、特定の材料又は工程と、本発明の基本的且つ新規の特性に実質的に影響を及ぼさない材料又は工程とを包含する。例えば、本質的にドンペリドン及び６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンからなる組み合わせ及び／又は組成物。本発明のそのような組み合わせ又は組成物は、ヒトにおいてうつ病（例えば、抑うつ障害）を処置するプラミペキソールの予想外に増大した治療効果を提供する。
「からなる」という移行句は、特許請求の範囲において特定されていない要素、工程又は材料を除外する。例えば、本発明は、ドンペリドンと６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンとからなる組み合わせ、及びドンペリドンと、６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンと、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体とからなる組成物を提供する。
「うつ病」又は「臨床的うつ病」とも呼ばれる「大うつ病性障害」（ＭＤＤ）は、重大な負担を伴う一般的であるが深刻な気分障害であり、生涯において米国の人口の約１６％が罹患する（de Souza et al, 2015においてレビュー）。うつ病は、米国において最も一般的な精神障害の１つである。現在の研究では、うつ病は遺伝的要因、生物学的要因、環境的要因及び心理的要因の組み合わせによって引き起こされることが示唆されている。
就業日の減少を含む多くの心理社会的な要因によるＭＤＤの推定損失は、年間約８３０億米ドルである（de Souza et al, 2015においてレビュー）。推定では、うつ病の人は平均して年間２７．２就業日を失っている（de Souza et al, 2015においてレビュー）。負担のかなりの部分は、処置の失敗に対応する。抑うつ症状の寛解は、最初の抗うつ薬の試み後のＭＤＤ患者のわずか３分の１でのみ達成され（de Souza et al, 2015においてレビュー）、処置の失敗は、ＭＤＤについて見られる苦痛及び社会的費用に大きく寄与する。
うつ病の兆候及び症状には、通常、以下の兆候及び症状：持続的な悲しみ、不安又は「空虚な」気分；絶望感又は悲観的な感情；易怒性（irritability）；罪悪感、無気力又は無力感；趣味及び活動への興味又は喜びの喪失；エネルギーの減少又は倦怠感；動作及び会話が緩慢になる；落ち着きがない又はじっと座っていることに困難がある；集中、記憶又は意思決定に対する困難；不眠、早朝覚醒（early-morning awakening）又は過眠；食欲及び／又は体重の変化；死及び自殺についての思考、又は自殺未遂；明確な身体的原因がない及び／又は処置しても緩和されない痛み若しくは疼痛、頭痛、けいれん又は消化器系の問題が含まれる（ＮＩＭＨ、健康及び教育、ＮＩＭＨ Ｗｅｂサイトに掲載されているメンタルヘルス情報）。うつ病のすべての人がすべての症状を経験するわけではない。ある人々はわずかな症状のみ経験するが、他の人々は多くを経験する場合がある。うつ病の診断では、兆候及び症状が１日のほとんど、ほぼ毎日、少なくとも２週間は存在する必要がある（ＤＳＭ－５）。
本明細書において「抑うつ障害」とも呼ばれるうつ病は、あらゆる年齢で発症する可能性がある（ＮＩＭＨ、健康及び教育、ＮＩＭＨ Ｗｅｂサイトに掲載されているメンタルヘルス情報）が、多くの場合、成人期に開始する。うつ病は現在、子供及び青年に発生していると認識されているが、気分の落ち込みよりも易怒性が顕著になることもある。うつ病、特に中年以上の成人のうつ病は、その他の深刻な医学的疾患、例えば、糖尿病、癌、心臓病及びパーキンソン病と同時発生する可能性がある。危険因子には、うつ病の個人又は家族の病；大きな人生の変化、トラウマ又はストレス；特定の身体的な病気及び薬剤が含まれる。
以下に示すうつ病のいくつかの形態は、わずかに異なるか、又は独特の状況下で発症する（ＮＩＭＨ、健康と教育、ＮＩＭＨ Ｗｅｂサイトに掲載されているメンタルヘルス情報）。
持続性抑うつ障害（気分変調症とも呼ばれる）は、早期発症型又は晩期発症型であり、非定型の特徴がある場合とない場合とがあり、少なくとも２年間続いている抑うつ気分である。持続性抑うつ障害と診断された人には、大うつ病エピソードとそれほど重篤でない症状の期間とがある場合があるが、持続性抑うつ障害と見なされるには、症状が２年間続く必要がある。
産褥期（産後）うつ病（Peripartum (postpartum) depression：ＰＰＤ）、状況的うつ病及び非定型うつ病。これらの抑うつ障害の一般的な特徴は、個人の機能能力に大きな影響を与える体性及び認知の変化を伴う、悲しみ、空虚感又は易怒性の気分（irritable mood）の存在である。これらの障害の違いは、期間、タイミング又は推定される病因の結果である。精神障害の診断及び統計マニュアル、第５版、dsm.psychiatryonline.org/doi/10.1176/appi.books.9780890425596.dsm04の抑うつ障害を参照されたい。
周産期うつ病（Perinatal depression）は、多くの女性が出産後に経験する「ベイビー・ブルーズ（baby blues）」（通常、出産後２週間以内に解消する比較的軽度の抑うつ及び不安症状）よりもはるかに深刻である。周産期うつ病の女性は、妊娠中又は出産後（産後うつ病）に本格的な大うつ病を経験する。周産期うつ病に伴う極度の悲しみ、不安及び消耗感は、これらの新しい母親が自分自身及び／又は赤ちゃんの日常のケア活動を完了するのを困難にする場合がある。
心因性うつ病は、重度の抑うつに加えて、何らかの形の精神病（psychosis）、例えば、心をかき乱すような誤った固定された思考を有すること（妄想）、他の人が聞いたり見たりすることができない動揺するようなものを聞いたり見たりすること（幻覚）を患っている場合に発症する。精神病の症状には通常、抑うつ的な「テーマ」、例えば、罪悪感、貧困又は病気が存在する。
季節性情動障害は、自然光が少ない冬季にうつ病が発症することを特徴とする。このうつ病は一般的に春及び夏の間は治まる。冬季うつ病は、通常、社会的引きこもり、睡眠時間の増加、体重増加を伴い、季節性情動障害において毎年予想通りに再発する。
気分調節症（小児及び青年において診断；ＤＳＭ－５）。
月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ；ＤＳＭ－５）。
双極性障害は、うつ病とは異なるが、双極性障害に罹患している患者は、大うつ病の基準を満たす著しい気分の落ち込みのエピソードを経験するため、このリストに含んでいる（「双極性うつ病」と呼ばれる）。双極性障害は、持続的且つ反復的な衰弱性の状態であり、Ｉ型（躁状態を伴う）及びＩＩ型（軽躁状態を伴う）の両方を含んで２．０％を超える推定生涯有病率である（Poon et al, 2015においてレビュー）。双極性障害は、躁状態、軽躁状態、混合躁うつ状態又は精神病の再発エピソードと、顕著な大うつ病及び気分変調症と、一般的な不安症状とに関連しており、これらはすべて、利用可能な薬理学的及び心理社会的処置の使用にもかかわらず、潜在的に重度の機能障害、薬物乱用、高率の自殺、事故、及び同時発生する医学的疾患による死亡率の増加をもたらす（Poon et al, 2015）。双極性障害の抑うつ構成要素は、処置を成功させることが特に困難であり、これらは処置による数週間の追跡のうちの４分の３を占め、臨床的に重大な残遺している病的状態（residual morbidity）を含む（Poon et al, 2015においてレビュー）。
上記の抑うつ障害とともに「うつ病」という用語に含まれるその他の気分障害には、抑うつ気分を伴うアルツハイマー病；パーキンソン病、レビー小体病及びその他の認知症における抑うつ気分；脳卒中後うつ病；統合失調感情障害；抑うつ気分を伴う適応障害；並びに薬物及びアルコール誘発性の抑うつ気分が含まれる。
うつ病は通常、最初は薬剤及び心理療法により処置される。これらの処置によって症状が軽減しない場合には、電気けいれん療法やその他の脳刺激療法が役立つ場合がある。薬剤には以下のものが含まれる（メイヨ・クリニック）。
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、例えば、フルオキセチン（プロザック）、パロキセチン（パキシル、ペクセバ）、セルトラリン（ゾロフト）、シタロプラム（セレクサ）及びエスシタロプラム（レクサプロ）。
セロトニン－ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、例えば、デュロキセチン（サインバルタ）、ベンラファキシン（イフェクサーＸＲ）、デスベンラファキシン（プリスティーク、Ｋｈｅｄｅｚｌａ）及びレボミルナシプラン（フェチマ）。
ノルエピネフリン－ドーパミン再取り込み阻害薬（ＮＤＲＩ）。ブプロピオン（ウェルブトリン、アプレジン、フォルフィボＸＬ）はこのカテゴリーに分類される。
非定型抗うつ薬、例えば、トラゾドン、ミルタザピン（レメロン）、ボルチオキセチン（ブリンテリックス）及びビラゾドン（ビブライド）。
三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）、例えば、イミプラミン（トフラニール）、ノルトリプチリン（パメロール）、アミトリプチリン、ドキセピン、トリミプラミン（スルモンチール）、デシプラミン（ノルプラミン）、プロトリプチリン（ビバクチル）は、非常に効果的であり得るが、新しい抗うつ薬よりもより重篤な副作用を引き起こす傾向がある。したがって、三環系抗うつ薬は通常、二次選択治療として考えられている。
モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）、例えば、トラニルシプロミン（パルネート）、フェネルジン（ナルディル）及びイソカルボキサジド（マープラン）は、通常、その他の薬剤が作用しなかった場合に処方されることがある。しかしながら、ＭＡＯＩは通常、一次選択抗うつ薬療法ではない。これは、ＭＡＯＩが特定の食品並びに一部の薬剤、例えば、経口避妊薬、充血除去薬及び特定のハーブ系サプリメントと深刻な相互作用を起こす可能性があるためである。新しいＭＡＯＩであるセレギリンＴＤＤＳ（エムサム）は、その他のＭＡＯＩよりも副作用が少ない可能性がある。
上記の抗うつ薬すべての欠点の１つは、抗うつ効果が現れるまでに通常２～４週間かかることである。
（Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（プラミペキソール）は、ＵＳ４，８８６，８１２（その内容は、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている合成アミノチアゾール誘導体である。これは、パーキンソン病（ＰＤ）の症状の処置に承認されているドーパミン自己受容体アゴニスト（Schneider and Mierau 1987）であり、０．３７５ｍｇ／日～４．５ｍｇ／日の範囲の用量で、３回に分けて投与（Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標）処方情報、２０１８年５月）又は１日１回で単回投与（ＭｉｒａｐｅｘＥＲ（登録商標）処方情報、２０１６年７月）される。プラミペキソールは、０．１２５ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ及び１．５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物を含む即時放出性の錠剤並びに０．３７５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１．５ｍｇ、３ｍｇ及び４．５ｍｇのプラミペキソール二塩酸塩一水和物を含む持続放出用の錠剤で提供される。麦角由来の薬剤（例えば、ブロモクリプチン及びペルゴリド）とは構造的に異なる。プラミペキソールは、ドーパミンＤ２受容体アゴニストであり、完全アゴニストであり、受容体のＤ２サブファミリーのドーパミンＤ３受容体サブタイプに対する受容体選択性を有するという点でも薬理学的に独特である。これらの特性は、現在利用可能なドーパミンアゴニストと比較して、有効性（より大きな治療効果の可能性がある完全アゴニスト）及び安全性（受容体の選択性が望ましくない副作用を減少させる可能性がある）の両方の点で利点をもたらし得る（Piercey, 1998）。
文献には、プラミペキソールが、効果量は小さいものの、ＰＤ患者における抑うつ症状の処置に有効であることも報告されている。２９６人のＰＤ患者を対象とした１２週間の二重盲検プラセボ対照試験が、プラミペキソール（０．１２５～１．０ｍｇを１日３回投与）により実施された。主要評価項目はベックうつ病評価尺度（ＢＤＩ）であった。その結果、ＢＤＩスコアが、プラミペキソール群において調整された５．９（ＳＥ ０．５）減少し、プラセボ群において４．０（ＳＥ ０．５）減少したことが示された。効果量の程度は小さかったが、２つの治療群の差は有意であった（ｐ＝０．０１；Barone et al, 2010）。さらに、プラミペキソールが抗うつ薬処置に追加された（添加）その他の小規模な、非盲検であることも多い試験もまた、大うつ病性障害に罹患している非ＰＤ患者において（ＭＤＤ；Cusin et al, 2013; Goldberg et al, 2004）（治療抵抗性のうつ病に罹患している非ＰＤ患者を含む（Hori and Kunigi, 2012; Pae, et al, 2013; Fawcett et al, 2016））、又は双極性障害に関連するうつ病に罹患している患者において（Sienaert et al, 2013; Dell’Osso and Ketter, 2013; Tondo et al, 2014においてレビュー）、プラミペキソールに選択的に若干ではあるが有意な有効性を示した。しかしながら、Kleebattら(2017)は、彼らの検討において、プラミペキソールに関して抗うつ効果の明確な証拠が得られておらず、これは証拠レベルの低さ、サンプルサイズの小ささ又は結果の不一致に起因すると考えた。これらすべての報告において、出版物のタイトルにプラミペキソールの「高用量」が記載されている場合でも、プラミペキソールの用量は、ＰＤの運動症状の処置に承認された範囲内に留まった（Fawcett et al, 2016）。これらの研究のほとんどにおいて、有効性はわずかであると考えられたため、プラミペキソールのより高用量が、無作為化、前向き、二重盲検、プラセボ対照、固定用量の試験において試験された（Corrigan et al, 2000）。大うつ病のＤＳＭ－ＩＩＩ－Ｒ診断を有する合計１７４人の適格な患者（単一又は再発エピソードであり、メランコリを有する又は有しない、且つ、精神病的特徴がない）が、５つの処置群：プラセボ群、フルオキセチン群（２０ｍｇ／日）又は３つのプラミペキソール群（０．３７５ｍｇ／日；１ｍｇ／日；５ｍｇ／日）のうちの１つに割り当てられた。患者は、１週間のプラセボの導入期間、８週間の処置及び１週間の試験後の追跡評価（９週目）を受けた。有効性は、主にＨＡＭ－Ｄ（１７項目バージョン）合計スコア、ＭＡＤＲＳ合計スコア及びＣＧＩ－病気の重症度（ＳＩ）スコアにおけるベースラインからの変化によって測定された。結果は、プラミペキソール５．０ｍｇ群（４２．４％）を除いて、各処置群の患者の大多数が研究を完了した（６６～８６％）ことを示した。プラミペキソール５．０ｍｇ群では、主に有害事象（ＡＥ：adverse event）が原因で、患者の５７．６％が早期に処置を中止し、７６％の患者が悪心を報告し、３９％が嘔吐を報告した。エンドポイント（８週目）において、プラミペキソール１．０ｍｇ群及びフルオキセチン群は、ＨＡＭＤ（ｐ＝０．００７６）及びＭＡＤＲＳに関してプラセボ群よりもベースラインを上回る有意に優れた改善を示した。プラミペキソール５．０ｍｇ群は、８週目（－１５．００）において最高の改善を示したが、脱落率が高いため、プラセボに対するこの試験に関してｐ値を利用できなかった。
まとめると、Corrigan et al (2000)によって報告された結果は、プラミペキソールの高用量がより効果的である可能性があることを示唆しているが、用量を制限する有害事象（ＡＥ）、特に、便秘、悪心及び嘔吐だけでなく非ＧＩ性の悪影響、例えば、発汗、ふらつき及び頭痛の発生率が高いため、承認された用量よりも高い用量を使用することができない。また、動物実験は、高用量のプラミペキソールがうつ病の処置により効果的であるはずであるという示唆をサポートしている。例えば、高用量のプラミペキソールは、うつ病の症状をシミュレートする動物行動の様々な試験、例えば、ウィルナーの無快感症試験（Willner et al., 1994）、固定間隔試験（Fixed Interval Test）、強制水泳試験、レム睡眠抑制試験（REM Sleep Inhibition Test）により有効であることが証明された。
ＷＯ２０１８／２００３８７には、プラミペキソールと５ＨＴ３－アンタゴニスト制吐剤との組み合わせが開示されている。この制吐剤は、悪心及び嘔吐の予防及び治療に効果があるが、プラミペキソールにより引き起こされる腸疾患、例えば、便秘に対する作用は不十分である。
したがって、プラミペキソールのＡＥのために、うつ病に罹患している患者に対する、プラミペキソールによる安全で長期的で効果的な処置を提供するという課題は、依然として完全には解決されていない。
ドンペリドンが、高用量のプラミペキソールの副作用（悪心、嘔吐、胃酸の逆流及び便秘）を軽減又は無効にすることにより、プラミペキソールの完全な抗うつ薬の能力を発揮することできることが見出された。さらに、ＷＯ２０１８／２００３８７に開示されている５ＨＴ３アンタゴニストとは異なり、ドンペリドンはプラミペキソールのすべてのＧＩの悪影響を打ち消すことができる。
ドンペリドンは、胃食道逆流及び／又は消化不良を伴う、機能的原因による胃排出遅延を改善するために、細胞増殖抑制及び放射線療法を受けている患者において制吐剤として中枢又は局所が原因である悪心及び嘔吐を制御するために、並びに上部消化管の放射線検査を容易にするために使用されるドーパミンアンタゴニストである。
覚醒（alertness）、自律神経及び内分泌の機能の尺度に関する、末梢作用性Ｄ２受容体アンタゴニストであるドンペリドン（１日用量４０ｍｇ）の同時投与の有無によるＤ２受容体アゴニストであるプラミペキソール（０．５ｍｇ／日の用量）の効果を検討する研究では、十分に高い濃度の薬物が血液脳関門を通過して、プラミペキソールの自律神経作用の一部に部分的に拮抗することが報告されている（Samuels et al. 2007）。特に、この報告は、目的の結果がプラミペキソール単独からのものである場合に、プラミペキソールと一緒にドンペリドンを使用することについての注意を投げかけている。
本発明によれば、ドーパミンＤ２受容体アゴニストであるプラミペキソールとドーパミン受容体アンタゴニストであるドンペリドンとを組み合わせることにより、プラミペキソールの中心作用は拮抗されない。驚くことに、ＰＤの処置に推奨されるものよりも高いプラミペキソール用量を、さらにははるかに高いプラミペキソール用量でさえも、最小限の悪影響で、うつ病に罹患している患者に投与することができる。
本発明は、抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置のためのプラミペキソールの治療域を拡大し、その完全な抗うつ効果を安全に発揮可能とすることに関する。特に、本発明は、上記プラミペキソールの治療域を拡大させるための、ドンペリドンとプラミペキソールとの組み合わせに関する。
したがって、パーキンソン病の症状（例えば、運動症状）の緩和に推奨される最大１日用量よりも高い、さらにははるかに高いプラミペキソール用量の安全な投与は、抑うつ障害に罹患している患者に顕著な改善をもたらす。
あるいは、パーキンソン病の症状（例えば、運動症状）の緩和のための最大耐量よりも高い、さらにははるかに高いプラミペキソール用量の安全な投与は、抑うつ障害に罹患している患者に顕著な改善をもたらす。
より具体的には、ドンペリドン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物とプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物との組み合わせ、例えば、固定用量の組み合わせは、ＰＤの症状の処置に推奨されるプラミペキソール二塩酸塩一水和物の上記の最大用量に対して最大１０倍まで、特に１．１倍以上４．７倍以下又は１．１倍以上１０倍以下と等価であり得る治療有効なプラミペキソール用量の投与を可能にすることが見出された。
ドンペリドンとプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物との組み合わせは、上記ドンペリドンと組み合わせて使用され得る高いプラミペキソール用量のために、プラミペキソールの完全な抗うつ効果の発揮を可能にすることによって作用する。
また、抑うつ障害に罹患している患者では、４．５ｍｇ／日超４５ｍｇ／日以下、最大１５ｍｇ／日以上４５ｍｇ／日以下、通常は１４．５ｍｇ以上２５ｍｇ以下又は１５ｍｇ以上２５ｍｇ以下の範囲のプラミペキソールの（プラミペキソール二塩酸塩一水和物における）１日用量が、ドンペリドンと組み合わせて顕著な有効性及び迅速な作用の開始を提供することが見出された。
より具体的には、抑うつ障害に罹患している患者の処置において、４．５ｍｇ／日超２２．５ｍｇ／日以下、さらには６ｍｇ超２２．５ｍｇ以下又は１５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価であるプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の１日用量と組み合わせて、ドンペリドンを使用することが、顕著な有効性及び迅速な作用の開始を提供することが見出された。
ドンペリドンをプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と組み合わせて使用することにより、プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の有効１日用量を最小限の悪影響で維持して、うつ病に罹患している患者を処置することができることが見出された。
したがって、本発明は、以下の成分：
（ａ）ドンペリドン；及び
（ｂ）プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物
を含む医薬的な組み合わせ又は医薬組成物を提供する。
（ａ）ドンペリドン；及び
（ｂ）プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物
を含む医薬的な組み合わせ又は医薬組成物を提供する。
特に、本発明は、以下の成分：
（ａ）ドンペリドン；及び
（ｂ）ＰＤの運動症状の緩和に推奨されるプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大用量よりも高い１日用量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物における１日用量）のプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物
を含む、抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置に使用するための医薬的な組み合わせ又は医薬組成物を提供する。
（ａ）ドンペリドン；及び
（ｂ）ＰＤの運動症状の緩和に推奨されるプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大用量よりも高い１日用量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物における１日用量）のプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物
を含む、抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置に使用するための医薬的な組み合わせ又は医薬組成物を提供する。
上記組み合わせにおける上記プラミペキソールの１日用量は、ＰＤの運動症状の緩和に推奨されるプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大用量に対して最大１０倍、特に１．１倍以上４．７倍以下又は１．１倍以上１０倍以下である。
本発明はさらに、ＭＤＤの処置におけるプラミペキソールの完全な抗うつ効果の発揮を可能にするためのドンペリドンの使用を提供する。
さらに、本発明は、抑うつ障害に罹患している患者を処置する方法であって、ドンペリドンをプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と組み合わせて、上記患者を処置することを含む、上記方法を提供する。
さらに、本発明は、抑うつ障害に罹患している患者を処置する方法であって、ドンペリドンを、パーキンソン病の症状、例えば、運動症状の緩和に推奨される最大１日用量量（４．５ｍｇ／日）に対して最大１０倍、特に１．１倍以上４．７倍以下又は１．１倍以上１０倍以下である１日用量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物における１日用量）でのプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と組み合わせて、上記患者を処置することを含む、上記方法を提供する。
本発明による方法を実施するために（又は使用のために）、ドンペリドンは、有効成分として前記ドンペリドンを、医薬担体又はビヒクルと混合された状態で含む投薬単位形態に調合される。
有利な成分（ａ）ドンペリドンは、ドンペリドン塩基、塩酸ドンペリドン、マレイン酸ドンペリドン及びコハク酸ドンペリドン（１：１）からなる群から選択される。
本発明によれば、ドンペリドンは、医薬担体又はビヒクルと混合された状態で、２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である単位形態あたりの量の上記ドンペリドンを有効成分として含む医薬組成物中に存在する。
ドンペリドンの１日用量は、４ｍｇ以上１２０ｍｇ以下であり、プラミペキソールの１日用量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物における１日用量）は、病気の重症度並びに患者の年齢及び状態に応じて異なり、滴定期間中に使用される低用量を含み、０．３７５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、通常は０．３７５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下の範囲である。うつ病を処置するために、上記１日用量は、好ましくは、４．５ｍｇ超４５ｍｇ以下、６ｍｇ超４５ｍｇ以下、１０ｍｇ以上４５ｍｇ以下、１３ｍｇ以上４５ｍｇ以下、１５ｍｇ以上４５ｍｇ以下又は１５ｍｇ以上２５ｍｇ以下であり、通常は４．５ｍｇ超２２．５ｍｇ以下、特に６ｍｇ超２２．５ｍｇ以下、１０ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下、１３ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下又は１５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下である。
一実施形態によれば、上記使用又は上記方法について、単位形態あたり２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下の量の上記ドンペリドン、及び０．１２５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、４．５ｍｇ超２２．５ｍｇ以下又は６ｍｇ超２２．５ｍｇ以下、通常は１５ｍｇ以上２５ｍｇ以下と等価である量の上記プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物は、それぞれ、医薬担体又はビヒクルと混合されて医薬組成物に調合され、上記組み合わせによる処置を必要とする患者、特に抑うつ障害、例えば、ＭＤＤに罹患している患者に別個に、同時に又は順次に投与される。
別の実施形態によれば、上記ドンペリドン及び上記プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物は、一緒に混合され、医薬担体と混合された状態で医薬組成物（固定用量の組み合わせ）に調合される。この医薬組成物は、上記処置を必要とする患者、特に抑うつ障害に罹患している患者に投与され得る。
この実施形態によれば、２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下の量の上記ドンペリドン、及び０．１２５ｍｇ以上４５ｍｇ以下又は１５ｍｇ以上２５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である量の上記プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物は、一緒に混合され、医薬担体又はビヒクルと混合された状態で医薬組成物（固定用量の組み合わせ）に調合される。上記医薬組成物において、好ましくは、上記プラミペキソールは、４．５ｍｇ超４５ｍｇ以下、６ｍｇ超４５ｍｇ以下、１０ｍｇ以上４５ｍｇ以下、１３ｍｇ以上４５ｍｇ以下、１５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、７．５ｍｇ以上２５ｍｇ以下、１５ｍｇ以上２５ｍｇ以下、４．５ｍｇ超２２．５ｍｇ以下又は６ｍｇ超２２．５ｍｇ以下、７．５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下、１０ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下、１３ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下及び１５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物からなる群から選択される範囲の量で、上記医薬組成物中に存在する。この医薬組成物は、上記処置を必要とする患者、特に抑うつ障害に罹患している患者に投与され得る。
したがって、この実施形態の一態様によれば、本発明は、うつ病の処置に使用するための医薬組成物であって、薬学的に許容可能な担体又はビヒクルと、ドンペリドン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、及びプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の固定用量の組み合わせとを含む、上記医薬組成物を提供する。
本発明によれば、上記ドンペリドンはまた、いくつかの患者に対するパーキンソン病の運動症状の緩和に現在推奨されている最大用量（４．５ｍｇ／日）よりも高い、さらにははるかに高いプラミペキソールの１日用量の副作用を予防又は治癒するために使用する医薬組成物であって、２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下の単位形態あたりの量の上記ドンペリドンを、医薬担体又はビヒクルと混合されて含む、上記医薬組成物に調合され得る。
ドンペリドンは、上記の範囲内の単位形態あたりの量、特に２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下、２ｍｇ以上１００ｍｇ以下、２ｍｇ以上８０ｍｇ以下、２ｍｇ以上６０ｍｇ以下、２ｍｇ以上４０ｍｇ以下、２ｍｇ以上３０ｍｇ以下又は２ｍｇ以上２０ｍｇ以下、通常は１０ｍｇ以上１００ｍｇ以下、１０ｍｇ以上８０ｍｇ以下、１０ｍｇ以上６０ｍｇ以下、１０ｍｇ以上４０ｍｇ以下、１０ｍｇ以上３０ｍｇ以下又は１０ｍｇ以上２０ｍｇ以下からなる群から選択される範囲のドンペリドン塩基と等価である単位形態あたりの量で、上記の医薬組成物に使用され得る。
この医薬組成物を使用して、ドンペリドンは、４ｍｇ以上１２０ｍｇ以下、４ｍｇ以上１００ｍｇ以下、４ｍｇ以上８０ｍｇ以下、４ｍｇ以上６０ｍｇ以下、４ｍｇ以上４０ｍｇ以下、４ｍｇ以上３０ｍｇ以下又は４ｍｇ以上２０ｍｇ以下、通常は１０ｍｇ以上１２０ｍｇ以下、１０ｍｇ以上１００ｍｇ以下、１０ｍｇ以上８０ｍｇ以下、１０ｍｇ以上６０ｍｇ以下、１０ｍｇ以上４０ｍｇ以下、１０ｍｇ以上３０ｍｇ以下又は１０ｍｇ以上２０ｍｇ以下からなる群から選択される範囲のドンペリドン塩基と等価である１日用量において、抑うつ障害、例えば、ＭＤＤに罹患している患者に投与される。好ましくは、上記ドンペリドンは、ドンペリドン塩基、塩酸ドンペリドン、マレイン酸ドンペリドン及びコハク酸ドンペリドン（１：１）からなる群から選択される。
ドンペリドンと組み合わされて、好ましくは上記の医薬組成物及び１日用量において、抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置に使用するために、プラミペキソールは、０．１２５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、有利には４．５ｍｇ超４５ｍｇ以下、６ｍｇ超４５ｍｇ以下、７．５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、１０ｍｇ以上４５ｍｇ以下、１３ｍｇ以上４５ｍｇ以下又は１５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、通常は７．５ｍｇ以上２５ｍｇ以下又は１５ｍｇ以上２５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価であるＩＲ形態又はＥＲ形態あたりの量（滴定期間中に使用される低用量を含む）で上記プラミペキソールを含む、投薬単位形態の医薬組成物に調合される。
特に、ドンペリドンと組み合わされる上記使用のために、プラミペキソールは、０．１２５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下、有利には１．５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下、３ｍｇ超２２．５ｍｇ以下、５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下、６．５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下又は７．５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価であるＩＲ形態あたりの量（滴定期間中に使用される低用量を含む）で上記プラミペキソールを含む、投薬単位形態の医薬組成物に調合される。
ドンペリドンと組み合わされる上記使用のために、プラミペキソールは、０．３７５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、４．５ｍｇ超４５ｍｇ以下、５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、６ｍｇ超４５ｍｇ以下、１０ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下、１３ｍｇ以上４５ｍｇ以下又は１５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、通常は１５ｍｇ以上２５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価であるＥＲ形態あたりの量（滴定期間中に使用される低用量を含む）で上記プラミペキソールを含む、投薬単位形態の医薬組成物に調合される。
一実施形態によれば、ＩＲ単位形態又はＥＲ単位形態あたりのプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の用量は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物において、０．１２５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下の範囲、有利には、１．６ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下、１．８ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下、２．４ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下、３ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下、より有利には、４．５ｍｇ超２２．５ｍｇ以下、好ましくは、６ｍｇ超２２．５ｍｇ以下、１０ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下、１３ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下又は１５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下からなる群から選択される範囲である。
好ましくは、この実施形態によれば、抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置のための、ＥＲ製剤（徐放性組成物及び経皮治療システム、例えば、経皮パッチを含む）中のプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の単位形態あたりの用量は、忍容性に応じて（上記ドンペリドンと組み合わされて）４．５ｍｇ超４５ｍｇ以下、特に４．８ｍｇ以上４５ｍｇ以下又は６ｍｇ超４５ｍｇ以下、通常は１４．５ｍｇ以上２５ｍｇ以下又は１５ｍｇ以上２５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である量の範囲になる。
本発明はまた、以下の実施形態を含むが、これらに限定されない。
実施形態１
（Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（プラミペキソール）又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の有効１日用量と組み合わせて、その処置を必要とする患者におけるうつ病の処置に使用するためのドンペリドン。
（Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（プラミペキソール）又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の有効１日用量と組み合わせて、その処置を必要とする患者におけるうつ病の処置に使用するためのドンペリドン。
実施形態２
（Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（プラミペキソール）又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の前記有効１日用量が、０．３７５ｍｇ以上４５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である、実施形態１の使用のためのドンペリドン。
（Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（プラミペキソール）又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の前記有効１日用量が、０．３７５ｍｇ以上４５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である、実施形態１の使用のためのドンペリドン。
実施形態３
（Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（プラミペキソール）又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の前記有効１日用量が、１５ｍｇ以上２５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である、実施形態１の使用のためのドンペリドン。
（Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（プラミペキソール）又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の前記有効１日用量が、１５ｍｇ以上２５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である、実施形態１の使用のためのドンペリドン。
実施形態４
前記ドンペリドンが、医薬担体と、単位形態あたりの量が２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である前記ドンペリドンとを含む医薬組成物中に存在する状態で、前記プラミペキソールと組み合わされ、且つ
前記プラミペキソールが、単位形態あたりの量が０．１２５ｍｇ以上４５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価であるプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を、医薬担体又はビヒクルと混合された状態で含む医薬組成物中に存在する、実施形態１の使用のためのドンペリドン。
前記ドンペリドンが、医薬担体と、単位形態あたりの量が２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である前記ドンペリドンとを含む医薬組成物中に存在する状態で、前記プラミペキソールと組み合わされ、且つ
前記プラミペキソールが、単位形態あたりの量が０．１２５ｍｇ以上４５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価であるプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を、医薬担体又はビヒクルと混合された状態で含む医薬組成物中に存在する、実施形態１の使用のためのドンペリドン。
実施形態５
前記ドンペリドンが、
医薬担体又はビヒクル、及び
２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である量の前記ドンペリドン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と、０．１２５ｍｇ以上４５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である量のプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物との固定用量の組み合わせ
を含む医薬組成物中に存在する、実施形態１の使用のためのドンペリドン。
前記ドンペリドンが、
医薬担体又はビヒクル、及び
２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である量の前記ドンペリドン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と、０．１２５ｍｇ以上４５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である量のプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物との固定用量の組み合わせ
を含む医薬組成物中に存在する、実施形態１の使用のためのドンペリドン。
実施形態６
前記プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物が、７．５ｍｇ以上２５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である量で前記医薬組成物中に存在する、実施形態４又は５の使用のためのドンペリドン。
前記プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物が、７．５ｍｇ以上２５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である量で前記医薬組成物中に存在する、実施形態４又は５の使用のためのドンペリドン。
実施形態７
いずれの医薬組成物も投薬単位形態である、実施形態４～６のいずれかの使用のためのドンペリドン。
いずれの医薬組成物も投薬単位形態である、実施形態４～６のいずれかの使用のためのドンペリドン。
実施形態８
うつ病の処置に使用するための医薬組成物であって、
薬学的に許容可能な担体又はビヒクル、及び
ドンペリドン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と、プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物との固定用量の組み合わせ
を含む、前記医薬組成物。
うつ病の処置に使用するための医薬組成物であって、
薬学的に許容可能な担体又はビヒクル、及び
ドンペリドン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と、プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物との固定用量の組み合わせ
を含む、前記医薬組成物。
実施形態９
前記ドンペリドン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物が、２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である量で存在し、且つ、
前記プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物が、０．１２５ｍｇ以上４５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である量で存在する、実施形態８の医薬組成物。
前記ドンペリドン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物が、２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である量で存在し、且つ、
前記プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物が、０．１２５ｍｇ以上４５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である量で存在する、実施形態８の医薬組成物。
実施形態１０
前記担体又はビヒクルがＩＲ製剤用であり、
前記固定用量の組み合わせにおいて、
前記ドンペリドン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物が、２ｍｇ以上６０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である量で存在し、且つ、
前記プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物が、７．５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下又は７．５ｍｇ以上１２．５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である量で存在する、実施形態８の医薬組成物。
前記担体又はビヒクルがＩＲ製剤用であり、
前記固定用量の組み合わせにおいて、
前記ドンペリドン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物が、２ｍｇ以上６０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である量で存在し、且つ、
前記プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物が、７．５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下又は７．５ｍｇ以上１２．５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である量で存在する、実施形態８の医薬組成物。
実施形態１１
前記担体又はビヒクルがＥＲ製剤用であり、
前記固定用量の組み合わせにおいて、
前記ドンペリドン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物が、４ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である量で存在し、且つ、
前記プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物が、１５ｍｇ以上４５ｍｇ以下又は１５ｍｇ以上２５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である量で存在する、実施形態８の医薬組成物。
前記担体又はビヒクルがＥＲ製剤用であり、
前記固定用量の組み合わせにおいて、
前記ドンペリドン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物が、４ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である量で存在し、且つ、
前記プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物が、１５ｍｇ以上４５ｍｇ以下又は１５ｍｇ以上２５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である量で存在する、実施形態８の医薬組成物。
実施形態１２
以下の成分：
（ａ）２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である量のドンペリドン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物；及び
（ｂ）７．５ｍｇ以上４５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である量のプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を
医薬担体又はビヒクルと混合された状態で含む医薬組成物。
以下の成分：
（ａ）２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である量のドンペリドン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物；及び
（ｂ）７．５ｍｇ以上４５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である量のプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を
医薬担体又はビヒクルと混合された状態で含む医薬組成物。
実施形態１３
投薬単位形態である、実施形態８～１２のいずれかの医薬組成物。
投薬単位形態である、実施形態８～１２のいずれかの医薬組成物。
実施形態１４
プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と組み合わせた、うつ病を処置する医薬の調製のためのドンペリドンの使用。
プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と組み合わせた、うつ病を処置する医薬の調製のためのドンペリドンの使用。
実施形態１５
うつ病に罹患している患者を処置する方法であって、４ｍｇ以上１２０ｍｇ以下の１日用量（ドンペリドン塩基における１日用量）のドンペリドンを、０．３７５ｍｇ以上４５ｍｇ以下の１日用量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物における１日用量）のプラミペキソールと組み合わせて前記患者に投与することを含む、前記方法。
うつ病に罹患している患者を処置する方法であって、４ｍｇ以上１２０ｍｇ以下の１日用量（ドンペリドン塩基における１日用量）のドンペリドンを、０．３７５ｍｇ以上４５ｍｇ以下の１日用量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物における１日用量）のプラミペキソールと組み合わせて前記患者に投与することを含む、前記方法。
実施形態１６
前記プラミペキソールの１日用量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物における１日用量）が１５ｍｇ以上２５ｍｇ以下である、実施形態１５の方法。
前記プラミペキソールの１日用量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物における１日用量）が１５ｍｇ以上２５ｍｇ以下である、実施形態１５の方法。
詳細な説明
本発明は、有害事象の阻害剤としての成分（ａ）ドンペリドンと、パーキンソン病の運動症状の処置に承認されたプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大用量に対して最大１０倍、特に１．１倍以上４．７倍以下又は１．１倍以上１０倍以下と等価である１日用量の成分（ｂ）プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物との組み合わせに関する。上記組み合わせ（固定用量の組み合わせを含む）は、抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置に有用である。上記組み合わせ（固定用量の組み合わせを含む）はまた、抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置への使用のためでもある。
本発明は、有害事象の阻害剤としての成分（ａ）ドンペリドンと、パーキンソン病の運動症状の処置に承認されたプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大用量に対して最大１０倍、特に１．１倍以上４．７倍以下又は１．１倍以上１０倍以下と等価である１日用量の成分（ｂ）プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物との組み合わせに関する。上記組み合わせ（固定用量の組み合わせを含む）は、抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置に有用である。上記組み合わせ（固定用量の組み合わせを含む）はまた、抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置への使用のためでもある。
本発明はまた、プラミペキソールによるドーパミン作動性の末梢の有害事象の包括的阻害剤としての成分（ａ）ドンペリドンと、単独で投与された場合のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐量に対して１．１倍以上１０倍以下と等価である１日用量の成分（ｂ）プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物との組み合わせに関する。そのような１日用量には、単独で投与された場合のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐量に対して１．１倍以上１０倍以下の用量、単独で投与された場合のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐量に対して１．５倍以上１０倍以下の用量、単独で投与された場合のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐量に対して２．５倍以上１０倍以下の用量単独で投与された場合のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐量に対して３倍以上１０倍以下の用量、単独で投与された場合のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐量に対して４倍以上１０倍以下の用量、単独で投与された場合のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐量に対して６倍以上１０倍以下の用量が含まれるが、これらに限定されない。
特に、本発明は、その態様によれば、
・プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩の有効１日用量と組み合わせてドンペリドンを患者に投与することにより、抑うつ障害、例えば、ＭＤＤを処置する方法；
・１日用量の成分（ｂ）プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と組み合わせて、患者における抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置に使用するための成分（ａ）ドンペリドン；
・有効１日用量のプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩と組み合わせた（固定用量の組み合わせを含む）、患者における抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置のための医薬の調製のためのドンペリドンの使用；
・抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置のための医薬の調製のためのドンペリドンの使用であって、上記医薬が、有効成分として上記ドンペリドンと、別の有効成分としてプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩とを含む投与単位形態の医薬組成物からなる、上記使用；及び
・抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置におけるプラミペキソールの悪影響の阻害剤としてのドンペリドンの方法（又は使用）。
・プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩の有効１日用量と組み合わせてドンペリドンを患者に投与することにより、抑うつ障害、例えば、ＭＤＤを処置する方法；
・１日用量の成分（ｂ）プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と組み合わせて、患者における抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置に使用するための成分（ａ）ドンペリドン；
・有効１日用量のプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩と組み合わせた（固定用量の組み合わせを含む）、患者における抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置のための医薬の調製のためのドンペリドンの使用；
・抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置のための医薬の調製のためのドンペリドンの使用であって、上記医薬が、有効成分として上記ドンペリドンと、別の有効成分としてプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩とを含む投与単位形態の医薬組成物からなる、上記使用；及び
・抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置におけるプラミペキソールの悪影響の阻害剤としてのドンペリドンの方法（又は使用）。
本発明はまた、上記成分（ａ）ドンペリドン及び上記成分（ｂ）プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を、薬学的に許容可能な担体又はビヒクルと混合された状態で投薬単位形態の医薬組成物中に含む固定用量の組み合わせ（ａ／ｂ）に関する。この固定用量の組み合わせは、患者における抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置への使用に有用である。
具体的には、本発明は、薬学的に許容可能な担体又はビヒクル、及びドンペリドン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と、プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物との固定用量の組み合わせを含む、うつ病の処置に使用するための医薬組成物を提供する。
成分（ａ）ドンペリドン
ドンペリドン、５－クロロ－１－（１－［３－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロピル］ピペリジン－４－イル）－ｌＨ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン：
は、ドーパミン２受容体アンタゴニストである。化学受容器引き金帯並びに胃及び小腸の運動機能への影響を通じて制吐剤及び運動促進剤として作用し（Reddymasu et al. 2007）、そして、ＣＮＳに進入しないと考えられている（Brogden et al. 1982）。
ドンペリドン、５－クロロ－１－（１－［３－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロピル］ピペリジン－４－イル）－ｌＨ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン：
覚醒、自律神経及び内分泌の機能の尺度に関する、末梢作用性Ｄ２受容体アンタゴニストであるドンペリドン（１日用量４０ｍｇ）の同時投与の有無によるＤ２受容体アゴニストであるプラミペキソール（０．５ｍｇ／日の用量）の効果を検討する研究（Samuels et al. 2007）では、十分に高い濃度の薬物が血液脳関門を通過して、プラミペキソールの自律神経作用の一部に部分的に拮抗することが報告されている。特に、この報告は、目的の結果がプラミペキソール単独からのものである場合に、プラミペキソールと一緒にドンペリドンを使用することについての注意を投げかけている。
上記のように、ドンペリドンは、胃食道逆流及び／又は消化不良を伴う、機能的原因による胃排出遅延を改善するために、細胞増殖抑制及び放射線療法を受けている患者において制吐剤として中枢又は局所が原因である悪心及び嘔吐を制御するために、並びに上部消化管の放射線検査を容易にするために使用される。
本発明に従ってドンペリドンをプラミペキソールと組み合わせることによって、うつ病におけるプラミペキソールの効果量が、患者における基礎的な変性疾患プロセスを同時且つ安全に阻止してヒト対象にとって安全且つ許容可能と考えられる範囲となるプラミペキソールを使用することにより臨床的に重要になるだけでなく、プラミペキソールの用量を大幅に増やすことも可能である。
成分（ａ）ドンペリドンは、ドンペリドン塩基並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物からなる群から選択される。
ドンペリドンの薬学的に許容可能な塩の例示的な例には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２－ヒドロキシプロパン酸、２－オキソプロパン酸、プロパン二酸、ブタン二酸、（Ｚ）－２－ブテン二酸（フマル酸）、（Ｅ）－２－ブテン二酸（マレイン酸）、２－ヒドロキシブタン二酸、２，３－ジヒドロキシブタン二酸、２－ヒドロキシ－１，２，３－プロパントリカルボン酸、安息香酸、３－フェニル－２－プロペン酸、α－ヒドロキシベンゼン酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２－ヒドロキシ安息香酸、４－アミノ－２－ヒドロキシ安息香酸による酸付加塩が含まれる。これらの塩は、ＵＳ４，０６６，７７２に開示されており、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。溶媒和の溶媒は通常、水である。
ブタン二酸添加塩であるコハク酸ドンペリドン１：１は、ドンペリドンのバイオアベイラビリティ、特に摂食状態におけるドンペリドンのバイオアベイラビリティを改善し得、患者間の変動を低減し得、したがって、医薬用途に有利であるため、特に興味深い（Bruni et al. 2013）。また、ドンペリドン塩酸塩及びドンペリドンマレイン酸塩が特に有利である。ドンペリドン塩酸塩（Latha et al. 2012）及びドンペリドンマレイン酸塩（Shirisha et al.2017）がＴＤＤＳ製剤において提案されている。
本方法、使用及び組み合わせ（本発明の固定用量の組み合わせを含む）において、上記成分（ａ）ドンペリドンは、２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である単位形態あたりの量で存在し、４ｍｇ以上１２０ｍｇ以下の１日用量（ドンペリドン塩基における１日用量）で投与される。
成分（ｂ）プラミペキソールと組み合わせた、小児患者を含むうつ病に罹患している患者へのその投与のために、ドンペリドンは、有効成分として上記ドンペリドンを、医薬担体又はビヒクルと混合された状態で含む投薬単位形態の医薬組成物に調合される。
有利な成分（ａ）ドンペリドンは、ドンペリドン塩基、塩酸ドンペリドン、マレイン酸ドンペリドン及びコハク酸ドンペリドン（１：１）からなる群から選択される。
本発明によれば、ドンペリドンは、有効成分として、２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である単位形態あたりの量の上記ドンペリドンを、医薬担体又はビヒクルと混合された状態で含む医薬組成物中に存在し、４ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である１日用量で、０．３７５ｍｇ以上４５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価であるプラミペキソール１日用量と組み合わされて投与される。
上記のように、上記のドンペリドンの１日用量は、以下の「成分（ｂ）プラミペキソール」のセクションに記載されているように、一緒に投与されるプラミペキソールの１日用量に応じて変化し得る。
好ましくは、上記ドンペリドンは、ドンペリドン塩基、塩酸ドンペリドン、マレイン酸ドンペリドン及びコハク酸ドンペリドン（１：１）からなる群から選択される。
成分（ａ）として上記のドンペリドンを含む組成物は、プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩を０．１２５ｍｇ以上４５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である量で含む医薬組成物中の成分（ｂ）プラミペキソールと組み合わせてＰＭＮＤに罹患している患者に投与される。
成分（ｂ）プラミペキソールとの上記組み合わせにおいて、成分（ａ）ドンペリドンはまた、固定用量の組み合わせ（ａｂ）であってもよく、ここで、上記成分（ａ）ドンペリドンの量は、２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価であり、且つ、プラミペキソール二塩酸塩一水和物中の上記成分（ｂ）プラミペキソールの量は、０．１２５ｍｇ以上４５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である。
固定用量の組み合わせ（ａｂ）は、上記量の範囲の成分（ａ）ドンペリドンを有効成分として、以下の「成分（ｂ）プラミペキソール」のセクションに示されているように、有効量のプラミペキソールを第２の有効成分として含む。上記固定用量の組み合わせは、通常、抑うつ障害、例えば、ＭＤＤに罹患している患者に投与される医薬組成物中に存在する。
したがって、本発明は、医薬担体又はビヒクル、及びドンペリドン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と、プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物との固定用量の組み合わせを含む、うつ病の処置のための医薬組成物を提供する。
有利な実施形態によれば、本発明は、以下の成分：
（ａ）２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である量のドンペリドン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物；及び
（ｂ）０．１２５ｍｇ以上４５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である量のプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物
を医薬担体又はビヒクルと混合された状態で含む医薬組成物を提供する。通常、上記医薬組成物は投与単位形態である。上記医薬組成物は、うつ病の処置に有用であるか、又はうつ病の処置に使用するためのものである。
（ａ）２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である量のドンペリドン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物；及び
（ｂ）０．１２５ｍｇ以上４５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である量のプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物
を医薬担体又はビヒクルと混合された状態で含む医薬組成物を提供する。通常、上記医薬組成物は投与単位形態である。上記医薬組成物は、うつ病の処置に有用であるか、又はうつ病の処置に使用するためのものである。
本発明によれば、成分（ａ）ドンペリドンは、上記範囲における単位形態あたりの量、特に２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下、２ｍｇ以上１００ｍｇ以下、２ｍｇ以上８０ｍｇ以下、２ｍｇ以上６０ｍｇ以下、２ｍｇ以上４０ｍｇ以下、２ｍｇ以上３０ｍｇ以下又は２ｍｇ以上２０ｍｇ以下、通常は１０ｍｇ以上１００ｍｇ以下、１０ｍｇ以上８０ｍｇ以下、１０ｍｇ以上６０ｍｇ以下、１０ｍｇ以上４０ｍｇ以下、１０ｍｇ以上３０ｍｇ以下又は１０ｍｇ以上２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である単位形態あたりの量で、上記医薬組成物中に存在し得る。この組成物を使用して、ドンペリドンは、抑うつ障害、例えば、ＭＤＤに罹患している患者に、４ｍｇ以上１２０ｍｇ以下、特に４ｍｇ以上１００ｍｇ以下、４ｍｇ以上８０ｍｇ以下、４ｍｇ以上６０ｍｇ以下、４ｍｇ以上４０ｍｇ以下、４ｍｇ以上３０ｍｇ以下又は４ｍｇ以上２０ｍｇ以下、通常は１０ｍｇ以上１００ｍｇ以下、１０ｍｇ以上８０ｍｇ以下、１０ｍｇ以上６０ｍｇ以下、１０ｍｇ以上４０ｍｇ以下、１０ｍｇ以上３０ｍｇ以下又は１０ｍｇ以上２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である１日用量で投与される。
プラミペキソールは、上記範囲における単位形態あたりの量、特に、０．１２５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、１．５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、３ｍｇ以上４５ｍｇ以下、６ｍｇ以上４５ｍｇ以下、７．５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、１４．５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、１５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、２０ｍｇ超４５ｍｇ以下又は２０．２５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、通常は７．５ｍｇ以上２５ｍｇ以下、１５ｍｇ以上２５ｍｇ以下、２０ｍｇ超２５ｍｇ以下又は２０．２５ｍｇ以上２５ｍｇ以下と等価である単位形態あたりの量で、上記の医薬組成物中に存在する。
好ましくは、上記医薬組成物において、上記ドンペリドンは、ドンペリドン塩基、塩酸ドンペリドン、マレイン酸ドンペリドン及びコハク酸ドンペリドン（１：１）からなる群から選択され、且つ、成分（ｂ）プラミペキソールは、７．５ｍｇ以上２５ｍｇ以下の単位形態あたりの量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物における量）、特にＩＲ製剤では７．５ｍｇ以上１２．５ｍｇ以下又はＥＲ製剤では１５ｍｇ以上２５ｍｇ以下の量で存在する。単位形態あたりの特定の成分（ｂ）プラミペキソールの量は、以下の「成分（ｂ）プラミペキソール」のセクションに記載されている。
上記固定用量の組み合わせ（ａｂ）における成分（ｂ）プラミペキソールの１日用量は、以下の「成分（ｂ）プラミペキソール」のセクションに記載されている。
成分（ｂ）プラミペキソール
定義に記載されているように、「プラミペキソール」という用語は、一般に、遊離塩基（プラミペキソール）又はその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物としての（Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンを表す（プラミペキソール塩基及びプラミペキソール二塩酸塩一水和物を含む）。それらの単位形態あたりの用量及びそれらの１日用量は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物の当量として表される。
定義に記載されているように、「プラミペキソール」という用語は、一般に、遊離塩基（プラミペキソール）又はその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物としての（Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンを表す（プラミペキソール塩基及びプラミペキソール二塩酸塩一水和物を含む）。それらの単位形態あたりの用量及びそれらの１日用量は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物の当量として表される。
プラミペキソールの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物もまた、本発明に含まれる。
６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミンの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の例示的な例は、無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、グリコール酸、シュウ酸、コハク酸、乳酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、２－アセトキシ安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸（イセチオン）酸、ｐ－トルエンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－アミノベンゼンスルホン酸（スルファニル）酸、２，６－ナフタレンジスルホン酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸及びパモ（エンボン）酸から誘導される。溶媒和の溶媒は通常、水である。
プラミペキソール及びその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の中で、市販のプラミペキソール二塩酸塩一水和物が好ましいが、プラミペキソール塩基は、ある状況、例えば経皮治療システムにおいて好ましく使用され得る。ＷＯ２０１２／０１４０６０４及びＷＯ２００８／１２２６３８（これらのそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示されているプラミペキソール二塩酸塩一水和物を含む安定な医薬組成物並びにＵＳ８，３９９，０１６（その内容は参照により全体が本明細書に組み込まれる）に開示されているプラミペキソール二塩酸塩一水和物を含む徐放性組成物は、抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置のためにドンペリドンと組み合わせて使用するのに有用であり得る。
定義に記載されているように、プラミペキソールの有効１日用量は、少なくともＰＤの処置に承認されたプラミペキソール二塩酸塩一水和物の１日用量と等価である用量である。上記の承認された１日用量は０．３７５ｍｇ以上４．５ｍｇ以下である。しかしながら、本発明によれば、ドンペリドンと上記プラミペキソールとの組み合わせは、パーキンソン病の処置に承認された１日用量と同量のプラミペキソール二塩酸塩一水和物の投与を、悪影響なしに可能にするだけでなく、上記の承認された１日用量よりも高く、そして、はるかに高い１日用量のプラミペキソール二塩酸塩一水和物の投与を可能にする。例えば、プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩の用量は、パーキンソン病の症状（例えば、運動症状）の処置のための最大推奨用量に対して最大１０倍、最大４．７倍又は１．１倍以上１０倍以下と等価である１日用量であり得る。
プラミペキソールの有効１日用量はまた、ＰＤの症状（例えば、運動症状）の処置に使用されるプラミペキソール二塩酸塩一水和物の少なくとも最大耐量と等価である用量であり得る。例えば、プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩の有効１日用量は、単独で投与された場合のうつ病の処置のために使用されるプラミペキソール二塩酸塩一水和物の少なくとも最大耐量と等価である用量に対して１．１倍以上１０倍以下と等価である１日用量であり得る。そのような有効１日用量には、単独で投与された場合のうつ病の処置に使用されるプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大耐量に対して１．１倍以上１０倍以下の用量と等価である用量、単独で投与された場合のうつ病の処置に使用されるプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大耐量に対して１．５倍以上１０倍以下の用量と等価である用量、単独で投与された場合のうつ病の処置に使用されるプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大耐量に対して２．５倍以上１０倍以下の用量と等価である用量、単独で投与された場合のうつ病の処置に使用されるプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大耐量に対して３倍以上１０倍以下の用量と等価である用量、単独で投与された場合のうつ病の処置に使用されるプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大耐量に対して４倍以上１０倍以下の用量と等価である用量、及び単独で投与された場合のうつ病の処置に使用されるプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大耐量に対して６倍以上１０倍以下の用量と等価である用量が含まれるが、これらに限定されない。
上記の「成分（ａ）ドンペリドン」のセクションに記載されているように、ドンペリドンと組み合わせた抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置のために、プラミペキソールは、０．１２５ｍｇ以上４５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である量の上記プラミペキソールを医薬担体又はビヒクルと混合された状態で含む医薬組成物に調合される。上記組成物は、上記処置を必要とする患者に、０．３７５ｍｇ以上４５ｍｇ以下の１日用量で、４ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である１日用量のドンペリドンと組み合わせて投与される。
特に、上記のドンペリドンとの組み合わせにおいて、プラミペキソールは、抑うつ障害、例えば、ＭＤＤに罹患している患者（小児患者を含む）に、忍容性に応じて（ドンペリドンとの組み合わせにおける）、プラミペキソール二塩酸塩一水和物の０．３７５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、４．５ｍｇ超４５ｍｇ以下、５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、６ｍｇ超４５ｍｇ以下、１０ｍｇ以上４５ｍｇ以下、１３ｍｇ以上４５ｍｇ以下、１５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、１５ｍｇ以上２５ｍｇ以下、２０ｍｇ超２５ｍｇ以下又は２０．２５ｍｇ以上２５ｍｇ以下、通常は０．３７５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下、４．５ｍｇ超２２．５ｍｇ以下、６ｍｇ超２２．５ｍｇ以下、１０ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下、１３ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下、１５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下、２０ｍｇ超２２．５ｍｇ以下又は２０．２５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下と等価である１日用量で投与され得る。
上記医薬組成物は、通常、０．１２５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、７．５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、２０ｍｇ超４５ｍｇ以下又は２０．１２５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、通常は７．５ｍｇ以上２５ｍｇ以下、１５ｍｇ以上２５ｍｇ以下、２０ｍｇ超２５ｍｇ以下又は２０．２５ｍｇ以上２５ｍｇ以下と等価であるＩＲ形態又はＥＲ形態あたりの量（滴定期間中に使用される低用量を含む）の上記プラミペキソールを含む投与単位形態である。有利には、ＩＲ形態又はＥＲ形態あたりの上記量は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物の４．５ｍｇ超４５ｍｇ以下、６ｍｇ超４５ｍｇ以下、１０ｍｇ以上４５ｍｇ以下、１３ｍｇ以上４５ｍｇ以下又は１５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、通常は１５ｍｇ以上２５ｍｇ以下又は２０．２５ｍｇ以上２５ｍｇ以下である。
特に、上記医薬組成物において、成分（ｂ）は、有効成分としてプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩を、ＩＲ製剤中に０．１２５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下、１．５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下、３ｍｇ超２２．５ｍｇ以下、５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下、６．５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下又は７．５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下、通常は７．５ｍｇ以上１２．２５ｍｇ以下、１０ｍｇ超１２．２５ｍｇ以下又は１０．１２５ｍｇ以上１２．５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である単位形態あたりの量で含むか、或いは、ＥＲ製剤中に０．３７５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、４．５ｍｇ超４５ｍｇ以下、５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、６ｍｇ超４５ｍｇ以下、１０ｍｇ以上４５ｍｇ以下、１３ｍｇ以上４５ｍｇ以下又は１５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、通常は１５ｍｇ以上２５ｍｇ以下、２０ｍｇ超２５ｍｇ以下、２０．２５ｍｇ以上２５ｍｇ以下又は２０．２５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である単位形態あたりの量を含む。単位形態あたりの上記量は、滴定期間中に上記単位形態を使用するための少量を含む。
好ましい実施形態において、高プラミペキソール用量による抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置を提供するために、本発明は、医薬担体又はビヒクルと混合された状態で、有効成分としてプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を、７．５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、１２．５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、１５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、１５ｍｇ以上３０ｍｇ以下、１５ｍｇ以上２５ｍｇ以下又は１５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である単位形態あたりの量で含む投薬単位形態の医薬組成物を提供する。
この好ましい実施形態によれば、上記医薬組成物は、有効成分としてプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を、７．５ｍｇ以上２５ｍｇ以下、特にＩＲ製剤では７．５ｍｇ以上１２．５ｍｇ以下、又はＥＲ製剤では１５ｍｇ以上２５ｍｇ以下と等価である単位形態あたりの量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物における量）で含む。
有利なことに、この好ましい実施形態によれば、上記医薬組成物は、有効成分としてプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を、ＩＲ製剤では１０．１２５ｍｇ以上１２．５ｍｇ以下、又はＥＲ製剤では２０．２５ｍｇ以上２５ｍｇ以下と等価である単位形態あたりの量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物における量）で含み得る。
上記のように、ドンペリドンは、プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と組み合わせて、プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の治療上有効で副作用を最小限に抑えた１日用量を維持することによって、抑うつ障害、例えば、ＭＤＤに罹患している患者を処置するために使用され得る。
上記ドンペリドン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と、上記プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物との同時投与を提供するために、本発明はまた、医薬担体又はビヒクルと混合された状態で、ドンペリドン又はその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物と、プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物とを有効成分として含む投薬単位形態の医薬組成物を含む固定用量の組み合わせを提供する。
ドンペリドン／プラミペキソールの固定用量の組み合わせについては、以下の「医薬組成物」のセクションで説明する。
本発明の第一の態様
第１の態様によれば、本発明は、抑うつ障害に罹患している患者において、上記患者にドンペリドンをプラミペキソールとともに同時に投与することにより、抑うつ障害、例えば、ＭＤＤを安全に処置する方法を含む。
第１の態様によれば、本発明は、抑うつ障害に罹患している患者において、上記患者にドンペリドンをプラミペキソールとともに同時に投与することにより、抑うつ障害、例えば、ＭＤＤを安全に処置する方法を含む。
より具体的には、本発明は、抑うつ障害、例えば、ＭＤＤに罹患している患者を処置する方法であって、上記処置を必要とする患者に、有効量の上記ドンペリドンを有効１日用量のプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩と組み合わせて、投与することを含む、上記方法を提供する。
好ましい実施形態によれば、
上記ドンペリドンは、「成分（ａ）ドンペリドン」のセクションに記載されている１日用量で投与され、且つ、
上記プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物は、「成分（ｂ）プラミペキソール」のセクションに上記されている１日用量で投与される。
上記ドンペリドンは、「成分（ａ）ドンペリドン」のセクションに記載されている１日用量で投与され、且つ、
上記プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物は、「成分（ｂ）プラミペキソール」のセクションに上記されている１日用量で投与される。
本発明の方法を実施する際に、ドンペリドンの１日用量は、胃食道逆流及び／又は消化不良を伴う、機能的原因による胃排出遅延を改善するために、細胞増殖抑制及び放射線療法を受けている患者において制吐剤として中枢又は局所が原因である悪心及び嘔吐を制御するために、並びに上部消化管の放射線検査を容易にするために推奨される量と少なくとも同じくらい高い。上記１日用量は、４ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である。
プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の１日用量は、滴定期間中に使用される１日用量を含めて、０．３７５ｍｇ以上４５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である。
好ましくは、上記組み合わせにおいて、上記ドンペリドンは、ドンペリドン塩基、塩酸ドンペリドン、マレイン酸ドンペリドン又はコハク酸ドンペリドン（１：１）であり、上記プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物である。
特に、上記組み合わせにおける上記ドンペリドンは、４ｍｇ以上１２０ｍｇ以下の有効１日用量のドンペリドン塩基であり、且つ、上記プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物は、４．５ｍｇ超４５ｍｇ以下、５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、６ｍｇ超４５ｍｇ以下、１０ｍｇ以上４５ｍｇ以下、１３ｍｇ以上４５ｍｇ以下又は１５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、通常は１５ｍｇ以上２５ｍｇ以下、２０ｍｇ超２５ｍｇ以下、２０．２５ｍｇ以上２５ｍｇ以下、１５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下、２０ｍｇ超２２．５ｍｇ及び２０．２５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下からなる群から選択される範囲の有効１日用量のプラミペキソール二塩酸塩一水和物である。
本発明の方法を実施する際に、上記ドンペリドンと、上記プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物とは、それぞれが医薬担体又はビヒクルと混合された状態で、上記ドンペリドンと、上記プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物とをそれぞれ含む投薬単位形態の医薬組成物に調合される。
上記ドンペリドンと、上記プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物とはまた、固定用量の組み合わせであり得、医薬担体又はビヒクルと混合された状態で、上記ドンペリドンの単位形態あたりの有効量と、上記プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の単位形態あたりの有効量とを含む投薬単位形態の医薬組成物に共に調合されてもよい。この固定用量の組み合わせは、本発明の第４の態様において本明細書の以下に記載される。
上記ドンペリドン及び上記プラミペキソールの単位形態あたりの用量は、それぞれ、上記の「成分（ａ）ドンペリドン」及び「成分（ｂ）プラミペキソール」のセクションに記載されている。
特に、上記医薬組成物において、上記ドンペリドンは、２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下の単位形態あたりの量で存在する。
上記医薬組成物において、上記プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物は、０．１２５ｍｇ以上４５ｍｇ以下又は０．１２５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である単位形態あたりの量で存在する。
特に、上記医薬組成物の上記ドンペリドン有効成分は、２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である単位形態あたりの量のドンペリドン塩基、塩酸ドンペリドン、マレイン酸ドンペリドン及びコハク酸ドンペリドン（１：１）からなる群から選択される。
単位形態あたりの上記プラミペキソール用量は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物の０．１２５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、４．５ｍｇ超４５ｍｇ以下、５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、６ｍｇ超４５ｍｇ以下、７．５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、１０ｍｇ以上４５ｍｇ以下、１３ｍｇ以上４５ｍｇ以下及び１５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、通常は７．５ｍｇ以上２５ｍｇ以下、１５ｍｇ以上２５ｍｇ以下、２０ｍｇ超２５ｍｇ以下、２０．２５ｍｇ以上２５ｍｇ以下、７．５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下、１５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下、２０ｍｇ超２２．５ｍｇ以上及び２０．２５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下からなる群から選択される範囲と等価である単位形態あたりの量からなるか、又はそれを含む。
一実施形態によれば、本発明の方法において、ドンペリドンはドンペリドン塩基であり、且つ、プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物は、ＰＤの症状（例えば、運動症状）の緩和に承認されたプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大推奨用量に対して最大１０倍、特に１．１倍以上４．７倍以下又は１．１倍以上１０倍以下と等価である１日用量で投与される。
別の実施形態によれば、本発明の方法において、ドンペリドンはドンペリドン塩基であり、且つ、プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩又若しくは溶媒和物は、単独で投与された場合のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大耐量の１．１倍以上１０倍以下の用量と等価である１日用量で投与される。そのような１日用量には、単独で投与された場合のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大耐量の１．１倍以上１０倍以下の用量と等価である１日用量、単独で投与された場合のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大耐量の１．５倍以上１０倍以下の用量と等価である１日用量、単独で投与された場合のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大耐量の２．５倍以上１０倍以下の用量と等価である１日用量、単独で投与された場合のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大耐量の３倍以上１０倍以下の用量と等価である１日用量、単独で投与された場合のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大耐量の４倍以上１０倍以下の用量と等価である１日用量、及び単独で投与された場合のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大耐量の６倍以上１０倍以下の用量と等価である１日用量が含まれるが、これらに限定されない。
この実施形態によれば、上記方法（又は使用）において、上記の有効１日用量の上記ドンペリドン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物は、４．５ｍｇ超４５ｍｇ以下、４．５ｍｇ超２５ｍｇ以下、２０ｍｇ超２５ｍｇ以下又は４．５ｍｇ超２２．５ｍｇ以下、通常は６ｍｇ超２２．５ｍｇ以下、１０ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下、１３ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下又は１５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である１日用量のプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と組み合わせて、上記患者に投与される。
本発明の第２の態様
第２の態様によれば、本発明は、プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と組み合わせて、その処置を必要とする患者における抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置に使用するためのドンペリドンを提供する。
第２の態様によれば、本発明は、プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と組み合わせて、その処置を必要とする患者における抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置に使用するためのドンペリドンを提供する。
特に、本発明のこの第２の態様は、パーキンソン病の症状（例えば、運動症状）の緩和に推奨されるプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大１日用量に対して、最大１０倍、特に１．１倍以上４．７倍以下又は１．１倍以上１０倍以下の用量レベル（プラミペキソール二塩酸塩一水和物における用量レベル）のプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と組み合わせて、患者における抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置に使用するための（ａ）ドンペリドンを提供する。
「成分（ａ）ドンペリドン」のセクションに記載されているドンペリドンは、本発明のこの第２の態様によれば、通常、投薬単位形態において使用可能である。
特に、本発明のこの第２の態様は、その処置を必要としている患者における抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置のためのドンペリドンであって、上記ドンペリドンが、２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である単位形態あたりの量であり、０．３７５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、通常は１５ｍｇ以上２５ｍｇ以下又は１５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である上記プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の１日用量（滴定期間中に使用される低容量を含む）と組み合わされて使用される、上記ドンペリドンを提供する。
本発明のこの第２の態様による使用の場合、ドンペリドンの１日用量は、胃食道逆流及び／又は消化不良を伴う、機能的原因による胃排出遅延を改善するために、細胞増殖抑制及び放射線療法を受けている患者において制吐剤として中枢又は局所が原因である悪心及び嘔吐を制御するために、並びに上部消化管の放射線検査を容易にするために示される量と少なくとも同じくらい高い。上記１日用量は、２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下の範囲になる。
本発明による、抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置のためのその使用のために、「成分（ａ）ドンペリドン」セクションに記載されるように、上記の有効１日用量でのドンペリドンが、「成分（ｂ）プラミペキソール」のセクションに記載されるように、上記の有効１日用量でのプラミペキソールと組み合わせて、その処置を必要とする患者に投与される。
通常、この第２の態様によるその使用のために、本発明は、有効成分として上記ドンペリドンを医薬担体又はビヒクルと混合された状態で含む医薬組成物中に存在し、患者における抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置に使用するための成分（ａ）ドンペリドンであって、成分（ｂ）プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と組み合わされる、上記成分（ａ）ドンペリドンを提供する。ここで、上記成分（ｂ）は、パーキンソン病の運動症状（例えば、運動症状）の緩和に推奨されるプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大１日用量に対して最大１０倍、最大４．７倍又は１．１倍以上１０倍以下と等価である１日用量で上記患者に投与されるための、医薬担体又はビヒクルと混合された状態で医薬組成物中に存在する。
この第２の態様による別の使用として、本発明は、有効成分として上記ドンペリドンを医薬担体又はビヒクルと混合された状態で含む医薬組成物中に存在し、患者における抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置に使用するための成分（ａ）ドンペリドンであって、成分（ｂ）プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と組み合わされる、上記成分（ａ）ドンペリドンを提供する。ここで、上記成分（ｂ）は、単独で投与された場合のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大耐量に対して１．１倍以上１０倍以下の用量と等価である１日用量で上記患者に投与されるための、医薬担体又はビヒクルと混合された状態で医薬組成物中に存在する。そのような１日用量には、単独で投与された場合のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大耐量の１．１倍以上１０倍以下の用量と等価である１日用量、単独で投与された場合のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大耐量の１．５倍以上１０倍以下の用量と等価である１日用量、単独で投与された場合のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大耐量の２．５倍以上１０倍以下の用量と等価である１日用量、単独で投与された場合のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大耐量の３倍以上１０倍以下の用量と等価である１日用量、単独で投与された場合のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大耐量の４倍以上１０倍以下の用量と等価である１日用量、及び単独で投与された場合のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大耐量の６倍以上１０倍以下の用量と等価である１日用量が含まれるが、これらに限定されない。
投薬単位形態の上記医薬組成物は、医薬担体又はビヒクルと混合された状態で、２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である量で上記成分（ａ）ドンペリドンを含み、且つ、ＰＤの症状（例えば、運動症状）の緩和のために承認された１日用量に対して最大１０倍、最大４．７倍又は１．１倍以上１０倍以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物における用量の成分（ｂ）プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と組み合わせて、患者における抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置に使用するためのものである。
投薬単位形態の上記医薬組成物は、医薬担体又はビヒクルと混合された状態で、２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である量で上記成分（ａ）ドンペリドンを含み、且つ、単独で投与された場合のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大耐量に対して１．１倍以上１０倍以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物における用量の成分（ｂ）プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と組み合わせて、患者における抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置に使用するためのものである。そのような用量には、単独で投与された場合のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大耐量の１．１倍以上１０倍以下の用量と等価である１日用量、単独で投与された場合のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大耐量の１．５倍以上１０倍以下の用量と等価である１日用量、単独で投与された場合のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大耐量の２．５倍以上１０倍以下の用量と等価である１日用量、単独で投与された場合のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大耐量の３倍以上１０倍以下の用量と等価である１日用量、単独で投与された場合のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大耐量の４倍以上１０倍以下の用量と等価である１日用量、及び単独で投与された場合のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大耐量の６倍以上１０倍以下の用量と等価である１日用量が含まれるが、これらに限定されない。
一実施形態によれば、２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である単位形態あたりの量の上記ドンペリドンは、プラミペキソールと組み合わせて、患者における抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置に使用するためのものであり、且つ、０．３７５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、４．５ｍｇ超４５ｍｇ以下、６ｍｇ超４５ｍｇ以下、１０ｍｇ以上４５ｍｇ以下、１３ｍｇ以上４５ｍｇ以下又は１５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、通常は１５ｍｇ以上２５ｍｇ以下、２０ｍｇ超２５ｍｇ以下、２０．２５ｍｇ以上２５ｍｇ以下又は１５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である１日用量で上記患者に投与するための、０．１２５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、４．５ｍｇ超４５ｍｇ以下、６ｍｇ超４５ｍｇ以下、７．５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、１０ｍｇ以上４５ｍｇ以下、１３ｍｇ以上４５ｍｇ以下又は１５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、通常は７．５ｍｇ以上２５ｍｇ以下又は７．５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である単位形態あたりの量の上記プラミペキソールを含む投薬単位形態の医薬組成物中に存在する。
特に、上記ドンペリドンは、２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である単位形態あたりの量のドンペリドン塩基、塩酸ドンペリドン、マレイン酸ドンペリドン及びコハク酸ドンペリドン（１：１）からなる群から選択される。
プラミペキソールは、上記組み合わせにおいて、「成分（ｂ）プラミペキソール」のセクションに記載されるように、単位形態あたりの量で、ＩＲ形態又はＥＲ形態の医薬組成物に調合され得、ドンペリドンと組み合わされて、上記の１日用量において、ＩＲ製剤では１日２～３回又はＥＲ製剤では１日１回投与され得る。
本発明の第３の態様
この第３の態様によれば、本発明は、プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と組み合わせた、その処置を必要とする患者において抑うつ障害、例えば、ＭＤＤを処置する医薬の調製のためのドンペリドンの使用を提供する。
この第３の態様によれば、本発明は、プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と組み合わせた、その処置を必要とする患者において抑うつ障害、例えば、ＭＤＤを処置する医薬の調製のためのドンペリドンの使用を提供する。
本発明のこの第３の態様は、ＰＤの症状（例えば、運動症状）の緩和のために承認された１日用量に対して最大１０倍、特に１．１倍以上４．７倍以下又は１．１倍以上１０倍以下の１日用量で（プラミペキソール二塩酸塩一水和物における１日用量）成分（ｂ）プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と組み合わせた、患者において抑うつ障害、例えば、ＭＤＤを処置する医薬であって、有効成分として２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である量の上記ドンペリドンを、医薬担体又はビヒクルと混合された状態で含む医薬組成物からなる上記医薬の調製のための上記成分（ａ）ドンペリドンの使用を提供する。
本発明のこの第３の態様はまた、単独で投与された場合のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大耐量に対して１．１倍以上１０倍以下の１日用量で（プラミペキソール二塩酸塩一水和物における１日用量）成分（ｂ）プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と組み合わせた、患者において抑うつ障害、例えば、ＭＤＤを処置する医薬であって、有効成分として２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である量の上記ドンペリドンを、医薬担体又はビヒクルと混合された状態で含む医薬組成物からなる上記医薬の調製のための上記成分（ａ）ドンペリドンの使用を提供する。そのような１日用量には、単独で投与された場合のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大耐量の１．１倍以上１０倍以下の用量と等価である１日用量、単独で投与された場合のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大耐量の１．５倍以上１０倍以下の用量と等価である１日用量、単独で投与された場合のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大耐量の２．５倍以上１０倍以下の用量と等価である１日用量、単独で投与された場合のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大耐量の３倍以上１０倍以下の用量と等価である１日用量、単独で投与された場合のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大耐量の４倍以上１０倍以下の用量と等価である１日用量、及び単独で投与された場合のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大耐量の６倍以上１０倍以下の用量と等価である１日用量が含まれるが、これらに限定されない。
この使用のために、上記ドンペリドンは、投薬単位形態の医薬組成物に存在するプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と組み合わせて、抑うつ障害、例えば、ＭＤＤに罹患している患者に投与される投薬単位形態の医薬組成物からなるか又はそれを含む医薬に調合される。
患者における抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置に使用するための医薬組成物の組み合わせからなる、又はそれらを含む上記医薬は、通常、ＩＲ製剤又はＥＲ製剤中の投与単位形態であり、上記医薬組成物のそれぞれは、
（ａ）医薬担体又はビヒクルと混合されているドンペリドン、並びに／或いは
（ｂ）医薬担体又はビヒクルと混合されている上記プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、或いは
（ａ／ｂ）前記ドンペリドン及び前記プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を医薬担体又はビヒクルと混合された状態で含む固定用量の組み合わせにおける、上記ドンペリドンと上記プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物との両方
を含み得る。
（ａ）医薬担体又はビヒクルと混合されているドンペリドン、並びに／或いは
（ｂ）医薬担体又はビヒクルと混合されている上記プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物、或いは
（ａ／ｂ）前記ドンペリドン及び前記プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を医薬担体又はビヒクルと混合された状態で含む固定用量の組み合わせにおける、上記ドンペリドンと上記プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物との両方
を含み得る。
医薬組成物の組み合わせからなる、又はそれらを含むこれらの医薬は、患者における抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置への使用に有用であり、各医薬組成物は、成分（ａ）及び／若しくは成分（ｂ）、又は（ａ／ｂ）固定用量の組み合わせを含む。
したがって、本発明のこの第３の態様は、０．３７５ｍｇ以上４５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である１日用量で患者に投与するための０．１２５ｍｇ以上４５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である単位形態あたりの量の上記プラミペキソールを医薬担体又はビヒクルと混合された状態で含む投薬単位形態の医薬組成物中に存在するプラミペキソールと組み合わせた、その処置を必要とする患者において抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置のための（使用のための）、２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である単位形態あたりの量の上記ドンペリドンを、医薬担体又はビヒクルと混合されている有効成分として含む投薬単位形態の医薬組成物の調製のためのドンペリドンの使用を提供する。
上記のように、上記のプラミペキソールの用量範囲（１日及び単位形態あたり）には、滴定期間中に使用される低用量が含まれる。
特に、上記医薬の組み合わせにおいて、
（ａ）上記ドンペリドンは、２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である単位形態あたりの量で上記組成物中に存在し、且つ、
（ｂ）上記成分（ｂ）プラミペキソールは、０．３７５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、好ましくは４．５ｍｇ超４５ｍｇ以下、６ｍｇ超４５ｍｇ以下、１０ｍｇ以上４５ｍｇ以下、１３ｍｇ以上４５ｍｇ以下又は１５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、通常は１５ｍｇ以上２５ｍｇ以下、２０ｍｇ超２５ｍｇ以下又は２０．２５ｍｇ以上２５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である１日用量で投与するための、０．１２５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、４．５ｍｇ超４５ｍｇ以下、６ｍｇ超４５ｍｇ以下、７．５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、１０ｍｇ以上４５ｍｇ以下、１３ｍｇ以上４５ｍｇ以下又は１５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、通常は７．５ｍｇ以上２５ｍｇ以下、１５ｍｇ以上２５ｍｇ以下、２０ｍｇ超２５ｍｇ以下又は２０．２５ｍｇ以上２５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である単位形態あたりの量で上記組成物中に存在する。
（ａ）上記ドンペリドンは、２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である単位形態あたりの量で上記組成物中に存在し、且つ、
（ｂ）上記成分（ｂ）プラミペキソールは、０．３７５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、好ましくは４．５ｍｇ超４５ｍｇ以下、６ｍｇ超４５ｍｇ以下、１０ｍｇ以上４５ｍｇ以下、１３ｍｇ以上４５ｍｇ以下又は１５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、通常は１５ｍｇ以上２５ｍｇ以下、２０ｍｇ超２５ｍｇ以下又は２０．２５ｍｇ以上２５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である１日用量で投与するための、０．１２５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、４．５ｍｇ超４５ｍｇ以下、６ｍｇ超４５ｍｇ以下、７．５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、１０ｍｇ以上４５ｍｇ以下、１３ｍｇ以上４５ｍｇ以下又は１５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、通常は７．５ｍｇ以上２５ｍｇ以下、１５ｍｇ以上２５ｍｇ以下、２０ｍｇ超２５ｍｇ以下又は２０．２５ｍｇ以上２５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である単位形態あたりの量で上記組成物中に存在する。
この第３の態様の実施形態によれば、本発明は、成分として、
成分（ａ）：２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である単位形態あたりの量のドンペリドンを有効成分として、医薬担体又はビヒクルと混合された状態で含む投薬単位形態の医薬組成物中のドンペリドン；及び
成分（ｂ）：０．１２５ｍｇ以上４５ｍｇ以下又は０．１２５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である単位形態あたりの量のプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を有効成分として、医薬担体又はビヒクルと混合された状態で含む投薬単位形態の医薬組成物中のプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物
を含む医薬的な組み合わせからなるか、又はそれを含む医薬を提供する。
成分（ａ）：２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である単位形態あたりの量のドンペリドンを有効成分として、医薬担体又はビヒクルと混合された状態で含む投薬単位形態の医薬組成物中のドンペリドン；及び
成分（ｂ）：０．１２５ｍｇ以上４５ｍｇ以下又は０．１２５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である単位形態あたりの量のプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を有効成分として、医薬担体又はビヒクルと混合された状態で含む投薬単位形態の医薬組成物中のプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物
を含む医薬的な組み合わせからなるか、又はそれを含む医薬を提供する。
本発明のこの第３の態様による医薬的な組み合わせは、抑うつ障害、例えば、ＭＤＤに罹患している患者に、当技術分野で使用又は既知の１日用量よりも高い治療効果を有する安全で効果的なプラミペキソールの１日用量であって、各患者における上記抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの症状に対するこれまで達成されていない処置又は軽減のための１日用量を見出し採用することを目的として投与可能である。通常、成分（ａ）及び成分（ｂ）は、抑うつ障害、例えば、ＭＤＤに罹患している上記患者に同時に又は順次に投与される。
好ましくは、上記ドンペリドンは、２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である単位形態あたりの量のドンペリドン塩基、塩酸ドンペリドン、マレイン酸ドンペリドン及びコハク酸ドンペリドン（１：１）からなる群から選択される。
医薬組成物において、成分（ｂ）プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物は、０．１２５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、特に４．５ｍｇ超４５ｍｇ以下、６ｍｇ超４５ｍｇ以下、７．５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、１０ｍｇ以上４５ｍｇ以下、１３ｍｇ以上４５ｍｇ以下又は１５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、通常は７．５ｍｇ以上２５ｍｇ以下、２０ｍｇ超２５ｍｇ以下又は２０．２５ｍｇ以上２５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である単位形態あたりの量である。
特に、抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置のための、ＩＲ単位形態あたりのプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の用量は、安全性及び忍容性（ドンペリドンとの組み合わせ）に応じて、０．１２５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下、１．５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下、３ｍｇ超２２．５ｍｇ以下、５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下、６．５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下、７．５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下又は１０ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下、通常は７．５ｍｇ以上１２．５ｍｇ以下、１０ｍｇ超１２．５ｍｇ以下又は１０．１２５ｍｇ以上１２．５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である量の範囲である。
抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置のための、ＥＲ製剤（例えば、徐放性組成物及び経皮治療システム（例えば、経皮パッチ））中のプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の単位形態あたりの用量は、忍容性（上記ドンペリドンとの組み合わせ）に応じて、０．３７５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、６ｍｇ超４５ｍｇ以下、１０ｍｇ以上４５ｍｇ以下、１３ｍｇ以上４５ｍｇ以下又は１５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、通常は１５ｍｇ以上２５ｍｇ以下、２０ｍｇ超２５ｍｇ以下又は２０．２５ｍｇ以上２５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である量の範囲である。
一実施形態によれば、医薬組成物において、成分（ｂ）プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物は、０．１２５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下、特に０．１２５ｍｇ以上１．６ｍｇ未満、１．６ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下、４．５ｍｇ超２２．５ｍｇ以下、６ｍｇ超２２．５ｍｇ以下又は７．５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である単位形態あたりの量である。
特に、抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置のための、ＩＲ単位形態あたりのプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の用量は、安全性及び忍容性（ドンペリドンとの組み合わせ）に応じて、プラミペキソール二塩酸塩一水和物の０．１２５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下、通常は７．５ｍｇ以上１２．５ｍｇ以下、１０ｍｇ超１２．５ｍｇ以下及び１０．１２５ｍｇ以上１２．５ｍｇ以下；又はプラミペキソール二塩酸塩一水和物の１．６ｍｇ以上１０．５ｍｇ以下、１．８ｍｇ以上１０．５ｍｇ以下、２．４ｍｇ以上１０．５ｍｇ以下、３ｍｇ以上１０．５ｍｇ以下及び７．５ｍｇ以上１０．５ｍｇ以下からなる群から選択される量の範囲（プラミペキソール二塩酸塩一水和物における量の範囲）である。
この実施形態による、抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置のための、ＥＲ製剤（例えば、徐放性組成物及び経皮治療システム（例えば、経皮パッチ））中のプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の単位形態あたりの用量は、忍容性（上記ドンペリドンとの組み合わせ）に応じて、プラミペキソール二塩酸塩一水和物の０．１２５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、通常は１５ｍｇ以上２５ｍｇ以下、２０ｍｇ超２５ｍｇ以下及び２０．２５ｍｇ以上２５ｍｇ以下；又は４．５ｍｇ超２２．５ｍｇ以下、４．８ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下、６ｍｇ超２２．５ｍｇ以下、１５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下、２０ｍｇ超２２．５ｍｇ以下又は２０．２５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下からなる群から選択される量の範囲（プラミペキソール二塩酸塩一水和物における量の範囲）である。
単位形態あたりの有効量での上記ドンペリドンと、単位形態あたりの有効量での上記プラミペキソールとの別個の（同時又は順次）投与の場合には、それらのそれぞれは、容器内で医薬担体又はビヒクルと混合されている上記ドンペリドンと、別の別個の容器内で医薬担体又はビヒクルと混合されている上記プラミペキソールとを含むキットに包装され得る。
プラミペキソールと組み合わされた、抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置における意図された使用のために、ドンペリドンは、医薬組成物に調合され、ここで、上記ドンペリドンは、医薬担体又はビヒクルと混合されている。
抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置のためのそれらの同時投与のために、上記ドンペリドン及び上記プラミペキソールはまた、医薬組成物（固定用量の組み合わせ）において、医薬担体又はビヒクルと一緒に調合され得る。
本発明の第４の態様
本発明の第４の態様は、
・うつ病の処置に使用するための医薬組成物であって、医薬担体又はビヒクルと、ドンペリドン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物及びプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の固定用量の組み合わせとを含む、上記医薬組成物；
・抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置のための医薬の製造のためのドンペリドンの使用であって、上記医薬が、有効成分として単位形態あたりの有効量の上記ドンペリドン及び第２の有効成分として単位形態あたりの有効量のプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩を、医薬担体又はビヒクルと混合された状態で含む投薬単位形態の医薬組成物からなるか、又はそれを含む、上記使用。
・抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置のための医薬であって、ドンペリドン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と、プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩とからなる固定用量の組み合わせの医薬を製造するためのドンペリドンの使用；
・抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置に使用するための上記の固定用量の組み合わせ；
・医薬担体、及びドンペリドンとプラミペキソールとの固定用量の組み合わせを含む医薬組成物；並びに
・その処置を必要とする患者における、抑うつ障害、例えば、ＭＤＤを処置する方法であって、上記患者に固定用量の組み合わせとして上記医薬を投与することを含む、上記方法
を提供する。
本発明の第４の態様は、
・うつ病の処置に使用するための医薬組成物であって、医薬担体又はビヒクルと、ドンペリドン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物及びプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の固定用量の組み合わせとを含む、上記医薬組成物；
・抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置のための医薬の製造のためのドンペリドンの使用であって、上記医薬が、有効成分として単位形態あたりの有効量の上記ドンペリドン及び第２の有効成分として単位形態あたりの有効量のプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩を、医薬担体又はビヒクルと混合された状態で含む投薬単位形態の医薬組成物からなるか、又はそれを含む、上記使用。
・抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置のための医薬であって、ドンペリドン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と、プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩とからなる固定用量の組み合わせの医薬を製造するためのドンペリドンの使用；
・抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置に使用するための上記の固定用量の組み合わせ；
・医薬担体、及びドンペリドンとプラミペキソールとの固定用量の組み合わせを含む医薬組成物；並びに
・その処置を必要とする患者における、抑うつ障害、例えば、ＭＤＤを処置する方法であって、上記患者に固定用量の組み合わせとして上記医薬を投与することを含む、上記方法
を提供する。
この方法（又は使用）のために、本発明は、
（ａ）２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である単位形態あたりの量のドンペリドン；及び
（ｂ）０．１２５ｍｇ以上４５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である量のプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩
を、医薬担体又はビヒクルと混合された状態で含む投薬単位形態の医薬組成物からなるか又はそれを含む医薬を提供する。
（ａ）２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である単位形態あたりの量のドンペリドン；及び
（ｂ）０．１２５ｍｇ以上４５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である量のプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩
を、医薬担体又はビヒクルと混合された状態で含む投薬単位形態の医薬組成物からなるか又はそれを含む医薬を提供する。
本発明のこの第４の態様によれば、「成分（ａ）ドンペリドン」のセクションに記載のドンペリドンは、上記の「成分（ｂ）プラミペキソール」のセクションに記載されている単位形態あたりの量の成分（ｂ）プラミペキソールとの固定用量の組み合わせにおいて、医薬担体又はビヒクルと混合された状態で、上記医薬組成物の成分（ａ）として上記セクションに記載の単位形態あたりの量で使用され得る。
この方法（又は使用）のために、本発明は、
２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である量のドンペリドン；及び
０．１２５ｍｇ以上４５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である量のプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩
からなる、又はそれらを含む固定用量の組み合わせを提供する。
２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である量のドンペリドン；及び
０．１２５ｍｇ以上４５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である量のプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩
からなる、又はそれらを含む固定用量の組み合わせを提供する。
その処置を必要とする患者における抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置におけるその使用のために、上記固定用量の組み合わせは、医薬担体又はビヒクル、及び上記固定用量の組み合わせを含む医薬組成物中に存在する。
この実施形態によれば、「成分（ａ）ドンペリドン」のセクションに記載されるドンペリドンは、上記セクションに記載される単位形態あたりの量で医薬組成物に使用され得、「成分（ｂ）プラミペキソール」のセクションに上記されるプラミペキソールは、そこに記載される単位形態あたりの量で医薬組成物（ｂ）に使用され得る。
特に、上記成分（ａ）ドンペリドンは、２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である単位形態あたりの量のドンペリドン塩基、塩酸ドンペリドン、マレイン酸ドンペリドン及びコハク酸ドンペリドン（１：１）からなる群から選択され、上記成分（ｂ）プラミペキソール又は医薬組成物（ｂ）中のプラミペキソールは、プラミペキソール二塩酸塩一水和物の０．１２５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、４．５ｍｇ超４５ｍｇ以下、６ｍｇ超４５ｍｇ以下、１０ｍｇ以上４５ｍｇ以下、１３ｍｇ以上４５ｍｇ以下及び１５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、通常は７．５ｍｇ以上２５ｍｇ以下、１５ｍｇ以上２５ｍｇ以下、２０ｍｇ超２５ｍｇ以下及び２０．２５ｍｇ以上２５ｍｇ以下からなる群から選択される範囲と等価である単位形態あたりの量である。
本明細書に記載の医薬組成物において、ドンペリドンは、ＩＲ単位形態又はＥＲ単位形態であり得、上記プラミペキソールはまた、ＩＲ単位形態又はＥＲ単位形態であり得る。上記単位形態は、以下の「製剤」セクションに記載されている。
第１の好ましい実施形態によれば、本発明は、
（ａ）２ｍｇ以上６０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である単位形態あたりの量のドンペリドン；及び
（ｂ）０．１２５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下と等価である単位形態あたりの量のプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物
をＩＲ製剤中に医薬担体又はビヒクルと混合された状態で含む投薬単位形態の医薬組成物を提供する。
（ａ）２ｍｇ以上６０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である単位形態あたりの量のドンペリドン；及び
（ｂ）０．１２５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下と等価である単位形態あたりの量のプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物
をＩＲ製剤中に医薬担体又はビヒクルと混合された状態で含む投薬単位形態の医薬組成物を提供する。
この医薬組成物は、患者の抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置に使用するためのものであり得、通常、１日２回上記患者に投与され得る。
この実施形態によれば、上記方法（又は使用）について、固定用量の組み合わせにおいて、２ｍｇ以上６０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である量の上記ドンペリドン、及び０．１２５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下、特に０．１２５ｍｇ以上１．６ｍｇ未満、１．６ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下、４．５ｍｇ超２２．５ｍｇ以下又は６ｍｇ超２２．５ｍｇ以下、好ましくは７．５ｍｇ以上１２．５ｍｇ以下、１０ｍｇ超１２．５ｍｇ以下又は１０．１２５ｍｇ以上１２．５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物の上記プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と等価である単位形態あたりの量を一緒に混合し、医薬担体又はビヒクルと混合して医薬組成物に調合して、抑うつ障害、例えば、ＭＤＤに罹患している患者に投与する。
第２の好ましい実施形態によれば、上記医薬組成物は、
（ａ）４ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である単位形態あたりの量のドンペリドン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物；及び
（ｂ）０．３７５ｍｇ以上４５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である単位形態あたりの量のプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物
をＥＲ製剤中に医薬担体又はビヒクルと混合された状態で含む。
（ａ）４ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である単位形態あたりの量のドンペリドン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物；及び
（ｂ）０．３７５ｍｇ以上４５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である単位形態あたりの量のプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物
をＥＲ製剤中に医薬担体又はビヒクルと混合された状態で含む。
この医薬組成物は、患者における抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置の使用に有用であり、通常、１日１回上記患者に投与される。
この実施形態によれば、上記方法（又は使用）について、ＥＲ製剤中のこの医薬組成物において、４ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である量の上記ドンペリドン、及び０．３７５ｍｇ以上４５ｍｇ以下、特に０．３７５ｍｇ以上１．６ｍｇ未満、１．６ｍｇ以上４５ｍｇ以下、４．５ｍｇ超４５ｍｇ以下又は６ｍｇ超４５ｍｇ以下、通常１５ｍｇ以上２５ｍｇ以下、２０ｍｇ超２５ｍｇ以下、２０．２５ｍｇ以上２５ｍｇ以下又は１５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下、２０ｍｇ超２２．５ｍｇ以下又は２０．２５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である単位形態あたりの量の上記プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を一緒に混合し、医薬担体又はビヒクルと混合して医薬組成物に調合して、抑うつ障害、例えば、ＭＤＤに罹患している患者に投与する。
製剤
プラミペキソールと組み合わせた、抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置における意図された使用のために、成分（ａ）ドンペリドンは、医薬組成物に調合され、ここで、上記ドンペリドンは、医薬担体又はビヒクルと混合されている。上記処置のために、成分（ｂ）プラミペキソールもまた、医薬組成物に調合され、ここで、上記プラミペキソールは、医薬担体又はビヒクルと混合されている。
プラミペキソールと組み合わせた、抑うつ障害、例えば、ＭＤＤの処置における意図された使用のために、成分（ａ）ドンペリドンは、医薬組成物に調合され、ここで、上記ドンペリドンは、医薬担体又はビヒクルと混合されている。上記処置のために、成分（ｂ）プラミペキソールもまた、医薬組成物に調合され、ここで、上記プラミペキソールは、医薬担体又はビヒクルと混合されている。
投与量、すなわち、患者に投与される単回投与における有効成分の量（単位形態あたりの量）は、患者の年齢、体重及び健康状態に応じて大きく変動する可能性がある。この投与量には、患者の年齢に従って２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン量及び患者の年齢に従って０．１２５ｍｇ以上４５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価であるプラミペキソールの有効量の投与であって、各有効成分の用量の強度に応じて、静脈内、皮下、経口又は経皮投与による１日１～３回の上記投与が含まれる。
上記医薬組成物は、任意の投与経路に対して医薬担体又はビヒクルと混合されて調合される。例えば、上記医薬組成物は、経口、静脈内（注入を含む）、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、皮下、経皮又は直腸投与のための医薬投薬単位形態である。
これらの単位形態は、従来技術に従って製造される。特に有利なのは、錠剤、マルチスコア錠剤（multi-score tablet）、多層錠剤、コーティング錠剤、経口崩壊錠剤、徐放性錠剤、ハード又はソフトカプセル、マルチコンパートメントカプセル、徐放性カプセル、直腸投与用坐剤、経皮投与用パッチ、液体経口溶液、所定の単位形態のシロップ又は懸濁液、静脈内注入用の装置、及び静脈内又は皮下投与用のバイアル用懸濁液の形態の製剤である。
医薬組成物は、経口単位形態、例えば、錠剤又はゼラチンカプセルに調合され得、有効成分の成分（ａ）ドンペリドン、成分（ｂ）プラミペキソール又は成分（ａｂ）は、希釈剤、例えば、セルロース、デキストロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール又はスクロース；潤滑剤、例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、シリカ又はタルク；必要な場合には、結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム又はポリビニルピロリドンを含み得る担体又はビヒクルと混合される。
上記経口単位形態は、スクロース又は即時放出のための様々なポリマーによりコーティングされた錠剤であり得る。
或いは、錠剤は、担体、例えば、アクリル酸及びメタクリル酸のポリマー及びコポリマー；セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルエチルセルロース；又は、所定量の有効成分を漸進的に放出することにより活性が延長または遅延するその他の適切な材料を使用して製造され得る。
例えば、単位形態は、成分（ｂ）が、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合された状態又はフィルムコーティングされた微小顆粒でＥＲ製剤中に存在する錠剤に調合されてもよい。ＥＲ錠剤用の担体及びビヒクルには、遅延剤、例えば、アクリル酸及びメタクリル酸のポリマー及びコポリマー；上記のセルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース又はカルボキシメチルセルロースナトリウム；ゴム；ワックス；グリセリド若しくは脂肪族アルコール又はそれらの混合物が含まれる。
シロップ及び経口分散性錠剤はまた、甘味料、潤滑剤、味覚マスキング剤、結合剤及び着色剤を含み得る。
坐剤は、溶剤、例えば、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ ３３５０）、プロピレングリコール又はトリグリセリドと組み合わせた坐剤基材、例えば、カカオバター、ポロキサマーを使用して、従来技術により製造される。
経皮薬物送達システム（ＴＤＤＳ）は、経皮薬物製剤及びそのような経皮薬物製剤を組み込んだ経皮パッチを使用する経皮送達を提供する。経皮薬物送達システムは、例えば、ドンペリドン、プラミペキソール又は両方の有効成分を含むパッチ、クリーム、ゲル、ローション又はペーストの形態の組成物を含み得る。
典型的なＴＤＤＳはパッチ製剤であり、有効成分又は有効成分の混合物が、アジュバント、例えば、Ｄ－ソルビトール、ゼラチン、カオリン、メチルパラベン、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、プロピルパラベン、ポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレートナトリウム、酒石酸、二酸化チタン及び精製水を含み得る。パッチ製剤は、皮膚透過性増強剤、例えば、乳酸エステル（例えば、ラウリル乳酸）、トリアセチン又はジエチレングリコールモノエチルエーテルも含み得る。
単位形態は、成分（ａ）及び成分（ｂ）がそれぞれＥＲ製剤である錠剤、例えば、ドンペリドン塩基及びプラミペキソール二塩酸塩一水和物がそれぞれヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合された状態で存在する錠剤又はフィルムコーティングされた微小顆粒中に存在する錠剤で調合され得る。これらの単位形態（ａ）及び（ｂ）は、成分（ａ）が希釈剤及び潤滑剤とともにＩＲ製剤又は徐放性の錠剤若しくはカプセルに調合される経口単位形態（例えば、錠剤又はゼラチンカプセル）と組み合わされて、抑うつ障害、例えば、ＭＤＤに罹患している患者に同時に又は順次に投与される。
ドンペリドンは、上記ドンペリドンが医薬担体又はビヒクルと混合されている医薬組成物に調合され得る。プラミペキソールはまた、上記プラミペキソールが医薬担体又はビヒクルと混合されている医薬組成物に調合され得る。
上記の本発明の組み合わせ、例えば、固定用量の組み合わせにおいて、単位形態あたりのドンペリドン塩基におけるドンペリドン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の用量は、ＩＲ製剤又はＥＲ製剤において２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下である。
実施例１
ヒトにおけるプラミペキソールの胃腸（ＧＩ）の悪影響（ＡＥ）を予防するドンペリドンの能力を試験した。
ヒトにおけるプラミペキソールの胃腸（ＧＩ）の悪影響（ＡＥ）を予防するドンペリドンの能力を試験した。
第Ｉ相試験は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物（「プラミペキソール」）の単回経口投与を受け、ドンペリドン塩基（「ドンペリドン」）の単回経口投与を伴うか又は伴わない対象において実施された。この試験は単一施設の試験であった。
この試験の目的は、ドンペリドンが、パーキンソン病の処置で承認された用量以上の用量で投与されたプラミペキソールか、又は臨床試験においてうつ病の処置にわずかに有効であることが示されたプラミペキソールの胃腸の副作用を安全に軽減することができることを実証することであった。
この試験に参加させるにあたり、参加者は下記の試験対象患者／試験除外患者の主要な基準（inclusion/exclusion key criteria）を満たしていることが求められた。
主要な試験対象患者基準
１．２０～４５歳のいずれの年齢の男性および女性の対象が含まれる。
２．出産の可能性のある女性は禁欲することに同意しなければならず、又はスクリーニング期間から試験通院終了後１４日まで下記の医学的に許容可能な避妊法：殺精子ゼリーを含むコンドーム、殺精子ゼリーを含むペッサリー若しくは子宮頚管キャップ、又は子宮内避妊器具（ＩＵＤ）のいずれか２つを使用しなければならない。男性のパートナーが精管切除を受けた女性は、さらに１つの医学的に許容可能な避妊法を使用することに同意しなければならない。対象は、安全上の予防措置として、最終通院後１４日間、上記の避妊法を実践することに同意しなければならない。
３．外科的に不妊（子宮摘出後、両側卵巣摘出若しくは両側卵管結紮の状態）又は閉経後少なくとも１２か月と定義される、出産の可能性がない女性は、試験中に避妊を必要としない。その理由は、ソースドキュメント（source document）に文書化する必要がある。
４．出産の可能性のある女性のパートナーを有する男性は、スクリーニング期間から試験通院終了後１４日まで、非常に効果的で医学的に許容可能な避妊法を使用することに同意しなければならない。出産の可能性のある女性のパートナーがいて、外科的に不妊（精管切除後の状態）である男性は、同じ期間に殺精子剤を含むコンドームを使用することに同意しなければならない。男性の対象は、安全上の予防措置として、最終通院後１４日間、上記の避妊法を実践することに同意しなければならない。
５．対象は、個人及び家族の精神病歴、並びに身体検査、心電図（ＥＣＧ）、バイタルサイン及び臨床検査の結果を含む病歴によって決定される健康な状態でなければならない。医学的異常を伴う対象は、その異常が対象の健康に重大な追加のリスクをもたらさないか、又は試験目的を妨げないと研究員または被指名人が考えた場合にのみ含めることができる。
６．対象は、病状の変化を明確且つ確実に伝えることができなければならない。
７．ボディマス指数（ＢＭＩ）が１９．０～３２．０ｋｇ／ｍ２（いずれも含む）である対象。
８．複数の錠剤またはカプセルを同時に飲み込むことができる対象。
９．対象は、試験の目的および求められる手順を理解し、自らの意思で試験に参加し、試験の手順と制限を順守する意思があることを示すインフォームドコンセントフォームに署名しなければならない。
１．２０～４５歳のいずれの年齢の男性および女性の対象が含まれる。
２．出産の可能性のある女性は禁欲することに同意しなければならず、又はスクリーニング期間から試験通院終了後１４日まで下記の医学的に許容可能な避妊法：殺精子ゼリーを含むコンドーム、殺精子ゼリーを含むペッサリー若しくは子宮頚管キャップ、又は子宮内避妊器具（ＩＵＤ）のいずれか２つを使用しなければならない。男性のパートナーが精管切除を受けた女性は、さらに１つの医学的に許容可能な避妊法を使用することに同意しなければならない。対象は、安全上の予防措置として、最終通院後１４日間、上記の避妊法を実践することに同意しなければならない。
３．外科的に不妊（子宮摘出後、両側卵巣摘出若しくは両側卵管結紮の状態）又は閉経後少なくとも１２か月と定義される、出産の可能性がない女性は、試験中に避妊を必要としない。その理由は、ソースドキュメント（source document）に文書化する必要がある。
４．出産の可能性のある女性のパートナーを有する男性は、スクリーニング期間から試験通院終了後１４日まで、非常に効果的で医学的に許容可能な避妊法を使用することに同意しなければならない。出産の可能性のある女性のパートナーがいて、外科的に不妊（精管切除後の状態）である男性は、同じ期間に殺精子剤を含むコンドームを使用することに同意しなければならない。男性の対象は、安全上の予防措置として、最終通院後１４日間、上記の避妊法を実践することに同意しなければならない。
５．対象は、個人及び家族の精神病歴、並びに身体検査、心電図（ＥＣＧ）、バイタルサイン及び臨床検査の結果を含む病歴によって決定される健康な状態でなければならない。医学的異常を伴う対象は、その異常が対象の健康に重大な追加のリスクをもたらさないか、又は試験目的を妨げないと研究員または被指名人が考えた場合にのみ含めることができる。
６．対象は、病状の変化を明確且つ確実に伝えることができなければならない。
７．ボディマス指数（ＢＭＩ）が１９．０～３２．０ｋｇ／ｍ２（いずれも含む）である対象。
８．複数の錠剤またはカプセルを同時に飲み込むことができる対象。
９．対象は、試験の目的および求められる手順を理解し、自らの意思で試験に参加し、試験の手順と制限を順守する意思があることを示すインフォームドコンセントフォームに署名しなければならない。
主要な試験除外患者基準
対象を試験への参加から除外するための基準は下記の通りであった。
１．試験中に対象の安全を妨げたり、過度のリスクにさらしたり、又は試験の目的を妨げたりする可能性のある、臨床的に関連する急性又は慢性疾患。
２．治験薬の吸収、分布、代謝又は排泄を妨げることが知られている胃腸、肝臓若しくは腎臓の疾患又はその他の症状の病歴又は存在。
３．薬物乱用、既知の薬物中毒、又は乱用薬物若しくはアルコールの陽性検査の病歴。
４．薬物又はその他の重大なアレルギーの病歴。
５．プラミペキソール、又はドンペリドン若しくは類似のドーパミン受容体アンタゴニストに対する既知の過敏症。
６．ＱＴ間隔の延長、先天性ＱＴ延長症候群、電解質異常（例えば、低カリウム血症若しくは低マグネシウム血症）、うっ血性心不全又は徐脈性不整脈の病歴及び／又は現状、或いはスクリーニングにおける－１日若しくは投与前、男性の場合は４５０ＱＴｃＦ以上、女性の場合は４７０ＱＴｃＦ以上のＱＴ延長又は１度房室ブロックにつながるその他の医薬品の使用歴及び／又は現状。
７．試験開始から１か月以内の中枢活性薬又は制吐薬による処置。
８．タバコ又はニコチンの使用者（試験への参加の１年以上前にタバコ又はニコチンの使用を止めた対象を除く）。
９．飲み物を含むキサンチンの毎日の過剰消費（すなわち、＞５００ｍｇ／日のカフェイン）。
１０．試験実施中（スクリーニング通院から試験薬物の最後の投与まで）の長期にわたる集中的な身体運動を削減することを望まない対象。
１１．Ｂ型肝炎表面抗原、Ｃ型肝炎抗体の陽性検査結果。
１２．ＨＩＶ１又は２血清学の陽性検査結果。
１３．試験期間中に医学的又は歯科的処置が必要になる可能性がある。
１４．入院の前の－１日の１４日以内の処方薬又は市販薬の使用。さらに、中枢作用を伴う薬物療法は、入院前（－１日）の薬物半減期の５倍に等しい期間が１４日より長い場合には禁止される。
１５．試験中に協力する可能性が低く、且つ／或いは、研究者の意見に従順であるか疑わしい対象。
１６．緊急時に連絡が取れない対象。
１７．試験開始から３０日以内の治験薬の摂取。
１８．スクリーニングにおいてＣ－ＳＳＲＳ（コロンビア自殺重症度評価尺度）によって評価された過去６か月以内の自殺念慮の証拠を示す。
対象を試験への参加から除外するための基準は下記の通りであった。
１．試験中に対象の安全を妨げたり、過度のリスクにさらしたり、又は試験の目的を妨げたりする可能性のある、臨床的に関連する急性又は慢性疾患。
２．治験薬の吸収、分布、代謝又は排泄を妨げることが知られている胃腸、肝臓若しくは腎臓の疾患又はその他の症状の病歴又は存在。
３．薬物乱用、既知の薬物中毒、又は乱用薬物若しくはアルコールの陽性検査の病歴。
４．薬物又はその他の重大なアレルギーの病歴。
５．プラミペキソール、又はドンペリドン若しくは類似のドーパミン受容体アンタゴニストに対する既知の過敏症。
６．ＱＴ間隔の延長、先天性ＱＴ延長症候群、電解質異常（例えば、低カリウム血症若しくは低マグネシウム血症）、うっ血性心不全又は徐脈性不整脈の病歴及び／又は現状、或いはスクリーニングにおける－１日若しくは投与前、男性の場合は４５０ＱＴｃＦ以上、女性の場合は４７０ＱＴｃＦ以上のＱＴ延長又は１度房室ブロックにつながるその他の医薬品の使用歴及び／又は現状。
７．試験開始から１か月以内の中枢活性薬又は制吐薬による処置。
８．タバコ又はニコチンの使用者（試験への参加の１年以上前にタバコ又はニコチンの使用を止めた対象を除く）。
９．飲み物を含むキサンチンの毎日の過剰消費（すなわち、＞５００ｍｇ／日のカフェイン）。
１０．試験実施中（スクリーニング通院から試験薬物の最後の投与まで）の長期にわたる集中的な身体運動を削減することを望まない対象。
１１．Ｂ型肝炎表面抗原、Ｃ型肝炎抗体の陽性検査結果。
１２．ＨＩＶ１又は２血清学の陽性検査結果。
１３．試験期間中に医学的又は歯科的処置が必要になる可能性がある。
１４．入院の前の－１日の１４日以内の処方薬又は市販薬の使用。さらに、中枢作用を伴う薬物療法は、入院前（－１日）の薬物半減期の５倍に等しい期間が１４日より長い場合には禁止される。
１５．試験中に協力する可能性が低く、且つ／或いは、研究者の意見に従順であるか疑わしい対象。
１６．緊急時に連絡が取れない対象。
１７．試験開始から３０日以内の治験薬の摂取。
１８．スクリーニングにおいてＣ－ＳＳＲＳ（コロンビア自殺重症度評価尺度）によって評価された過去６か月以内の自殺念慮の証拠を示す。
試験への参加後、参加者は１日１回朝にプラミペキソールの単回増加経口投与を受けた（試験の期間１）。プラミペキソールの開始用量は０．５ｍｇであり、用量を毎日０．５ｍｇずつ増加させた。対象が最初の耐えられない用量（ＦＩＤ－１）に達した場合、用量の増加は中止された。最初の耐えられない用量（ＦＩＤ）は次のように定義される：
・嘔吐の１つのエピソード；或いは
・レッチング（retching）の２つのエピソード；或いは
・１時間超続く重度の悪心（グレード３；日常生活動作を妨げる悪心又は不十分な経口カロリー若しくは水分摂取；経管栄養、完全非経口栄養又は入院の示唆で定義される）の１つのエピソード；或いは
・中等度の悪心の４時間ごとの評価での３つの連続したエピソード（グレード２；主観的な症状として定義されるが日常生活動作を妨げない）；或いは
・中等度の下痢の１つのエピソード（グレード２；通常よりも便が４～６回多いと定義される）。
・嘔吐の１つのエピソード；或いは
・レッチング（retching）の２つのエピソード；或いは
・１時間超続く重度の悪心（グレード３；日常生活動作を妨げる悪心又は不十分な経口カロリー若しくは水分摂取；経管栄養、完全非経口栄養又は入院の示唆で定義される）の１つのエピソード；或いは
・中等度の悪心の４時間ごとの評価での３つの連続したエピソード（グレード２；主観的な症状として定義されるが日常生活動作を妨げない）；或いは
・中等度の下痢の１つのエピソード（グレード２；通常よりも便が４～６回多いと定義される）。
対象がプラミペキソールのみでＦＩＤ－１に達した場合、対象は少なくとも５日間洗い流され、次いで試験の期間２に入り、その間、対象は０．５ｍｇから始まるプラミペキソールの１日１回経口投与を受け、対象が再び上記のように定義された耐えられない用量に達するまで、経口ドンペリドン（５ｍｇ）とともに０．５ｍｇずつ増加させた。経口プラミペキソール及び経口ドンペリドンに対するＦＩＤをＦＩＤ－２と呼ぶ。
対象が期間２の間にＦＩＤ－１と同じかそれより低い用量でＦＩＤ－２に到達し、治験責任医師が安全性の問題がなく、対象が同意していると判断した場合、対象はＦＩＤ－２と同じ用量のプラミペキソールを、翌日の高用量の経口ドンペリドン（１０ｍｇ）とともに投与され、プロトコルでは、対象が耐えられない用量（ＦＩＤ２＋）に達するまで、高用量の経口ドンペリドン（１０ｍｇ）で残りの用量漸増を継続する必要があると指定される。プロトコルのその他のすべての規定は変更されなかった。評価は、用量漸増日に計画されたものと同じとした。
各試験日に、対象は、薬物投与後最大８時間にわたり、ＡＥ、バイタルサイン、ＥＣＧについて追跡された。さらに、スクリーニング時及び試験終了時に検査パネルが取得された。
すべての対象は、試験中にＦＩＤ－１（プラミペキソールのみ）に到達した。用量制限毒性（dose limiting toxicity）は、すべての対象における胃腸の有害事象であった。すべての対象について、ＦＩＤ－２はＦＩＤ－１よりも高かった。結果は、ドンペリドン及びプラミペキソールの併用投与が、高用量のプラミペキソールに関連する用量を制限する胃腸の有害事象の発生を予防したことを示した。
まとめると、ドンペリドン及びプラミペキソールの同時投与が、プラミペキソール単独で報告された用量を制限する胃腸の副作用を軽減することを示し、したがって、ドンペリドンが、プラミペキソールを単独で投与する場合に許容されない用量でのプラミペキソールのヒトへの投与を可能にすることを示す結果が得られた。
参考文献
-Barone et al. 2010: Barone P, Poewe W, Albrecht S, Debieuvre C, Massey D, Rascol O, Tolosa E, Weintraub D. “Pramipexole for the treatment of depressive symptoms in patients with Parkinson's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial.”Lancet Neurol. 2010 Jun;9(6):573-80. doi: 10.1016/S1474-4422(10)70106-X. Epub 2010 May 7.
-Brogden et al 1982: Brogden RN, Carmine AA, Heel RC, Speight TM, Avery GS. “Domperidone. A Review of its Pharmacological Activity, Pharmacokinetics and Therapeutic Efficacy in the Symptomatic Treatment of Chronic Dyspepsia and as an Antiemetic”. Drugs 1982 (November) 24(5):360-400.
-Bruni et al 2013: Bruni G, Maietta M, Scotti F, Maggi L, Bini M, Ferrari S, Capsoni D, Boiocchi M, Berbenni V, Milanese C, Girella A, Marini A. “Structure and properties of domperidone and its succinate salt” Acta Crystallogr B Struct Sci Cryst Eng Mater. 2013 Aug;69(Pt 4):362-70. doi: 10.1107/S2052519213016989. Epub 2013 Jul 18.
-Corrigan et al. 2000: Corrigan MH, DenahanAQ, Wright CE, Ragual RJ, Evans DL; Corrigan MH, DenahanAQ, Wright CE, Ragual RJ, Evans D; “Comparison of pramipexole, fluoxetine, and placebo in patients with major depression”; Depress Anxiety. 2000;11(2):58-65.
-Cusin et al. 2013: Cusin C, Iovieno N, Iosifescu DV, Nierenberg AA, Fava M, Rush AJ, Perlis RH. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of pramipexole augmentation in treatment-resistant major depressive disorder.J Clin Psychiatry. 2013 Jul;74 (7).
-Dell’Osso et al 2013: Dell'Osso B, Ketter TA. Assessing efficacy/effectiveness and safety/tolerability profiles of adjunctive pramipexole in bipolar depression: acute versus long-term data.IntClinPsychopharmacol. 2013 Nov;28(6):297-304.
-de Souza et al 2013:de Sousa RT, Zanetti MV, Brunoni AR, Machado-Vieira R. Challenging Treatment-Resistant Major Depressive Disorder: A Roadmap for Improved Therapeutics. Current Neuropharmacology, 2015, 13, 616-635.
-Fawcett et al 2016: Fawcett J, Rush AJ, Vukelich J, Diaz SH, DuNK1lee L, Romo P, Yarns BC, Escalona R. Clinical Experience With High-Dosage Pramipexole in Patients With Treatment-Resistant Depressive Episodes in Unipolar and Bipolar Depression.Am J Psychiatry. 2016 Feb 1;173(2):107-11.
-Goldberg et al 2004: Goldberg JF, Burdick KE, Endick CJ. Preliminary randomized, double-blind, placebo-controlled trial of pramipexole added to mood stabilizers for treatment-resistant bipolar depression. Am J Psychiatry. 2004 Mar;161(3):564-6.
-Hori et al. 2012: Hori H, Kunugi H. The efficacy of pramipexole, a dopamine receptor agonist, as an adjunctive treatment in treatment-resistant depression: an open-label trial.ScientificWorldJournal. 2012;2012:372474.
-Kleeblatt et al 207: Kleeblatt J, Betzler F, Kilarski LL, Bschor T, KohlerS.Efficacy of off-label augmentation in unipolar depression: A systematic review of the evidence.EurNeuropsychopharmacol. 2017 Mar 16. pii: S0924-977X(17)30185-2.
-Latha et al. 2012: Latha S, Selvamani P, Lakshmana Prabu S, Santhosh Kumar P, Pal TK. “Formulation and Evaluation of Matrix Diffusion Controlled Transdermal Patches of Domperidone hydrochloride”. Ars Pharm. 2011; 52(1): 31-36.
-Madishetti et al 2010: Madishetti SK, Palem CR, Gannu R,. Thatipamula RP, Panakanti PK, and Yamsani MR; “Development of domperidone bilayered matrix type transdermal patches: physicochemical, in vitro and ex vivo characterization”; Daru 2010; 18(3): 221-229.
-Piercey 1998: Piercey MF. Pharmacology of pramipexole, a dopamine D3-preferring agonist, useful in treating Parkinson’s disease. ClinNeuropharmacol 1998; 22.5:141-151.
-Poon et al. 2013: Poon S, Sim K, BaldessariniRJ.Pharmacological Approaches for Treatment-resistant Bipolar Disorder.CurrNeuropharmacol. 2015;13(5):592 604.
-Prabhu et al 2011: Prabhu P, Shah S, Gundad S, “Formulation development and investigation of domperidone transdermal patches”. Int J Pharm Investig. 2011 Oct-Dec; 1(4):240-246.
-Samuels et al. 2007: Samuels ER, Hou RH, Langley RW, Szabadi E, Bradshaw CM. “Comparison of pramipexole with and without domperidone co-administration on alertness, autonomic, and endocrine functions in healthy volunteers”. Br J Clin Pharmacol. 2007 Nov; 64(5):591-602.
-Shirisha et al.2017: Shirisha S, Joshi G, Sahoo GK, Rao YM; “Preparation and Evaluation of Matrix Type Transdermal Patches of Domperidone Maleate: in vitro and ex vivo Characterization”; Indian J of Pharmaceutical Education and Research. 2017;51(4):517-24.
- Schneider CS and Mierau J, 1987: Schneider CS, Mierau J “Dopamine autoreceptor agonists: resolution and pharmacological activity of 2,6-diaminotetrahydrobenzothiazole and an aminothiazole analogue of apomorphine”. J. Med Chem. 1987 Mar;30(3):494-8.
-Sienaert et al 2013: Sienaert P, Lambrichts L, Dols A, De Fruyt J. Evidence-based treatment strategies for treatment-resistant bipolar depression: a systematic review. Bipolar Disord. 2013 Feb;15(1):61-9.
-Tondo et al 2014: Tondo L, Vazquez GH, Baldessarini RJ. Options for pharmacological treatment of refractory bipolar depression.Curr Psychiatry Rep. 2014 Feb;16(2):431.
-Willner et al. 1994: Willner P, Lappas S, Cheeta S, Muscat R. Reversal of stress induced anhedonia by the dopamine agonist, pramipexole.. Psychopharmacol 1994; 115:454-462.
-Barone et al. 2010: Barone P, Poewe W, Albrecht S, Debieuvre C, Massey D, Rascol O, Tolosa E, Weintraub D. “Pramipexole for the treatment of depressive symptoms in patients with Parkinson's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial.”Lancet Neurol. 2010 Jun;9(6):573-80. doi: 10.1016/S1474-4422(10)70106-X. Epub 2010 May 7.
-Brogden et al 1982: Brogden RN, Carmine AA, Heel RC, Speight TM, Avery GS. “Domperidone. A Review of its Pharmacological Activity, Pharmacokinetics and Therapeutic Efficacy in the Symptomatic Treatment of Chronic Dyspepsia and as an Antiemetic”. Drugs 1982 (November) 24(5):360-400.
-Bruni et al 2013: Bruni G, Maietta M, Scotti F, Maggi L, Bini M, Ferrari S, Capsoni D, Boiocchi M, Berbenni V, Milanese C, Girella A, Marini A. “Structure and properties of domperidone and its succinate salt” Acta Crystallogr B Struct Sci Cryst Eng Mater. 2013 Aug;69(Pt 4):362-70. doi: 10.1107/S2052519213016989. Epub 2013 Jul 18.
-Corrigan et al. 2000: Corrigan MH, DenahanAQ, Wright CE, Ragual RJ, Evans DL; Corrigan MH, DenahanAQ, Wright CE, Ragual RJ, Evans D; “Comparison of pramipexole, fluoxetine, and placebo in patients with major depression”; Depress Anxiety. 2000;11(2):58-65.
-Cusin et al. 2013: Cusin C, Iovieno N, Iosifescu DV, Nierenberg AA, Fava M, Rush AJ, Perlis RH. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of pramipexole augmentation in treatment-resistant major depressive disorder.J Clin Psychiatry. 2013 Jul;74 (7).
-Dell’Osso et al 2013: Dell'Osso B, Ketter TA. Assessing efficacy/effectiveness and safety/tolerability profiles of adjunctive pramipexole in bipolar depression: acute versus long-term data.IntClinPsychopharmacol. 2013 Nov;28(6):297-304.
-de Souza et al 2013:de Sousa RT, Zanetti MV, Brunoni AR, Machado-Vieira R. Challenging Treatment-Resistant Major Depressive Disorder: A Roadmap for Improved Therapeutics. Current Neuropharmacology, 2015, 13, 616-635.
-Fawcett et al 2016: Fawcett J, Rush AJ, Vukelich J, Diaz SH, DuNK1lee L, Romo P, Yarns BC, Escalona R. Clinical Experience With High-Dosage Pramipexole in Patients With Treatment-Resistant Depressive Episodes in Unipolar and Bipolar Depression.Am J Psychiatry. 2016 Feb 1;173(2):107-11.
-Goldberg et al 2004: Goldberg JF, Burdick KE, Endick CJ. Preliminary randomized, double-blind, placebo-controlled trial of pramipexole added to mood stabilizers for treatment-resistant bipolar depression. Am J Psychiatry. 2004 Mar;161(3):564-6.
-Hori et al. 2012: Hori H, Kunugi H. The efficacy of pramipexole, a dopamine receptor agonist, as an adjunctive treatment in treatment-resistant depression: an open-label trial.ScientificWorldJournal. 2012;2012:372474.
-Kleeblatt et al 207: Kleeblatt J, Betzler F, Kilarski LL, Bschor T, KohlerS.Efficacy of off-label augmentation in unipolar depression: A systematic review of the evidence.EurNeuropsychopharmacol. 2017 Mar 16. pii: S0924-977X(17)30185-2.
-Latha et al. 2012: Latha S, Selvamani P, Lakshmana Prabu S, Santhosh Kumar P, Pal TK. “Formulation and Evaluation of Matrix Diffusion Controlled Transdermal Patches of Domperidone hydrochloride”. Ars Pharm. 2011; 52(1): 31-36.
-Madishetti et al 2010: Madishetti SK, Palem CR, Gannu R,. Thatipamula RP, Panakanti PK, and Yamsani MR; “Development of domperidone bilayered matrix type transdermal patches: physicochemical, in vitro and ex vivo characterization”; Daru 2010; 18(3): 221-229.
-Piercey 1998: Piercey MF. Pharmacology of pramipexole, a dopamine D3-preferring agonist, useful in treating Parkinson’s disease. ClinNeuropharmacol 1998; 22.5:141-151.
-Poon et al. 2013: Poon S, Sim K, BaldessariniRJ.Pharmacological Approaches for Treatment-resistant Bipolar Disorder.CurrNeuropharmacol. 2015;13(5):592 604.
-Prabhu et al 2011: Prabhu P, Shah S, Gundad S, “Formulation development and investigation of domperidone transdermal patches”. Int J Pharm Investig. 2011 Oct-Dec; 1(4):240-246.
-Samuels et al. 2007: Samuels ER, Hou RH, Langley RW, Szabadi E, Bradshaw CM. “Comparison of pramipexole with and without domperidone co-administration on alertness, autonomic, and endocrine functions in healthy volunteers”. Br J Clin Pharmacol. 2007 Nov; 64(5):591-602.
-Shirisha et al.2017: Shirisha S, Joshi G, Sahoo GK, Rao YM; “Preparation and Evaluation of Matrix Type Transdermal Patches of Domperidone Maleate: in vitro and ex vivo Characterization”; Indian J of Pharmaceutical Education and Research. 2017;51(4):517-24.
- Schneider CS and Mierau J, 1987: Schneider CS, Mierau J “Dopamine autoreceptor agonists: resolution and pharmacological activity of 2,6-diaminotetrahydrobenzothiazole and an aminothiazole analogue of apomorphine”. J. Med Chem. 1987 Mar;30(3):494-8.
-Sienaert et al 2013: Sienaert P, Lambrichts L, Dols A, De Fruyt J. Evidence-based treatment strategies for treatment-resistant bipolar depression: a systematic review. Bipolar Disord. 2013 Feb;15(1):61-9.
-Tondo et al 2014: Tondo L, Vazquez GH, Baldessarini RJ. Options for pharmacological treatment of refractory bipolar depression.Curr Psychiatry Rep. 2014 Feb;16(2):431.
-Willner et al. 1994: Willner P, Lappas S, Cheeta S, Muscat R. Reversal of stress induced anhedonia by the dopamine agonist, pramipexole.. Psychopharmacol 1994; 115:454-462.
Claims (17)
- （Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（プラミペキソール）又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の有効１日用量と組み合わせて、その処置を必要とする患者におけるうつ病の処置に使用するためのドンペリドン。
- （Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（プラミペキソール）又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の前記有効１日用量が、０．３７５ｍｇ以上４５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である、請求項１に記載の使用のためのドンペリドン。
- （Ｓ）－６－プロピルアミノ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（プラミペキソール）又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の前記有効１日用量が、１５ｍｇ以上２５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である、請求項１に記載の使用のためのドンペリドン。
- 前記ドンペリドンが、医薬担体と、単位形態あたりの量が２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である前記ドンペリドンとを含む医薬組成物中に存在する状態で、前記プラミペキソールと組み合わされ、且つ
前記プラミペキソールが、単位形態あたりの量が０．１２５ｍｇ以上４５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価であるプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を、医薬担体又はビヒクルと混合された状態で含む医薬組成物中に存在する、請求項１に記載の使用のためのドンペリドン。 - 前記ドンペリドンが、
医薬担体又はビヒクル、及び
２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である量の前記ドンペリドン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と、０．１２５ｍｇ以上４５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である量のプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物との固定用量の組み合わせ
を含む医薬組成物中に存在する、請求項１に記載の使用のためのドンペリドン。 - 前記プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物が、７．５ｍｇ以上２５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である量で前記医薬組成物中に存在する、請求項４又は５に記載の使用のためのドンペリドン。
- いずれの医薬組成物も投薬単位形態である、請求項４～６のいずれか一項に記載の使用のためのドンペリドン。
- うつ病の処置に使用するための医薬組成物であって、
薬学的に許容可能な担体又はビヒクル、及び
ドンペリドン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と、プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物との固定用量の組み合わせ
を含む、前記医薬組成物。 - 前記ドンペリドン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物が、２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である量で存在し、且つ、
前記プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物が、０．１２５ｍｇ以上４５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である量で存在する、請求項８に記載の医薬組成物。 - 前記担体又はビヒクルがＩＲ製剤用であり、
前記固定用量の組み合わせにおいて、
前記ドンペリドン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物が、２ｍｇ以上６０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である量で存在し、且つ、
前記プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物が、７．５ｍｇ以上２２．５ｍｇ以下及び７．５ｍｇ以上１２．５ｍｇ以下からなる群から選択されるプラミペキソール二塩酸塩一水和物における量の範囲で存在する、請求項８に記載の医薬組成物。 - 前記担体又はビヒクルがＥＲ製剤用であり、
前記固定用量の組み合わせにおいて、
前記ドンペリドン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物が、４ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である量で存在し、且つ、
前記プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物が、１５ｍｇ以上４５ｍｇ以下及び１５ｍｇ以上２５ｍｇ以下からなる群から選択されるプラミペキソール二塩酸塩一水和物における量の範囲で存在する、請求項８に記載の医薬組成物。 - 投薬単位形態である、請求項９～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 以下の成分：
（ａ）２ｍｇ以上１２０ｍｇ以下のドンペリドン塩基と等価である量のドンペリドン又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物；及び
（ｂ）０．１２５ｍｇ以上４５ｍｇ以下のプラミペキソール二塩酸塩一水和物と等価である量のプラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を
医薬担体又はビヒクルと混合された状態で含む医薬組成物。 - 投薬単位形態である、請求項１３に記載の医薬組成物。
- プラミペキソール又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と組み合わせた、うつ病を処置する医薬の調製のためのドンペリドンの使用。
- うつ病に罹患している患者を処置する方法であって、４ｍｇ以上１２０ｍｇ以下の１日用量（ドンペリドン塩基における１日用量）のドンペリドンを、０．３７５ｍｇ以上４５ｍｇ以下の１日用量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物における１日用量）のプラミペキソールと組み合わせて前記患者に投与することを含む、前記方法。
- 前記プラミペキソールの１日用量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物における１日用量）が１５ｍｇ以上２５ｍｇ以下である、請求項１６に記載の方法。
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