相關申請 本申請案主張2017年1月24日申請之美國臨時專利申請案第62/449699號之權利，該案之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。 定義 「MG」：重症肌無力。MG係一種慢性神經肌肉自體免疫疾病，其特徵為肌無力。在MG中基本異常係歸因於自體抗體之影響在神經肌肉接合點處乙醯膽鹼菸鹼性受體(AChR)之數量減少或功能降低。患有全身性MG之患者中之約85%具有AChR之抗體。在MG之一些病例中在神經肌肉接合點處存在其他蛋白質之抗體，諸如肌肉特異性激酶，或低密度脂蛋白4，或聚集蛋白之抗體。 「肌無力症候群」：係指與肌無力相關聯之病況，其中神經肌肉接合點處膽鹼激導性傳遞減少，因為後突觸菸鹼性受體數量減少及/或功能異常抑或在神經肌肉接合點處可用的乙醯膽鹼(「Ach」)之量減少，此係由於在涉及合成、儲存及釋放ACh之突觸前蛋白中基因突變，或使肌肉受神經支配之膽鹼激導性神經之退化。一種新出現的肌無力症候群(具有或不具有菸鹼性受體之自體抗體)已報告與用於治療特定惡性疾病之免疫療法相關聯。在醫學文獻中肌無力症候群有時不嚴謹地稱作MG，但在此所有並不涉及菸鹼性受體之自體抗體之MG類病況將稱作肌無力症候群。MG自身係一種肌無力症候群且在本文中視為如此，儘管作為最顯著的肌無力症候群其通常專門提及(如在片語「MG及其他肌無力症候群」中)。 「有效劑量之5HT3拮抗劑」，如本文所使用此表述係指至少高達在哺乳動物個體中預防或治療噁心及嘔吐之劑量之該5HT3拮抗劑之單次劑量。該單次劑量係1 µg至300 mg，通常每公斤體重0.01 mg至每公斤體重1.8 mg。 「5HT3拮抗劑有效日劑量」：如本文所使用，此表述係指該5HT3拮抗劑之日劑量，其至少高達在進行癌症化學療法之兒童或成人患者中預防或治療噁心及嘔吐之劑量，該有效日劑量係每公斤體重0.03 mg至每公斤體重3 mg。 「新斯的明」：除非另外規定，否則如本文所使用，此術語係指新斯的明之醫藥學上可接受之鹽(「新斯的明醫藥學上可接受之鹽」)，其日劑量及每單位形式之量表示為每口服單位形式溴化新斯的明之當量及每可注射單位形式甲硫酸新斯的明之當量。 「新斯的明有效日劑量」：如本文所使用，此表述係指新斯的明醫藥學上可接受之鹽之日劑量，包括滴定期間中所用之劑量，其等效於至少15 mg經口投與溴化新斯的明或至少0.5 mg非經腸投與甲硫酸新斯的明。 「最大有效(日)劑量」或「最高有效(日)劑量」如本文所使用用於新斯的明，係指使得表現顯著更大的新斯的明功效之任何新斯的明日劑量，其此前因新斯的明典型胃腸不良作用而受阻。 「每單位形式有效量」，指代新斯的明，係等效於在非經腸1 ml溶液單位形式中或自經皮藥物遞送系統釋放至少0.2 mg甲硫酸新斯的明每單位形式之新斯的明量；或對應地，等效於在口服單位形式中至少15 mg溴化新斯的明每單位形式之新斯的明量。 「溴化新斯的明」或「甲硫酸新斯的明」：如本文關於新斯的明劑量使用，此等表述或等效者係指每單位形式新斯的明劑量或新斯的明日劑量(範圍)等效於在口服劑量情況下之溴化新斯的明，或等效於在非經腸劑量情況下之甲硫酸新斯的明。 「哺乳動物」或「哺乳動物個體」如本文所使用係指任何種類恆溫高等脊椎動物(諸如有胎盤哺乳動物、有袋類動物或單孔類動物），其使用由乳腺分泌之乳汁哺育其幼仔，具有通常或多或少覆蓋有毛髮之皮膚；且包括（但不限於）人、犬及貓。 根據本發明之態樣，本發明提供 -一種用於安全地改善罹患MG或其他肌無力症候群之哺乳動物個體(且特定言之，人類、犬及貓)之肌無力病況或症狀之方法，該方法藉由使用5HT3拮抗劑與新斯的明組合治療該患者來達成； -一種5HT3拮抗劑，用於與新斯的明組合治療MG及其他肌無力症候群； -一種5HT3拮抗劑之用途，其用於與新斯的明組合製備用於治療與MG及其他肌無力症候群相關聯之肌無力症狀之藥劑；及 -一種固定劑量組合，其包含單位劑型之醫藥組合物，該醫藥組合物包含作為活性成分之5HT3拮抗劑組分(a)及新斯的明組分(b)。5HT3 拮抗劑
任何5HT3拮抗劑可用於允許以普通、以及高及極高最大有效新斯的明劑量安全治療MG及其他肌無力症候群。根據本發明展示為有效預防或治療化學療法誘發之噁心及嘔吐之5HT3受體之拮抗劑尤其適用。 5HT3拮抗劑較佳選自由以下組成之群：5-甲基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-酮(阿洛司瓊(alosetron))及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其鹽酸鹽，揭示於US 5,360,800中；(±)-6-氯,3,4-二氫-4-甲基-3-側氧基-N-(奎寧環基)-2H
-1,4-苯并噁嗪-8-甲醯胺(阿紮司瓊(azasetron))及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其鹽酸鹽，揭示於US 4,892,872中；[(1S
,5R
)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]3,5-二氯苯甲酸酯(貝美司瓊(bemesetron)，CAS: 40796-97-2)；(10R
)-10-[(2-甲基-1H
-咪唑-1-基)甲基]-5,6,9,10-四氫-4H-吡啶并(3,2,1-jk
)咔唑-11-酮(西蘭司瓊(cilansetron))及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其鹽酸鹽單水合物，揭示於US 4,939,136中；1H
-吲哚-3-甲酸(3R
)-10-側氧基-8-氮雜三環[5.3.1.03,8
]十一-5-基酯(多拉司瓊(dolasetron))及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其單甲烷磺酸鹽單水合物，揭示於US 4,906755中；(+)-(R
)-8,9-二氫-10-甲基-7-[(5-甲基咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H
)-酮(法貝司瓊(fabesetron))及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其鹽酸鹽或馬來酸鹽，揭示於US 5,141,945中；1-甲基-N
-((1R
,3r
,5S
)-9-甲基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-1H
-吲唑-3-甲醯胺(格拉司瓊(granisetron))及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其鹽酸鹽，揭示於US 4,886,808中；2,3-二氫-N-(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-側氧基-1H
-苯并咪唑-1-甲醯胺(伊他司瓊(itasetron))及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其鹽酸鹽，揭示於US 5,223,511中；1-苯基甲基-2-(1-哌基)-1H
-苯并咪唑(來立司瓊(lerisetron))及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，特別其鹽酸鹽，揭示於US 5,256,665中，及在經皮製劑中，揭示於US 6,136,807中；6-氟-5-甲基-2-[(5-甲基-1H
-咪唑-4-基)甲基]-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-酮(盧羅司瓊(lurosetron)，CAS 128486-54-4)及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其甲磺酸鹽(GR 87442 N)；(±)1,2,3,9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H
-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮(昂丹司瓊(ondansetron))及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其鹽酸鹽二水合物，揭示於US 4,695,578中；(3aS
)-2-[(S
)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-2,3,3a,4,5,6-六氫-1-側氧基-1H
-苯并[de]異喹啉(帕洛諾司瓊(palonosetron))及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其鹽酸鹽，揭示於US 5,202,333中；1-甲基吲哚-3-基)-[(5R)-4,5,6,7-四氫-3H
-苯并咪唑-5-基]甲酮(雷莫司瓊(ramosetron))及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其富馬酸鹽，揭示於US 5,344,927中；內-N
-(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2,3-二氫-3,3-二甲基-吲哚-1-甲醯胺(3,3-二甲基-N-1αH
,5αH
-莨菪烷-3α-基-1-吲哚啉甲醯胺，利卡司瓊(ricasetron)，CAS 117086-68-7)及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其鹽酸鹽；1H
-吲哚-3-甲酸(3-莨菪烷基吲哚-3-甲酸酯，托烷司瓊(tropisetron))之(3-內)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基酯及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其鹽酸鹽，揭示於US 4,789,673中；及5-氯-2,2-二甲基-N-(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-甲醯胺(紮托司瓊(zatosetron))及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其馬來酸鹽，揭示於US 5,563,148中；列舉在此段中之所有美國專利之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。 該等5HT3拮抗劑之醫藥學上可接受之鹽之說明性實例包括與無機或有機酸所形成之加成鹽，該等無機或有機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸、乙酸、丙酸、硬脂酸、乙醇酸、草酸、琥珀酸、乳酸、馬來酸、羥基順丁烯二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、柳酸、2-乙醯氧基苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸(羥乙基磺酸)、對甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-胺基-苯磺酸(對胺基苯磺酸)、2,6-萘二磺酸、1,5-萘二磺酸及撲酸(恩波酸)。該鹽可以溶劑溶合，該溶劑通常係水。 根據本發明，經核准用於預防或治療化學療法誘發之噁心及嘔吐之5-HT3受體之拮抗劑尤其適用。具體而言，鹽酸阿紮司瓊，可以10 mg錠劑商購；多拉司瓊單甲烷磺酸單水合物(亦稱作甲磺酸多拉司瓊)，可以200 mg最大劑量錠劑商購；鹽酸格拉司瓊，可以2.24 mg最大劑量錠劑商購；鹽酸昂丹司瓊二水合物，可以10 mg最大劑量(等效於8 mg昂丹司瓊鹼)錠劑，及可以20 ml多劑量小瓶獲得之2 mg/ml(以昂丹司瓊鹼形式)溶液商購；鹽酸帕洛諾司瓊，可以0.56 mg錠劑及0.075 mg/1.5 ml或0.25 mg/5 ml(以帕洛諾司瓊鹼形式)小瓶商購；及鹽酸托烷司瓊，可以5.64 mg膠囊及2.265 mg小瓶(對應於2 mg托烷司瓊鹼)商購；係較佳之5HT3拮抗劑。 對於藉由經口途徑治療與MG或其他肌無力病症相關聯之肌無力之症狀，與新斯的明組合之5HT3拮抗劑以單次劑量每公斤體重0.001 mg至每公斤體重1.8 mg投與，每日提供一至三次，最大300毫克/日。 根據本發明，5HT3拮抗劑用於醫藥或獸醫組合物，該醫藥或獸醫組合物包含與醫藥載劑或媒劑摻合之每單位形式1 µg至300 mg之量之該5HT3拮抗劑作為活性成分，且以1 µg至300 mg之日劑量投與。 因此，舉例而言，與新斯的明組合長期投與之根據本發明之醫藥組合物可包含5HT3拮抗劑，該5HT3拮抗劑選自由以下組成之群：阿紮司瓊及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，每單位形式之量等效於5 mg至10 mg鹽酸阿紮司瓊，以等效於15 mg至40 mg鹽酸阿紮司瓊之日劑量投與；多拉司瓊及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，每單位形式之量等效於25 mg至200 mg甲磺酸多拉司瓊，以等效於75 mg至200 mg甲磺酸多拉司瓊之日劑量投與；格拉司瓊及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，每單位形式之量等效於0.5 mg至2 mg格拉司瓊鹼，以等效於1.5 mg至8 mg格拉司瓊鹼之日劑量投與；昂丹司瓊及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，每單位形式之量等效於0.5 mg至16 mg，通常2 mg至8 mg昂丹司瓊鹼，以等效於6 mg至64 mg，通常6 mg至32 mg昂丹司瓊鹼之日劑量投與；帕洛諾司瓊及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，每單位形式之量等效於0.25 mg至0.5 mg帕洛諾司瓊鹼，以等效於0.75至2 mg帕洛諾司瓊鹼之日劑量投與；及托烷司瓊及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，每單位形式之量等效於2.5 mg至5 mg托烷司瓊鹼，以等效於7.5 mg至20 mg托烷司瓊鹼之日劑量投與。 較佳地，該5HT3拮抗劑選自由以下組成之群：鹽酸阿紮司瓊，每單位形式之量等效於5 mg至10 mg，以等效於15 mg至40 mg鹽酸阿紮司瓊之日劑量投與；甲磺酸多拉司瓊，每單位形式之量等效於25 mg至200 mg甲磺酸多拉司瓊，以等效於75 mg至200 mg之日劑量投與；格拉司瓊鹽酸鹽，每單位形式之量等效於0.5 mg至2 mg格拉司瓊鹼，以等效於1.5 mg至16 mg，通常2 mg至8 mg之日劑量投與；鹽酸昂丹司瓊二水合物，量等效於0.5 mg至32 mg，通常2 mg至32mg、2 mg至16 mg或2 mg至8 mg昂丹司瓊鹼，以等效於6 mg至64 mg，通常6至32 mg昂丹司瓊鹼之日劑量投與；鹽酸帕洛諾司瓊，量等效於0.25 mg至0.5 mg帕洛諾司瓊鹼，以等效於0.75至2 mg帕洛諾司瓊鹼之日劑量投與；及鹽酸托烷司瓊，量等效於2.5 mg至5 mg托烷司瓊鹼，以等效於7.5至20 mg托烷司瓊鹼之日劑量投與。 在兒童或肥胖患者之情況下，或此外在諸如貓及犬之哺乳動物之情況下，日劑量可基於體重決定。因此，舉例而言，與新斯的明組合，鹽酸阿紮司瓊可以0.4-0.5 mg/kg之日劑量(以體重公斤數計)投與，甲磺酸多拉司瓊可以1.8 mg/kg之日劑量投與，至多100 mg之最大劑量，通常9-9.5 mg/kg，鹽酸格拉司瓊可以0.09-0.11 mg/kg之日劑量投與，鹽酸昂丹司瓊二水合物可以0.45-0.55 mg/kg之日劑量投與，鹽酸帕洛諾司瓊可以0.03 mg/kg之日劑量投與且鹽酸托烷司瓊可以0.5-0.6 mg/kg之日劑量投與。 更明確而言，在兒童患者中，普通單次鹽酸昂丹司瓊二水合物口服劑量(以昂丹司瓊鹼形式，且以體重公斤數計)係0.3 mg至0.5 mg/kg，每三小時提供，用於新生兒及嬰兒，對於3 kg嬰兒為0.9 mg/kg；對於8-15 kg兒童為4 mg；對於15-30 kg兒童為6 mg至8 mg；且成人與稱重大於30 kg之兒童相同。 以上劑量較佳藉由經口途徑投與。 根據本發明，在以靜脈內推注甲硫酸新斯的明(通常0.03 mg/kg至0.28 mg/kg)或以連續皮下或經皮輸注甲硫酸新斯的明(0.16毫克/公斤/日至4毫克/公斤/日)治療患者之情況下，可使該治療與非經腸(靜脈內或連續皮下)注射5HT3拮抗劑組合，該5HT3拮抗劑選自由以下組成之群：鹽酸帕洛諾司瓊，劑量較佳以帕洛諾司瓊計0.25 mg或0.5 mg；鹽酸雷莫司瓊，劑量較佳以雷莫司瓊計3 mg；及鹽酸昂丹司瓊二水合物，劑量以昂丹司瓊計0.5 mg至32mg，通常2 mg至24 mg或8 mg至24 mg，較佳8 mg 至16 mg。 當5HT3拮抗劑係藉由連續輸注投與之鹽酸昂丹司瓊二水合物時，每連續輸注之劑量等效於0.021 mg/h至1.34 mg/h，較佳0.5 mg/h至1 mg/h昂丹司瓊鹼。 根據本發明之另一態樣，包含5HT3拮抗劑之醫藥組合物可含有與醫藥載劑摻合之另一種活性成分，詳言之新斯的明之醫藥學上可接受之鹽，與該5HT3拮抗劑共同調配。新斯的明
新斯的明當前指定用於以溴化新斯的明形式經口治療MG，詳言之用於IR投與之15 mg錠劑；及用於以甲硫酸新斯的明形式在術後逆轉非去極化神經肌肉阻斷劑(NMBA)之作用之非經腸治療，以0.5 mg/ml及1 mg/ml在10 ml多劑量小瓶中。 根據FDA核准用於治療MG之口服新斯的明之標籤，為了具有對該治療更完全之反應，應投與至多375毫克/日之溴化新斯的明口服劑量。然而，如上文所闡述，該等劑量在大部分患者中並不耐受。 比當前建議劑量高之新斯的明劑量應提供進一步改善及甚至接近完全之反應，亦即症狀之完全緩解。 根據本發明，藉由恆定地組合(在同時投與之情況下)溴化新斯的明或甲硫酸新斯的明與5HT3拮抗劑，該治療變得安全，且大大提高有效口服劑量，高達1500毫克/日及甚至更高，或非經腸劑量高達240毫克/日，及甚至更高，藉由連續24 h輸注高達500毫克/日，而無明顯腸胃不良作用。 一般而言，新斯的明醫藥學上可接受之鹽與5HT3拮抗劑組合以等效於0.03 mg/kg至6.25 mg/kg溴化新斯的明或甲硫酸新斯的明之單位劑量投與。此單位劑量包括該新斯的明量等效於0.2 mg至200 mg溴化新斯的明之口服單位形式及新斯的明量等效於0.09 mg至500 mg之非經腸單位形式。 在此指定，在皮下連續24 h輸注途徑之特例中，術語「單位劑量」意欲同時作為單位形式與日劑量。 與5HT3拮抗劑組合，新斯的明以單位劑量(包括滴定劑量) 投與哺乳動物，單位劑量藉由經口途徑等效於每公斤體重0.25 mg至每公斤體重2.5 mg溴化新斯的明，或藉由非經腸途徑等效於每公斤體重0.03 mg至每公斤體重6.25 mg，通常每公斤體重0.03 mg至每公斤體重4 mg甲硫酸新斯的明。 詳言之，非經腸投與之新斯的明單位劑量等效於藉由靜脈內推注之0.03 mg/kg至0.28 mg/kg甲硫酸新斯的明及藉由皮下連續24 h輸注之0.03 mg至8.33 mg/kg，通常0.2 mg/kg至4 mg/kg甲硫酸新斯的明。 更明確而言， 對於藉由經口途徑投與，新斯的明口服單位劑量通常對應於包含該新斯的明之單位形式，每單位形式之量等效於1 mg至200 mg溴化新斯的明； 對於藉由皮下連續輸注途徑之投與，新斯的明之非經腸單位劑量等效於0.16毫克/24小時(「mg/24 h」)至500毫克/24小時甲硫酸新斯的明；及 對於藉由靜脈內推注途徑之投與，新斯的明之單位形式(安瓿或小瓶)包含對應於新斯的明量等效於0.09 mg至0.28 mg甲硫酸新斯的明之單位形式之非經腸單位劑量。 取決於安全及耐受性，口服立即釋放(「IR」)單位形式中新斯的明(通常以溴化物形式)之量（「每單位形式之量」)將在1 mg至200 mg，通常15 mg至200 mg，有利地17.5 mg至200 mg，35 mg至200 mg，45 mg至200 mg，62.5 mg至200 mg，70 mg至200 mg或100 mg至200 mg範圍內(每日口服劑量係15 mg至1500 mg及甚至更高，通常17.5 mg至1500 mg，17.5 mg至1125 mg，17.5 mg至750 mg或17.5 mg至375 mg)。一種適合之溴化新斯的明IR錠劑或IR膠囊包含3mg、8 mg、15 mg、17.5 mg、35 mg、50 mg、62.5 mg、70 mg、100 mg或200 mg溴化新斯的明。 因此，本發明提供適合之單位形式，通常係一種錠劑或膠囊形式之醫藥組合物，該醫藥組合物包含與醫藥載劑或媒劑摻合之作為活性成分之新斯的明醫藥學上可接受之鹽，每單位形式之量等效於17.5 mg至200 mg，35 mg至200 mg，50 mg至200 mg，62.5 mg至200 mg，70 mg至200 mg或100 mg至200 mg溴化新斯的明。該等單位形式可恆定地且同時地與5HT3拮抗劑一起安全地向罹患與MG及其他肌無力症候群相關聯之肌無力之症狀的哺乳動物個體投與。各自包含每錠劑之量等效於17.5 mg、35 mg、50 mg、62.5 mg、70 mg、100 mg及200 mg之溴化新斯的明之新斯的明醫藥學上可接受之鹽之錠劑尤其適合。 取決於患者之反應，該等單位形式以給定間隔每日提供若干次。通常最大有效新斯的明口服日劑量等效於1200毫克/日溴化新斯的明，但一些患者可能需要較多(高達1500 mg或更高)且一些可能需要較少。 詳言之，與5HT3拮抗劑組合之此口服單位形式預定向罹患與MG或其他肌無力症候群相關聯之肌無力之病況或症狀之哺乳動物個體(且特定言之，人類、犬及貓)每日投與兩次至七次。 在高劑量投與之情況下，與5HT3拮抗劑組合之兩個單位形式可同時向該等哺乳動物個體每日投與兩次至七次。在此情況下，由此投與之單位劑量並不對應於單位形式。 對於連續24小時/日皮下新斯的明輸注，與5HT3拮抗劑組合之最大有效日劑量等效於每日0.2 mg(對新生兒)至每日500 mg甲硫酸新斯的明。該輸注之單位劑量對應於24小時劑量，較佳單位劑量包含等效於0.2 mg至10 mg，10至50 mg，50 mg至100 mg，100 mg至150 mg，150 mg至200 mg，200 mg至250 mg，250 mg至300 mg，300 mg至350 mg，350至400 mg，400 mg至450 mg或450 mg至500 mg之甲硫酸新斯的明之新斯的明之量。 當5HT3拮抗劑係鹽酸昂丹司瓊二水合物時，用於連續輸注之劑量等效於0.5 mg/h(每24小時12 mg)至1 mg/h(24毫克/日)昂丹司瓊鹼。甲硫酸新斯的明與鹽酸昂丹司瓊二水合物在可注射溶液中呈現彼此相容。此外，兩種獨立的新斯的明甲硫酸及鹽酸昂丹司瓊二水合物溶液可藉由使用雙室泵同時投與。 當藉由連續皮下注射投與時，甲硫酸新斯的明通常以0.09 mg(對新生兒)至500 mg之單次安瓿劑量投與，每24小時投與一次以便提供1 mg(新生兒)至500 mg之最大有效日劑量。 藉由在相同口服單位形式中組合每口服單位形式1 µg至300 mg之量的5HT3拮抗劑；及每單位形式等效於0.2 mg至200 mg，通常15 mg至200 mg，有利地17.5 mg至200 mg溴化新斯的明之量的新斯的明保證更安全投與。 包含與醫藥載劑或媒劑摻合之量等效於17.5 mg至200 mg溴化新斯的明或甲硫酸新斯的明之新斯的明或其醫藥學上可接受之鹽的單位劑型之醫藥組合物係新穎的且代表本發明之另一目標。 較佳地，該5HT3拮抗劑係在「5HT3拮抗劑」部分中所說明之經核准的5HT3拮抗劑中之一者，每單位形式之量如在相同部分所說明且該新斯的明係溴化新斯的明或甲硫酸新斯的明。本發明之第一態樣
根據第一態樣，本發明提供一種用於安全地改善與罹患MG或其他肌無力症候群之哺乳動物個體(且特定言之，人類、犬及貓)相關聯之肌無力病況或症狀之方法，其藉由5HT3拮抗劑與新斯的明組合治療該哺乳動物個體而達成。 更明確而言，本發明提出一種安全地改善罹患MG或其他肌無力症候群且藉由長期向該等患者投與5HT3拮抗劑用新斯的明治療之患者的病況之方法。 在執行本發明方法中，此等5HT3拮抗劑之日劑量至少高達接受癌症化學療法之兒童或成年患者根據該治療當前方案預防或治療噁心及嘔吐之日劑量。詳言之，該日劑量係1 µg至300 mg。 在「5HT3拮抗劑」部分說明允許新斯的明，尤其以此前不能忍受的劑量且甚至高劑量安全治療之5HT3拮抗劑。 較佳地，該5HT3拮抗劑選自由以下組成之群：阿紮司瓊及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其鹽酸鹽，日劑量等效於15 mg至20 mg鹽酸阿紮司瓊；多拉司瓊及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其甲磺酸鹽單水合物，日劑量等效於75 mg至200 mg甲磺酸多拉司瓊；格拉司瓊及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其鹽酸鹽，日劑量等效於1.5 mg至8 mg格拉司瓊鹼；昂丹司瓊及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其鹽酸鹽二水合物，日劑量等效於6 mg至32 mg昂丹司瓊鹼；帕洛諾司瓊及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其鹽酸鹽，日劑量等效於0.1 mg至2 mg，較佳0.25 mg至0.5 mg帕洛諾司瓊鹼；雷莫司瓊及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其鹽酸鹽，日劑量等效於75 mcg至100 mcg鹽酸雷莫司瓊；及托烷司瓊及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其鹽酸鹽，日劑量等效於7.5 mg至20 mg托烷司瓊鹼。 在以上待用於與新斯的明之組合(包括固定劑量組合)之5HT3拮抗劑中，昂丹司瓊及其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物、多拉司瓊及其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物、帕洛諾司瓊及其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及雷莫司瓊及其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物尤其有利。 以上5HT3拮抗劑之以上日劑量允許新斯的明高日劑量之安全投與。詳言之，該等5HT3拮抗劑之以上日劑量允許以等效於375 mg至1500 mg，通常375 mg至1200 mg，375 mg至1125 mg，375 mg至750 mg或375 mg至450 mg之新斯的明口服每日最大有效劑量安全治療罹患MG或其他肌無力症候群之成年患者。 5HT3拮抗劑之以上日劑量亦允許向哺乳動物個體安全投與非經腸劑量之新斯的明，通常為其甲硫酸鹽形式。舉例而言，日劑量等效於2 mg至64 mg，通常2 mg至32 mg昂丹司瓊鹼之鹽酸昂丹司瓊二水合物允許以等效於10 mg至500 mg，有利地30 mg至400 mg，通常120 mg至240 mg甲硫酸新斯的明之更高有效日劑量安全連續24小時/日皮下新斯的明輸注。本發明之第二態樣
根據第二態樣，本發明提供一種5HT3拮抗劑，其與新斯的明組合用於罹患與MG或其他肌無力症候群相關聯之肌無力之病況或症狀之哺乳動物個體(且特定言之，人類、犬及貓)之安全治療。此種治療安全地改善該等病況或症狀。 根據本發明之此態樣，任何5HT3拮抗劑，尤其展示為有效預防或治療化學療法誘發之噁心及嘔吐之彼等可用於與新斯的明之組合，包括固定劑量組合。較佳地，該等5HT3拮抗劑係經核准用於預防或治療化學療法誘發之噁心及嘔吐之彼等。 對於該治療，該5HT3拮抗劑調配於醫藥組合物中，單位劑型包含有效量的與醫藥載劑或媒劑摻合之該5HT3拮抗劑。 「5HT3拮抗劑」部分中說明每單位形式該等5HT3拮抗劑之量及與新斯的明組合向罹患MG或其他肌無力症候群之患者投與之日劑量。 更明確而言，該組合物中該5HT3拮抗劑選自由以下組成之群：阿紮司瓊及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，每單位形式之量等效於5 mg至10 mg鹽酸阿紮司瓊，待要以等效於15 mg至40 mg鹽酸阿紮司瓊之日劑量投與；多拉司瓊及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，每單位形式之量等效於25 mg至200 mg甲磺酸多拉司瓊，待要以等效於75 mg至200 mg甲磺酸多拉司瓊之日劑量投與；格拉司瓊及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，每單位形式之量等效於0.5 mg至2 mg格拉司瓊鹼，待要以等效於1.5 mg至8 mg格拉司瓊鹼之日劑量投與；昂丹司瓊及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，每單位形式之量等效於0.5 mg至32 mg，通常2 mg至32 mg，2 mg至16 mg或2 mg至8 mg昂丹司瓊鹼，待要以等效於6 mg至64 mg，通常6 mg至32 mg昂丹司瓊鹼或8 mg至24 mg昂丹司瓊鹼之日劑量投與；帕洛諾司瓊及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，每單位形式之量等效於0.25 mg至0.5 mg帕洛諾司瓊鹼，待要以等效於0.75至2 mg帕洛諾司瓊鹼之日劑量投與；及托烷司瓊及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，每單位形式之量等效於2.5 mg至5 mg托烷司瓊鹼，待要以等效於7.5 mg至20 mg托烷司瓊鹼之日劑量投與。 該組合物中尤其較佳為昂丹司瓊及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物、多拉司瓊及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物、帕洛諾司瓊及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及雷莫司瓊及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。 該組合物與新斯的明醫藥學上可接受之鹽組合用於安全地改善與罹患MG或其他肌無力症候群之哺乳動物個體(且特定言之，人類、犬及貓)相關聯之肌無力的病況或症狀。 該組合物與每日口服劑量等效於15 mg至1500 mg，尤其最大有效每日口服劑量375 mg至1500 mg，通常450 mg至1200 mg溴化新斯的明之新斯的明組合，允許安全治療MG或其他肌無力症候群。 該組合物亦允許向哺乳動物個體安全投與非經腸劑量之新斯的明，通常為甲硫酸鹽形式。 舉例而言，鹽酸昂丹司瓊二水合物，藉由連續輸注以昂丹司瓊鹼計0.5 mg/h(在24小時內12 mg)至1 mg/h(24毫克/日)，允許以50 mg至500 mg最大有效日劑量來安全連續24小時/日皮下輸注甲硫酸新斯的明。如上文所闡述，該同時輸注可藉由在相同小瓶中混合鹽酸昂丹司瓊二水合物與甲硫酸新斯的明或藉由兩種來自兩個獨立分配器之溶液經由雙室泵獨立伴隨輸注來進行。本發明之第三態樣
根據第三態樣，本發明提供一種5HT3拮抗劑之用途，其用於製備與新斯的明組合用於治療與罹患MG或其他肌無力症候群之哺乳動物個體(且特定言之，人類、犬及貓)相關聯之肌無力的病況或症狀之藥劑。 該5HT3拮抗劑與新斯的明組合以每公斤體重0.001 mg至1.8 mg之單次劑量向該哺乳動物個體投與，每日一至三次，最大300毫克/日。 為了用於以該與新斯的明之組合治療與MG及其他肌無力症候群相關聯之肌無力，5HT3拮抗劑調配與醫藥組合物中，其中該5HT3拮抗劑與醫藥載劑或媒劑摻合。 在某些較佳實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包括與醫藥載劑或媒劑摻合之藥理活性量之如在上文「5HT3拮抗劑」部分中所示之5HT3拮抗劑或其醫藥學上可接受之鹽中之一者作為其活性成分之一。 在本發明之用於經口、皮下、肌內、靜脈內、經皮或局部投與之醫藥組合物中，5HT3拮抗劑活性成分較佳與新斯的明組合以與典型醫藥載劑或媒劑混合之劑量單位形式投與。 劑量學可取決於哺乳動物個體之年齡、重量及健康狀況而廣泛地變化。此劑量學包括根據各5HT3拮抗劑效能及哺乳動物個體之年齡或重量一日一至三次藉由肌內、靜脈內、皮下、經口或經皮投與1 µg至300 mg之劑量。 本發明之醫藥組合物以適合於不同投與方法之典型賦形劑調配。尤其有利的係錠劑、多刻痕錠劑、包衣錠劑、口腔崩解錠劑、延長釋放錠劑、硬膠囊或軟膠囊、延長釋放膠囊、用於經皮投與之貼片、液體口服溶液、預定單位形式之糖漿或懸浮液及用於靜脈內或皮下投與之小瓶形式之調配物。 包含每單位形式前述量之該5HT3拮抗劑的前述醫藥組合物與新斯的明組合投與罹患MG或另一肌無力症候群之患者，該新斯的明亦以單位劑型在醫藥組合物中，該醫藥組合物包含有效量的與醫藥載劑摻合之新斯的明。用於口服、靜脈內或皮下連續輸注投與之單位形式之該等有效量以及新斯的明日劑量在「新斯的明」部分中所說明。通常，用於經口給予之每單位形式該有效量在0.2 mg至200 mg，較佳17.5 mg至200 mg範圍內。較佳地，該新斯的明係溴化新斯的明。通常，用於連續皮下輸注投與之每單位形式該有效量係10 mg至500 mg，較佳60 mg至240 mg。用於連續皮下輸注之該新斯的明較佳係甲硫酸新斯的明。 該組合物中尤其較佳的係昂丹司瓊及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物、多拉司瓊及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物、帕洛諾司瓊及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物、雷莫司瓊及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物及托烷司瓊及其醫藥學上可接受之鹽。 當5HT3拮抗劑係昂丹司瓊時，與口服新斯的明組合之每錠劑劑量將在0.5 mg至32mg，通常2 mg至32 mg，2 mg至16 mg，2 mg至8 mg或4 mg至8 mg範圍內。用於連續24小時皮下輸注之每安瓿劑量將為4 mg至32 mg，或4 mg至24 mg ，較佳8 mg至16 mg。 昂丹司瓊亦可存在於用於經皮投與、皮下投與、靜脈內投與之組合物中，為諸如延長釋放錠劑或膠囊之緩慢釋放組合物形式，或組合產物形式，例如經皮藥物遞送系統(TDDS)諸如貼片，較佳基質貼片如Cho J-R等人2016所描述；貼片泵、輸注泵或微型泵；或諸如由Koland M等人2013描述的快速溶解頰內膜。 「經皮藥物遞送系統」提供使用經皮藥物調配物及併入此類經皮藥物調配物之經皮貼片的經皮遞送。舉例而言，經皮藥物遞送系統可包括包含5HT3拮抗劑(諸如昂丹司瓊)之貼片、乳膏、凝膠、乳液或糊劑形式之組合物。經皮調配物之實例可包括(但不限於)如描述於US 6,562,368中之彼等；如描述於US 7,029,694、US 7,179,483、US 8,241,662及US 2009/0018190中之經皮凝膠調配物；經皮或經黏膜的醫藥調配物，其可用於局部或經皮施用，如描述於WO 2005/039531、US2007/022379、US 2010/0216880、US 2014/0037713及US 8,652,491中之溶液、乳膏、乳液、噴霧劑、軟膏、凝膠、氣霧劑及貼片藥物遞送；如描述於WO2013/061969及US 2014/0271796中之經皮吸收製劑；其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。經皮貼片亦可包括(但不限於)如描述於US 9,782,536中之具有可撓性特徵之留置剛性導管及/或可撓性導管附件之貼片泵；如描述於US 9,724,462中之可選擇性活化貼片泵；如描述於US 9,623,173中之附接至無線通信系統之貼片泵；如描述於US 9,616,171中之適型貼片泵；如描述於US 8,915,879、美國專利第9,801,997號及美國專利第9,839,745號與9,867,930號中之輸注泵；如描述於US 8,480,649中之攜帶型輸注藥物遞送；如描述於US 8,282,366中之微型泵及如描述於US 7,828,771中之貼片泵；其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。其他經皮貼片可包括(但不限於)如描述於US 8,802,134中之貼片，其中氧基羥丁寧併入黏著劑層中，組合物包含丙烯酸類聚合物作為黏合劑基劑，且丙烯酸類聚合物係聚甲基丙烯酸甲酯與聚丙烯酸酯之共聚物；如描述於US 8,877,235中之由支撐層及佈置於支撐層之至少一個表面上的黏著劑層組成之貼片；如描述於 US 5,441,740及US 5,500,222中之使用單甘油酯或脂肪酸之單甘油酯混合物作為皮膚滲透增強劑之貼片；如描述於US 5,686,097、US 5,747,065、US 5,750,137及US 5,900,250中之使用單甘油酯或單甘油酯加乳酸酯之混合物作為皮膚滲透增強劑之貼片；如描述於US 5,614,211及US 5,635,203中之在鄰近皮膚之儲集層表面上具有非速率控制連接層之貼片；如描述於US 5,212,199、US 5,227,169、US 5,601,839及US 5,834,010中之使用三乙酸甘油酯作為滲透增強劑之貼片；如描述於US 6,555,129中之具有自黏層形式之基質塊，且其中基質塊由含銨基之(甲基)丙烯酸酯共聚物組成；如描述於US 6,743,441、7,081,249、US 7,081,250、US 7,081,251、US 7,081,252及US 7,087,241中之經皮貼片；其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。較佳地，經皮藥物遞送系統係貼片、貼片泵、輸注泵或微型泵。 當5-HT3拮抗劑係多拉司瓊時，與新斯的明組合之每錠劑劑量將在100 mg至200 mg多拉司瓊範圍內。 當5HT3拮抗劑係IR調配物中之鹽酸帕洛諾司瓊時，待要與新斯的明組合使用的每錠劑劑量等效於0.25 mg至0.5 mg帕洛諾司瓊鹼。該錠劑預定一日一次或每兩日一次投與。 較佳地，該新斯的明係用於經口投與之溴化新斯的明或用於非經腸投與之甲硫酸新斯的明。 在與MG及其他肌無力症候群相關聯之肌無力症狀的治療中，5HT3拮抗劑與新斯的明組合使用且兩種活性組分可同時或依次共同投與，或在包含醫藥組合物之固定劑量組合中，該醫藥組合物包含與醫藥學上可接受之載劑或媒劑摻合之之5HT3拮抗劑及新斯的明。 5HT3拮抗劑組分(a)及新斯的明組分(b)可分開或共同以任何習知口服或非經腸單位劑型投與，諸如膠囊、錠劑、散劑、藥囊、懸浮液、溶液或經皮裝置。在較佳實施例中每單位形式5HT3拮抗劑之量將在1 µg至300 mg範圍內。在較佳實施例中每單位形式新斯的明之量將在1 mg至200 mg範圍內。 在獨立(同時或依次)投與每單位形式有效量之該5HT3拮抗劑及每單位形式有效量之該新斯的明的情況下，其各自可包裝於套組中，包含一個容器中與醫藥載劑或媒劑摻合之該5HT3拮抗劑；及另一個獨立容器中與醫藥載劑或媒劑摻合之該新斯的明。 對於同時投與該5HT3拮抗劑及該新斯的明，兩種活性成分可在醫藥組合物中調配在一起且與醫藥載劑或媒劑一起調配。 因此，本發明提供5-HT3拮抗劑之用途，其用於與新斯的明組合製備用於治療與MG及其他肌無力症候群相關聯之肌無力症狀的藥劑，該藥劑包括單位劑型之醫藥組合物，該醫藥組合物包含與醫藥載劑或媒劑摻合之該5HT3拮抗劑及該新斯的明醫藥學上可接受之鹽。本發明之第四態樣
根據本發明之第四態樣，包含5HT3拮抗劑之醫藥組合物可能含有與醫藥載劑或媒劑摻合之另一種活性成分，詳言之新斯的明，其與該5HT3拮抗劑共同調配。 因此，本發明進一步提供一種固定劑量組合，其包括單位劑型之醫藥或獸醫組合物，該醫藥或獸醫組合物包含與醫藥載劑或媒劑摻合之作為活性成分 組分(a)：5HT3拮抗劑；及 組分(b)：新斯的明。 通常，在該組合物中，5HT3拮抗劑組分(a)以每單位形式1 µg至300 mg之量存在，且用於經口投與之新斯的明組分(b)以等效於0.2 mg至200 mg，通常17.5 mg至200 mg溴化新斯的明之量存在，或用於皮下24小時連續投與以等效於10 mg至500 mg，或30 mg至400 mg，較佳60 mg至240 mg甲硫酸新斯的明之量存在。 該固定劑量組合適用於治療諸如貓、犬或人類之哺乳動物中之MG及其他肌無力病症。該治療安全地提供該哺乳動物1 µg至300 mg 5HT3拮抗劑劑量及等效於0.2 mg至200 mg溴化新斯的明或甲硫酸新斯的明之單次新斯的明劑量。 當該哺乳動物係人類時，以上固定劑量組合可安全地用於治療嬰兒，包括新生兒，且亦包括用於滴定之新斯的明劑量。 根據一個實施例， 該5HT3拮抗劑組分(a)活性成分選自由以下組成之群：阿紮司瓊及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，每單位形式之量等效於5 mg至10 mg鹽酸阿紮司瓊；多拉司瓊及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，每單位形式之量等效於25 mg至200 mg甲磺酸多拉司瓊之量；格拉司瓊及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，每單位形式之量等效於0.5 mg至2 mg格拉司瓊鹼之量；昂丹司瓊及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，每單位形式之量等效於0.5 mg至32 mg，2 mg至32 mg，2 mg至16 mg，2 mg至8 mg昂丹司瓊鹼；帕洛諾司瓊及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，每單位形式之量等效於0.25 mg至0.5 mg帕洛諾司瓊鹼；及托烷司瓊及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，每單位形式之量等效於2.5 mg至5 mg托烷司瓊鹼；且 該新斯的明醫藥學上可接受之鹽組分(b)每單位形式之量等效於0.2 mg至200 mg溴化新斯的明或10 mg至240 mg甲硫酸新斯的明； 且組分混合在一起且與醫藥載劑或媒劑一起混合。 根據此實施例之第一態樣，固定劑量組合係單位劑型之醫藥組合物，其在口服調配物中包含與醫藥載劑或媒劑摻合之： 5HT3拮抗劑組分(a)，其選自由以下組成之群：鹽酸阿紮司瓊，每單位形式之量為5 mg至10 mg；甲磺酸多拉司瓊，每單位形式之量為25 mg至200 mg；鹽酸格拉司瓊，每單位形式之量等效於0.5 mg至2 mg格拉司瓊鹼；鹽酸昂丹司瓊二水合物，每單位形式之量等效於0.5 mg至32 mg或2 mg至16 mg昂丹司瓊鹼；鹽酸帕洛諾司瓊，每單位形式之量等效於0.25 mg至0.5 mg帕洛諾司瓊鹼；及鹽酸托烷司瓊，每單位形式之量等效於2.5 mg至5 mg托烷司瓊鹼；及 溴化新斯的明組分(b)，每單位形式之量為15 mg至200 mg，17.5 mg至200 mg，35 mg至200 mg，50 mg至200 mg，62.5 mg至200 mg，70 mg至200 mg及100 mg至200 mg。 根據此實施例之第二態樣，固定劑量組合係單位劑型之醫藥組合物，其在用於注射或輸注之非經腸調配物中在包含醫藥載劑或媒劑之水溶液中包含： 5HT3拮抗劑組分(a)，其選自由以下組成之群：鹽酸昂丹司瓊二水合物，每單位形式之量等效於0.5 mg至32 mg或2 mg至16 mg昂丹司瓊鹼；及 甲硫酸新斯的明組分(b)，每單位形式之量為0.2 mg至200 mg，17.5 mg至200 mg，35 mg至200 mg，50 mg至200 mg，62.5 mg至200 mg，70 mg至200 mg及100 mg至200 mg。 在上述5HT3拮抗劑/新斯的明固定劑量組合中，以上說明之單位劑型醫藥組合物較佳投與罹患與MG或另一肌無力症候群相關聯之肌無力症狀之兒童或成年患者以提供等效於1 mg至1500 mg，及甚至更高，通常15 mg至1200 mg，17.5 mg至1200 mg，270 mg至1200 mg，375 mg至1200 mg或450 mg至1200 mg溴化新斯的明之新斯的明口服日劑量或10 mg至500 mg，或30 mg至500 mg，或60 mg至240 mg甲硫酸新斯的明用於連續皮下輸注。 如上文所闡述，醫藥組合物與醫藥載劑或媒劑摻合而調配用於任何投與途徑。舉例而言，該等醫藥組合物呈用於經口、靜脈內、肌內、鼻內、腹膜內、皮下、經皮或經直腸投與之醫藥單位劑型。 醫藥組合物可以諸如錠劑或明膠膠囊之口服形式調配，其中5HT3拮抗劑或新斯的明或活性成分兩者與載劑或媒劑摻合，該載劑或媒劑可包括稀釋劑，諸如纖維素、右旋糖、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇或蔗糖；潤滑劑，諸如酸、硬脂酸鈣或硬脂酸鎂、聚乙二醇、二氧化矽或滑石；及若需要，黏合劑諸如矽酸鎂鋁、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或聚乙烯吡咯啶酮。 呈IR調配物形式之典型口服醫藥組合物可為包含35 mg溴化新斯的明及等效於6 mg昂丹司瓊鹼之量的鹽酸昂丹司瓊二水合物之膠囊，該膠囊例如僅用於(R
)-昂丹司瓊，如在US 5,962,494中所描述而製造，其揭示內容以引用的方式併入本文中。 該等口服形式可為包覆有蔗糖或各種聚合物之錠劑；或，可替代地，錠劑可藉由使用載劑而製造以藉由逐漸釋放預定數量之5HT3拮抗劑或新斯的明或兩種活性成分而具有長期或延遲的活性，載劑諸如丙烯酸及甲基丙烯酸聚合物及共聚物；諸如羥丙基乙基纖維素之纖維素衍生物；或其他適合之材料。口服調配物亦可呈允許5HT3拮抗劑或新斯的明或兩種活性成分延長釋放之膠囊形式。 包含等效於6 mg昂丹司瓊鹼之量之鹽酸昂丹司瓊二水合物及35 mg溴化新斯的明之用於經口投與之典型口服錠劑可根據習知方法製備，例如如在前述US 5,962,494中所描述之僅用於(R
)-昂丹司瓊之方法。 單位形式可以錠劑形式調配，其中組分(a)或組分(b)或兩種組分之混合物在延長釋放(「ER」)調配物中，例如與羥丙基甲基纖維素摻合或在包覆膜衣之微粒中。用於ER錠劑之載劑及媒劑包括遲延劑材料，諸如丙烯酸及甲基丙烯酸聚合物及共聚物；前述纖維素衍生物，諸如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素或羧甲基纖維素鈉；膠；蠟；甘油酯或脂族醇或其混合物。 當5HT3拮抗劑及新斯的明在固定劑量組合中時，單位形式可為分層的雙層錠劑，其中與醫藥載劑一起調配之5HT3拮抗劑在一層，且與醫藥載劑一起調配之新斯的明在另一層。類似地，5HT3拮抗劑及新斯的明活性成分在丸劑中，該丸劑含有在核心中之與醫藥載劑摻合之一種活性成分及在丸劑外部之與醫藥載劑摻合之另一活性成分，核心與外部部分視情況由惰性膜或載劑分離。類似地，可製造由兩個分離的部分製成之膠囊，一個部分含有呈IR或ER調配物形式之組分(a)且另一個部分含有呈IR或ER調配物形式之組分(b)。 固定劑量組合亦可為以口腔崩解錠劑形式調配之醫藥組合物，其中組分(a)與組分(b)混合在一起且與疏水劑及稀釋劑混合以形成有效經口遞送該等組分之快速釋放組合物，例如(a)在GB 1548022、GB 2111423、GB 2119246、GB 2114440、GB 2111184、GB 2120370及US 5,046,618、US 5,188,825、US 5,955,488、US 7,390,503及WO 2004/096214中僅用於昂丹司瓊組分所揭示，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中，及在WO 2006/005017中僅用於新斯的明組分(b)所揭示，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。 根據本發明之適用之醫藥組合物以液體調配物形式調配，諸如糖漿，其中組分(a)及組分(b)與醫藥載劑摻合而溶解，例如，僅用於昂丹司瓊組分(a)，如描述於US 5,854,270中，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。 呈口腔崩解錠劑或糖漿形式之該等組合物亦可包含甜味劑、潤滑劑、遮味劑、黏合劑、著色劑及在口腔崩解錠劑情況下流涎刺激劑。 典型口腔崩解錠劑將含有等效於0.5 mg至32 mg或2 mg至16 mg昂丹司瓊鹼之量之鹽酸昂丹司瓊二水合物，通常等效於0.5 mg、2 mg、4 mg、6 mg、8 mg或16 mg昂丹司瓊鹼之量之鹽酸昂丹司瓊二水合物作為組分(a)；及15 mg、17.5 mg、35 mg、50 mg、62.5 mg、70 mg、100 mg或200 mg溴化新斯的明作為組分(b)。 典型糖漿將含有2 mg/5 ml至8 mg/5 ml之量之昂丹司瓊鹼或等效於2 mg/ml至8 mg/ml昂丹司瓊鹼之量之鹽酸昂丹司瓊二水合物組分(a)；及30 mg/5 ml至60 mg/5 ml溴化新斯的明組分(b)。 糖漿，較佳預定用於兒童患者、用於貓或用於犬，將包含等效於0.5 mg/ml至2 mg/ml昂丹司瓊鹼之量之鹽酸昂丹司瓊二水合物組分(a)及2 mg/ml至15 mg/ml之量之溴化新斯的明。 醫藥組合物亦可以經皮藥物遞送系統(TDDS)形式調配，諸如貼片調配物，其中活性成分或活性成分之混合物可包含佐劑，諸如D-山梨糖醇、明膠、高嶺土、對羥基苯甲酸甲酯、聚山梨醇酯80、丙二醇、對羥基苯甲酸丙酯、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸鈉、酒石酸、二氧化鈦及純化水。貼片調配物亦可含有皮膚滲透增強劑，諸如乳酸酯，諸如乳酸月桂酯、三乙酸甘油酯或二甘醇單乙醚。 在以上醫藥組合物之實施例中，較佳之5HT3拮抗劑組分(a)活性成分選自由以下組成之群：昂丹司瓊鹼、鹽酸昂丹司瓊二水合物、帕洛諾司瓊鹼、鹽酸帕洛諾司瓊、多拉司瓊鹼及甲磺酸多拉司瓊單水合物；且較佳之新斯的明醫藥學上可接受之鹽係溴化新斯的明。此等活性成分中之各者以每單位形式本文以上說明之量存在於該等組合物中。 根據一個實施例，本發明之組合物藉由將組分(a)與組分(b)混合在一起，與用於立即釋放之醫藥載劑摻合而調配。根據此實施例之有利的組合物包含等效於0.5 mg至32 mg或2 mg至24 mg昂丹司瓊鹼之量之鹽酸昂丹司瓊二水合物作為組分(a)；及0.2 mg至200 mg溴化新斯的明作為組分(b)。在IR或ER調配物中組分(a)及(b) 混合在一起且與醫藥載劑混合。該組合物預定每日投與兩次至七次。 根據此實施例之另一種呈單位劑型之組合物包含等效於0.5 mg至2 mg昂丹司瓊鹼之量之鹽酸昂丹司瓊二水合物作為組分(a)；及35 mg至100 mg，通常17.5 mg至100 mg溴化新斯的明作為組分(b)。在IR包衣錠劑中組分(a)及(b) 混合在一起且與醫藥載劑一起調配。兩種包含此組合物之包衣錠劑可向罹患與MG或其他肌無力症候群相關聯之肌無力之病況或症狀的哺乳動物個體(且特定言之，人類、犬及貓)每日投與兩次至七次。此種治療安全地改善該等病況或症狀。 實例1 測試5HT3拮抗劑用於預防人類經口投與之溴化新斯的明之胃腸不良作用的能力。 第I期研究在接受單次口服劑量之溴化新斯的明具有或不具有單次口服劑量之鹽酸昂丹司瓊二水合物作為代表性5HT3拮抗劑的六個人類個體中進行。研究係單中心、單盲的。 研究之目標係展現昂丹司瓊可安全地減弱以證明對治療重症肌無力有效之劑量提供之新斯的明的胃腸副作用。 欲要參加研究，參與者(年齡為18至60歲)在研究進行期間需要制止攝入含有黃嘌呤、奎寧及咖啡鹼之飲料，且制止長期劇烈運動。所有個體簽署表明其理解研究目的及所需步驟且其願意參與研究且遵守研究步驟及限制之知情同意書。排除個體參與研究之關鍵準則如下： -可能會在試驗期間干擾個體安全、將其暴露於不當風險或干擾研究目標之任何臨床上相關之急性或慢性疾病； -腸胃、肝或腎病或已知干擾藥物吸收、分佈、代謝或排泄之其他病症之病史或存在； -藥物濫用、已知藥物成癮病史，或藥物濫用或酒精陽性測試； -藥物或其他顯著過敏病史； -包括QT間隔延長及先天性長QT症候群之ECG變化。電解質異常(例如，低鉀血症或低鎂血症)、充血性心臟衰竭、緩慢性心律失常或其他導致QT延長之病況； -在進入研究3個月內經中樞活性藥物或影響周邊膽鹼激導性傳遞之彼等治療； -吸菸者(除在參與研究之前停止抽菸1年或更長之個體外)； -每日過度攝入含有黃嘌呤之飲料(亦即＞500毫克/日咖啡鹼)； -在進入研究30日內攝取研究性藥物。 在參加研究之後，參與者得到單次逐漸增加之口服劑量的新斯的明，每日早晨提供一次。一旦個體到達其首次不耐受劑量，則停止劑量向上遞增。首次不耐受劑量定義為 (a)嘔吐發作一次；或 (b)乾嘔發作兩次；或 (c)嚴重噁心發作一次；或 (d)中度腹瀉(2級)發作一次。 在清洗之後，參與者隨後得到其首次不耐受劑量之新斯的明外加單次口服劑量之口服鹽酸昂丹司瓊二水合物(10 mg，等效於8 mg昂丹司瓊鹼)。若與昂丹司瓊一起服用之此首次不耐受劑量之新斯的明耐受，則連同口服鹽酸昂丹司瓊二水合物(10 mg，等效於8 mg昂丹司瓊鹼)進一步提高新斯的明劑量直至個體再次到達不耐受劑量(FID-2)。 在各研究日，跟蹤個體AE及生命體徵至多8小時。在研究篩選時及在結束時得到實驗室小組。 結果顯示昂丹司瓊與新斯的明共同投與減弱單獨使用新斯的明報告之胃腸AE，且在此等個體到達FID-2之前，使得個體能夠到達高達或高於用於治療MG之建議有效劑量。 總之，口服高劑量之昂丹司瓊與新斯的明之共同投與預防以高達或高於用於治療重症肌無力之建議有效劑量之劑量產生的胃腸AE。 前文實施方式僅出於說明之目的，尤其出於清晰理解之目的提供。熟習此項技術者將顯而易見，在不脫離藉由隨附申請專利範圍刻劃之本發明之精神及範疇的情況下，可實施特定改變及修改。 參考文獻 - Abicht A, Müller J S, Lochmüller H. Congenital Myasthenic Syndromes. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJH, Bird TD, Ledbetter N, Mefford HC, Smith RJH, Stephens K, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2016. 2003 May 9 [updated 2016 Jul 14]. - Cho J-R et al 2016 : Cho J-R, Duong AV, Nguyen LTT, Chi S-C. “Design of transdermal matrix patch containing ondansetron
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