TW201625253A - 包含ｐｇｄ２拮抗劑之伴隨過敏性疾病之症狀之治療用醫藥 - Google Patents

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Goro Kuwajima
Masayo Igarashi
Tomoka Kita
Yosuke Takeda
Takuko Sawada
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Shionogi & Co
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Abstract

本發明係關於一種伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀之治療用醫藥，其特徵在於含有式(I)所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽。 本發明之醫藥由於具有更強力地緩解伴隨過敏性疾病之眼症狀(眼睛之搔癢、流淚等)及/或皮膚症狀(皮膚之搔癢等)之效果，故而作為伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀之治療用醫藥有用。

Description

包含PGD2拮抗劑之伴隨過敏性疾病之症狀之治療用醫藥
本發明係關於一種伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀之治療用醫藥。進一步詳細而言，本發明係關於一種伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀之治療用醫藥，其特徵在於含有特定之PGD2受體拮抗劑(antagonist)。
已知，由於作為花生四烯酸代謝之環氧合酶迴路之產物的前列腺素D2(PGD2)具有強力之支氣管收縮作用，會引起血管滲透性之亢進或嗜酸性球等炎症細胞之遊走，故而PGD2受體拮抗劑對過敏性疾病(例如，哮喘、過敏性鼻炎、過敏性皮膚炎、過敏性結膜炎等)之治療有用。
作為PGD2受體，可列舉DP受體及CRTH2受體等。DP受體被分類為前列腺素受體，與此相對，CRTH2受體不具有前列腺素受體中特徵性之一致胺基酸序列，而具有接近於趨化因子受體之蛋白質結構。即，DP受體及CRTH2受體之結構互不相同。(非專利文獻1、2)
例如，本案申請人報告將DP受體中具有拮抗活性之磺醯胺衍生物作為過敏性疾病治療劑(參照專利文獻1)。
於專利文獻2中報告有PGD2受體拮抗劑對於伴隨過敏性疾病之搔癢之治療有用。然而，PGD2受體拮抗劑之結構與本申請案之化合物不同。又，未記載PGD2受體拮抗劑對於作為伴隨過敏性疾病之眼症狀之眼睛之搔癢顯示出治療效果。
專利文獻3及4以及非專利文獻3中報告有作為PGD2受體拮抗劑之OC-459對於伴隨過敏性疾病之眼症狀有用。又，專利文獻5及非專利文獻4中報告有作為PGD2受體拮抗劑之AM-156於豚鼠及小鼠過敏性結膜炎模型中顯示出治療效果。然而，任一PGD2受體拮抗劑之結構均與本申請案之化合物不同。進而，任一PGD2受體拮抗劑均對CRTH2受體選擇性地顯示拮抗活性，因此，與對DP受體選擇性地顯示拮抗活性之本申請案之化合物在對PGD2受體之特異性方面不同。進而，於非專利文獻5中記載有作為DP受體拮抗劑之拉羅皮蘭(Laropiprant)之臨床試驗結果，且記載有拉羅皮蘭對於伴隨過敏疾病之鼻症狀及眼症狀不顯示治療效果。
於專利文獻6中報告有本申請案之PGD2受體拮抗劑與組織胺H1受體拮抗劑之併用對過敏性鼻炎之治療有用，特別是對伴隨過敏性鼻炎之鼻症狀之治療有用，作為抗組織胺劑，一直使用西替利、氯雷他定及非索非那定。
此前，並不知曉經由PGD2會使神經細胞之反應性亢進，本申請案中初次得到明確。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]WO2007/037187號說明書
[專利文獻2]WO99/62555號說明書
[專利文獻3]WO2009/063215號說明書
[專利文獻4]WO2009/063202號說明書
[專利文獻5]WO2011/014587號說明書
[專利文獻6]WO2013/047725號說明書
[非專利文獻]
[非專利文獻1]J. Exp. Med.，2001年，193卷，255-261頁
[非專利文獻2]Allergol. Int.，2008年，57卷，307-312頁
[非專利文獻3]Allergy，2012年，67卷，1572-1579頁
[非專利文獻4]Int. Arch. Allergy Immunol.，2012年，157卷，259-268頁
[非專利文獻5]J. Allergy Clin. Immunol.，2009年，124卷，942-948頁
本發明之課題在於提供一種伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀之治療用醫藥。
本發明者等人為了解決上述課題反覆進行了研究，結果新發現，藉由使專利文獻1記載之PGD2受體拮抗劑中之特定之化合物(化合物II-74)以單劑，或將特定之化合物(化合物II-74)與特定之組織胺H1受體拮抗劑組合，會更強力地緩解伴隨過敏性疾病之眼症狀(眼睛之搔癢、流淚等)及/或皮膚症狀(皮膚之搔癢等)，從而完成本發明。新發現，對於眼症狀(眼睛之搔癢、流淚等)，其效果於投予開始後2天以內顯示出實質上最大藥效，從而完成本發明。
即，本發明係
(1)一種伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀之治療用醫藥，其含有式(I)：
所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽。
(2)如上述(1)記載之醫藥，其係與選自由西替利、非索非那定、及氯雷他定所組成之群中之至少一種化合物或其醫藥上容許之鹽組合。
進一步詳細而言，係關於以下(3)~(38)。
(3)如上述(1)或(2)記載之醫藥，其中過敏性疾病為過敏性鼻炎或過敏性結膜炎。
(4)如上述(3)記載之醫藥，其中過敏性疾病為常年性或季節性。
(5)如上述(1)或(2)記載之醫藥，其中過敏性疾病為異位性皮膚炎。
(6)如上述(5)記載之醫藥，其中伴隨過敏性疾病之症狀為皮膚症狀。
(7)如上述(3)或(4)記載之醫藥，其中伴隨過敏性疾病之症狀為眼症狀。
(8)如上述(5)記載之醫藥，其中伴隨過敏性疾病之症狀為皮膚症狀。
(9)如上述(7)記載之醫藥，其中眼症狀為伴隨過敏性鼻炎之眼睛之搔癢或者流淚、或伴隨過敏性結膜炎之眼睛之搔癢或者流淚。
(10)如上述(5)記載之醫藥，其中皮膚症狀為皮膚之搔癢。
(11)如上述(9)記載之醫藥，其於投予開始後2天以內達到對眼睛之搔癢或流淚之實質上最大藥效。
(12)如上述(1)至(11)中任一項記載之醫藥，其為經口投予劑。
(13)如上述(1)至(12)中任一項記載之醫藥，其係將式(I)所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽10~200mg與西替利或其醫藥上容許之鹽2.5~10mg組合。
(14)如上述(1)至(12)中任一項記載之醫藥，其係將式(I)所表示之 化合物或其醫藥上容許之鹽50~100mg與西替利或其醫藥上容許之鹽5~10mg組合。
(15)如上述(1)至(12)中任一項記載之醫藥，其係將式(I)所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽10~100mg與西替利或其醫藥上容許之鹽5~10mg組合。
(16)如上述(1)至(12)中任一項記載之醫藥，其係將式(I)所表示之化合物10~100mg與鹽酸西替利5~10mg組合。
(17)如上述(1)至(12)中任一項記載之醫藥，其係將式(I)所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽10~200mg與非索非那定或其醫藥上容許之鹽30~120mg組合。
(18)如上述(1)至(12)中任一項記載之醫藥，其係將式(I)所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽50~100mg與非索非那定或其醫藥上容許之鹽60~120mg組合。
(19)如上述(1)至(12)中任一項記載之醫藥，其係將式(I)所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽10~200mg與氯雷他定或其醫藥上容許之鹽2.5~10mg組合。
(20)如上述(1)至(12)中任一項記載之醫藥，其係將式(I)所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽50~100mg與氯雷他定或其醫藥上容許之鹽5~10mg組合。
(21)一種伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀之治療用合劑，其包含式(I)：
所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽、及選自由西替利、非索非那定、及氯雷他定所組成之群中之至少一種化合物或其醫藥上容許之鹽。
(22)如上述(21)記載之合劑，其中過敏性疾病為過敏性鼻炎或過敏性結膜炎。
(23)如上述(22)記載之合劑，其中過敏性疾病為常年性或季節性。
(24)如上述(21)記載之合劑，其中過敏性疾病為異位性皮膚炎。
(25)如上述(21)記載之合劑，其中伴隨過敏性疾病之症狀為皮膚症狀。
(26)如上述(22)或(23)記載之合劑，其中伴隨過敏性疾病之症狀為眼症狀。
(27)如上述(24)記載之合劑，其中伴隨過敏性疾病之症狀為皮膚症狀。
(28)如上述(26)記載之合劑，其中眼症狀為伴隨過敏性鼻炎之眼睛之搔癢或者流淚、或伴隨過敏性結膜炎之眼睛之搔癢或者流淚。
(29)如上述(25)記載之合劑，其中皮膚症狀為皮膚之搔癢。
(30)如上述(28)記載之合劑，其於投予開始後2天以內達到對眼睛之搔癢或流淚之實質上最大藥效。
(31)如上述(21)至(30)中任一項記載之合劑，其為經口投予劑。
(32)如上述(21)至(31)中任一項記載之合劑，其包含式(I)所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽10~200mg、及西替利或其醫藥上容許之鹽2.5~10mg。
(33)如上述(21)至(31)中任一項記載之合劑，其包含式(I)所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽50~100mg、及西替利或其醫藥上容許之鹽5~10mg。
(34)如上述(21)至(31)中任一項記載之合劑，其包含式(I)所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽10~100mg、及西替利或其醫藥上容許之鹽5~10mg。
(35)如上述(21)至(31)中任一項記載之合劑，其包含式(I)所表示之化合物10~100mg、及鹽酸西替利5~10mg。
(36)如上述(21)至(31)中任一項記載之合劑，其包含式(I)所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽10~200mg、及非索非那定或其醫藥上容許之鹽30~120mg。
(37)如上述(21)至(31)中任一項記載之合劑，其包含式(I)所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽50~100mg、及非索非那定或其醫藥上容許之鹽60~120mg。
(38)如上述(21)至(31)中任一項記載之合劑，其包含式(I)所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽10~200mg、及氯雷他定或其醫藥上容許之鹽2.5~10mg。
(39)如上述(21)至(31)中任一項記載之合劑，其包含式(I)所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽50~100mg、及氯雷他定或其醫藥上容許之鹽5~10mg。
(40)一種伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀之治療方法，其包括如下步驟：將式(I)：
所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽之治療有效量投予至需要治療伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀之個體。
(41)一種伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀之治療方法，其包括如下步驟：將式(I)：
所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽、及選自由西替利、非索非那定、及氯雷他定所組成之群中之至少一種化合物或其醫藥上容許之鹽
進行組合，並將其治療有效量投予至需要治療伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀之個體。
(42)如上述(40)或(41)記載之治療方法，其中過敏性疾病為過敏性鼻炎或過敏性結膜炎。
(43)如上述(42)記載之治療方法，其中過敏性疾病為常年性或季節性。
(44)如上述(40)或(41)記載之治療方法，其中過敏性疾病為異位性皮膚炎。
(45)如上述(40)或(41)記載之治療方法，其中伴隨過敏性疾病之症狀為皮膚症狀。
(46)如上述(42)或(43)記載之治療方法，其中伴隨過敏性疾病之症狀為眼症狀。
(47)如上述(44)記載之治療方法，其中伴隨過敏性疾病之症狀為皮膚症狀。
(48)如上述(46)記載之治療方法，其中眼症狀為伴隨過敏性鼻炎之眼睛之搔癢或者流淚、或伴隨過敏性結膜炎之眼睛之搔癢或者流淚。
(49)如上述(45)記載之治療方法，其中皮膚症狀為皮膚之搔癢。
(50)如上述(48)記載之治療方法，其於投予開始後2天以內發揮對眼睛之搔癢或流淚之實質上最大藥效。
(51)如上述(40)至(50)中任一項記載之治療方法，其為經口投予。
(52)一種式(I)所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽，其係用於治療伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀，
(53)如上述(52)記載之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中過敏性疾病為過敏性鼻炎或過敏性結膜炎。
(54)如上述(53)記載之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中過敏性疾病為常年性或季節性。
(55)如上述(52)記載之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中過敏性疾病為異位性皮膚炎。
(56)如上述(52)記載之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中伴隨過敏性疾病之症狀為皮膚症狀。
(57)如上述(53)或(54)記載之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中伴隨過敏性疾病之症狀為眼症狀。
(58)如上述(55)記載之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中伴隨過敏性疾病之症狀為皮膚症狀。
(59)如上述(57)記載之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中眼症狀為伴隨過敏性鼻炎之眼睛之搔癢或者流淚、或伴隨過敏性結膜炎之眼 睛之搔癢或者流淚。
(60)如上述(56)記載之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中皮膚症狀為皮膚之搔癢。
(61)如上述(59)記載之化合物或其醫藥上容許之鹽，其於投予開始後2天以內達到對眼睛之搔癢或流淚之實質上最大藥效。
(62)如上述(52)至(61)中任一項記載之化合物或其醫藥上容許之鹽，其為經口投予劑。
(63)一種醫藥組合物，其係用於治療伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀，且係將如上述(52)記載之式(I)之化合物或其醫藥上容許之鹽、及選自由西替利、非索非那定、及氯雷他定所組成之群中之至少一種化合物或其醫藥上容許之鹽組合而成。
(64)如上述(63)記載之醫藥組合物，其中過敏性疾病為過敏性鼻炎或過敏性結膜炎。
(65)如上述(64)記載之醫藥組合物，其中過敏性疾病為常年性或季節性。
(66)如上述(63)記載之醫藥組合物，其中過敏性疾病為異位性皮膚炎。
(67)如上述(63)記載之醫藥組合物，其中伴隨過敏性疾病之症狀為皮膚症狀。
(68)如上述(64)或(65)記載之醫藥組合物，其中伴隨過敏性疾病之症狀為眼症狀。
(69)如上述(66)記載之醫藥組合物，其中伴隨過敏性疾病之症狀為皮膚症狀。
(70)如上述(68)記載之醫藥組合物，其中眼症狀為伴隨過敏性鼻 炎之眼睛之搔癢或者流淚、或伴隨過敏性結膜炎之眼睛之搔癢或者流淚。
(71)如上述(69)記載之醫藥組合物，其中皮膚症狀為皮膚之搔癢。
(72)如上述(70)記載之醫藥組合物，其於投予開始後2天以內達到對眼睛之搔癢或流淚之實質上最大藥效。
(73)如上述(63)至(72)中任一項記載之醫藥組合物，其為經口投予劑。
(74)一種組合，其係用於治療伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀，且為式(I)：
所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽、及選自由西替利、非索非那定、及氯雷他定所組成之群中之至少一種化合物或其醫藥上容許之鹽的組合。
(75)如上述(74)記載之組合，其中過敏性疾病為過敏性鼻炎或過敏性結膜炎。
(76)如上述(75)記載之組合，其中過敏性疾病為常年性過敏性疾病或季節性過敏性疾病。
(77)如上述(74)記載之組合，其中過敏性疾病為異位性皮膚炎。
(78)如上述(74)記載之組合，其中伴隨過敏性疾病之症狀為皮膚症狀。
(79)如上述(75)或(76)記載之組合，其中伴隨過敏性疾病之症狀為眼症狀。
(80)如上述(77)記載之組合，其中伴隨過敏性疾病之症狀為皮膚症狀。
(81)一種式(I)所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽，其係用於與選自由西替利、非索非那定、及氯雷他定所組成之群中之至少一種化合物或其醫藥上容許之鹽一起使用來治療伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀，
(82)一種式(I)所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽之用途，其係用於製造伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀之治療用醫藥，
(83)一種組合之用途，其係用於製造伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀之治療用醫藥，且該組合為式(I)：
所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽、及選自由西替利、非索非那定、及氯雷他定所組成之群中之至少一種化合物或其醫藥上容許之鹽的組合。
(84)一種醫藥製劑，其為包含式(I)：
所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽、及選自由西替利、非索非那定、及氯雷他定所組成之群中之至少一種化合物或其醫藥上容許之鹽的單一劑型或各自之劑型，且用於治療伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀。
(85)一種伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀之治療用試劑盒，其包含式(I)：
所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽、及選自由西替利、非索非那定、及氯雷他定所組成之群中之至少一種化合物或其醫藥上容許之鹽。
本發明之伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀之治療用醫藥藉 由將作為PGD2受體拮抗劑之式(I)所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽以單劑、或與作為組織胺H1受體拮抗劑之西替利、非索非那定、氯雷他定或其醫藥上容許之鹽組合進行投予，而具有緩解該症狀之治療效果。
本發明之醫藥具有緩解伴隨過敏性疾病之眼症狀(眼睛之搔癢、流淚等)及/或皮膚症狀(皮膚之搔癢)，於投予開始後2天以內發揮藥效之優異效果。
又，本發明之醫藥會緩解伴隨過敏性疾病之眼症狀，例如伴隨過敏性鼻炎之眼睛之搔癢症狀、流淚等；伴隨過敏性結膜炎之眼睛之搔癢症狀、流淚等；及/或伴隨過敏性疾病之皮膚症狀，例如伴隨異位性皮膚炎之皮膚之搔癢症狀等；尤其強力地緩解眼睛之搔癢症狀。
圖1係對季節性過敏性鼻炎患者合計470名分別經口投予每天100mg之式(I)所表示之化合物、每天100mg之式(I)所表示之化合物及每天10mg之鹽酸西替利、每天10mg之鹽酸西替利、或者安慰劑錠。圖1係針對各投予群(依序設為式(I)群、併用群或者Combination群、鹽酸西替利群或者Cetirizine群、安慰劑群或者Placebo群)之眼睛之搔癢分數，表示每天之推移之圖。
圖2係對季節性過敏性鼻炎患者合計1051名分別經口投予每天50mg之式(I)所表示之化合物、每天50mg之式(I)所表示之化合物及每天10mg之鹽酸西替利、每天20mg之式(I)所表示之化合物及每天10mg之鹽酸西替利、每天10mg之鹽酸西替利、或者安慰劑錠。圖2係針對各投予群(依序設為式(I)群、併用群1或者式(I)50mg/Cetirizine 10mg群、併用群2或者式(I)20mg/Cetirizine 10mg群、鹽酸西替利群或者Cetirizine 10mg群、安慰劑群或者Placebo群)之眼睛之搔癢分數，表示每天之推移之圖。
圖3係表示小鼠豚草花粉誘發結膜炎模型之式(I)所表示之化合物之治療效果之圖。縱軸表示30分鐘之搔眼次數。
圖4係表示因DP促效劑而使放電閾值降低之圖。縱軸表示閾值電流(pA)。
圖5係藉由電流注入誘發動作電位之測定而表示式(I)所表示之化合物之治療效果之圖。縱軸表示閾值電流(pA)。
圖6係藉由組織胺誘發動作電位之測定而表示式(I)所表示之化合物之治療效果之圖。縱軸表示放電次數。
圖7係表示複合物48/80誘發皮膚搔癢模型之式(I)所表示之化合物之治療效果之圖。縱軸表示30分鐘之搔爬次數。
圖8係表示同時投予PGD2/組織胺誘發皮膚搔癢模型之式(I)所表示之化合物之治療效果之圖。縱軸表示30分鐘之搔爬次數。
圖9係表示複合物48/80誘發皮膚搔癢模型之式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)及式(V)所表示之化合物之治療效果之圖。縱軸表示30分鐘之搔爬次數。
本發明之伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀之治療用醫藥之特徵在於含有(A)式(I)：
所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽作為有效成分。
或，本發明之伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀之治療用醫藥之特徵在於併用(A)式(I)：
所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽、及(B)選自由西替利、非索非那定、及氯雷他定所組成之群中之至少一種化合物或其醫藥上容許之鹽(包括試劑盒)。
或，本發明之伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀之治療用醫藥之特徵在於：其係(A)式(I)：
所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽、及(B)選自由西替利、非索非那定、及氯雷他定所組成之群中之至少一種化合物或其醫藥上容許之鹽
的合劑。再者，於本說明書中，將本發明之伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀之治療用醫藥亦稱為本發明之伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀之治療劑。
(A)PGD2受體拮抗劑
本發明中使用之PGD2受體拮抗劑為式(I)所表示之化合物、其醫藥上容許之鹽、或該等之溶劑合物。
式(I)所表示之化合物為[2-(唑-2-基)-5-(4-{4-[(丙-2-基)氧基]苯磺醯基}哌-1-基)苯氧基]乙酸([2-(Oxazol-2-yl)-5-(4-{4-[(propan-2-yl)oxy]phenylsulfonyl}piperazin-1-yl)phenoxy]acetic acid)，對作為 PGD2受體之一之DP受體具有拮抗活性。
式(I)所表示之化合物可按照公知之方法，例如WO2007/037187號說明書、或WO2008/123349號說明書記載之方法進行合成。
(B)組織胺H1受體拮抗劑
作為本發明中使用之組織胺H1受體拮抗劑，可列舉西替利、非索非那定、氯雷他定或其醫藥上容許之鹽、或者該等之溶劑合物。
西替利記載於US4,525,358，可形成醫藥上容許之鹽。作為較佳之醫藥上容許之鹽，可列舉鹽酸西替利、2-(2-{4-[(RS)-(4-氯苯基)苯基甲基]哌-1-基}乙氧基)乙酸二鹽酸鹽(2-(2-{4-[(RS)-(4-Chlorophenyl)phenylmethyl]piperazin-1-yl}ethoxy)acetic acid dihydrochloride)。關於西替利單獨之投予量，以鹽酸西替利計，成人每天為10mg，最高為20mg。
非索非那定記載於US4,254,129，可形成醫藥上容許之鹽。作為較佳之醫藥上容許之鹽，可列舉鹽酸非索非那定、(±)-2-{4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)哌啶基]丁基]苯基}-2-甲基丙酸單鹽酸鹽((±)-2-{4-[1-Hydroxy-4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)piperidino]butyl]phenyl}-2-methylpropanoic acid monohydrochloride)。非索非那定單獨以鹽酸非索非那定計，成人每次投予60mg，一天2次。
氯雷他定記載於US4,282,233，可列舉4-(8-氯-5,6-二氫-11H-苯并[5,6]環庚并[1,2-b]吡啶-11-亞基)-1-哌啶羧酸乙酯(ethyl 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-ylidene)-1-piperidinecarboxylate)。可形成醫藥上容許之鹽。關於氯雷他定單獨之投予量，以氯雷他定計，成人每天為10mg。
該等組織胺H1受體拮抗劑可按照公知之方法進行合成，亦可使用市售品。
於本說明書中，作為「醫藥上容許之鹽」，作為鹼性鹽，例如可 列舉：鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等鹼土金屬鹽；鋅鹽、鐵鹽等過渡金屬鹽；銨鹽；三甲胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、乙二胺鹽、葡甲胺鹽、普魯卡因鹽等脂肪族胺鹽；N,N-二苄基乙二胺等芳烷基胺鹽；吡啶鹽、甲基吡啶鹽、喹啉鹽、異喹啉鹽等雜環芳香族胺鹽；四甲基銨鹽、四乙基銨鹽、苄基三甲基銨鹽、苄基三乙基銨鹽、苄基三丁基銨鹽、甲基三辛基銨鹽、四丁基銨鹽等四級銨鹽；精胺酸鹽、離胺酸鹽等鹼性胺基酸鹽等。作為酸性鹽，例如可列舉：鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、過氯酸鹽等無機酸鹽；甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、苦杏仁酸鹽、戊二酸鹽、蘋果酸鹽、苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、抗壞血酸鹽等有機酸鹽；甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等磺酸鹽；天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽等酸性胺基酸鹽等。
溶劑合物包括配位任意數之有機溶劑分子之有機溶劑合物及配位任意數之水分子之水合物。作為本說明書中之「溶劑合物」，意指上述式(I)所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽之溶劑合物、選自由西替利、非索非那定、及氯雷他定所組成之群中之1種或1種以上化合物或其醫藥上容許之鹽之溶劑合物，例如可列舉：一溶劑合物、二溶劑合物、一水合物、二水合物等。
再者，醫藥上容許之鹽及溶劑合物可按照公知之方法進行合成。
作為本發明中之(A)成分，可列舉上述式(I)所表示之化合物或其鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽等。
又，作為本發明中之(B)成分，可列舉組織胺H1受體拮抗劑，例如可列舉：西替利、鹽酸西替利、非索非那定、鹽酸非索非那 定、氯雷他定、或該等之混合物。
作為上述(A)成分與(B)成分之組合，可列舉：式(I)所表示之化合物或其鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽等與西替利之組合，式(I)所表示之化合物或其鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽等與鹽酸西替利之組合，式(I)所表示之化合物或其鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽等與非索非那定之組合，式(I)所表示之化合物或其鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽等與鹽酸非索非那定之組合，式(I)所表示之化合物或其鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽等與氯雷他定之組合。又，作為一態樣，可列舉式(I)所表示之化合物與鹽酸西替利之組合。
本發明之伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀之治療用醫藥只要為含有上述(A)成分者，則並無特別限定，可於無損本發明之效果之範圍內含有其他有效成分。例如，可與白三烯受體拮抗劑(例如，孟魯司特鈉、紮魯司特、普侖司特水合物、白三烯B4受體拮抗劑)、白三烯合成抑制劑(例如，齊留通)、PDE(Phosphodiesterase，磷酸二酯酶)IV抑制劑(例如，茶鹼、西洛司特、羅氟司特)、皮質類固醇(例如，潑尼松龍、氟替卡松、布地奈德、環索奈德)、β2促效劑(例如，沙丁胺醇、沙美特羅、福莫特羅)、抗IgE(immunoglobulin E，免疫球蛋白E)抗體製劑(例如，奧馬佐單抗)、組織胺H1受體拮抗劑(例如，氯菲安明)、免疫抑制劑(例如，普特皮、環孢靈等)、凝血脂素A2受體拮抗劑(例如，雷馬曲班)、趨化因子受體(例如，CCR-1、CCR-2、CCR-3)拮抗劑、其他前列腺素受體拮抗劑(例如，PGD2受體拮抗劑、CRTH2拮抗劑)、黏著分子拮抗劑(例如，VLA-4(Verylateantigen-4，極遲抗原-4)拮抗劑)、細胞激素拮抗劑(例如，抗IL-4抗體、抗IL-3抗體)、非類固醇性消炎藥(例如，丙酸衍生物：布洛芬、酮洛芬、萘普生等；乙酸衍生物：吲哚美辛、雙氯芬酸等；水楊酸：乙醯水楊酸等；環氧合酶2抑制劑：塞來昔布(Celecoxib)、依託昔布(Etoricoxib) 等)併用或以合劑之形式使用。進而，亦可將鎮咳劑(例如，可待因、氫化可待因等)、降膽固醇劑(例如，洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、羅蘇伐他汀(Rosuvastatin)等)、抗膽鹼劑(例如，噻托溴銨、異丙托溴銨、氟托溴銨、氧托溴銨等)作為其他有效成分使用。該等之含量並無特別限定。
又，作為其他製劑原料，可含有賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、螯合劑、抗氧化劑、清涼劑、包衣劑、穩定劑、減水劑(plasticizer)、黏稠劑、溶解助劑、增黏劑、緩衝劑、香料、著色劑、吸附劑、濕潤劑、防潮劑、抗靜電劑、塑化劑、消泡劑、界面活性劑、乳化劑等添加劑。具體而言，可列舉結合劑(例如，玉米澱粉等)、填充劑(例如，乳糖、微晶性纖維素等)、崩解劑(例如，澱粉乙醇酸鈉等)、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂等)等。該等之含量並無特別限定。
本發明之伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀之治療用醫藥只要為含有上述(A)成分者，則並無特別限定，可由業者按照公知之方法進行製備。又，治療劑之形狀或大小亦無特別限定，較佳為經口用製劑，其中，更佳為固體製劑。作為固體製劑之劑型，可例示：錠劑(包括口腔內速崩解錠、可咀嚼錠、發泡錠、凝膠狀滴劑等)、口含劑、顆粒劑、丸劑、散劑(包括細粒劑)、膠囊劑(包括硬膠囊劑、軟膠囊劑)等。又，於製備該等時，可實施造粒，亦可不實施造粒，可藉由公知之方法進行包衣處理。
作為本發明之伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀之治療用醫藥之具體例，可列舉：式(I)所表示之化合物之錠劑、包含式(I)所表示之化合物及西替利或鹽酸西替利之合劑、將式(I)所表示之化合物之錠劑與西替利或鹽酸西替利之錠劑組合而成者(包括試劑盒)、包含式(I)所表示之化合物及非索非那定或鹽酸非索非那定之合 劑、將式(I)所表示之化合物之錠劑與非索非那定或鹽酸非索非那定之錠劑組合而成者(包括試劑盒)、包含式(I)所表示之化合物及氯雷他定之合劑、將式(I)所表示之化合物之錠劑與氯雷他定之錠劑組合而成者(包括試劑盒)。
所謂「含有式(I)：
所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽之伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀之治療用醫藥」，包括特徵在於將式(I)所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽與其他有效成分進行組合的伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀之治療用醫藥。
於本發明之伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀之治療用醫藥為錠劑之情形時，例如可藉由如下方法製備錠劑：將藉由於上述(A)成分中加入所需之製劑原料進行混合所獲得之混合物直接或按照公知之方法進行造粒，其後，投入至打錠機進行成型加工。又，可藉由如下方法製備合劑：將藉由於上述(A)成分及(B)成分中加入所需之製劑原料進行混合所獲得之混合物直接或按照公知之方法進行造粒，其後，投入至打錠機進行成型加工。或者，可藉由如下方法製備各成分之錠劑：將藉由對上述(A)成分或(B)成分分別單獨加入所需之製劑原料進行混合所獲得之混合物直接或按照公知之方法進行造粒，其後，投入至打錠機進行成型加工。
關於本發明之特徵在於將(A)成分與(B)成分作為有效成分進行組合的伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀之治療用醫藥，作為使用形 態，可列舉：同時使用針對(A)成分及(B)成分分別單獨製備之單劑之態樣、分別使用針對(A)成分及(B)成分分別單獨製備之單劑之態樣、及以將(A)成分與(B)成分一起調配而製備之製劑(合劑)之形式使用之態樣。於本發明中，就患者之QOL(Quality of life，生活品質)之觀點而言，可列舉以合劑之形式使用之態樣。
特徵在於含有(A)成分的伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀之治療用醫藥之(A)成分之投予量視投予形態、患者之症狀、年齡、體重、性別、或者其他併用之藥物(若有)等而不同，最終聽憑醫生之判斷。例如可列舉成人每天經口投予(A)成分10~200mg之態樣。進而，可列舉成人每天經口投予(A)成分50~100mg之態樣。
特徵在於將(A)成分與(B)成分作為有效成分進行組合的伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀之治療用醫藥之(A)成分及(B)成分之投予量視投予形態、患者之症狀、年齡、體重、性別、或者其他併用之藥物(若有)等而不同，最終聽憑醫生之判斷。例如於(B)成分為西替利或其醫藥上容許之鹽之情形時，可列舉成人每天經口投予(A)成分10~200mg及(B)成分2.5~10mg之態樣。進而可列舉成人每天經口投予(A)成分50~100mg及(B)成分5~10mg或(A)成分10~100mg及(B)成分5~10mg之態樣。又，可列舉成人每天經口投予(A)成分100mg及(B)成分5~10mg之態樣。或者，可列舉成人每天經口投予(A)成分50mg及(B)成分5~10mg之態樣。
例如，於(B)成分為非索非那定或其醫藥上容許之鹽之情形時，可列舉成人每天經口投予(A)成分10~200mg及(B)成分30~120mg之態樣。進而，可列舉成人每天經口投予(A)成分50~100mg及(B)成分60~120mg之態樣。
例如，於(B)成分為氯雷他定或其醫藥上容許之鹽之情形時，可列舉成人每天經口投予(A)成分10~200mg及(B)成分2.5~10mg之態 樣。進而，可列舉成人每天經口投予(A)成分50~100mg及(B)成分5~10mg之態樣。
再者，該投予量可一次性投予，亦可分次投予。
本發明之治療用醫藥之抑制伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀之效果優異，特別是抑制眼睛之搔癢、流淚等眼症狀及/或皮膚之搔癢等皮膚症狀之效果優異。本發明之治療用醫藥可為了預防伴隨過敏性疾病之症狀而作為預防劑投予。又，本發明之治療用醫藥之抑制搔癢症狀之效果優異，特別是抑制眼睛之搔癢症狀及/或皮膚之搔癢症狀之效果優異。
於本說明書中，所謂「過敏性疾病」，只要為呈現出基於過敏性炎症之症狀之疾病，則並無限定，可列舉哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、異位性皮膚炎、食物過敏等。
所謂「過敏性鼻炎」，只要為呈現出基於鼻黏膜等之過敏性炎症之症狀(例如，鼻塞、嚏噴、鼻涕、眼睛之搔癢、流淚等)之疾病，則並無限定，具體而言，可列舉過敏性(外因性)鼻炎、非過敏性(內因性)鼻炎、季節性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、鼻竇炎等。
所謂「過敏性結膜炎」，只要為呈現出基於眼結膜之過敏性炎症之症狀(例如，眼睛之搔癢等)之疾病，則並無限定，具體而言，可列舉季節性過敏性結膜炎、常年性過敏性結膜炎、春季結膜炎等。
所謂「伴隨過敏性疾病之眼症狀」，係伴隨過敏性疾病之眼睛之搔癢、流淚等症狀，包括伴隨過敏性鼻炎之眼睛之搔癢及流淚、以及伴隨過敏性結膜炎之眼睛之搔癢及流淚。
所謂「異位性皮膚炎」，只要為呈現出基於皮膚之過敏性炎症之症狀(例如，皮膚之搔癢、蕁麻疹、皮膚之炎症等)之疾病，則並無限定。
所謂「伴隨過敏性疾病之皮膚症狀」，係伴隨過敏性疾病之皮膚 之搔癢等症狀，包括伴隨異位性皮膚炎之皮膚之搔癢。
所謂「相乘效果」，意指2種以上(通常為2種)藥劑之併用效果大於各藥劑之單獨效果之和之情況。
所謂「達到實質上最大藥效」，包括將本發明之「治療用醫藥」投予群所顯示出之藥效與安慰劑投予群所顯示出之藥效進行比較之情形時，其藥效之差大致達到最大。
又，本發明提供一種伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀之治療方法，其包括對需要治療伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀之個體投予治療有效量之(A)成分、或將(A)成分與(B)成分組合而投予治療有效量。
於本說明書中，所謂需要治療伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀之個體，較佳為需要抑制伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀之作用的人，亦可為寵物動物等。
又，於本說明書中，所謂治療有效量，係於將(A)成分投予至上述個體之情形時，或於將(A)成分與(B)成分組合而投予至上述個體之情形時，與未投予之個體相比抑制伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀之量。作為具體之有效量，係根據投予形態、投予方法、使用目的及個體之年齡、體重、症狀等適當設定，並不固定。
於本發明之治療方法中，可以成為上述治療有效量之方式將(A)成分直接投予至上述個體、或將(A)成分與(B)成分組合直接投予至上述個體，又，亦可以如上所述之伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀之治療用醫藥等醫藥之形式投予。又，對於投予方法亦無限定，例如可藉由經口投予、非經口投予等進行投予。作為非經口投予之方法，可列舉經皮、皮下、靜脈內、動脈內、肌肉內、腹腔內、經黏膜、吸入、經鼻、滴眼、滴耳、陰道內投予等。
於經口投予之情形時，根據常法，製備成內用固體製劑(例如， 錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、膜劑等)、內用液劑(例如，懸浮劑、乳劑、酏劑、糖漿劑、檸檬水劑、醑劑、芳香水劑、浸膏劑、湯劑、酊劑等)等通常使用之任一劑型進行投予即可。錠劑可為糖衣錠、薄膜包衣錠、腸溶性性包衣錠、緩釋錠、口含錠、舌下錠、頰含錠、咀嚼錠或口腔內崩解錠，散劑及顆粒劑可為乾糖漿，膠囊劑可為軟膠囊劑、微膠囊劑或緩釋性膠囊劑。
於非經口投予之情形時，可以注射劑、點滴劑、外用劑(例如，滴眼液、滴鼻劑、滴耳劑、霧劑、吸入劑、洗劑、沖洗劑、塗佈劑、含漱劑、灌腸劑、軟膏劑、硬膏劑、凝膠劑、乳霜劑、貼附劑、泥罨劑、外用散劑、栓劑等)等通常使用之任一劑型較佳地投予。注射劑可為O/W(Oil/Water，油/水)、W/O(Water/Oil，水/油)、O/W/O(Oil/Water/Oil，油/水/油)、W/O/W(Water/Oil/Water，水/油/水)型等之乳液。
根據本發明之治療方法，藉由(A)成分與(B)成分之相乘效果，可抑制伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀，又，亦可預防伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀。
[實施例]
以下，基於實施例對本發明進行說明，但本發明不受該等實施例等任何限定。
試驗例1 以季節性過敏性鼻炎患者為對象之藥效評價試驗
試驗例1-1
將季節性過敏性鼻炎患者470名分成安慰劑群(157名)、式(I)所表示之化合物群(156名)、鹽酸西替利群(79名)、併用群(78名)4個群，分別按照以下用藥時間表服用各製劑。各患者基於以下評價基準於每天睡覺前評價白天之眼症狀(眼睛之搔癢、流淚)，並對其結果進行分析。症狀之評分越低，表示症狀越得到緩解。
再者，作為季節性過敏性鼻炎患者，係根據過去3年中至少2年之症狀判斷具有典型之柳杉花粉症之症狀之患者，根據篩選期間所實施之血清特異性IgE抗體定量檢查，以對柳杉花粉抗原之評分為2以上之患者為對象。
(用藥時間表)
設為篩選期間0天~12週，安慰劑導入期間4~7天，各製劑服用期間4週，後期觀察期間1週，合計約6~18週。
(投予方法)
投予安慰劑之群(以下，記為安慰劑群)係一天2次，於早餐後將式(I)所表示之化合物之安慰劑錠2錠與適量之水一起經口攝取，及於睡覺前將鹽酸西替利之安慰劑錠1錠與適量之水一起經口攝取。投予式(I)所表示之化合物之群(以下，設為式(I)群)係一天2次，於早餐後將式(I)所表示之化合物50mg錠2錠(每天100mg)與適量之水一起經口攝取，及於睡覺前將鹽酸西替利之安慰劑錠1錠與適量之水一起經口攝取。投予鹽酸西替利之群(以下，記為鹽酸西替利群)係一天2次，於早餐後將式(I)所表示之化合物之安慰劑錠2錠與適量之水一起經口攝取，及於睡覺前將鹽酸西替利10mg錠1錠(每天10mg)與適量之水一起經口攝取。併用群係一天2次，於早餐後將式(I)所表示之化合物50mg錠2錠(每天100mg)與適量之水一起經口攝取，及於睡覺前將鹽酸西替利10mg錠1錠(每天10mg)與適量之水一起經口攝取。再者，式(I)所表示之化合物50mg錠係使用利用後述製劑例1所製造者，鹽酸西替利10mg錠係使用市售之鹽酸西替利10mg錠(高田製藥製造)。於任一群中，鹽酸西替利10mg錠或其安慰劑錠均係自服用期間第1天(睡覺前)起開始投予，式(I)所表示之化合物或其安慰劑錠均係自服用期間第2天(早餐後)起開始投予。
(眼症狀之評價基準)
將眼症狀之評價基準示於以下表1。再者，評價基準係設為0分~4分5個等級。
(分析)
背景因素之分佈之群間比較中，名義尺度資料係使用Fisher之直接機率檢定，連續資料或順序尺度資料係使用Kruskal-Wallis檢定。此時，連續量資料係使用事先所規定之分類劃分。任一者之有意義水準均係設為兩側0.15。針對各患者所評價之眼症狀，算出投予後2週之平均分數(合計分數/測定天數)自試驗開始前之基準線值之變化量，用於分析。進而，算出投予後1、2、3、4週之各週中平均分數/天自試驗開始前之基準線值之變化量，用於分析。眼症狀之分析中，進行藉由共分散分析之投予後2週之平均變化量之群間比較、藉由反覆測定分散分析之各週之變化量之群間比較及藉由共分散分析之每天之變化量之群間比較。任一者之有意義水準均係設為兩側0.05。
關於上述分析中眼症狀(眼睛之搔癢)之分數結果，將投予後2週之平均變化量示於表2，將每天之平均值之推移示於圖1。
(眼睛之搔癢)
根據表2之結果，式(I)群及併用群之眼睛之搔癢分數變化量有意義地大於安慰劑群。進而，併用群之變化量與安慰劑群之差顯示出超過式(I)群及鹽酸西替利群之變化量與安慰劑群之差之和的相乘效果。
又，根據圖1之結果，式(I)群及併用群之眼睛之搔癢分數變化量於服用期間第2~14天(投予開始1天後~13天後)之任一時點均大於安慰劑群。又，於服用期間第2天(併用群之式(I)之投予開始日)，併用群之變化量變得大於西替利群，由此表明對眼睛之搔癢之效果具有速效性。
試驗例1-2
將季節性過敏性鼻炎患者1051名分成安慰劑群(210名)、式(I)所表示之化合物群(210名)、鹽酸西替利群(210名)、併用群1(211名)、併用群2(210例)5個群，分別按照以下用藥時間表服用各製劑。其後，各患者基於以下評價基準於每天睡覺前評價白天之眼症狀(眼睛之搔癢、流淚)，並對其結果進行分析。症狀之評分越低，表示症狀越得到緩解。
再者，作為季節性過敏性鼻炎患者，係根據過去3年中至少2年之症狀判斷具有典型之柳杉花粉症之症狀之患者，根據篩選期間所實 施之血清特異性IgE抗體定量檢查，以對柳杉花粉抗原之評分為2以上之患者為對象。
(用藥時間表)
設為篩選期間0天~6個月，安慰劑導入期間5~14天，各製劑服用期間2週，後觀察期間1週，合計約4週~7個月。
(投予方法)
投予安慰劑之群(以下，記為安慰劑群)係一天1次，於晚餐後將式(I)所表示之化合物之安慰劑錠2錠及鹽酸西替利之安慰劑錠1錠與適量之水一起經口攝取。投予式(I)所表示之化合物之群(以下，設為式(I)群)係一天1次，於晚餐後將式(I)所表示之化合物50mg錠1錠(每天50mg)、式(I)所表示之化合物之安慰劑錠1錠、及鹽酸西替利之安慰劑錠1錠與適量之水一起經口攝取。投予鹽酸西替利之群(以下，記為鹽酸西替利群)係一天1次，於晚餐後將式(I)所表示之化合物之安慰劑錠2錠、及鹽酸西替利10mg錠1錠(每天10mg)與適量之水一起經口攝取。併用群1係一天1次，於晚餐後將式(I)所表示之化合物50mg錠1錠(每天50mg)、式(I)所表示之化合物之安慰劑錠1錠、及鹽酸西替利10mg錠1錠(每天10mg)與適量之水一起經口攝取。併用群2係一天1次，於晚餐後將式(I)所表示之化合物10mg錠2錠(每天20mg)、及鹽酸西替利10mg錠1錠(每天10mg)與適量之水一起經口攝取。再者，式(I)所表示之化合物50mg錠係使用利用後述製劑例1所製造者，式(I)所表示之化合物10mg錠係使用利用後述製劑例2所製造者，鹽酸西替利10mg錠係使用市售之鹽酸西替利10mg錠(高田製藥製造)。任一藥劑均係自服用期間第1天(晚餐後)起開始投予。
(眼症狀之評價基準)
眼症狀之評價基準係使用與上述表1相同者。
(分析)
背景因素之分佈之群間比較中，名義尺度資料係使用Fisher之直接機率檢定，連續資料或順序尺度資料係使用Kruskal-Wallis檢定。此時，連續量資料係使用事先規定之分類劃分。任一者之有意義水準均係設為兩側0.15。針對各患者所評價之眼症狀，算出投予後2週之平均分數/天自試驗開始前之基準線值之變化量，用於分析。進而，算出投予後1、2週之各週中平均分數/天自試驗開始前之基準線值之變化量，用於分析。眼症狀之分析中，進行藉由共分散分析之投予後2週之平均變化量之群間比較、藉由反覆測定分散分析之各週之變化量之群間比較及藉由共分散分析之每天之變化量之群間比較。任一者之有意義水準均係設為兩側0.05。
關於上述分析中眼症狀(眼睛之搔癢)之分數結果，將2週後之分數變化量示於表3，將每天之平均值之推移示於圖2。
(眼睛之搔癢)
根據表3之結果，式(I)群、併用群1之眼睛之搔癢分數變化量有意義地大於安慰劑群。又，併用群1之眼睛之搔癢分數變化量有意義地大於西替利群。
又，根據圖2之結果，式(I)群、併用群1及併用群2之眼睛之搔癢分數變化量於服用期間第2~14天(投予開始1天後~13天後)之任一時點均大於安慰劑群。又，併用群1及併用群2中之任一群之變化量均自 投予開始次日起大於西替利群。進而，於併用群1中，自服用期間第3天(投予開始2天後)起，於併用群2中，自投予期間第2天(投予開始1天後)起，與西替利群之差變得有意義，表明對眼睛之搔癢之效果具有速效性。
試驗例2 小鼠豚草花粉(RW)誘發結膜炎模型之評價
(1)模型製作
對小鼠(Slc：ICR，雄性)皮下投予RW 100μg/明礬佐劑1mg/200μL，進行初次免疫。初次免疫7天及14天後，將RW100μg/200μL投予至腹腔內。自初次免疫21天後，將RW滴眼，引起結膜炎。
(2)評價項目
1)血管滲透性亢進
測定漏出之伊凡氏藍量作為血管滲透性亢進之指標。被試驗物質係使用研缽及杵研碎，以0.5%甲基纖維素懸浮液之形式製備，於滴眼1小時前使用口喂管進行經口投予。將0.8%伊凡氏藍以0.05mL/10g進行尾靜脈投予，立即將RW以1mg/5μL滴眼。滴眼25分鐘後，於戊巴比妥鈉麻醉下放血使其死亡。採集結膜及眼球組織，放入至甲醯胺中於60℃下保溫一晚。將上清液過濾，根據620nm之吸光度測定漏出之伊凡氏藍量。
2)搔癢
測定藉由後肢之搔眼次數作為搔癢之指標。被試驗物質係使用研缽及杵研碎，以0.5%甲基纖維素懸浮液之形式製備，於滴眼1小時前使用口喂管進行經口投予。對將RW以1mg/5μL滴眼後30分鐘之搔眼次數進行測定。將結果示於圖3。此處，於圖3中，「C」意指對未引起結膜炎之小鼠僅投予0.5%甲基纖維素懸浮液之群，「V」意指對結膜炎模型僅投予0.5%甲基纖維素懸浮液之群，「I」意指將式(I)所表示之化合物作為被試驗物質投予30mg/kg之群。
根據圖3，顯示式(I)所表示之化合物投予群相對於結膜炎模型小鼠之搔眼次數抑制了49%。
根據以上結果，表明：包含作為PGD2受體拮抗劑之式(I)所表示之化合物之醫藥對以伴隨過敏性疾病之眼症狀為首之症狀等、特別是眼睛之搔癢症狀顯示出治療效果。
試驗例3-1 對脊髓背根神經節細胞體之動作電位之效果
(1)脊髓背根神經節細胞體之單離
自麻醉下之小鼠(NC/NgaTndCrlj，雌性)頸部脊椎單離出脊髓背根神經節細胞體。將單離出之脊髓背根神經節細胞體藉由膠原蛋白酶進行分散，於經聚-L-離胺酸/層連結蛋白(Poly-L-Lysine/Laminin)塗佈之蓋玻片上於37℃下培養15~25小時，供於電生理學研究。
(2)對電流注入誘發動作電位之效果研究
藉由利用全細胞記錄之電流固定法對逐步地進行10pA~300pA之電流脈衝(200ms，0.2Hz)注入之情形時之膜電位變化進行測定，而確定產生動作電位之最少電流量(以下，記為放電閾值電流)。將結果示於圖4及圖5。於圖4中，「C」表示僅於灌流液之條件下之放電閾值電流，「B」表示於存在作為DP選擇性促效劑之BW-245C(0.1μM)之條件下之放電閾值電流，「R」表示將BW-245C充分地自測定系統去除之後之放電閾值電流。又，於圖5中，「B+I」表示於以(I)所表示之化合物1μmol/L進行預處理之後以BW-245C進行處理時之閾值電流，「B+R」表示於「B+I」之測定後，於BW-245C存在下，僅將式(I)所表示之化合物即被試驗物質去除之情形時之放電閾值電流。
(3)對組織胺誘發動作電位之效果研究
藉由利用全細胞記錄之電流固定法對膜電位進行測定，測量30秒鐘之動作電位之產生次數(放電次數)。將結果示於圖6。圖6中，「C」意指僅於灌流液之條件下由組織胺(10mM)引起之放電次數， 「B」意指於存在作為DP選擇性促效劑之0.1μmol/L之BW-245C之條件下由組織胺引起之放電次數，「B+I」意指於以式(I)所表示之化合物1μmol/L進行預處理之後以BW-245C進行處理之條件下由組織胺引起之放電次數。
根據圖4及圖5，表示：於存在DP受體促效劑之條件下，會引起由電流注入而導致之放電閾值之降低，藉由投予式(I)所表示之化合物，會解除該放電閾值之降低。又，根據圖6，表示：DP受體促效劑會引起由組織胺處理而導致之放電次數之增加，藉由投予式(I)所表示之化合物，會解除該放電次數之增加。
由以上結果可知，作為PGD2受體拮抗劑之式(I)所表示之化合物藉由對經由PGD2之神經細胞之反應性亢進進行抑制，而對伴隨過敏性疾病之皮膚之搔癢症狀顯示治療效果。
試驗例3-2 複合物48/80誘發皮膚搔癢模型
(1)模型製作
對小鼠(Slc：ICR，雌性)背部皮膚皮內投予1μg之作為起癢物質之複合物48/80，引起搔爬行為。
(2)搔癢評價
測定藉由後肢之自剛投予複合物48/80後至30分鐘內之背部搔爬次數作為搔癢之指標。被試驗物質係使用研缽及杵研碎，以0.5%甲基纖維素懸浮液之形式製備，使用口喂管於投予複合物48/80 1小時前進行經口投予。將結果示於圖7。此處，於圖7中，「C」意指對未皮內投予複合物48/80之小鼠僅投予0.5%甲基纖維素懸浮液之群，「V」意指對皮內投予過複合物48/80之小鼠僅投予0.5%甲基纖維素懸浮液之群，「I」意指將式(I)所表示之化合物作為被試驗物質並以圖7中所顯示之劑量進行投予之群。
根據圖7，式(I)所表示之化合物投予群對因複合物48/80所誘發之 搔爬次數顯示出劑量依賴性之抑制。
由以上結果可知，作為PGD2受體拮抗劑之式(I)所表示之化合物對伴隨過敏性疾病之皮膚之搔癢症狀顯示出治療效果。
試驗例3-3 同時投予PGD2/組織胺誘發皮膚搔癢模型
(1)模型製作
藉由對小鼠(NC/NgaTndCrlj，雌性)背部皮膚塗佈0.03%PGD2及0.002%組織胺，引起搔爬行為。
(2)搔癢評價
測定藉由後肢之自剛塗佈PGD2及組織胺後至30分鐘內之背部搔爬次數作為搔癢之指標。被試驗物質係使用研缽及杵研碎，以0.5%甲基纖維素懸浮液之形式製備，使用口喂管於塗佈PGD2及組織胺1小時前進行經口投予。將結果示於圖8。此處，於圖8中，「C」意指對未塗佈PGD2及組織胺之小鼠僅投予0.5%甲基纖維素懸浮液之群，「V」意指對塗佈過PGD2及組織胺之小鼠僅投予0.5%甲基纖維素懸浮液之群，「I」意指將式(I)所表示之化合物作為被試驗物質並以圖8中所顯示之劑量進行投予之群。
根據圖8，式(I)所表示之化合物投予群對因塗佈PGD2及組織胺所誘發之搔爬次數顯示出劑量依賴性抑制。
由以上結果可知，作為PGD2受體拮抗劑之式(I)所表示之化合物對伴隨過敏性疾病之皮膚之搔癢症狀顯示出治療效果。
試驗例3-4 複合物48/80誘發皮膚搔癢模型
(1)模型製作
對小鼠(Slc：ICR、雌性)背部皮膚皮內投予1μg之複合物48/80，引起搔爬行為。
(2)搔癢評價
測定剛投予複合物48/80後至30分鐘內之藉由後肢之背部搔爬次 數作為搔癢之指標。作為被試驗物質之式(I)所表示之化合物、及作為本化合物之相關物之式(II)~(IV)所表示之化合物、以及WO99/62555記載之式(IA-a-5)所表示之化合物(V)係使用研缽及杵研碎，以0.5%甲基纖維素懸浮液之形式製備，使用口喂管於投予複合物48/80 1小時前進行經口投予。將結果示於圖9。此處，於圖9中，「C」意指對未皮內投予複合物48/80之小鼠僅投予0.5%甲基纖維素懸浮液之群，「VH」意指對皮內投予過複合物48/80之小鼠僅投予0.5%甲基纖維素懸浮液之群。又，「I」意指將式(I)所表示之化合物作為被試驗物質並以30mg/kg之劑量進行投予之群，「II」意指將式(II)所表示之化合物作為被試驗物質並以30mg/kg之劑量進行投予之群，「III」意指將式(III)所表示之化合物作為被試驗物質並以30mg/kg之劑量進行投予之群，「IV」意指將式(IV)所表示之化合物作為被試驗物質並以30mg/kg之劑量進行投予之群，「V」意指將式(V)所表示之化合物作為被試驗物質並以30mg/kg之劑量進行投予之群。
此處，式(II)所表示之化合物係WO2007/037187記載之化合物II-96，式(III)所表示之化合物係WO2007/037187記載之化合物II-73，式(IV)所表示之化合物係WO2007/037187記載之化合物II-84。
根據圖9，僅式(I)所表示之化合物投予群對因複合物48/80所誘發之搔爬次數顯示出統計學上有意義之抑制。
由以上結果可知，作為PGD2受體拮抗劑之式(I)所表示之化合物對伴隨過敏性疾病之皮膚之搔癢症狀較作為本化合物之相關物之式(II)~(IV)所表示之化合物、以及WO99/62555記載之式(IA-a-5)所表示之化合物(V)顯示出更強力之治療效果。
製劑例
以下所示之製劑例1~4僅為例示者，並不意在對發明之範圍作任何限定。
製劑例1
式(I)所表示之化合物50mg錠劑係如下般地製造：
將式(I)所表示之化合物、D-甘露醇及交聯羧甲基纖維素鈉進行混合。將所獲得之粉末利用羥丙基纖維素之水溶液進行造粒、並壓碎。使以此方式所獲得之顆粒乾燥，並添加交聯羧甲基纖維素鈉、含水二氧化矽及硬脂酸鎂進行混合，其後，利用打錠機進行壓縮而獲得裸錠。對裸錠於包含羥丙甲纖維素、氧化鈦、檸檬酸三乙酯及滑石之包衣液中進行包衣，獲得質量105.2mg之錠劑。
製劑例2
式(I)所表示之化合物10mg錠劑係如下般地製造：將式(I)所表示之化合物、D-甘露醇及交聯羧甲基纖維素鈉進行混合。將所獲得之粉末利用羥丙基纖維素之水溶液進行造粒、並壓碎。使以此方式所獲得之顆粒乾燥，並添加交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂進行混合，其後，利用打錠機進行壓縮而獲得裸錠。對裸錠於包含羥丙甲纖維素、氧化鈦、檸檬酸三乙酯及滑石之包衣液中進行包衣，獲得質量104mg之錠劑。
製劑例3
包含式(I)所表示之化合物100mg及鹽酸西替利10mg之錠劑係如下般進行製造：
使式(I)所表示之化合物、鹽酸西替利、澱粉、及微晶性纖維素通過No.45目U.S.之篩並充分地混合。將包含聚乙烯基吡咯啶酮之水溶液與所獲得之粉末混合，繼而將混合物通過No.14目U.S.篩。將以此方式所獲得之顆粒於50℃下進行乾燥並通過No.18目U.S.篩。將 預先通過No.60目U.S.篩之羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂、及滑石添加於該顆粒中，並進行混合，其後，利用打錠機進行壓縮，獲得各重量200mg之錠劑。
製劑例4
包含式(I)所表示之化合物100mg及鹽酸西替利10mg之膠囊劑係如下般地製造：
將式(I)所表示之化合物、鹽酸西替利、澱粉、微晶性纖維素、及硬脂酸鎂混合，並通過No.45目U.S.之篩，填充230mg於各硬質明膠膠囊中。
[產業上之可利用性]
本發明之醫藥作為對伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀具有強力之效果之治療用醫藥有用。本發明之伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀之治療用醫藥尤其具有緩解伴隨過敏性疾病之眼睛之搔癢、流淚等眼症狀、及/或皮膚之搔癢等皮膚症狀之效果。又，本發明之伴隨過敏性疾病之症狀之治療用醫藥具有於投予開始後2天以內顯示出實質上最大藥效之優異效果。

Claims (21)

  1. 一種伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀之治療用醫藥，其含有式(I)： 所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽。
  2. 如請求項1之醫藥，其係與選自由西替利、非索非那定、及氯雷他定所組成之群中之至少一種化合物或其醫藥上容許之鹽組合。
  3. 如請求項1或2之醫藥，其中過敏性疾病為過敏性鼻炎或過敏性結膜炎。
  4. 如請求項3之醫藥，其中過敏性疾病為常年性或季節性。
  5. 如請求項3之醫藥，其中伴隨過敏性疾病之眼症狀為伴隨過敏性鼻炎之眼睛之搔癢或者流淚、或伴隨過敏性結膜炎之眼睛之搔癢或者流淚。
  6. 如請求項5之醫藥，其於投予開始後2天以內達到對眼睛之搔癢或流淚之實質上最大藥效。
  7. 如請求項1或2之醫藥，其中過敏性疾病為異位性皮膚炎。
  8. 如請求項1或2之醫藥，其為經口投予劑。
  9. 一種伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀之治療用合劑，其包含式(I)：[化2] 所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽、及選自由西替利、非索非那定、及氯雷他定所組成之群中之至少一種化合物或其醫藥上容許之鹽。
  10. 如請求項9之合劑，其中過敏性疾病為過敏性鼻炎或過敏性結膜炎。
  11. 如請求項10之合劑，其中過敏性疾病為常年性或季節性。
  12. 如請求項9至11中任一項之合劑，其中伴隨過敏性疾病之眼症狀為伴隨過敏性鼻炎之眼睛之搔癢或者流淚、或伴隨過敏性結膜炎之眼睛之搔癢或者流淚。
  13. 如請求項12之合劑，其於投予開始後2天以內達到對眼睛之搔癢或流淚之實質上最大藥效。
  14. 如請求項9或10之合劑，其中過敏性疾病為異位性皮膚炎。
  15. 如請求項9之合劑，其為經口投予劑。
  16. 一種式(I)所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽之用途，其係用於製造治療伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀之藥物，
  17. 一種組合之用途，其係用於製造治療伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀之藥物，且該組合為式(I)： 所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽、及選自由西替利、非索非那定、及氯雷他定所組成之群中之至少一種化合物或其醫藥上容許之鹽的組合。
  18. 一種式(I)所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽，其係用於治療伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀，
  19. 一種醫藥組合物，其係用於治療伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀，且係將式(I)： 所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽、及選自由西替利、非索非那定、及氯雷他定所組成之群中之至少一種化合物或其醫藥上容許之鹽組合而成。
  20. 一種式(I)所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽，其係用於與選自由西替利、非索非那定、及氯雷他定所組成之群中之至少一種化合物或其醫藥上容許之鹽一起使用來治療伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀，
  21. 一種醫藥製劑，其為包含式(I)： 所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽、及選自由西替利、非索非那定、及氯雷他定所組成之群中之至少一種化合物或其醫藥上容許之鹽的單一劑型或各自之劑型，且用於治療伴隨過敏性疾病之眼症狀或皮膚症狀。
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