TW201919597A - 利用新斯的明（neostigmine）及nk-1拮抗劑治療重症肌無力之醫藥組合物及方法 - Google Patents

Abstract

本發明描述使用與新斯的明恆定組合之NK1-拮抗劑，藉由提供治療有效之溴化新斯的明或甲硫酸新斯的明日劑量來促進患有重症肌無力之患者的治療而不具有劑量限制性胃腸不良作用。

Description

利用新斯的明（NEOSTIGMINE）及NK-1拮抗劑治療重症肌無力之醫藥組合物及方法

本發明涉及治療重症肌無力及患有此疾病的患者中之其他肌無力症候群的領域。本發明描述用於安全地治療重症肌無力之新型組合物、方法及組合。

重症肌無力(MG)為由侵襲突觸後膜之組分，損害神經肌肉傳遞且導致不同程度之骨胳肌無力及疲勞的抗體所引起的神經肌肉接合點(NMJ)之慢性自體免疫疾病。據估算，MG在美國之發病率呈每100,000人中有14至20例，在美國大約有36,000至60,000例MG (Howard，2015)。然而，對MG仍然診斷不足且發病率可能較高。該疾病亦描述於狗及貓中(Shelton，2016)。

該疾病之標誌為肌無力，其在活動時段期間會增加且在休息時段之後得到改善。肌無力可為全身性的或限定於特定肌群，且波及延髓及呼吸道肌肉可能會危及生命(Phillips及Vincent，2016)。肌群通常涉及於典型型樣中。某些肌肉，諸如控制眼球及眼瞼運動、面部表情、咀嚼、說話及吞嚥之肌肉通常但未必總是涉及於該病症中。控制呼吸及頸部與肢體動作之肌肉亦可能會受到影響。

MG發生於所有種族及兩種性別中。其最常影響年輕成年女性(小於40歲)及老年男性(超過60歲)，但其亦可出現在任何年齡(重症肌無力情況說明(Myasthenia Gravis Fact Sheet)；國家神經病症及中風研究所(National Institute of neurological Disorders and Stroke)，2016)。在新生兒肌無力中，胎兒可自受重症肌無力影響之母體獲得免疫蛋白(抗體)。通常，新生兒MG之情況為暫時性的且該兒童之症狀通常會在出生之後2至3個月內消失(重症肌無力情況說明；國家神經病症及中風研究所，2016)。其他兒童則罹患與成人沒有區別之MG。MG在青少年中並不常見(重症肌無力情況說明；國家神經病症及中風研究所，2016)。

MG中之基本異常在於神經肌肉接合點處之乙醯膽鹼受體(AChR)由於自體抗體之作用而減少，該等自體抗體在大多數患者中係針對AChR或針對參與AChR之簇集的鄰近蛋白質，諸如MuSK、LRP-4或聚集蛋白(Drachman，2016)。

在疾病早期期間可能出現漏診，且診斷視臨床表現之辨識、自體抗體之量測及/或電生理學特徵而定(Drachman，2016)。

兒童可罕見地顯示先天性肌無力或先天性肌無力症候群(CMS)之體徵。此等並非自身免疫病症，但係由產生異常蛋白質而非正常參與膽鹼激導性傳遞之蛋白質：乙醯膽鹼酯酶(分解乙醯膽鹼之酶)、乙醯膽鹼受體及沿肌膜存在之其他蛋白質的缺陷基因所引起的(Engel，2012)。

在一些罕見情況下，肌無力症候群係由編碼位於突觸前末梢處之囊泡乙醯膽鹼轉運體(VAChT)的基因中之雙對偶基因變異體導致(O'Grady等人，2016)。在其他情況下，諸如隨衰老出現的使肌肉受神經支配之神經的退化(Lexell，1997)會引起肌無力症候群。最近(Makarious等人，2017)已報導出一種涉及用於治療某些惡性病的檢查點抑制劑之新出現毒性的肌無力症候群。患有CMS、或患有免疫-腫瘤學療法相關之肌無力症候群、或患有使肌肉受神經支配之運動神經元之進行性年齡相關退化的大多數個體受益於與在患有自體免疫MG之患者中有效之治療，亦即膽鹼酯酶(ChE)抑制劑相同的治療(Engel 2012；Abicht等人, 2003，2014年有所更新)。

眼部重症肌無力(OMG)為重症肌無力之侷限性形式，其中針對乙醯膽鹼受體之自體抗體阻斷或破壞突觸後神經肌肉接合點處之此等受體。OMG之標誌為伴隨正常瞳孔功能及視力的眼外肌之無痛無力或易疲勞性及上瞼下垂之病史。臨床、實驗室、電生理學及藥理學測試均可用於診斷。治療可以症狀管理開始；不能治癒(Smith及Lee，2017)。

肌無力症候群之治療涉及經由增強神經肌肉接合點處之膽鹼激導性傳遞來治療症狀，該增強係藉由不會明顯穿過血腦屏障(BBB)之乙醯膽鹼酯酶抑制劑(AChEI)，諸如新斯的明(neostigmine)。患有自體免疫相關肌無力症候群之患者亦可受益於免疫療法以減緩疾病進展。用於免疫抑制之選擇包括皮質類固醇、硫唑嘌呤、黴酚酸嗎啉乙酯、環孢靈、他克莫司、甲胺喋呤、利妥昔單抗(rituximab)、環磷醯胺、靜脈內免疫球蛋白、血漿去除法及胸腺切除術(Gotterer及Li，2016)。

新斯的明藉由延遲膽鹼激導性突觸處的乙醯膽鹼之酶促水解，以使得神經肌肉接合點處之乙醯膽鹼濃度增加量得到提高且乙醯膽鹼之作用得到延長來治療症狀。已顯示膽鹼酯酶抑制劑會在一些患者引起顯著改善且在其他患者中很少甚至沒有改善(Howard，2015)。力氣罕見地返回至正常，其可能係因為排除使用最大有效劑量之新斯的明的劑量限制性不良事件(腹瀉、噁心、嘔吐)。

溴化新斯的明(Prostigmin^® )、碘化新斯的明或甲硫酸新斯的明通常使用MG之治療，其皆不會明顯地穿過BBB。沒有適用於所有患者之固定給藥排程。新斯的明可以商標或通用名藥，例如以口服Prostigmin^® 在市面上購得，其由包含15 mg溴化新斯的明之錠劑及用於非經腸注射的包含等效於0.5 mg甲硫酸新斯的明非經腸劑量之0.5 mg甲硫酸新斯的明、15 mg溴化新斯的明口服劑量之小瓶組成。

可每日服用一次以用於治療重症肌無力之溴化新斯的明緩釋製劑描述於CN 102258492中，其內容以全文引用之方式併入本文中。

亦描述新斯的明與根據傳統中國醫藥之一些植物萃取物組合(CN 102552381)以治療重症肌無力。

一種用於合成碘化新斯的明及甲硫酸新斯的明之方法揭示於RU 2010130899中，其內容以全文引用之方式併入本文中。

已揭示甲硫酸新斯的明為眼病、滴眼劑製備中之治療物，其由甲硫酸新斯的明水溶液組成，亦含有其他化學物質，經油性高級脂肪酸溶液乳化，該溶液由橄欖油及十四烷酸異丙酯獲得(JPS 56104814，其內容以全文引用之方式併入本文中)。

亦揭示甲硫酸新斯的明與鹽酸萘唑啉及順丁烯二酸氯芬尼拉明(chlorpheniramine maleate)組合用於治療結膜炎(CN 105708838，其內容以全文引用之方式併入本文中)。

對新斯的明之需求每天會有所變化且在同一天內響應於感染、行經、情緒壓力及炎熱天氣亦會有所變化。用於治療MG的新斯的明之胃腸不良作用為劑量限制性的且典型地由胃腸道不適、反胃、軟便、噁心、嘔吐、腹部痙攣及腹瀉組成(Howard，2015)。

胃腸副作用為患者不適之重要來源，可為非依從性之來源，或可能會產生降低新斯的明之日劑量的需要以緩解此等副作用，此等副作用之後變為劑量限制性。其結果為功效有所下降。

通常，尤其在使用甲硫酸新斯的明靜脈內注射液(10-ml多劑量小瓶中每毫升小瓶0.5 mg或1 mg)時，該等胃腸副作用經先前或同時投與格隆溴銨，如可注射新斯的明之標籤中所建議而有所削弱(Bloxyverz Prescribing Information，2013年五月修訂)。

然而，文獻並未揭示如何用新斯的明藉由增加與該治療必然相關的新斯的明劑量而不具有非所期望之胃腸劑量限制性不良作用，如此產生改善患有此致殘性疾病之患者之病狀的可能性來安全地治療MG。

因此，以高、最大有效劑量用新斯的明提供MG及其他肌無力症候群之可耐受的、安全的長期治療的問題依舊未得到解決。

現已發現，藉由使用與新斯的明恆定組合的神經激肽-1受體拮抗劑，亦稱作NK1受體抑制劑或簡稱為NK1-拮抗劑，可藉由維持治療有效的溴化新斯的明日劑量或治療有效的甲硫酸新斯的明日劑量來治療患有與患有重症肌無力及其他肌無力症候群的哺乳動物個體，且尤其人類、狗及貓中的與MG及其他肌無力症候群相關的肌無力症狀而具有很少甚至沒有劑量限制性胃腸不良作用。

特定言之，NK1-拮抗劑與新斯的明之恆定組合首次實現新斯的明在治療與MG及其他肌無力症候群相關的肌無力症狀中的較顯著或完全功效。

因此，本發明提供一種用於治療與MG及其他肌無力症候群相關的肌無力症狀之方法，其包含向需要該治療之哺乳動物個體投與NK1-拮抗劑與有效劑量之新斯的明的組合。

可在本發明中使用與一定劑量之新斯的明組合的文獻中所揭示之NK1-拮抗劑中之任一者，該劑量通常與用於治療MG之溴化新斯的明或甲硫酸新斯的明目前所用劑量至少一樣高且甚至比其要高得多。長期使用此組合會減輕或甚至消除新斯的明之胃腸劑量限制性不良作用，由此實現所建議或甚至高於當前建議劑量之溴化新斯的明(最大有效劑量)之安全投藥，產生新斯的明之較顯著功效及安全性。

根據本發明，較佳地，所用NK1-拮抗劑為展示有效用於預防或治療癌症化學療法之後的噁心及嘔吐的拮抗劑。實際上，出人意料地，已顯示已知阻止由化學治療藥物引起的噁心、嘔吐及腹瀉的NK1-拮抗劑，尤其在以高劑量投與時，亦阻止新斯的明之胃腸副作用而不影響其在治療與MG或其他肌無力症候群相關的肌無力症狀中的功效，由此允許投與新斯的明最大有效劑量。

此發現為出人意料的，亦係因為，儘管存在疾病危險性及新斯的明與NK1-拮抗劑兩者在超過十年間各自在其自身適應症中為兩個在用產品系列之事實，但到目前為止尚無人認為藉由將有效劑量之NK1-拮抗劑與有效劑量之新斯的明組合，將有可能安全地改善患有MG及其他肌無力症候群的患者之病狀。

因此，本發明提供一種用於治療與MG及其他肌無力症候群相關的肌無力症狀之方法，其包含向需要該治療之哺乳動物個體，且尤其人類、狗及貓投與與有效日劑量之新斯的明之醫藥學上可接受之鹽組合的有效日劑量之NK1-拮抗劑。

根據一實施例，本發明提供一種包含NK1-拮抗劑及最大有效劑量之新斯的明醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合，該NK1-拮抗劑處於與顯示為對化學療法引起之噁心及嘔吐的預防或治療有效的小兒或成人劑量至少一樣高的日劑量下。

根據另一實施例，本發明提供呈醫藥組合物形式之NK1-拮抗劑，該醫藥組合物包含呈與顯示為對化學療法引起之噁心及嘔吐的預防或治療有效的小兒或成人劑量至少一樣高的量的該NK1-拮抗劑作為活性成分，其與醫藥載劑混合，以供用於在需要該治療之哺乳動物個體中的與MG及其他肌無力症候群相關的肌無力症狀的治療中預防或緩解新斯的明之劑量限制性胃腸不良作用。

根據又一實施例，本發明包括NK1-拮抗劑之用途，其用於製備包括醫藥組合物之藥劑，該醫藥組合物包含每單位形式之量與顯示為對化學療法引起之噁心及嘔吐的預防或治療有效的小兒或成人劑量(每單位形式之有效量)至少一樣高的該NK1-拮抗劑作為活性成分，其與醫藥載劑混合，用於在需要該治療之哺乳動物個體中的與MG及其他肌無力症候群相關的肌無力症狀的治療中緩解或甚至消除新斯的明之胃腸不良作用。

如上文所闡述，NK1-拮抗劑之每單位形式之量與顯示為對化學療法引起之噁心及嘔吐的預防或治療有效的小兒或成人劑量至少一樣高且可高達該劑量之4倍且甚至高達6倍。

包含該NK1-拮抗劑之該組合物首次使得可向患有與MG或其他肌無力症候群相關的肌無力症狀的哺乳動物個體安全投與當前所用劑量以及較高、最大有效新斯的明劑量，隨後表現新斯的明之較顯著功效。

特定言之，包含該NK1-拮抗劑之該組合物使得可安全投與 - 等效於375 mg至1500 mg溴化新斯的明之口服新斯的明最大有效日劑量；及 - 等效於10 mg至500 mg甲硫酸新斯的明之歷經24小時的非經腸(通常皮下)最大有效輸注液(「24小時輸注液」)。

根據又另一實施例，本發明提供一種醫藥固定劑量組合，其包括呈單位劑型之醫藥組合物，其包含每單位形式之量呈與顯示為對化學療法引起之噁心及嘔吐的預防或治療有效的小兒或成人劑量至少一樣高的NK1-拮抗劑作為組分(a)；及每單位形式有效量之新斯的明醫藥學上可接受之鹽作為組分(b)，該等組分與醫藥載劑或媒劑混合。

根據一較佳實施例，本發明提供一種包含經批准之NK1-拮抗劑及有效、尤其最大有效劑量之新斯的明醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合，該NK1-拮抗劑處於與批准用於化學療法引起之噁心及嘔吐的預防或治療的小兒或成人劑量至少一樣高的劑量下。

根據此較佳實施例之一態樣，本發明提供一種呈醫藥組合物形式的經批准之NK1-拮抗劑，該醫藥組合物包含呈與批准用於化學療法引起之噁心及嘔吐的預防或治療的小兒或成人劑量至少一樣高的量的該NK1-拮抗劑作為活性成分，其與醫藥載劑混合，以供用於在重症肌無力及其他肌無力症候群的治療中預防、緩解或甚至消除新斯的明之胃腸不良作用。

根據此較佳實施例之另一態樣，本發明包括經批准之NK1-拮抗劑之用途，其用於製備由醫藥組合物組成之藥劑，該醫藥組合物包含呈與批准用於化學療法引起之噁心及嘔吐的預防或治療的小兒或成人劑量至少一樣高的量的該NK1-拮抗劑作為活性成分，其與醫藥載劑混合，用於在重症肌無力及其他肌無力症候群的治療中預防、緩解或甚至消除新斯的明之胃腸不良作用。

根據此較佳實施例之又另一態樣，本發明提供一種包含醫藥組合物之醫藥固定劑量組合，該醫藥組合物包含每單位形式之量與批准用於化學療法引起之噁心及嘔吐的預防或治療的小兒或成人劑量至少一樣高的NK1-拮抗劑作為組分(a)；及每單位形式有效量之新斯的明醫藥學上可接受之鹽作為組分(b)，該等組分與醫藥載劑或媒劑混合。

如上文所闡述，NK1-拮抗劑之量與批准用於化學療法引起之噁心及嘔吐的預防或治療的小兒或成人劑量至少一樣高且可高達該劑量之6倍。

在用於與新斯的明組合，包括固定劑量組合的經批准之NK1-拮抗劑中，阿瑞匹坦(aprepitant)及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物以及前藥；羅拉匹坦(rolapitant)及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；及奈妥吡坦(netupitant)及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物以及前藥為尤其有利的。

在上述組合，包括固定劑量組合中，通常該組合物中之該NK1-拮抗劑組分(a)的該每單位形式之量為1 µg至600 mg。NK1-拮抗劑日劑量為1 µg至600 mg。

在上述組合，包括固定劑量組合中，包括任何投藥途徑及滴定之每單位形式的新斯的明組分(b)量等效於0.03 mg至500 mg溴化新斯的明或甲硫酸新斯的明。新斯的明日劑量，包括任何投藥途徑及滴定，等效於0.2 mg至1500 mg溴化新斯的明或甲硫酸新斯的明。

新斯的明之單位劑量等效於0.09 mg至500 mg之溴化新斯的明或甲硫酸新斯的明之範圍，包括用於滴定期中之單位劑量(在多劑量系統之情況下)及單位形式。

IR錠劑中的與NK1-拮抗劑組合的每單位形式之新斯的明口服劑量將在等效於1 mg至200 mg，較佳17.5 mg至200 mg，通常15 mg至75 mg或17.5 mg至75 mg溴化新斯的明之範圍內，其視安全性及耐受性而定。與NK1-拮抗劑組合的溴化新斯的明中之每日劑量為0.5 mg至1500 mg，通常15 mg至1200 mg、15 mg至450 mg或15 mg至375 mg。

若NK1-拮抗劑為阿瑞匹坦或其醫藥學上可接受之鹽，則其與新斯的明組合的每IR單位形式之劑量將對應於10 mg至125 mg阿瑞匹坦。若NK1-拮抗劑為羅拉匹坦，則IR調配物中與以上劑量/單位形式之新斯的明組合的劑量/單位形式將在15 mg至270 mg範圍內。

藉由靜脈內注射投與的新斯的明，通常呈甲硫酸新斯的明的有效或最大有效劑量呈以靜脈內快速注射形式投與的至少0.03 mg/kg至0.07 mg/kg，建議最大總劑量通常為至少5 mg。

本發明進一步提供一種套組或封裝體，其包含如本文所述之醫藥組合或醫藥或獸醫學組合物及其用於在有需要之患者中治療MG及其他肌無力症候群的使用說明書。

相關申請案 本申請案主張2017年7月25日申請的美國臨時專利申請案序列號62/536,580及2018年7月9日申請的美國臨時專利申請案序列號62/695,497之權益，該等申請案之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。

本發明之目標 本發明提供實現向患有肌無力症候群，包括重症肌無力之哺乳動物個體安全投與新斯的明的新型組合物、方法及組合，其包含向需要該治療之患者投與有效日劑量之NK1-拮抗劑，其與有效日劑量之新斯的明之醫藥學上可接受之鹽組合。

定義 -「MG」：重症肌無力。MG為慢性神經肌肉自體免疫疾病，其特徵在於肌無力。MG中之基本異常在於神經肌肉接合點處之菸鹼性乙醯膽鹼受體(AChR)由於自體抗體之作用而減少。約85%的患有全身性MG之患者具有對AChR之抗體。在MG之一些情況下，在神經肌肉接合點處存在對其他蛋白質之抗體，諸如對肌肉特異性激酶之抗體，或對低密度脂蛋白4之抗體，或對聚集蛋白之抗體。

-「肌無力症候群」：係指與肌無力相關之病狀，其中神經肌肉接合點處之膽鹼激導性傳遞減少，此係因為突觸後菸鹼性受體之數目降低及/或功能障礙；或指神經肌肉接合點處可供使用的乙醯膽鹼(「Ach」)之量由於參與ACh之合成、儲存及釋放的突觸前蛋白中之基因突變而下降；或指使肌肉受神經支配的膽鹼激導性神經退化。已報導出一種與用於治療某些惡性病之免疫療法相關的新出現的肌無力症候群(存在或不存在對菸鹼性受體之自體抗體)。肌無力症候群有時在醫學文獻中籠統地稱作MG，但在本文中，不涉及對菸鹼性受體之自體抗體的所有MG樣病狀均將稱作肌無力症候群。MG本身為肌無力症候群但本身在本文中視為通常特定提及的最顯著肌無力症候群(如同片語「MG及其他肌無力症候群」)。

-「NK1-拮抗劑」：神經激肽受體次型-1之拮抗劑，在文獻中亦稱作NK1受體拮抗劑或NK1受體抑制劑。

「NK1-拮抗劑之有效日劑量」：如本文所用，係指1 µg至600 mg之NK1-拮抗劑之日劑量。

-「新斯的明」：除非另外規定，否則如本文所用，此術語係指新斯的明之醫藥學上可接受之鹽(「新斯的明醫藥學上可接受之鹽」)，其日劑量及每單位形式之量表示為每口服單位形式的溴化新斯的明之當量及每可注射單位形式的甲硫酸新斯的明之當量。

「新斯的明之有效日劑量」：如本文所用，此表述係指等效於經口投與的至少15 mg溴化新斯的明或等效於非經腸投與的至少0.5 mg甲硫酸新斯的明的新斯的明醫藥學上可接受之鹽日劑量，其包括滴定期中所用之劑量。

如本文所用，對於新斯的明而言，「最大有效(日)劑量(Maximally effective (daily) dose/Maximal effective (daily) dose)」係指使得可表現出顯著較高新斯的明功效的任何新斯的明日劑量，該功效此前受到典型胃腸新斯的明不良作用阻礙。

參照新斯的明，「每單位形式之有效量」為等效於非經腸1 ml溶液單位形式中或如自經皮藥物遞送系統所釋放的至少0.2 mg甲硫酸新斯的明的每單位形式之新斯的明量；或等效於口服單位形式中之至少15 mg溴化新斯的明的每單位形式之新斯的明量。

「溴化新斯的明」或「甲硫酸新斯的明」：如本文關於新斯的明劑量所用，此等表述或等效表述係指在口服劑量之情況下等效於溴化新斯的明，或在非經腸劑量之情況下等效於甲硫酸新斯的明的每單位形式之新斯的明劑量或新斯的明日劑量(範圍)。

如本文所用，「哺乳動物」或「哺乳動物個體」係指任何類別之溫血高級脊椎動物(諸如有胎盤動物、有袋動物或單孔類動物)，其用由乳腺分泌之乳汁哺育其下一代，具有通常或多或少由毛髮覆蓋之表皮；且包括(但不限於)人類、狗及貓。

本發明藉由用新斯的明及NK1-拮抗劑長期治療患有MG及其他肌無力症候群之哺乳動物個體來改善該患者之病狀。

特定言之，根據某些態樣，本發明提供 - 一種用於安全地改善與患有MG或其他肌無力症候群的哺乳動物個體，尤其人類、狗及貓相關之肌無力之病狀或症狀的方法，其係藉由用與新斯的明組合之NK1-拮抗劑治療該等個體； - 一種NK1-拮抗劑，其供用於與新斯的明組合來治療MG及其他肌無力症候群中； - NK1-拮抗劑之用途，其用於與新斯的明組合製備用於治療與MG及其他肌無力症候群相關的肌無力症狀之藥劑；及 - 一種固定劑量組合，其由呈單位劑型之醫藥組合物組成，該醫藥組合物包含NK1-拮抗劑組分(a)及新斯的明組分(b)作為活性成分。

本發明亦係關於NK1-拮抗劑之用途，其用於製備用於治療與MG及其他肌無力症候群相關的肌無力症狀之藥劑，該藥劑為呈單位劑型之醫藥組合物，其包含該NK1-拮抗劑組分(a)作為活性成分及該新斯的明組分(b)作為第二活性成分，該等組分與醫藥學上可接受之載劑或媒劑混合。

NK1- 拮抗劑組分(a) 可使用任何NK1-拮抗劑以及正常以及高及極高、最大有效新斯的明劑量提供MG及其他肌無力症候群之安全治療。顯示對化學療法引起之噁心及嘔吐的預防或治療有效的NK1受體之拮抗劑係根據本發明尤其適用的。

NK1-拮抗劑較佳選自由以下組成之群： - 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-1,2-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(阿瑞匹坦)；描述於US 5,719,147中；及呈液體口服調配物形式，描述於US 2017/0035774中；及呈供靜脈內使用之單次劑量小瓶中之可注射乳液形式，18 ml乳液(Cinvanti^® )含有130 mg阿瑞匹坦，描述於US 9,808,465中(各揭示案之內容以全文引用之方式併入本文中)； - [3-{[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)嗎啉-4-基]甲基}-5-側氧基-2H-1,2,4-三唑-1-基]膦酸(福沙匹坦(fosaprepitant))，其例如在US 5,691,336中揭示為二葡甲胺鹽，且在US 2016/355533中揭示為二(環己胺)鹽(各揭示案之內容以全文引用之方式併入本文中)； - (2S,4S)-4-(4-乙醯基-1-哌嗪基)-N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-1-哌啶甲醯胺(卡索匹坦(casopitant))，描述於US 7,294,630中，(各揭示案之內容係以全文引用之方式併入本文中)； - (2S)-1-[(3aS,4S,7aS)-4-羥基-4-(2-甲氧基苯基)-7,7-二苯基-1,3,3a,5,6,7a-六氫異吲哚-2-基]-2-(2-甲氧苯基)丙-1-酮(INN：達比特(dapitant))； - (2S,3S)-N-(5-第三丁基-2-甲氧基苯甲基)-2-(二苯甲基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-胺(馬羅匹坦(maropitant)，揭示於U.S. 5,807,867、WO2005/082416及EP 3173071中) (各揭示案之內容係以全文引用之方式併入本文中)； - (2S,3S)-2-二苯甲基-3-[(5-異丙基-2-甲氧基苯甲基)胺基]啶(依洛匹坦(ezlopitant))，由Evangelista S (2001). 「Ezlopitant. Pfizer」; Current Opinion in Investigational Drugs: 2 (10): 1441-3揭示；綜述於Drugs: the Investigational Drugs Journal 6 (8 ): 758-72中(各揭示案之內容以全文引用之方式併入本文中)； - (2S)-N-{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}-2-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]-N-甲基-2-苯基乙醯胺(INN：非戈匹坦(figopitant))； - N-[(2R)-1-[乙醯基-[(2-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基]-2-(4-哌啶-1-基哌啶-1-基)乙醯胺(蘭比特(lanepitant))； - 2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-N,2-二甲基-N-[4-(2-甲基苯基)-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]丙醯胺(奈妥吡坦)，描述於US 6,297,375、US 6,719,996及US 6,593,472中，及呈口服組合物形式，包含300 mg奈妥吡坦及量等效於0.5 mg帕洛諾司瓊鹼(palonosetron base)之鹽酸帕洛諾司瓊，在下文中稱作「奈妥吡坦-300/帕洛諾司瓊-0.5」，描述於US 8,951,969中(各揭示案之內容以全文引用之方式併入本文中)； - {4-[5-{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-N ,2-二甲基丙醯胺基}-4-(2-甲基苯基)吡啶-2-基]-1-甲基哌嗪-1-鎓-1-基}甲基磷酸氫(INN：福妥吡坦(fosnetupitant))，描述於WO 2013/082102中，及純結晶形式，US 2017/0096442中，可供用於可注射組合物中，包含235 mg福妥吡坦及量等效於0.25 mg帕洛諾司瓊鹼之鹽酸帕洛諾司瓊(注射用Akynzeo^® )，在下文中稱作「福妥吡坦-235/帕洛諾司瓊-0.25」 (各揭示案之內容以全文引用之方式併入本文中)； - (2R,4S)-4-[(8aS)-6-側氧基-1,3,4,7,8,8a-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-N-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基]-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基哌啶-1-甲醯胺(奧維匹坦(orvepitant))； - (5S,8S)-8-({(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基}甲基])-8-苯基-1,7-二氮螺[4.5]癸-2-酮(羅拉匹坦(rolapitant))，描述於US 7,049,320中；及其可注射形式，US 9,101,615中(各揭示案之內容以全文引用之方式併入本文中)； - 3-((3aR,4R,5S,7aS)-5-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基苯基]乙氧基]-4-(4-氟苯基)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫異吲哚-2-基環戊-2-烯-1-酮(瑟羅匹坦(serlopitant))，描述於US 7,544,815及US 7,217,731中(各揭示案之內容以全文引用之方式併入本文中)； - 2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-l-甲酸[l-(R)-(3,5-雙-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-醯胺(維替匹坦(vestipitant))，描述於WO 2001/25219中；及呈具有降低的引起溶血的傾向的靜脈內調配物形式，WO 2012/175434中(各揭示案之內容以全文引用之方式併入本文中)；及 - (2S,3S)-N-[(2-甲氧基-5-[5-(三氟甲基)四唑-1-基]苯基甲基]-2-苯基哌啶-3-胺(GR2015171，沃氟匹坦(vofopitant))，描述於US 5,703,240中(亦參見US 8,093,268)且由Gardner CJ等人 RegulPept. 1996年八月27日;65(1):45-53揭示(各揭示案之內容以全文引用之方式併入本文中)。

較佳地，該NK1-拮抗劑選自由以下組成之群：阿瑞匹坦及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前藥。

基本有利的NK1-拮抗劑之醫藥學上可接受之鹽的說明性實例包括與無機酸或有機酸之酸加成鹽，該等酸諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、胺基磺酸、硝酸、碳酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、硬脂酸、草酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、苯乙酸、苯甲酸、水楊酸、2-乙醯氧基苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸(羥乙基磺酸)、對甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-胺基-苯磺酸(對胺基苯磺酸)、2,6-萘二磺酸、1,5-萘二磺酸、天冬胺酸、麩胺酸及雙羥萘酸(恩波酸)。該鹽可與溶劑溶合，該溶劑通常為水。

酸性NK1-拮抗劑(諸如福沙匹坦)之醫藥學上可接受之鹽的說明性實例包括：與無機鹼之鹽，諸如鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽；及與有機鹼之鹽，諸如二環己胺鹽、N-甲基-D-葡糖胺(葡甲胺)鹽；以及與胺基酸之鹽，如US 5,691,336中所述，其內容以全文引用之方式併入本文中。

阿瑞匹坦、福沙匹坦葡甲胺、福沙匹坦二(環己胺)、羅拉匹坦、羅拉匹坦鹽酸鹽、奈妥吡坦-300/帕洛諾司瓊-0.5及福妥吡坦-235/帕洛諾司瓊-0.25為尤其有利之NK1-拮抗劑。

福沙匹坦、福沙匹坦葡甲胺及福沙匹坦二(環己胺)為阿瑞匹坦之前藥，且福妥吡坦為奈妥吡坦之前藥。因此，表述「福沙匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物以及前藥」及「奈妥吡坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物以及前藥」分別包括阿瑞匹坦、福沙匹坦、福沙匹坦葡甲胺、福沙匹坦二(環己胺)及奈妥吡坦與福妥吡坦。

批准用於預防或治療術後噁心及嘔吐或用於預防化學療法引起之噁心及嘔吐的NK1受體之拮抗劑係根據本發明尤其適用的。特定言之，阿瑞匹坦，其可在市面上購得(Emend^® )，其呈含有40 mg、80 mg或125 mg阿瑞匹坦之膠囊形式、呈一個呈單次劑量形式之150-mg粉末的玻璃瓶形式，用於復原以進行靜脈內注射；或福沙匹坦二葡甲胺(Emend^® 注射液、Ivemend^® )，呈含有115 mg或150 mg福沙匹坦之小瓶形式；羅拉匹坦，其可以90-mg錠劑形式(Varubi^® )獲得；及奈妥吡坦-300/帕洛諾司瓊-0.5，可以呈含有300 mg奈妥吡坦及0.5 mg NK1-拮抗劑帕洛諾司瓊(呈鹽酸鹽形式)的膠囊形式的固定劑量組合形式獲得(Akynzeo^® )；以及福妥吡坦-235/帕洛諾司瓊-0.25，其可以單次劑量小瓶形式獲得(注射用Akynzeo^® )，用於復原以進行靜脈內注射，均為尤其有利之NK1-拮抗劑。

阿瑞匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物以及前藥；羅拉匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；及奈妥吡坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物以及前藥在本發明之組合中為尤其有利之NK1-拮抗劑。

更特定言之，在該組合中，該NK1-拮抗劑係選自由以下組成之群：日劑量等效於10 mg至250 mg阿瑞匹坦的阿瑞匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；日劑量等效於10 mg至250 mg阿瑞匹坦的福沙匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；日劑量等效於15 mg至270 mg羅拉匹坦的羅拉匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；日劑量等效於300 mg至600 mg奈妥吡坦的奈妥吡坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；奈妥吡坦-300/帕洛諾司瓊-0.5 (一日一次)；及福妥吡坦-235/帕洛諾司瓊-0.25 (一日一次)。

對於向患有MG或肌無力症候群之患者投與與新斯的明組合的NK1-拮抗劑，以上NK1-拮抗劑中之每一者調配於呈單位劑型之醫藥組合物中，該醫藥組合物包含該NK1-拮抗劑作為活性成分，其與醫藥載劑或媒劑混合。

特定言之，該醫藥組合物之該NK1-拮抗劑活性成分係選自由以下組成之群：阿瑞匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式之量等效於10 mg至250 mg阿瑞匹坦；福沙匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式之量等效於10 mg至250 mg阿瑞匹坦；羅拉匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式之量等效於15 mg至270 mg羅拉匹坦；奈妥吡坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式之量等效於300 mg至600 mg奈妥吡坦；福妥吡坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；奈妥吡坦-300/帕洛諾司瓊-0.5；及福妥吡坦-235/帕洛諾司瓊-0.25。

有利地，該NK1-拮抗劑為：阿瑞匹坦，其每單位形式之量為10 mg至250 mg；福沙匹坦葡甲胺，其每單位形式之量等效於10 mg至250 mg阿瑞匹坦；或羅拉匹坦，其每單位形式之量為15 mg至270 mg或30 mg至270 mg。

如上文所闡述，藉由使用與新斯的明組合之NK1-拮抗劑，可藉由維持治療有效之新斯的明日劑量來治療患有MG或肌無力症候群之患者而具有極小不良作用。

因此，為了確保該NK1-拮抗劑及新斯的明之可靠、安全及同時投藥，本發明提供一種由呈單位劑型之醫藥組合物組成的固定劑量組合，該醫藥組合物包含每單位形式有效量之該NK1-拮抗劑及每單位形式有效量之該新斯的明，該NK1-拮抗劑及該新斯的明與醫藥載劑或媒劑混合。

此等NK1-拮抗劑/新斯的明固定劑量組合示於以下「本發明之第四態樣」章節中。

新斯的明組分(b) 當前指示新斯的明以溴化新斯的明形式用於MG之經口治療，尤其呈用於IR投藥之15-mg錠劑；及以甲硫酸新斯的明形式用於逆轉術後非去極化神經肌肉阻斷劑(NMBA)之作用的非經腸治療，呈0.5 mg/ml及1 mg/ml於10 ml多劑量小瓶中。

根據用於治療MG的口服新斯的明之經FDA批准之標籤，為了對該治療具有較完全反應，應投與高達375 mg/天之溴化新斯的明口服劑量。然而，如上文所闡述，該劑量在大多數患者中並不耐受。

高於當前建議劑量之劑量應提供進一步改善且甚至接近完全反應，亦即症狀完全緩解。

根據本發明，藉由恆定組合(伴隨同時投與)溴化新斯的明或甲硫酸新斯的明與NK1-拮抗劑，該治療變得安全，且可達到顯著增加之高達1500 mg/天，且甚至高於1500 mg/天的有效口服劑量，或藉由連續24小時輸注，高達240 mg/天，且甚至高於240 mg/天、高於500 mg/天的非經腸劑量而不具有明顯的胃腸不良作用。

因此，根據本發明，對於哺乳動物個體中的與MG及其他肌無力症候群相關的肌無力症狀之治療而言，新斯的明以等效於0.03 mg至500 mg溴化新斯的明或甲硫酸新斯的明的每單位形式之量調配於單位形式中，包括用於任何投藥途徑及用於滴定之形式。與NK1-拮抗劑組合的此治療之新斯的明日劑量，包括任何投藥途徑及滴定，等效於0.2 mg至1500 mg溴化新斯的明或甲硫酸新斯的明。

通常，以等效於0.03 mg/kg至6.25 mg/kg溴化新斯的明或甲硫酸新斯的明的單位劑量投與與NK1-拮抗劑組合的新斯的明之醫藥學上可接受之鹽。此單位劑量包括口服單位形式，其包含等效於0.2 mg至200 mg溴化新斯的明的該新斯的明之量；及包含等效於0.09 mg至500 mg甲硫酸新斯的明的該新斯的明之量。

由此規定，在皮下連續24小時輸注途徑之特例中，術語「單位劑量」意欲為單位形式及日劑量兩者。

與NK1-拮抗劑組合，藉由口服途徑，以等效於每公斤體重0.25 mg至2.5 mg溴化新斯的明，或藉由非經腸途徑，以等效於每公斤體重0.03 mg至6.25 mg，通常0.03 mg至4 mg甲硫酸新斯的明的單位劑量，包括滴定劑量，向哺乳動物投與新斯的明。

在特定實施例中，經非經腸投與之新斯的明單位劑量等效於藉由靜脈內快速注射的0.03 mg/kg至0.28 mg/kg甲硫酸新斯的明，及藉由皮下連續24小時輸注的0.03 mg/kg至8.33 mg/kg，通常0.2 mg/kg至4 mg/kg甲硫酸新斯的明。

更特定言之， 對於藉由口服途徑進行之投藥而言，新斯的明口服單位劑量通常對應於包含每單位形式之量等效於1 mg至200 mg溴化新斯的明之該新斯的明的單位形式； 對於藉由皮下連續輸注(「24小時輸注」)途徑進行之投藥而言，新斯的明呈等效於0.16 mg/24小時(「mg/24h」)至500 mg/24h甲硫酸新斯的明的非經腸單位劑量；及 對於藉由靜脈內快速注射途徑進行之投藥而言，新斯的明處於包含非經腸單位劑量之單位形式(安瓿或小瓶)中，對應於包含等效於0.09 mg/kg至0.28 mg/kg甲硫酸新斯的明之新斯的明量的單位形式。

在口服立即釋放(「IR」)單位形式，視安全性及耐受性而定，通常呈溴化物的新斯的明之量(「每單位形式之量」)將在以下範圍內：1 mg至200 mg，通常15 mg至200 mg，適宜地17.5 mg至200 mg、35 mg 至200 mg、45 mg至200 mg、62.5 mg至200 mg、70 mg至200 mg或100 mg至200 mg(每日口服劑量為15 mg至1500 mg且甚至，通常17.5 mg至1500 mg、17.5 mg至1125 mg、17.5 mg至750 mg或17.5 mg至375 mg)。一種合適溴化新斯的明IR-錠劑或IR-膠囊包含3 mg、8 mg、15 mg、17.5 mg、35 mg、50 mg、62.5 mg、70 mg、100 mg或200 mg溴化新斯的明。

因此，本發明提供合適單位形式，通常呈錠劑或膠囊形式之醫藥組合物，其包含與醫藥載劑或媒劑混合的新斯的明之醫藥學上可接受之鹽作為活性成分，其每單位形式之量等效於17.5 mg至200 mg、35 mg至200 mg、50 mg至200 mg、62.5 mg至200 mg、70 mg至200 mg或100 mg至200 mg溴化新斯的明。恆定及同時伴隨NK1-拮抗劑之該等單位形式可向患有與MG及其他肌無力症候群相關的肌無力症狀之哺乳動物個體安全地投與。各自包含每錠之量等效於17.5 mg、35 mg、50 mg、62.5 mg、70 mg、100 mg或200 mg溴化新斯的明的新斯的明醫藥學上可接受之鹽的錠劑為尤其合適的。

以給定時間間隔每日給予該等單位形式若干次，其視患者反應而定。正常的最大有效新斯的明口服日劑量等效於超過375 mg/天至1200 mg/天，較佳450 mg/天至1200 mg/天溴化新斯的明，但一些患者可能需要更多(高達1500 mg或大於1500 mg)且一些患者可能需要更少。

特定言之，與NK1-拮抗劑組合的此類口服單位形式經預定每日向患有與MG或其他肌無力症候群相關的肌無力病狀或症狀之哺乳動物個體，且尤其人類、狗及貓投與兩次至七次。

在投與高劑量之情況下，可與NK1-拮抗劑組合，每日向該等哺乳動物個體同時投與兩個單位形式兩次至七次。在此情況下，由此投與之單位劑量不對應於單位形式。

對於連續24小時/天皮下新斯的明輸注而言，與NK1-拮抗劑組合的最大有效日劑量等效於每日0.2 mg (對於新生兒)至每日500 mg之甲硫酸新斯的明。該輸注呈通常對應於24小時劑量之單位劑量，較佳呈包含等效於以下的新斯的明之量的單位劑量：0.2 mg至10 mg、10 mg至50 mg、50 mg至100 mg、100 mg至150 mg、150 mg至200 mg、200 mg至250 mg、250 mg至300 mg、300 mg至350 mg、350至400 mg、400 mg至450 mg或450 mg至500 mg甲硫酸新斯的明。

當藉由連續皮下注射投與時，通常以0.09 mg (對於新生兒)至500 mg之單次安瓿劑量投與甲硫酸新斯的明，每24小時投與一次以便供應1 mg (新生兒)至500 mg之最大有效日劑量。

藉由在同一口服單位形式中組合每口服單位形式之量為1 µg至600 mg的NK1-拮抗劑；及每單位形式之量等效於0.2 mg至200 mg，通常15 mg至200 mg，適宜地17.5 mg至200 mg溴化新斯的明的新斯的明來確保安全投藥。

與NK1-拮抗劑組合，包括如下文「調配物」章節中所示的非經腸(靜脈內、靜脈內輸注、皮下、皮下輸注、經皮或肌肉內)、口服及其他投藥方式之劑量的用於治療哺乳動物中之肌無力症候群的有效新斯的明日劑量範圍通常等效於2 mg至1500 mg及甚至大於1500 mg之溴化新斯的明。

較佳地，該NK1-拮抗劑為「NK1-拮抗劑」章節中所述的經批准之NK1-拮抗劑中之一者，其每單位形式之量如同一章節中所述且該新斯的明為溴化新斯的明或甲硫酸新斯的明。

本發明之第一態樣 根據第一態樣，本發明提供一種用於安全地改善患有與MG或另一肌無力症候群相關的肌無力症狀之哺乳動物個體，尤其人類、狗及貓之病狀的方法，其包含向該等哺乳動物個體長期投與與新斯的明組合之NK1-拮抗劑。

特定言之，本發明描述一種用於安全地改善患有MG或其他肌無力症候群且用新斯的明治療之人類患者的病狀之方法，其係藉由向該患者長期投與NK1-拮抗劑。

上文「NK1-拮抗劑」章節中所示的NK1-拮抗劑中之任一者可用於與如上文「新斯的明組分(b)」章節中所示，呈當前所用劑量，且特定言之，呈此前不耐受之劑量且甚至呈極高劑量之新斯的明組合來改善患有肌無力症候群的哺乳動物個體之病狀。

更特定言之，本發明提供一種用於安全地改善患有與MG及其他肌無力症候群相關的肌無力症狀之哺乳動物的病狀之方法，其包含向該哺乳動物長期投與與新斯的明組合之NK1-拮抗劑。

在進行本發明方法時，此等NK1-拮抗劑之日劑量與根據預防或治療經歷手術或癌症化學療法的小兒或成人患者中之噁心及嘔吐的現行方案的該治療或預防的日劑量至少一樣高。特定言之，該日劑量為1 µg至600 mg，通常為1 mg至600 mg或1 mg至300 mg。

使得可用新斯的明，尤其以此前不耐受之劑量且甚至以高劑量進行安全治療的NK1-拮抗劑示於「NK1-拮抗劑」章節中。

根據一實施例， 該NK1-拮抗劑係選自由以下組成之群：阿瑞匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物以及前藥；羅拉匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物以及前藥；奈妥吡坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物以及前藥，各呈「NK1-拮抗劑」章節中所示之日劑量；及 該新斯的明係選自由新斯的明之醫藥學上可接受之鹽組成之群，呈如上「新斯的明組分(b)」章節中所示之日劑量。

較佳地，該NK1-拮抗劑係選自由以下組成之群：日劑量等效於10 mg至250 mg阿瑞匹坦的阿瑞匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；日劑量等效於10 mg至250 mg阿瑞匹坦的福沙匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；日劑量等效於15 mg至270 mg羅拉匹坦的羅拉匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；日劑量等效於300 mg至600 mg奈妥吡坦的奈妥吡坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；奈妥吡坦-300/帕洛諾司瓊-0.5 (一日一次)；及福妥吡坦-235/帕洛諾司瓊-0.25 (一日一次)。

以上NK1-拮抗劑之以上日劑量使得可向哺乳動物安全投與當前所用新斯的明日劑量且甚至高及極高新斯的明日劑量。

特定言之，該NK1-拮抗劑之以上日劑量使得可用等效於375 mg至1500 mg，較佳450 mg至1500 mg；或375 mg至1200 mg，較佳450 mg至1200 mg溴化新斯的明之新斯的明口服最大有效日劑量安全治療患有MG或其他肌無力症候群之成人患者。

NK1拮抗劑之以上日劑量亦使得可向哺乳動物個體安全投與非經腸劑量之新斯的明，其通常呈甲硫酸新斯的明形式。

舉例而言，呈10 mg至250 mg之日劑量的阿瑞匹坦使得可以等效於選自由以下組成之群的甲硫酸新斯的明範圍的最大有效新斯的明日劑量進行安全、連續24小時/天皮下新斯的明輸注：10 mg至500 mg、30 mg至500 mg、120 mg至500 mg、30 mg至400 mg、120 mg至400 mg及120 mg至240 mg。

對於該治療而言，該NK1-拮抗劑調配於呈單位劑型之醫藥組合物中，該醫藥組合物包含每單位形式之有效量，通常1 µg至600 mg的該NK1-拮抗劑，其與醫藥載劑或媒劑混合，如「NK1-拮抗劑組分(a)」章節中所示。

較佳地，該醫藥組合物之該NK1-拮抗劑活性成分係選自由以下組成之群：阿瑞匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式之量等效於10 mg至250 mg阿瑞匹坦；福沙匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式之量等效於10 mg至250 mg阿瑞匹坦；羅拉匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式之量等效於15 mg至270 mg羅拉匹坦；奈妥吡坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式之量等效於300 mg至600 mg奈妥吡坦；奈妥吡坦-300/帕洛諾司瓊-0.5；及福妥吡坦-235/帕洛諾司瓊-0.25。

該NK1-拮抗劑及該新斯的明亦可與醫藥載劑或媒劑混合，共調配於醫藥組合物中，如下文「本發明之第四態樣」中所示。

本發明之第二態樣 根據第二態樣，本發明提供一種供用於安全治療患有與MG或其他肌無力症候群相關的肌無力病狀或症狀之哺乳動物個體，且尤其人類、狗及貓的與新斯的明組合之NK1-拮抗劑。此類治療安全地改善該等病狀或症狀。

可使用任何NK1-拮抗劑，尤其顯示為對化學療法引起之噁心及嘔吐的預防或治療有效的NK1-拮抗劑，其與根據本發明之此態樣的新斯的明組合，包括固定劑量組合。較佳地，該等NK1-拮抗劑為批准用於預防或治療化學療法引起之噁心及嘔吐的NK1-拮抗劑。

對於其用途而言，該NK1-拮抗劑調配於呈單位劑型形式之醫藥或獸醫學組合物中，其包含與醫藥載劑或媒劑混合的每單位形式有效量之該NK1-拮抗劑。

該等NK1-拮抗劑的每單位形式之量及與新斯的明組合向患有與MG或另一肌無力症候群相關的肌無力症狀之哺乳動物，諸如貓或狗或人類患者投與之日劑量描述於「NK1-拮抗劑」章節中。

特定言之，NK1-拮抗劑處於包含與新斯的明組合每日向哺乳動物個體投與一次的每單位形式之有效量為1 µg至600 mg的該NK1-拮抗劑的醫藥或獸醫學組合物中，亦處於包含每單位形式之有效量的該新斯的明的呈單位劑型之醫藥或獸醫學組合物中。

較佳地，該醫藥組合物之該NK1-拮抗劑活性成分係選自由以下組成之群：阿瑞匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式之量等效於10 mg至250 mg阿瑞匹坦；福沙匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式之量等效於10 mg至250 mg阿瑞匹坦；羅拉匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式之量等效於15 mg至270 mg羅拉匹坦；奈妥吡坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式之量等效於300 mg至600 mg奈妥吡坦；奈妥吡坦-300/帕洛諾司瓊-0.5；及福妥吡坦-235/帕洛諾司瓊-0.25。

與新斯的明組合，該組合物供用於安全地改善與患有MG或其他肌無力症候群之哺乳動物個體，且尤其人類、狗及貓相關的肌無力病狀或症狀。

對於與該NK1-拮抗劑組合之此治療而言，新斯的明以等效於0.03 mg至500 mg溴化新斯的明或甲硫酸新斯的明的每單位形式之量調配於單位形式中，包括用於任何投藥途徑及用於滴定之形式。與NK1-拮抗劑組合的此治療之新斯的明日劑量，包括任何投藥途徑及滴定，等效於0.2 mg至1500 mg溴化新斯的明或甲硫酸新斯的明。

與例如等效於15 mg至1500 mg，尤其375 mg至1500 mg，通常375 mg至1200 mg或450 mg至1200 mg溴化新斯的明之最大有效口服日劑量的新斯的明口服日劑量組合，該組合物提供對MG或其他肌無力症候群之安全治療。

該組合物亦提供向哺乳動物個體安全投與最大有效日劑量等效於10 mg至500 mg，適宜地30 mg至400 mg，通常120 mg至240 mg甲硫酸新斯的明的新斯的明(通常呈甲硫酸新斯的明)之非經腸劑量，例如連續24小時/天皮下新斯的明輸注。

對於該用途而言，此等NK1-拮抗劑之日劑量與根據預防或治療經歷手術或癌症化學療法的小兒或成人患者中之噁心及嘔吐的現行方案的該治療或預防的日劑量至少一樣高。特定言之，該日劑量為1 µg至600 mg，通常為1 mg至600 mg或1 mg至300 mg。

在用於與新斯的明組合，包括固定劑量組合的以上NK1-拮抗劑中，阿瑞匹坦及其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或前藥；羅拉匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；奈妥吡坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物以及前藥為尤其有利的。

以上NK1-拮抗劑之以上日劑量使得可安全投與當前所用新斯的明日劑量且甚至高及極高新斯的明日劑量。

特定言之，該NK1-拮抗劑之以上日劑量使得可用例如等效於375 mg至1500 mg，通常375 mg至1200 mg或450 mg至1200 mg溴化新斯的明之新斯的明口服最大有效日劑量來安全治療患有MG或其他肌無力症候群之成人患者。

NK1拮抗劑之以上日劑量亦使得可向哺乳動物個體安全投與非經腸劑量之新斯的明，其通常呈甲硫酸新斯的明形式。

舉例而言，呈10 mg至250 mg之日劑量的阿瑞匹坦使得可以等效於選自由以下組成之群的甲硫酸新斯的明範圍的有效日劑量進行安全、連續24小時/天皮下新斯的明輸注：10 mg至500 mg、30 mg至500 mg、120 mg至500 mg、30 mg至400 mg、120 mg至400 mg及120 mg至240 mg。

更特定言之，在該組合中，該NK1-拮抗劑係選自由以下組成之群：日劑量等效於10 mg至250 mg阿瑞匹坦的阿瑞匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；日劑量等效於10 mg至250 mg阿瑞匹坦的福沙匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；日劑量等效於15 mg至270 mg羅拉匹坦的羅拉匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；日劑量等效於300 mg至600 mg奈妥吡坦的奈妥吡坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；奈妥吡坦-300/帕洛諾司瓊-0.5；及福妥吡坦-235/帕洛諾司瓊-0.25。

該NK1-拮抗劑及該新斯的明亦可與醫藥載劑或媒劑混合，共調配於醫藥組合物中，如下文「本發明之第四態樣」中所示。

本發明之第三態樣 根據第三態樣，本發明提供NK1-拮抗劑之用途，其用於與新斯的明組合製備用於治療患有與MG或其他肌無力症候群相關的肌無力病狀或症狀之哺乳動物個體，尤其人類、狗及貓之藥劑。此類治療安全地改善該等病狀或症狀。

用於治療與MG及其他肌無力症候群相關的肌無力症狀之此藥劑包含調配於醫藥或獸醫學組合物中之NK1-拮抗劑，其中該NK1-拮抗劑與醫藥載劑或媒劑混合，與新斯的明組合同時或依序投與。

在用於該治療之該醫藥或獸醫學組合物中，該NK1-拮抗劑與醫藥載劑混合且調配於用於口服、靜脈內或經皮(transcutaneous/transdermal)投藥之單位形式中，如下文「調配物」章節中所述。

根據本發明之此第三態樣，「NK1-拮抗劑組分(a)」章節中所述的NK1-拮抗劑中之任一者可用作指示用於該治療之該醫藥或獸醫學組合物之活性成分，其與如「新斯的明組分(b)」章節中所述之新斯的明劑量組合。

根據本發明之此第三態樣之一實施例，該藥劑為呈單位劑型之醫藥或獸醫學組合物，其包含與醫藥載劑或媒劑混合的該NK1-拮抗劑作為活性成分，每單位形式之量為1 µg至600 mg。

呈上述每單位形式之劑量之該藥劑經預定以1 µg至600 mg之日劑量與有效日劑量之新斯的明組合向該哺乳動物個體投與。

在用於與新斯的明組合，包括固定劑量組合的以上NK1-拮抗劑中，阿瑞匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物以及前藥；羅拉匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；奈妥吡坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物以及前藥為尤其有利的。

特定言之，根據本發明之此第三態樣的藥劑包括醫藥或獸醫學組合物，其包含選自由以下組成之群的NK1-拮抗劑活性成分：阿瑞匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式之量等效於10 mg至250 mg阿瑞匹坦；福沙匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式之量等效於10 mg至250 mg阿瑞匹坦；羅拉匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式之量等效於15 mg至270 mg羅拉匹坦；奈妥吡坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式之量等效於300 mg至600 mg奈妥吡坦；奈妥吡坦-300/帕洛諾司瓊-0.5；及福妥吡坦-235/帕洛諾司瓊-0.25。

本發明之醫藥組合物與適用於不同投藥方式之典型賦形劑一起調配呈單位形式。尤其有利的為呈錠劑、多刻痕錠劑(multi-score tablet)、包衣錠劑、口服崩解錠劑、緩釋錠劑、硬或軟膠囊、緩釋膠囊、用於經皮投藥之貼片、呈預定單位形式之液體口服溶液、糖漿或懸浮液、及用於靜脈內或皮下投藥之小瓶形式之調配物。

與新斯的明組合，向患有MG或另一肌無力症候群之患者投與包含呈前述每單位形式之量的該NK1-拮抗劑之前述醫藥組合物，其亦呈呈單位劑型之醫藥組合物形式，包含與醫藥載劑混合的有效量之新斯的明。口服、靜脈內或皮下連續輸注投藥之單位形式中的該等有效量以及新斯的明日劑量示於「新斯的明組分(b)」章節。

通常，用於口服的該每單位形式之有效量介於0.2 mg至200 mg，較佳17.5 mg至200 mg範圍內。根據一較佳實施例，該新斯的明為溴化新斯的明。用於連續皮下輸注投藥的該每單位形式之有效量為10 mg至500 mg，較佳60 mg至240 mg。根據一較佳實施例，用於連續皮下輸注之該新斯的明為甲硫酸新斯的明。

在該組合中，該NK1-拮抗劑較佳選自由以下組成之群：阿瑞匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其以等效於10 mg至250 mg阿瑞匹坦之日劑量投與；福沙匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其以等效於10 mg至250 mg阿瑞匹坦之日劑量投與；羅拉匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其以等效於15 mg至270 mg羅拉匹坦之日劑量投與；奈妥吡坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其以等效於300 mg至600 mg奈妥吡坦之日劑量投與；奈妥吡坦-300/帕洛諾司瓊-0.5，一日投與一次；及福妥吡坦-235/帕洛諾司瓊-0.25，一日投與一次。

根據本發明之此第三態樣，該藥劑經預定與新斯的明組合，以以上日劑量向該哺乳動物個體投與。較佳地，對於口服，該新斯的明為溴化新斯的明，對於非經腸投藥，該新斯的明為甲硫酸新斯的明。

在與MG及其他肌無力症候群相關的肌無力症狀之治療中，組合使用NK1-拮抗劑及新斯的明，且兩種活性組分可同時或依序共投與或呈包含醫藥組合物之固定劑量組合形式，該醫藥組合物包含與醫藥學上可接受之載劑或媒劑混合的NK1-拮抗劑及新斯的明。

如上文所提及，NK1-拮抗劑組分(a)及新斯的明組分(b)可分開或以任何習知口服或非經腸單位劑型一起投與，諸如膠囊、錠劑、粉劑、藥囊、懸浮液、溶液或經皮裝置。在較佳實施例中，每口服單位形式的NK1-拮抗劑之量將在1 µg至600 mg範圍內。在較佳實施例中，每單位形式的新斯的明之量將在1 mg至200 mg，通常17.5 mg至200 mg範圍內。

在單獨(同時或依序)投與每單位形式之有效量的該NK1-拮抗劑及每單位形式之有效量的該新斯的明的情況下，其中之每一者可封裝於包含與醫藥載劑或媒劑混合於容器中的該NK1-拮抗劑；及與醫藥載劑或媒劑混合於另一單獨容器中的該新斯的明之套組中。

對於同時投與該NK1-拮抗劑及該新斯的明而言，兩種活性成分可一起調配且與醫藥載劑或媒劑一起調配於醫藥組合物中。

因此，本發明提供NK1-拮抗劑之用途，其用於與新斯的明組合製備用於治療與MG及其他肌無力症候群相關的肌無力症狀之藥劑，該藥劑包括呈單位劑型之醫藥組合物，其包含與醫藥載劑或媒劑混合的該NK1-拮抗劑及該新斯的明醫藥學上可接受之鹽。

本發明之第四態樣 根據本發明之第四態樣，包含NK1-拮抗劑之醫藥組合物可含有另一活性成分，尤其新斯的明，其與該NK1-拮抗劑共調配，與醫藥載劑或媒劑混合。

因此，本發明進一步提供一種包括呈單位劑型之醫藥或獸醫學組合物的固定劑量組合，該組合物包含以下作為活性成分： 組分(a)：NK1-拮抗劑；及 組分(b)：新斯的明， 該等組分與醫藥載劑或媒劑混合。

通常，在該組合物中，NK1-拮抗劑組分(a)以1 µg 至600 mg的每單位形式之量存在，且新斯的明組分(b)，對於口服，以等效於0.2 mg至200 mg，通常17.5 mg至200 mg溴化新斯的明之量存在；或對於皮下24小時連續投藥，以等效於10 mg至500 mg或30 mg至400 mg，較佳60 mg至240 mg甲硫酸新斯的明之量存在。

該固定劑量組合適用於治療哺乳動物，諸如貓、狗或人類中之MG及其他肌無力病症。該治療為該哺乳動物安全地提供1 µg至600 mg之NK1-拮抗劑劑量及等效於0.2 mg至200 mg溴化新斯的明或甲硫酸新斯的明之單次新斯的明劑量。

當該哺乳動物為人類時，以上固定劑量組合可安全地用於治療嬰兒，包括新生兒，且包括用於滴定之新斯的明劑量。

在用於與新斯的明組合，包括固定劑量組合的以上NK1-拮抗劑中，阿瑞匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及前藥；羅拉匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；奈妥吡坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物以及前藥為尤其有利的。

根據一個實施例， 該NK1-拮抗劑組分(a)活性成分係選自由以下組成之群：阿瑞匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式之量等效於10 mg至250 mg阿瑞匹坦；福沙匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式之量等效於10 mg至250 mg阿瑞匹坦；羅拉匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式之量等效於15 mg至270 mg羅拉匹坦；奈妥吡坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式之量等效於300 mg至600 mg奈妥吡坦；奈妥吡坦-300/帕洛諾司瓊-0.5；及福妥吡坦-235/帕洛諾司瓊-0.25；及 該新斯的明醫藥學上可接受之鹽組分(b)的每單位形式之量等效於0.2 mg至200 mg溴化新斯的明或10 mg至240 mg甲硫酸新斯的明； 且該等組分混合在一起且與醫藥載劑或媒劑混合。

根據此一實施例之第一態樣，固定劑量組合為呈單位劑型之醫藥組合物，其包含 NK1-拮抗劑組分(a)，其選自由以下組成之群：阿瑞匹坦，其每單位形式之量為10 mg至250 mg；及羅拉匹坦，其每單位形式之量為15 mg至270 mg；及 溴化新斯的明組分(b)，其每單位形式之量為15 mg至200 mg、17.5 mg至200 mg、35 mg至200 mg、50 mg至200 mg、62.5 mg至200 mg、70 mg至200 mg及100 mg至200 mg，呈與口服調配物中之醫藥載劑或媒劑之混合物形式。

根據此一實施例之第二態樣，固定劑量組合為呈單位劑型之醫藥組合物，其包含 NK1-拮抗劑組分(a)，其選自由以下組成之群：阿瑞匹坦，其每單位形式之量為25 mg至200 mg；及福沙匹坦二葡甲胺，其每單位形式之量為25 mg至200 mg；及 甲硫酸新斯的明組分(b)，其每單位形式之量為0.2 mg至200 mg、17.5 mg至200 mg、35 mg至200 mg、50 mg至200 mg、62.5 mg至200 mg、70 mg至200 mg及100 mg至200 mg， 呈與注射或輸注用非經腸調配物中之醫藥載劑或媒劑之混合物形式。

根據第二實施例， 該組分(a)為每單位形式之量為300 mg的NK1-拮抗劑奈妥吡坦與每單位形式之量等效於0.5 mg帕洛諾司瓊鹼的5HT3拮抗劑鹽酸帕洛諾司瓊之混合物；及 該新斯的明組分(b)為每單位形式之量為15 mg至200 mg、17.5 mg至200 mg、35 mg至200 mg、50 mg至200 mg、62.5 mg至200 mg、70 mg至200 mg及100 mg至200 mg的溴化新斯的明； 且該等組分混合在一起且與醫藥載劑或媒劑混合以用於口服。

根據第三實施例， 該組分(a)為每單位形式之量為235 mg的NK1-拮抗劑福妥吡坦與每單位形式之量等效於0.25 mg帕洛諾司瓊鹼的5HT3拮抗劑鹽酸帕洛諾司瓊之混合物；及 該新斯的明組分(b)為每單位形式之量為0.2 mg至200 mg、17.5 mg至200 mg、35 mg至200 mg、50 mg至200 mg、62.5 mg至200 mg、70 mg至200 mg及100 mg至200 mg的甲硫酸新斯的明； 且該等組分混合在一起且與醫藥載劑或媒劑混合用於非經腸投藥或用於在用於非經腸，通常靜脈內投藥之溶液中復原。

在上述NK1-拮抗劑/新斯的明固定劑量組合中，以上示出的呈單位劑型之醫藥組合物較佳向患有與MG或另一肌無力症候群相關的肌無力症狀之小兒或成人患者投與，以提供等效於1 mg至1500 mg，且甚至通常15 mg至1200 mg、17.5 mg至1200 mg、270 mg至1200 mg、375 mg至1200 mg，較佳450 mg至1200 mg溴化新斯的明，或對於連續皮下輸注，10 mg至500 mg或30 mg至500 mg或60 mg至240 mg甲硫酸新斯的明之新斯的明口服日劑量。

調配物 對於在與新斯的明的組合的與MG及其他肌無力症候群相關的肌無力症狀之治療中之用途，NK1-拮抗劑調配於呈單位劑型之醫藥組合物中，其中該NK1-拮抗劑與醫藥載劑或媒劑混合。對於該治療，新斯的明亦調配於呈單位劑型之醫藥組合物中，其中該新斯的明與醫藥載劑或媒劑混合。

此等單位形式係根據習知技術製造。尤其有利的為呈錠劑、多刻痕錠劑、多層錠劑、包衣錠劑、口服崩解錠劑、緩釋錠劑、硬或軟膠囊、多隔室膠囊、緩釋膠囊、用於經皮投藥之貼片、呈預定單位形式之液體口服溶液、糖漿或懸浮液、用於靜脈內輸注之裝置及用於靜脈內或皮下投藥之小瓶形式之調配物。

如上文所闡述，該等醫藥組合物調配混合有醫藥載劑或媒劑以用於任何投藥途徑。舉例而言，該醫藥組合物呈用於口服、靜脈內(包括輸注)、肌肉內、鼻內、腹膜內、皮下、經皮或直腸投藥之醫藥單位劑型。

「經皮藥物遞送系統」(TDDS)使用經皮藥物調配物及併有該等經皮藥物調配物之經皮貼片提供經皮遞送。舉例而言，經皮藥物遞送系統可包括包含NK1-拮抗劑、吡啶斯的明或該等活性成分兩者的呈貼片、乳膏、凝膠、洗劑或膏體形式之組合物。

該等單位形式係根據習知技術製造，其通常與適用於不同投藥方式之典型賦形劑一起調配而呈醫藥組合物。尤其有利的為呈錠劑、多刻痕錠劑、多層錠劑、包衣錠劑、口服崩解錠劑、緩釋錠劑、硬或軟膠囊、多隔室膠囊、緩釋膠囊、用於經皮投藥之貼片、呈預定單位形式之液體口服溶液、糖漿或懸浮液、用於靜脈內輸注之裝置及用於靜脈內或皮下投藥之小瓶形式之調配物。

該等口服形式可為塗佈有蔗糖或不同聚合物之錠劑；或可替代地，該等錠劑可藉由使用載劑，諸如丙烯酸及甲基丙烯酸聚合物及共聚物；纖維素衍生物，諸如羥丙基乙基纖維素；或其他合適材料來製造，以藉由逐漸地釋放預定量之NK1-拮抗劑或新斯的明或該等活性成分兩者而具有延長或延遲活性。口服調配物亦可呈使得可緩釋NK1-拮抗劑或新斯的明或該等活性成分兩者的膠囊形式。

單位形式可調配呈錠劑形式，其中組分(b)處於緩釋(「ER」)-調配物中，例如與羥丙基甲基纖維素混合；或呈包覆膜衣微顆粒形式。用於ER錠劑之載劑及媒劑包括遲延劑物質，諸如丙烯酸及甲基丙烯酸聚合物及共聚物；前述纖維素衍生物，諸如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素或羧甲基纖維素鈉；膠；蠟；甘油酯或脂族醇或其混合物。

在本發明之組合中，各單位形式亦可為用於復原之含有醫藥組合物、溶液、乳液、粉末之小瓶或用於連續輸注溶液或乳液之裝置，其中活性成分溶解於醫藥載劑中或與醫藥載劑混合以用於非經腸用途。

醫藥組合物亦可調配於TDDS，諸如貼片調配物中，其中例如基質中之活性成分或活性成分之混合物可包含佐劑，諸如D-山梨糖醇、明膠、高嶺土、對羥基苯甲酸甲酯、聚山梨醇酯80、丙二醇、對羥基苯甲酸丙酯、普維酮(povidone)、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸鈉、酒石酸、二氧化鈦及純化水。貼片調配物亦可含有皮膚滲透增強劑，諸如乳酸酯(例如乳酸月桂酯)、三乙酸甘油酯或二乙二醇單乙醚。

在上述醫藥組合物中，較佳NK1-拮抗劑活性成分係選自由以下組成之群：阿瑞匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物以及前藥；羅拉匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；及奈妥吡坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物以及前藥，較佳阿瑞匹坦、福沙匹坦、羅拉匹坦、奈妥吡坦-300/帕洛諾司瓊-0.5或福妥吡坦-235/帕洛諾司瓊-0.25，且較佳新斯的明為溴化新斯的明或甲硫酸新斯的明。

因此，舉例而言，與新斯的明組合長期投與的根據本發明之醫藥組合物包含選自由以下組成之群的NK1-拮抗劑：阿瑞匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物以及前藥，其每單位形式之量等效於10 mg至250 mg阿瑞匹坦；羅拉匹坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其每單位形式之量等效於30 mg至270 mg羅拉匹坦；及奈妥吡坦及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物以及前藥，其每單位形式之量等效於150 mg至600 mg奈妥吡坦。

當NK1-拮抗劑及新斯的明呈用於口服之固定劑量組合形式時，單位形式可為分層的雙層錠劑，其中通常呈IR-調配物的與醫藥載劑一起調配的NK1-拮抗劑處於該等層中之一者，且較佳呈ER-調配物的與醫藥載劑一起調配的新斯的明為另一層。類似地，NK1-拮抗劑及新斯的明活性成分呈丸劑，該丸劑含有處於中心的與醫藥載劑混合之活性成分中之一者，及處於丸劑之外部部分的與醫藥載劑混合之另一活性成分，中心及外部部分視情況由惰性膜或載體間隔開。類似地，可製造由兩個單獨的部分製成之膠囊，一個部分含有組分(a)，呈IR-調配物且另一部分含有組分(b)，呈ER-調配物。

尤其在哺乳動物個體，諸如貓及狗之情況及人類小兒或肥胖人類患者之情況下，可基於體重決定NK1-拮抗劑及新斯的明日劑量。

由此，舉例而言，阿瑞匹坦可以0.16 mg/kg至4.2 mg/kg之日劑量投與，且羅拉匹坦可以0.25 mg/kg至4.5 mg/kg之日劑量投與。以上劑量較佳藉由口服途徑投與。

可以等效於每公斤體重0.25 mg至2.5 mg溴化新斯的明之單次口服劑量；以等效於每公斤體重0.03 mg至6.25 mg，通常每公斤體重0.03 mg至4 mg甲硫酸新斯的明之單次非經腸劑量投與新斯的明。

套組 本發明亦提供一種套組或封裝體，其含有如本文所述之藥劑、醫藥組合或醫藥組合物，附有該藥劑、醫藥組合或醫藥組合物在治療有需要之哺乳動物個體中的與重症肌無力或另一肌無力症候群相關的肌無力之症狀中的使用說明書。

在一個實施例中，本發明之套組為包含以下之套組：與醫藥載劑或媒劑混合的，在一起調配於醫藥組合物中的NK1-拮抗劑及新斯的明之組合；及其用於治療有需要之哺乳動物個體中的與重症肌無力或另一肌無力症候群相關的肌無力之症狀的使用說明書。

在另一實施例中，本發明之套組為包含以下之套組：包含NK1-拮抗劑之醫藥組合物(a)及包含新斯的明之醫藥組合物(b)；及其用於治療有需要之哺乳動物個體中的與重症肌無力或另一肌無力症候群相關的肌無力之症狀的使用說明書。

上述詳細描述僅出於說明之目的，尤其出於理解清楚起見給出。描述並不意謂以限制性意義進行解釋。一般熟習此項技術者將顯而易知，可實施所揭示之實施例以及替代實施例的某些變化及修改而不背離本發明之精神及範疇。預期所附申請專利範圍將涵蓋屬於本發明之範疇內的任何此類修改或實施例。

實例1 測試NK1-拮抗劑在人類中預防口服投與之新斯的明之不良作用的能力。

在存在或不存在作為代表性NK1-拮抗劑的二水合鹽酸阿瑞匹坦之單次口服劑量下在接受溴化新斯的明之單次口服劑量的人類個體中進行I期研究。該研究為單中心、單盲、安慰劑對照研究。

研究之目的在於證明阿瑞匹坦會安全地緩解以顯示對重症肌無力之治療有效的劑量(Prostigmin^® Prescribing Information)給定的新斯的明之胃腸副作用。

為了入選該研究，參與者要符合以下入選/排除標準：關鍵入選標準 1. 年齡在18歲與60歲之間(包括端點)之男性及女性志願者在進行研究期間需要健康狀況良好，禁止飲用含黃嘌呤、奎寧及咖啡鹼之飲料且禁止長時間的劇烈體育運動。 2. 個體要簽署知情同意書，表示其瞭解研究目的及研究程序，且自願參與研究且遵守研究程序及限制。 3. 根據個體病史，包括個人及家族精神病史；身體檢查、ECG、生命徵象及實驗室測試，個體健康狀況必須良好。具有醫學異常之個體僅在調查員或指定人員認為該異常不會給個體健康帶來顯著額外風險或不會干擾研究目的時才可入選。 4. 個體必須能夠同時吞咽多個丸劑。關鍵排除標準 1. 可能干擾個體在試驗期間之安全性、使其暴露於不當風險或干擾研究目的之任何臨床相關急性或慢性疾病。 2. 曾患有或目前患有胃腸疾病、肝病或腎病或干擾藥物之吸收、分佈、代謝或分泌的其他已知病狀。 3. 藥物濫用史，已知藥物成癮，或者對濫用藥物或酒精測試呈陽性。 4. 藥物或其他重大過敏史。 5. ECG改變，包括QT間期延長及先天性長QT症候群。電解質異常(例如低鉀血症或低鎂血症)、充血性心臟衰竭、心律失常或導致QT延長之其他病狀； 6. 在進入研究3個月內用中心活性藥物或影響外周膽鹼激導性傳遞之藥物進行過治療。 7. 吸菸者(參與研究前停止抽菸1年或超過1年的個體除外)。 8. 每日過度飲用含黃嘌呤之飲料(亦即＞ 500 mg/天之咖啡鹼)。 9. 進入研究30天內攝入研究性藥物。

入選研究中之後，參與者將接受增加之單次口服劑量之新斯的明，每日早上給予一次。在個體達至其首次不耐受劑量(「FID-1」)後，中斷向上的劑量遞增。FID界定為： (a)一次嘔吐發作；或 (b)兩次乾嘔發作；或 (c)持續超過1小時的一次嚴重噁心發作(3級；界定為干擾日常生活活動之噁心或經口熱量或流體攝入不足；管灌食物、全非經腸營養或指示住院)，或 (d)一次中度腹瀉發作(2級；界定為超過基線次數的4至6次排便)；或 (e)每4小時三次(3次)連續中等噁心發作(2級；界定為主觀症狀，但不干擾日常生活活動)。

當伴隨單獨新斯的明，個體達至FID-1時，對個體進行洗胃持續2至7天，且隨後接受其新斯的明之首次不耐受劑量(FID)外加單次口服劑量之阿瑞匹坦(根據需要呈高達125 mg之阿瑞匹坦劑量以預防或減輕劑量限制性胃腸不良事件)或阿瑞匹坦安慰劑。

在各研究日當天，針對AE、生命徵象及ECG對個體進行追蹤持續高達8小時。此外，在篩選時及研究結束時獲得實驗室研究小組。

共投與口服有效劑量阿瑞匹坦與新斯的明會防止或減少出現以與用於治療重症肌無力之新斯的明之當前建議有效劑量至少一樣高或比其要高得多的劑量給予的新斯的明之胃腸AE。

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Claims (18)

1. 一種用於安全地改善患有與MG或另一肌無力症候群相關的肌無力症狀之哺乳動物的病狀之方法，其包含向該哺乳動物長期投與與新斯的明(neostigmine)組合之NK1-拮抗劑。
2. 如請求項1之方法，其中該新斯的明為溴化新斯的明或甲硫酸新斯的明。
3. 如請求項1之方法，其中該NK1拮抗劑為阿瑞匹坦(aprepitant)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或前藥。
4. 如請求項1之方法，其中以1 μg/天至600 mg/天之單次口服或皮下劑量向該哺乳動物投與該NK1-拮抗劑。
5. 如請求項1之方法，其中對於任何投藥途徑且包括滴定劑量，以等效於0.2 mg至1500 mg溴化新斯的明或甲硫酸新斯的明之日劑量向該哺乳動物投與該組合中之該新斯的明。
6. 如請求項5之方法，其中藉由靜脈內24小時輸注，以等效於10 mg至500 mg甲硫酸新斯的明之最大有效非經腸日劑量向該哺乳動物投與該新斯的明。
7. 如請求項5之方法，其中以等效於375 mg至1500 mg溴化新斯的明之最大有效口服日劑量向該哺乳動物投與該新斯的明。
8. 如請求項1之方法，其中對於任何投藥途徑且包括每單位形式之滴定劑量，以單位形式向該哺乳動物投與該組合中之該新斯的明，該單位形式包含每單位形式之量等效於0.09 mg至500 mg溴化新斯的明或甲硫酸新斯的明的該新斯的明。
9. 如請求項8之方法，其中對於連續皮下輸注，以單位形式向該哺乳動物投與該新斯的明，該單位形式包含每該單位形式之量等效於0.09 mg至500 mg甲硫酸新斯的明的該新斯的明。
10. 如請求項8之方法，其中對於口服，以單位形式向該哺乳動物投與該新斯的明，該單位形式包含每該單位形式之量等效於15 mg至200 mg溴化新斯的明的該新斯的明。
11. 如請求項3之方法，其中該阿瑞匹坦之該前藥為福沙匹坦(fosaprepitant)。
12. 如請求項1之方法，其中該哺乳動物患有重症肌無力。
13. 如請求項12之方法，其中該哺乳動物為人類、狗或貓。
14. 一種醫藥組合，其包含NK1-拮抗劑及新斯的明。
15. 一種醫藥組合物，其包含NK1-拮抗劑及新斯的明。
16. 如請求項15之組合物，其進一步包含醫藥學上可接受之載劑或媒劑。
17. 一種套組，其包含如請求項14之醫藥組合或如請求項15之醫藥組合物；及用於治療與重症肌無力或另一肌無力症候群相關的肌無力之症狀的說明書。
18. 如請求項14之醫藥組合或請求項15之醫藥組合物，其中該NK1-拮抗劑以1 µg至600 mg之日劑量存在，且該新斯的明以等效於0.2 mg至1500 mg溴化新斯的明或甲硫酸新斯的明之日劑量存在。