TW201318624A - 包含ｐｇｄ２拮抗劑及組織胺拮抗劑之過敏性鼻炎治療用醫藥 - Google Patents

包含ｐｇｄ２拮抗劑及組織胺拮抗劑之過敏性鼻炎治療用醫藥 Download PDF

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Takuko Sawada
Akinori Arimura
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Abstract

本發明係關於一種過敏性鼻炎治療用醫藥，其特徵在於：組合(A)式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽、與(B)選自由西替利□、非索非那定、及氯雷他定所組成之群中之至少一種化合物或其醫藥學上容許之鹽。由於本發明之過敏性鼻炎治療用醫藥之效果超過針對過敏性鼻炎單獨服用各種藥劑之效果之和，故而作為具有強力效果之過敏性鼻炎治療用醫藥有用。

Description

包含PGD2拮抗劑及組織胺拮抗劑之過敏性鼻炎治療用醫藥
本發明係關於一種過敏性鼻炎治療用醫藥。更詳細而言，本發明係關於一種過敏性鼻炎治療用醫藥，其特徵在於組合特定之PGD2受體拮抗劑與特定之組織胺H1受體拮抗劑。
已知由於作為花生四烯酸代謝之環氧化酶途徑(cyclooxygenase pathway)之生成物的前列腺素D2(PGD2，prostaglandin D2)具有強力之支氣管收縮作用，引起血管通透性之亢進或嗜酸性球等炎症細胞之趨化，因此PGD2受體拮抗劑於治療過敏性疾病(例如哮喘、過敏性鼻炎、過敏性皮炎、過敏性結膜炎等)方面有用。
例如本案申請人報告有將對作為PGD2受體之一的DP受體具有拮抗活性之磺醯胺衍生物用作過敏性疾病治療劑(參照專利文獻1)。
又，專利文獻2中報告有併用PGD2受體拮抗劑與同為花生四烯酸代謝之5-脂氧化酶路徑之生成物之白三烯(LT，leukotriene)受體拮抗劑，且併用針對哮喘顯示出不同作用機制之成分，藉此發揮針對抗哮喘之協同效果。
專利文獻3中報告有PGD2受體拮抗劑與組織胺H1受體拮抗劑及/或LT受體拮抗劑之併用對過敏性疾病有用，抗組織胺劑係使用吡拉明。
過敏性鼻炎之治療係使用經口或滴鼻組織胺H1受體拮抗 劑、滴鼻類固醇、或LT受體拮抗劑等。又，業界亦正研究併用該等機制不同之過敏性鼻炎治療用醫藥。
例如，Journal of Asthma,46,878-883,2009(非專利文獻1)中記載有關於以孟魯司特投予群作為LT受體拮抗劑、以氯雷他定投予群作為組織胺H1受體拮抗劑、以倍氯米松投予群作為滴鼻類固醇之季節性過敏性鼻炎之臨床試驗結果(Ph2、protocol077)(參照該文獻中之表3)。此處，對開始經口投予2週後之鼻症狀(噴嚏、鼻涕、鼻塞、鼻內搔癢)評分而進行評價。關於相對於安慰劑群之得分之每一種症狀之變化量，孟魯司特投予群為0.14(孟魯司特投予群之自開始投予日起之變化量0.36與安慰劑群之自開始投予日起之變化量0.22之差)，氯雷他定投予群為0.31(氯雷他定投予群之自開始投予日起之變化量0.53與安慰劑群之自開始投予日起之變化量0.22之差)，與安慰劑群相比，變化量顯著較大。另一方面，藉由藥劑之併用而表現出之效果之程度並不充分。於孟魯司特與氯雷他定之併用投予群方面，相對於安慰劑群之每一種症狀之變化量為0.32(0.54與0.22之差)，甚至未達單獨投予兩劑時之變化量之和即0.45，得知連相加效果亦未發揮出來。
進而，非專利文獻1中揭示有同樣之季節性過敏性鼻炎之臨床試驗結果(Ph2、protocol102)(參照該文獻中之表6)。該試驗中，同樣地算出開始經口投予2週後之鼻症狀之得分的相對於安慰劑群之每一種症狀的變化量，結果孟魯司特投予群為0.08(0.39與0.31之差)，氯雷他定投予群為 0.09(0.40與0.31之差)，併用投予群為0.19(0.50與0.31之差)，孟魯司特投予群及氯雷他定投予群之變化量之和與併用投予群之變化量大致相同，亦可理解為顯示出相加效果。然而，該試驗中，氯雷他定投予群之開始經口投予2週後之鼻症狀之得分相對於安慰劑群之每一種症狀的變化量為0.09，大幅低於通常之試驗中所假定之氯雷他定之變化量，因而認為缺乏作為試驗之可靠性。
又，Journal of Allergy and Clinical Immunology,127,5,917-922,2000(非專利文獻2)中記載有關於以孟魯司特10 mg或20 mg投予群作為LT受體拮抗劑、以氯雷他定10 mg投予群作為組織胺H1受體拮抗劑、及該等之10 mg併用投予群之季節性過敏性鼻炎之臨床試驗結果(Ph2)(參照該文獻中之表3)。由此，關於開始經口投予2週後之鼻症狀(噴嚏、鼻涕、鼻塞、鼻內搔癢)之得分相對於安慰劑群之每一種症狀的變化量，孟魯司特10 mg投予群為0.11(0.36與0.25之差)，氯雷他定10 mg投予群為0.09(0.34與0.25之差)，併用投予群為0.36(0.61與0.25之差)。孟魯司特10 mg投予群及氯雷他定10 mg投予群之和為0.20，故亦可理解為併用投予群之變化量0.36為超過相加效果之效果。然而，該試驗中，氯雷他定投予群之開始經口投予2週後之鼻症狀之得分相對於安慰劑群之每一種症狀的變化量為0.09，大幅低於通常之試驗中所假定之氯雷他定之變化量，因而認為缺乏作為試驗之可靠性。
如以上所述，得知藉由併用作為LT受體拮抗劑之孟魯司 特與作為組織胺H1受體拮抗劑之氯雷他定之效果並未超過分別以單劑投予之情形時之相加效果。
如上所述，對人類併用利用機制不同之抗過敏劑之情形時，一般無法獲得超過各劑之相加效果之效果、即協同效果。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]WO2007/037187號說明書
[專利文獻2]WO2006/118169號說明書
[專利文獻3]WO2001/078697號說明書
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Journal of Asthma, 46, 878-883, 2009
[非專利文獻2]Journal of Allergy and Clinical Immunology, 127, 5, 917-922, 2000
本發明之課題在於藉由併用PGD2受體拮抗劑與組織胺H1受體拮抗劑，而提供顯示出更強力之藥理作用之過敏性鼻炎治療用醫藥。
本發明者等人為了解決上述課題而反覆研究，結果新發現：藉由組合專利文獻1中記載之PGD2受體拮抗劑中之特定之化合物(化合物II-74)、與特定之組織胺H1受體拮抗劑，與分別以單劑服用之情形相比，可更強力地抑制鼻炎 症狀(鼻塞、噴嚏、鼻涕)，且其效果於開始投予後2天以內顯示出實質上最大之藥效，進而其效果作為經口劑發揮出與作為抗過敏劑顯示最強效果之滴鼻類固醇劑相同之效果，從而完成本發明。
即，本發明係關於如下者：(1)一種過敏性鼻炎治療用醫藥，其特徵在於：組合式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽、與選自由西替利、非索非那定、及氯雷他定所組成之群中之至少一種化合物或其醫藥學上容許之鹽，
更詳細而言，本發明係關於以下之(2)~(38)。
(2)如上述(1)之醫藥，其中過敏性鼻炎為常年性過敏性鼻炎或季節性過敏性鼻炎。
(3)如上述(1)或(2)之醫藥，其於開始投予後2天以內達到針對鼻塞、噴嚏、或鼻涕之實質上最大之藥效。
(4)如上述(1)至(3)中任一項之醫藥，其為經口投予劑。
(5)如上述(1)至(4)中任一項之醫藥，其係組合式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽10~200 mg、與西替 利或其醫藥學上容許之鹽2.5~10 mg。
(6)如上述(1)至(4)中任一項之醫藥，其係組合式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽50~100 mg、與西替利或其醫藥學上容許之鹽5~10 mg。
(7)如上述(1)至(4)中任一項之醫藥，其係組合式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽10~100 mg、與西替利或其醫藥學上容許之鹽5~10 mg。
(8)如上述(1)至(4)中任一項之醫藥，其係組合式(I)所表示之化合物10~100 mg、與鹽酸西替利5~10 mg。
(9)如上述(1)至(4)中任一項之醫藥，其係組合式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽10~200 mg、與非索非那定或其醫藥學上容許之鹽30~120 mg。
(10)如上述(1)至(4)中任一項之醫藥，其係組合式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽50~100 mg、與非索非那定或其醫藥學上容許之鹽60~120 mg。
(11)如上述(1)至(4)中任一項之醫藥，其係組合式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽10~200 mg、與氯雷他定或其醫藥學上容許之鹽2.5~10 mg。
(12)如上述(1)至(4)中任一項之醫藥，其係組合式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽50~100 mg、與氯雷他定或其醫藥學上容許之鹽5~10 mg。
(13)一種過敏性鼻炎治療用合劑，其包含式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽、與選自由西替利、非索非那定、及氯雷他定所組成之群 中之至少一種化合物或其醫藥學上容許之鹽，
(14)如上述(13)之過敏性鼻炎治療用合劑，其中過敏性鼻炎為常年性過敏性鼻炎或季節性過敏性鼻炎。
(15)如上述(13)或(14)之過敏性鼻炎治療用合劑，其於開始投予後2天以內達到針對鼻塞、噴嚏、或鼻涕之實質上最大之藥效。
(16)如上述(13)至(15)中任一項之過敏性鼻炎治療用合劑，其為經口投予劑。
(17)如上述(13)至(16)中任一項之過敏性鼻炎治療用合劑，其包含式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽10~200 mg、與西替利或其醫藥學上容許之鹽2.5~10 mg。
(18)如上述(13)至(16)中任一項之過敏性鼻炎治療用合劑，其包含式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽50~100 mg、與西替利或其醫藥學上容許之鹽5~10 mg。
(19)如上述(13)至(16)中任一項之過敏性鼻炎治療用合劑，其包含式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽10~100 mg、與西替利或其醫藥學上容許之鹽5~10 mg。
(20)如上述(13)至(16)中任一項之過敏性鼻炎治療用合劑，其包含式(I)所表示之化合物10~100 mg、與鹽酸西替利5~10 mg。
(21)如上述(13)至(16)中任一項之過敏性鼻炎治療用合劑，其包含式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽10~200 mg、與非索非那定或其醫藥學上容許之鹽30~120 mg。
(22)如上述(13)至(16)中任一項之過敏性鼻炎治療用合劑，其包含式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽50~100 mg、與非索非那定或其醫藥學上容許之鹽60~120 mg。
(23)如上述(13)至(16)中任一項之過敏性鼻炎治療用合劑，其包含式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽10~200 mg、與氯雷他定或其醫藥學上容許之鹽2.5~10 mg。
(24)如上述(13)至(16)中任一項之過敏性鼻炎治療用合劑，其包含式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽50~100 mg、與氯雷他定或其醫藥學上容許之鹽5~10 mg。
(25)一種過敏性鼻炎之治療方法，其包括以下步驟：組合式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽、與選自由西替利、非索非那定、及氯雷他定所組成之群中之至少一種化合物或其醫藥學上容許之鹽，將其之治療有效量投予需要治療過敏性鼻炎之個體，
(26)如上述(25)之治療方法，其中過敏性鼻炎為常年性過敏性鼻炎或季節性過敏性鼻炎。
(27)如上述(25)或(26)之治療方法，其於開始投予後2天以內發揮針對鼻塞、噴嚏、或鼻涕之實質上最大之藥效。
(28)如上述(25)至(27)中任一項之治療方法，其為經口投予。
(29)一種醫藥組合物，其用以治療過敏性鼻炎，且係組合式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽、與選自由西替利、非索非那定、及氯雷他定所組成之群中之至少一種化合物或其醫藥學上容許之鹽而成，
(30)一種組合，其用以治療過敏性鼻炎，且係式(I)所 表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽、與選自由西替利、非索非那定、及氯雷他定所組成之群中之至少一種化合物或其醫藥學上容許之鹽之組合，
(31)如上述(29)之醫藥組合物，其中過敏性鼻炎為常年性過敏性鼻炎或季節性過敏性鼻炎。
(32)如上述(30)之組合，其中過敏性鼻炎為常年性過敏性鼻炎或季節性過敏性鼻炎。
(33)一種式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽，其與選自由西替利、非索非那定、及氯雷他定所組成之群中之至少一種化合物或其醫藥學上容許之鹽共同使用而治療過敏性鼻炎，
(34)如上述(33)之化合物或其醫藥學上容許之鹽，其中 過敏性鼻炎為常年性過敏性鼻炎或季節性過敏性鼻炎。
(35)一種組合物之用途，其係用以製造過敏性鼻炎治療用醫藥，且該組合物為式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽、與選自由西替利、非索非那定、及氯雷他定所組成之群中之至少一種化合物或其醫藥學上容許之鹽之組合，
(36)如上述(35)之用途，其中過敏性鼻炎為常年性過敏性鼻炎或季節性過敏性鼻炎。
(37)一種醫藥製劑，其用以治療過敏性鼻炎，且係包含式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽、與選自由西替利、非索非那定、及氯雷他定所組成之群中之至少一種化合物或其醫藥學上容許之鹽的單一劑型或各別劑型，
(38)一種過敏性鼻炎治療用套組，其包含式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽、與選自由西替利、非索非那定、及氯雷他定所組成之群中之至少一種化合物或其醫藥學上容許之鹽，
更詳細而言，本發明係關於以下之(I)~(XX)。
(I)一種過敏性鼻炎治療劑，其特徵在於組合式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽、與選自由西替利、非索非那定、及氯雷他定所組成之群中之至少一種化合物或其醫藥學上容許之鹽，
(II)如上述(I)之治療劑，其中過敏性鼻炎為常年性過敏性鼻炎或季節性過敏性鼻炎。
(III)如上述(I)或(II)之治療劑，其於開始投予後2天以 內達到針對鼻塞、噴嚏、或鼻涕之實質上最大之藥效。
(IV)如上述(I)至(III)中任一項之治療劑，其為經口投予劑。
(V)如上述(I)至(IV)中任一項之治療劑，其係組合式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽10~200 mg、與西替利或其醫藥學上容許之鹽2.5~10 mg。
(VI)如上述(I)至(IV)中任一項之治療劑，其係組合式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽50~100 mg、與西替利或其醫藥學上容許之鹽5~10 mg。
(VII)如上述(I)至(IV)中任一項之治療劑，其係組合式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽10~200 mg、與非索非那定或其醫藥學上容許之鹽30~120 mg。
(VIII)如上述(I)至(IV)中任一項之治療劑，其係組合式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽50~100 mg、與非索非那定或其醫藥學上容許之鹽60~120 mg。
(IX)如上述(I)至(IV)中任一項之治療劑，其係組合式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽10~200 mg、與氯雷他定或其醫藥學上容許之鹽2.5~10 mg。
(X)如上述(I)至(IV)中任一項之治療劑，其係組合式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽50~100 mg、與氯雷他定或其醫藥學上容許之鹽5~10 mg。
(XI)一種過敏性鼻炎治療用合劑，其包含式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽、與選自由西替利、非索非那定、及氯雷他定所組成之群 中之至少一種化合物或其醫藥學上容許之鹽，
(XII)如上述(XI)之過敏性鼻炎治療用合劑，其中過敏性鼻炎為常年性過敏性鼻炎或季節性過敏性鼻炎。
(XIII)如上述(XI)或(XII)之過敏性鼻炎治療用合劑，其於開始投予後2天以內達到針對鼻塞、噴嚏、或鼻涕之實質上最大之藥效。
(XIV)如上述(XI)至(XIII)中任一項之過敏性鼻炎治療用合劑，其為經口投予劑。
(XV)如上述(XI)至(XIV)中任一項之過敏性鼻炎治療用合劑，其係組合式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽10~200 mg、與西替利或其醫藥學上容許之鹽2.5~10 mg。
(XVI)如上述(XI)至(XIV)中任一項之過敏性鼻炎治療用合劑，其係組合式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽50~100 mg、與西替利或其醫藥學上容許之鹽5~10 mg。
(XVII)如上述(XI)至(XIV)中任一項之過敏性鼻炎治療用合劑，其係組合式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許 之鹽10~200 mg、與非索非那定或其醫藥學上容許之鹽30~120 mg。
(XVIII)如上述(XI)至(XIV)中任一項之過敏性鼻炎治療用合劑，其係組合式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽50~100 mg、與非索非那定或其醫藥學上容許之鹽60~120 mg。
(XIX)如上述(XI)至(XIV)中任一項之過敏性鼻炎治療用合劑，其係組合式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽10~200 mg、與氯雷他定或其醫藥學上容許之鹽2.5~10 mg。
(XX)如上述(XI)至(XIV)中任一項之過敏性鼻炎治療用合劑，其係組合式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽50~100 mg、與氯雷他定或其醫藥學上容許之鹽5~10 mg。
本發明之過敏性鼻炎治療用醫藥與分別以單劑服用作為PGD2受體拮抗劑之式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽、或作為組織胺H1受體拮抗劑之西替利、非索非那定、氯雷他定或其醫藥學上容許之鹽之情形相比，以超過相加效果之效果抑制鼻炎症狀(鼻塞、噴嚏、鼻涕)，其效果於開始投予後2天以內顯示出實質上最大之藥效，進而發揮如下之優異效果：其效果作為經口劑發揮出與作為抗過敏劑顯示出最強效果之滴鼻類固醇劑相同之效果。
本發明之過敏性鼻炎治療用醫藥之特徵在於：併用(A)式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽、與(B)選自由西替利、非索非那定、及氯雷他定所組成之群中之至少一種化合物或其醫藥學上容許之鹽
作為有效成分(包括套組)， 或者，本發明之過敏性鼻炎治療用醫藥之特徵在於：其係(A)式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽、與(B)選自由西替利、非索非那定、及氯雷他定所組成之群中之至少一種化合物或其醫藥學上容許之鹽之合劑，
再者，本說明書中，亦將本發明之過敏性鼻炎治療用醫藥稱為本發明之過敏性鼻炎治療劑。
(A)PGD2受體拮抗劑
本發明所使用之PGD2受體拮抗劑為式(I)所表示之化合物、其醫藥學上容許之鹽、或該等之溶劑合物。
式(I)所表示之化合物為[2-(唑-2-基)-5-(4-{4-[(丙烷-2-基)氧基]苯磺醯基}哌-1-基)苯氧基]乙酸，對PGD2受體之一的DP受體具有拮抗活性。
式(I)所表示之化合物可依據公知之方法、例如WO2007/037187號說明書、或WO2008/123349號說明書中記載之方法而合成。
(B)組織胺H1受體拮抗劑
作為本發明所使用之組織胺H1受體拮抗劑，可列舉西替利、非索非那定、氯雷他定或其醫藥學上容許之鹽、或該等之溶劑合物。
西替利係記載於US4,525,358中，亦可形成醫藥學上容許之鹽。作為較佳之醫藥學上容許之鹽，可列舉鹽酸西替利、2-(2-{4-[(RS)-(4-氯苯基)苯甲基]哌-1-基}乙氧基)乙酸二鹽酸鹽。關於單獨之西替利之投予量，作為鹽酸西替利，成人每天為10 mg，最高20 mg。
非索非那定係記載於US4,254,129中，亦可形成醫藥學上容許之鹽。作為較佳之醫藥學上容許之鹽，可列舉鹽酸非索非那定、(±)-2-{4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)哌啶基]丁基]苯基}-2-甲基丙酸單鹽酸鹽。單獨採用非索非那定時，作為鹽酸非索非那定，成人每次60 mg，一天投予2次。
氯雷他定係記載於US4,282,233中，可列舉4-(8-氯-5,6-二氫-11H-苯并[5,6]環庚烷并[1,2-b]吡啶-11-亞基)-1-哌啶羧酸乙酯。亦可形成醫藥學上容許之鹽。關於單獨之氯雷他定之投予量，作為氯雷他定，成人每天為10 mg。
該等組織胺H1受體拮抗劑可依據公知之方法合成，亦可使用市售品。
本說明書中，關於「醫藥學上容許之鹽」，作為鹼性鹽，例如可列舉：鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等鹼土金屬鹽；鋅鹽、鐵鹽等過渡金屬鹽；銨鹽；三甲胺鹽、三乙胺鹽、二環己基胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、乙二胺鹽、葡甲胺鹽、普魯卡因鹽等脂肪族胺鹽；N,N-二苄基乙二胺等芳烷基胺鹽；吡啶鹽、甲基吡啶鹽、喹啉鹽、異喹啉鹽等雜環芳香族胺鹽；四甲基銨鹽、四乙基銨鹽、苄基三甲基銨鹽、苄基三乙基銨鹽、苄基三丁基銨鹽、甲基三辛基銨鹽、四丁基銨鹽等四級銨鹽；精胺酸鹽、離胺酸鹽等鹼性胺基酸鹽等。作為酸性鹽，例如可列舉：鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、過氯酸鹽等無機酸鹽；甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、苦杏仁酸鹽、戊二酸鹽、蘋果酸鹽、苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、抗壞血酸鹽等有機酸鹽；甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等磺酸鹽；天冬醯胺酸鹽、麩胺酸鹽等酸性胺基酸鹽等。
溶劑合物包含配位任意個數之有機溶劑分子之有機溶劑合物及配位任意個數之水分子之水合物。作為本說明書中之「溶劑合物」，係指上述式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽之溶劑合物，選自由西替利、非索非那定、及氯雷他定所組成之群中之一種或其以上之化合物、或其醫藥學上容許之鹽之溶劑合物，例如可列舉一溶劑合物、二溶劑合物、一水合物、二水合物等。
再者，醫藥學上容許之鹽及溶劑合物可依據公知方法合成。
作為本發明中之(A)成分，可列舉上述式(I)所表示之化合物，或其鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽等。
又，作為本發明中之(B)成分，例如可列舉西替利、鹽酸西替利、非索非那定、鹽酸非索非那定、氯雷他定、或該等之混合物。
作為上述(A)成分與(B)成分之組合，可列舉：式(I)所表示之化合物或其鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽等與西替利之組合，式(I)所表示之化合物或其鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽等與鹽酸西替利之組合，式(I)所表示之化合物或其鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽等與非索非那定之組合，式(I)所表示之化合物或其鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽等與鹽酸非索非那定之組合，式(I)所表示之化合物或其鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽等與氯雷他定之組合。又，作為一態樣，可列舉式(I)所表示之化合物與鹽酸西替利之組合。
本發明之過敏性鼻炎治療用醫藥只要為組合上述(A)成 分與(B)成分者，則無特別限定，可於無損本發明之效果之範圍內含有其他有效成分。例如可作為與下述者之併用或合劑而使用：白三烯受體拮抗劑(例如孟魯司特鈉、紮魯司特、普倫司特水合物、白三烯B4受體拮抗藥)、白三烯合成抑制藥(例如齊留通)、PDE IV抑制劑(例如茶鹼、西洛司特、羅氟司特)、皮質類固醇(例如潑尼松龍、氟替卡松、布地奈德、環索奈德)、β2促效劑(例如沙丁胺醇、沙美特羅、福莫特羅)、抗IgE抗體製劑(例如奧馬佐單抗)、組織胺H1受體拮抗劑(例如氯芬尼拉明)、免疫抑制藥(例如普特皮、環孢靈等)、凝血脂素A2受體拮抗藥(例如雷馬曲班)、趨化素受體(例如CCR-1、CCR-2、CCR-3)拮抗藥、其他前列腺素受體拮抗藥(例如PGD2受體拮抗劑、CRTH2拮抗劑)、黏著分子拮抗藥(例如VLA-4拮抗藥)、細胞激素拮抗藥(例如抗IL-4抗體、抗IL-3抗體)、非類固醇性消炎藥(例如，丙酸衍生物：布洛芬、酮洛芬、萘普生等；乙酸衍生物：吲哚美辛、雙氯芬酸等；水楊酸：乙醯水楊酸等；環氧化酶-2抑制藥：塞來普布、依託普布等)。進而，鎮咳藥(例如可待因、氫化可待因等)、降膽固醇藥(例如洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、瑞素伐他汀等)、抗膽鹼藥(例如噻托銨、異丙托銨、氟托銨、氧托銨等)亦可用作其他有效成分。該等之含量並無特別限定。
又，作為其他製劑原料，亦可含有賦形劑、黏合劑、崩散劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、螯合劑、抗氧 化劑、清涼劑、包衣劑、穩定劑、流化劑、增稠劑、溶解助劑、增黏劑、緩衝劑、香料、著色劑、吸附劑、濕潤劑、乾燥劑、抗靜電劑、塑化劑、消泡劑、界面活性劑、乳化劑等添加劑。具體而言，可列舉黏合劑(例如玉米澱粉等)、填充劑(例如乳糖、微晶纖維素等)、崩散劑(例如乙醇酸澱粉鈉等)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂等)等。該等之含量並無特別限定。
本發明之過敏性鼻炎治療用醫藥若為組合上述(A)成分與(B)成分者，則並無特別限定，可依據從業者公知之方法而製備。又，治療劑之形狀或大小亦無特別限定，較佳為經口用製劑，其中更佳為固體製劑。作為固體製劑之劑型，可例示錠劑(包括口腔內快速崩散錠、可咀嚼錠、發泡錠、凝膠狀滴劑等)、口含劑、顆粒劑、丸劑、散劑(包括細粒劑)、膠囊劑(包括硬膠囊劑、軟膠囊劑)等。又，製備該等時，可實施造粒，亦可不實施，亦可藉由公知方法進行包衣處理。
作為本發明之過敏性鼻炎治療用醫藥之具體例，可列舉含有式(I)所表示之化合物與西替利或鹽酸西替利之合劑、組合式(I)所表示之化合物之錠劑與西替利或鹽酸西替利之錠劑者(包括套組)、含有式(I)所表示之化合物與非索非那定或鹽酸非索非那定之合劑、組合式(I)所表示之化合物之錠劑與非索非那定或鹽酸非索非那定之錠劑者(包括套組)、含有式(I)所表示之化合物與氯雷他定之合劑、組合式(I)所表示之化合物之錠劑與氯雷他定之錠劑者 (包括套組)。
本發明之過敏性鼻炎治療用醫藥為錠劑之情形時，例如可藉由如下方法製備合劑：將藉由於上述(A)成分及(B)成分中加入所需之製劑原料並混合而獲得之混合物直接投入壓錠機進行成型加工，或依據公知方法進行造粒後，投入壓錠機進行成型加工。又，關於上述(A)成分或(B)成分，可藉由如下方法製備各成分之錠劑：將分別另行添加所需之製劑原料並混合而得之混合物直接投入壓錠機進行成型加工，或依據公知方法進行造粒後，投入壓錠機進行成型加工。
本發明之過敏性鼻炎治療用醫藥之特徵在於組合(A)成分與(B)成分作為有效成分，作為其使用形態，可列舉：同時使用分別另行製備(A)成分與(B)成分而得之單劑之態樣、分開使用分別另行製備(A)成分與(B)成分而得之單劑之態樣、及以將(A)成分與(B)成分一起配方而製備之製劑(合劑)之形式使用之態樣。本發明中，就患者之QOL(Quality of life，生活品質)之觀點而言，可列舉作為合劑而使用之態樣。
用作過敏性鼻炎治療用醫藥之情形時之(A)成分與(B)成分之投予量根據投予形態、患者之症狀、年齡、體重、性別、或其他併用之藥物(若有)等而有所不同，最終有賴醫生判斷。例如(B)成分為西替利或其醫藥學上容許之鹽之情形時，可列舉成人每天經口投予(A)成分10~200 mg及(B)成分2.5~10 mg之態樣。進而，可列舉成人每天經口投 予(A)成分50~100 mg及(B)成分5~10 mg或(A)成分10~100 mg及(B)成分5~10 mg之態樣。
例如(B)成分為非索非那定或其醫藥學上容許之鹽之情形時，可列舉成人每天經口投予(A)成分10~200 mg及(B)成分30~120 mg之態樣。進而，可列舉成人每天經口投予(A)成分50~100 mg及(B)成分60~120 mg之態樣。
例如(B)成分為氯雷他定或其醫藥學上容許之鹽之情形時，可列舉成人每天經口投予(A)成分10~200 mg及(B)成分2.5~10 mg之態樣。進而，可列舉成人每天經口投予(A)成分50~100 mg及(B)成分5~10 mg之態樣。
再者，該投予量可一次投予，亦可分批投予。
本發明之治療用醫藥藉由(A)成分與(B)成分之協同效果而抑制過敏性鼻炎症狀之效果優異，可作為預防因過敏導致之鼻炎症狀之預防劑而投予。再者，本說明書中，所謂「過敏性鼻炎」，若為呈現基於鼻黏膜等中之過敏性炎症之症狀(例如鼻塞、噴嚏、鼻涕等)的疾病，則並無限定，具體而言，可列舉過敏性(外因性)鼻炎、非過敏性(內因性)鼻炎、季節性過敏性鼻炎、鼻竇炎等。又，所謂「協同效果」，係指2種以上(通常為2種)之藥劑之併用效果顯著大於各藥劑之單獨效果之和之情形。
又，本發明提供一種過敏性鼻炎之治療方法，其包括組合(A)成分與(B)成分，將治療有效量投予需要治療過敏性鼻炎之個體。
本說明書中，所謂需要治療過敏性鼻炎之個體，較佳為 需要抑制過敏性鼻炎症狀之作用的人，亦可為寵物等。
又，本說明書中，所謂治療有效量，於組合(A)成分與(B)成分而投予上述個體之情形時，與未投予之個體相比，抑制過敏性鼻炎症狀之量。作為具體之有效量，可根據投予形態、投予方法、使用目的及個體之年齡、體重、症狀等而進行適當設定，並不固定。
本發明之治療方法中，為了達到上述治療有效量，可組合(A)成分與(B)成分而直接投予上述個體，又，亦可作為如上述之過敏性鼻炎治療用醫藥等醫藥而投予。又，投予方法亦無限定，例如可藉由經口投予而投予。
根據本發明之治療方法，藉由(A)成分與(B)成分之協同效果亦可抑制過敏性鼻炎症狀，又，亦可實現由過敏引起之鼻炎症狀之預防。
[實施例]
以下，基於實施例對本發明進行說明，但本發明並不受該等實施例等之任何限定。
試驗例1 以季節性過敏性鼻炎患者作為對象之藥效評價試驗[式(I)所表示之化合物+鹽酸西替利併用例]
將季節性過敏性鼻炎患者470名分為安慰劑群(157名)、式(I)所表示之化合物群(156名)、鹽酸西替利群(79名)、併用群(78名)之4群，依據以下之投藥時程令其分別服用各製劑。其後，各患者基於如下評價基準下每天對白天之鼻症狀(噴嚏發作、鼻涕、鼻塞、鼻內搔癢感)進行評價，分析該結果。鼻症狀之得分越低，表示鼻炎症狀越有所減 輕。
再者，作為季節性過敏性鼻炎患者，係根據過去3年間至少2年之症狀而判斷出具有典型之洋衫花粉症之症狀的患者，以藉由於篩選期間或過去1年以內所實施之血清特異性IgE抗體定量檢查、針對洋衫花粉抗原之得分為2以上之患者作為對象。
(投藥時程)
設為篩選時間0天~12週，安慰劑導入時間4~7天，各製劑服用時間4週，後續觀察時間1週，合計約6~18週。
(投予方法)
投予有安慰劑之群(以下稱為安慰劑群)為一天2次，於早餐後經口攝取式(I)所表示之化合物之安慰劑錠2錠與適量之水，並於睡覺前經口攝取鹽酸西替利之安慰劑錠1錠與適量之水。投予有式(I)所表示之化合物之群(以下稱為式(I)群)為一天2次，於早餐後經口攝取式(I)所表示之化合物50 mg錠2錠(每天100 mg)與適量之水，並於睡覺前經口攝取鹽酸西替利之安慰劑錠1錠與適量之水。投予有鹽酸西替利之群(以下稱為鹽酸西替利群)為一天2次，於早餐後經口攝取式(I)所表示之化合物之安慰劑錠2錠與適量之水，並於睡覺前經口攝取鹽酸西替利10 mg錠1錠(每天10 mg)與適量之水。併用群為一天2次，於早餐後經口攝取式(I)所表示之化合物50 mg錠2錠(每天100 mg)與適量之水，並於睡覺前經口攝取鹽酸西替利10 mg錠1錠(每天10 mg)與適量之水。再者，式(I)所表示之化合物50 mg錠係使用於下述製劑例1中所製造者，鹽酸西替利10 mg錠係使用市售之鹽酸西替利10 mg錠(高田製藥製造)。
(鼻症狀之評價基準)
鼻症狀之評價基準如以下之表1所示。再者，將噴嚏、鼻涕、鼻塞之評價基準設為0分~4分五個等級，將鼻內搔癢感之評價基準設為0分~3分四個等級。
(分析)
關於各患者所評價之鼻症狀，於投予後1、2、3、4週之時間點，算出前1週(例如投予後2週之時間點為自投予後1週起至第2週為止之1週)之平均分數/天，而算出自試驗開始日起之變化量並將其用於分析。再者，背景因子之分佈之群間比較中，名目尺度資料使用費雪(Fisher)之直接機 率檢定，連續資料或順序尺度資料使用克洛斯可-瓦力士(Kruskal-Wallis)檢定。將顯著水準均設為兩側0.15。鼻症狀項目之分析中，進行利用投予後2週之平均變化量之共變異數分析進行之群間比較、利用各週之變化量之共變異數分析進行之群間比較、使用各週之變化量之線性模型之群間比較及利用各週之改善率之卡方檢定進行之群間比較。將顯著水準均設為兩側0.05。又，關於各週之鼻症狀之變化量，使用各週之變化量之線性模型，進行利用共變異數分析進行之群間比較。進而，進行利用各週之各白天鼻症狀之改善率之卡方檢定進行的群間比較。再者，各週之變化量之共變異數分析中，各週資料漏測之情形時，藉由最後觀察值推估(Last Observation Carried Forward，LOCF)法進行補充。
上述分析中，關於3種鼻症狀(噴嚏、鼻涕、鼻塞)之合計分數及4種鼻症狀(噴嚏、鼻涕、鼻塞、鼻內搔癢感)各自之分數結果，將2週後之分數變化量示於表2~6，將每週及每天之平均值之推移示於圖1~10。
(3種鼻症狀之合計)
根據表2之結果，於式(I)群、併用群、鹽酸西替利群之任一群中，投予後2週之3種鼻症狀之合計分數變化量顯著大於安慰劑群。又，併用群與式(I)群及鹽酸西替利群之群間差(95%可靠區間)分別為-1.15、-0.88，變化量均顯著大於任一單劑群。進而，併用群之變化量顯示出超過式(I)群及鹽酸西替利群之變化量之和的協同效果。
又，根據圖1，併用群之白天3種鼻症狀之合計分數變化量在投予1~4週後之任一時間點均顯著大於安慰劑群、式(I)群、及鹽酸西替利群之變化量。進而，根據圖2，投予後2天以後之變化量為大致平穩之狀態，表示針對3種鼻症狀之效果於投予後2天以內達到實質上最大之藥效。再者，所謂「實質上最大之藥效」，係指為充分抑制或改善症狀、藥物可發揮之最大限度之作用效果。
又進而，非專利文獻1之表3中記載有作為滴鼻類固醇劑之倍氯米松及作為組織胺H1受體拮抗劑之氯雷他定之針對 季節性過敏性鼻炎的臨床試驗結果。根據該記載得知，開始經口投予2週後之鼻症狀(噴嚏、鼻涕、鼻塞、鼻內搔癢)之得分之每一種症狀之相對於安慰劑群的變化量，氯雷他定投予群為0.31(0.53與0.22之差)，倍氯米松投予群為0.48(0.70與0.22之差)。即，得知滴鼻類固醇劑比組織胺H1受體拮抗劑有效1.55倍。另一方面，上述試驗例之表2中，由於作為組織胺H1受體拮抗劑之西替利群之變化量為0.73，故可認為每一種症狀之變化量為0.24。同樣地，由於併用群之變化量為1.61，故可認為每一種症狀之變化量為0.54。即，得知利用併用投予而得之效果為利用投予組織胺H1受體拮抗劑而得之效果之2.25倍。
根據以上可認為，滴鼻類固醇劑之效果與式(I)所表示之化合物及鹽酸西替利之併用效果大致相同。令人驚訝的是藉由併用經口劑而顯示出與滴鼻類固醇相同或其以上之效果。
(噴嚏)
根據表3之結果，併用群之噴嚏發作分數變化量與安慰劑群、式(I)群、及鹽酸西替利群中之任一者相比，其減少量顯著較大。進而，併用群之變化量顯示出超過式(I)群及鹽酸西替利群之變化量之和的協同效果。
又，根據圖3，併用群之噴嚏發作分數變化量在投予1~4週後之任一時間點均顯著大於安慰劑群、式(I)群、及鹽酸西替利群中之任一者。又，根據圖4，投予後2~3日以後之變化量為大致平穩之狀態，顯示出針對噴嚏之效果具有 即效性。
(鼻涕)
根據表4之結果，併用群之鼻涕分數變化量顯著大於安慰劑群、式(I)群、及鹽酸西替利群中之任一者。進而，併用群之變化量顯示出超過式(I)群及鹽酸西替利群之變化量之和的協同效果。
又，根據圖5，併用群之鼻涕分數變化量在投予1~4週後之任一時間點均大於安慰劑群、式(I)群、及鹽酸西替利群中之任一者，與投予1~4週後之安慰劑群及式(I)群、投予1及2週後之鹽酸西替利群相比，可觀察到顯著差異。又，根據圖6，投予後2天以後之變化量為大致平穩之狀態，顯示出針對鼻涕之抑制效果具有即效性。
(鼻塞)
根據表5之結果，併用群之鼻塞分數變化量顯著大於安慰劑群、式(I)群、及鹽酸西替利群中之任一者。
又，根據圖7，併用群之鼻塞分數變化量在投予1~4週後之任一時間點均大於安慰劑群、式(I)群、及鹽酸西替利群，與投予1~4週後之安慰劑群、投予3及4週後之式(I)群、投予2週後之鹽酸西替利群相比，可觀察到顯著差異。
(鼻內搔癢感)
根據表6之結果，併用群之鼻內搔癢感分數變化量顯著大於安慰劑群、式(I)群、及鹽酸西替利群之任一者。進而，併用群之變化量顯示出超過式(I)群及鹽酸西替利群 之變化量之和的協同效果。
又，根據圖9，併用群之鼻內搔癢感分數變化量在投予1~4週後之任一時間點均大於安慰劑群、式(I)群、及鹽酸西替利群，與安慰劑群、式(I)群、及鹽酸西替利群相比，在投予1~4週後之任一時間點均可觀察到顯著差異。
根據該等得知，併用群之全部之症狀分數之變化量顯著大於安慰劑群，合計包括白天3種鼻症狀之多症狀分數之變化量亦顯著大於式(I)所表示之化合物或鹽酸西替利之各單劑群，可獲得協同效果。
試驗例2 以豚鼠鼻炎模型作為對象之藥效評價試驗1[式(I)所表示之化合物+鹽酸非索非那定併用例]
藉由以下之方法使5~6週齡之雄性Hartley系豚鼠患上鼻炎症，製作豚鼠鼻炎模型。具體而言，第一天(day0)於豚鼠之腹腔內投予以生理鹽水稀釋之環磷醯胺30 mg/kg。2天後(day2)於腹腔內投予氫氧化鋁凝膠(10 mg)、卵白蛋白(OVA)(1 mg)及生理鹽水之混合液，完成主動致敏。其後，第9天(day9)於兩鼻腔內各滴入20 μL之溶解於生理鹽水中而成之1% OVA溶液。進而，第16天(day16)於兩鼻腔內各滴入10 μL之溶解於生理鹽水中而成之2% OVA溶液，藉此製作患有鼻炎症之豚鼠鼻炎模型。再者，成為對照之對照群係於鼻中滴入生理鹽水而製作，而非滴入OVA溶液。
將所得之豚鼠鼻炎模型分為如以下之表7所示之群。即，準備如下各群：群1：對照群(對未患有鼻炎之豚鼠僅 投予介質之群)、群2：媒劑群(對鼻炎模型僅投予介質之群)、群3：式(I)所表示之化合物1 mg/kg投予群、群4：式(I)所表示之化合物10 mg/kg投予群、群5：鹽酸非索非那定(Fex)20 mg/kg投予群、群6：式(I)所表示之化合物1 mg/kg及Fex 20 mg/kg投予群、群7：式(I)所表示之化合物10 mg/kg及Fex 20 mg/kg投予群。再者，式(I)所表示之化合物係使用依據WO2007/037187號說明書記載之方法而合成者，鹽酸非索非那定係使用東京化成公司製造者。
繼而，於第23天(day23)，使用0.5%甲基纖維素(MC)溶液作為介質經口投予如表7所示之受檢物質，1小時後於兩鼻腔內各滴入溶解於生理鹽水中而成之2% OVA溶液10 μL(群1係於鼻中滴入生理鹽水而非OVA溶液)，評價鼻腔阻力並進行分析。鼻腔阻力之評價係於滴入OVA溶液前及滴入後20分鐘，利用雙室體積描記(Double-chamber Plethysmograph)法，使用呼吸功能測定裝置(Pulmos-I、M.I.P.S.公司製造)，以非侵入方式於清醒狀態下，由動物之鼻部與胸部之各自之流量訊號之變化量算出鼻腔阻力值而進行。再者，鼻腔阻力值(nRaw：nasal airway resistance)係將200次以上之呼吸之測定值(sRaw：specific airway resistance，呼吸道阻力值)平均化而得者，用於藥效比較之分析值係以相對於在滴鼻前測定之鼻腔阻力值(100%)之百分比變化之方式而表示(IAR：immediately airway response)。又，群間比較係藉由單側t檢定而進行，相對於群2(媒劑群)之抑制率係使用下述式而算出： 抑制率(%)=(A-B)/(A-C)×100
A：群2之滴鼻後20分鐘之鼻腔阻力值相對於滴鼻前之鼻腔阻力值的比率(%)
B：投予有試驗樣品之群之滴鼻後20分鐘之鼻腔阻力值相對於滴鼻前之鼻腔阻力值的比率(%)
C：群1之滴鼻後20分鐘之鼻腔阻力值相對於滴鼻前之鼻腔阻力值的比率(%)
將結果示於圖11。
根據圖11，式(I)所表示之化合物(1 mg/kg)與鹽酸非索非那定(20 mg/kg)之併用投予群(群6)顯示為抑制55%，顯示出強於式(I)所表示之化合物1 mg/kg單劑投予群(群3)之抑制率與鹽酸非索非那定單劑投予群(群5)之抑制率之和即36%(21%與15%之和)之抑制。進而，與式(I)所表示之化合物10 mg/kg之併用投予群(群7)顯示抑制67%，同樣地顯示 出強於式(I)所表示之化合物10 mg/kg單劑投予群(群4)之抑制率與鹽酸非索非那定單劑投予群(群5)之抑制率之和即62%(47%與15%之和)之抑制。
根據以上結果，顯示出作為PGD2受體拮抗藥之式(I)所表示之化合物與作為組織胺H1受體拮抗藥之鹽酸非索非那定之併用針對過敏性鼻炎治療，與各自之單劑治療相比，有效性得以增強。
試驗例3 以豚鼠鼻炎模型作為對象之藥效評價試驗2[式(I)所表示之化合物+氯雷他定併用例]
使用5~6週齡之雄性Hartley系豚鼠，以與試驗例2相同之方式製作豚鼠鼻炎模型。又，成為對照之對照群係以與試驗例2相同之方式製作。
將所得之豚鼠鼻炎模型分為如以下表8所示之群。即，準備如下各群：群1：對照群(對未患有鼻炎之豚鼠僅投予介質之群)、群2：媒劑群(對鼻炎模型投予介質之群)、群3：式(I)所表示之化合物1 mg/kg投予群、群4：式(I)所表示之化合物10 mg/kg投予群、群5：氯雷他定(Lora)3 mg/kg投予群、群6：式(I)所表示之化合物1 mg/kg及Lora 3 mg/kg投予群、群7：式(I)所表示之化合物10 mg/kg及Lora 3 mg/kg投予群。再者，式(I)所表示之化合物係使用依據WO2007/037187號說明書記載之方法而合成者，氯雷他定係使用氯雷他定試劑(東京化成公司製造)。
繼而，於第23天(day23)，使用0.5%甲基纖維素(MC)溶液作為介質經口投予如表8所示之受檢物質，1小時後於兩 鼻腔內各滴入溶解於生理鹽水中而成之2% OVA溶液10 μL(群1係滴入生理鹽水而非OVA溶液)，評價鼻腔阻力並進行分析。鼻腔阻力之評價及分析係以與試驗例2相同之方式進行。將結果示於圖12。
根據圖12，式(I)所表示之化合物(1 mg/kg)與氯雷他定(3 mg/kg)之併用投予群(群6)顯示為抑制66%，進而，與式(I)所表示之化合物10 mg/kg之併用投予群(群7)顯示為抑制80%。
根據以上結果，顯示出作為PGD2受體拮抗藥之式(I)所表示之化合物與作為組織胺H1受體拮抗藥之氯雷他定之併用針對過敏性鼻炎治療，與各自之單劑治療相比，有效性得以增強。
試驗例4 以藉由PGD2及組織胺誘發之豚鼠鼻炎模型作為對象之藥效評價試驗3[式(I)所表示之化合物+鹽酸西替利併用例]
使用9~12週齡之雄性Hartley系豚鼠，藉由以下方法進行藥效評價。
再者，將豚鼠分為如以下之表9所示之群。即，分為以下各群而進行試驗：群1：對照群(僅對豚鼠投予介質之群)、群2：媒劑群(對藉由PGD2及組織胺誘發之鼻炎模型僅投予介質之群)、群3：式(I)所表示之化合物10 mg/kg投予群、群4：鹽酸西替利(Cet)10 mg/kg投予群、群5：式(I)所表示之化合物10 mg/kg及Cet 10 mg/kg投予群。又，式(I)所表示之化合物係使用依據WO2007/037187號說明書記載之方法而合成者，鹽酸西替利係使用和光純藥製造者。
使用0.5%甲基纖維素(MC)溶液作為介質，對豚鼠經口投予受檢物質，1小時後於兩鼻腔內各滴入溶解於含20%乙醇之生理鹽水中而成之PGD2(20 mg/mL)及組織胺(2 mg/mL)溶液10 μL，約10分鐘後測定豚鼠之鼻腔阻力。
鼻腔阻力係藉由與試驗例2相同之方法算出。再者，鼻腔阻力值(nRaw：nasal airway resistance)係100次以上之各自之呼吸之測定值(sRaw：specific airway resistance，呼吸道阻力值)的平均值，用於藥效比較之分析值係以相對於在滴鼻前測定之鼻腔阻力值(100%)之百分比變化之方式表示。又，相對於群間比較及群2(媒劑群)之抑制率係以與試驗例2相同之方式進行。將結果示於圖13。
根據圖13，式(I)所表示之化合物(10 mg/kg)與鹽酸西替利(10 mg/kg)之併用投予群(群5)之抑制率顯示為97%。 由於式(I)所表示之化合物10 mg/kg單劑投予群(群3)之抑制率(32%)與鹽酸西替利單劑投予群(群4)之抑制率(20%)之和為52%，因此得知，併用投予群顯示出大於相加效果之抑制。
根據以上結果，顯示出作為PGD2受體拮抗藥之式(I)所表示之化合物與作為組織胺H1受體拮抗藥之鹽酸西替利之併用針對過敏性鼻炎治療，與投予各自之單劑之情形時相比，有效性得以增強。
製劑例
如下所示之製劑例1~4僅為例示，無意對發明之範圍作任何限定。
製劑例1
以如下方式製造式(I)所表示之化合物50 mg錠劑：混合式(I)所表示之化合物、D-甘露糖醇及交聯羧甲基纖 維素鈉。以羥丙基纖維素之水溶液將所得之粉末造粒、壓碎。將以上述方式獲得之顆粒乾燥，加入交聯羧甲基纖維素鈉、含水二氧化矽及硬脂酸鎂，將其混合後，以壓錠機進行壓縮而獲得素錠。以由羥丙基甲基纖維素、氧化鈦、檸檬酸三乙酯及滑石所構成之包衣液對素錠進行包衣，從而獲得質量105.2 mg之錠劑。
製劑例2
以如下方式製造式(I)所表示之化合物10 mg錠劑：混合式(I)所表示之化合物、D-甘露糖醇及交聯羧甲基纖維素鈉。以羥丙基纖維素之水溶液將所得之粉末造粒、壓碎。將以上述方式獲得之顆粒乾燥，加入交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂，將其混合後，以壓錠機進行壓縮而獲得 素錠。以由羥丙基甲基纖維素、氧化鈦、檸檬酸三乙酯及滑石所構成之包衣液對素錠進行包衣，從而獲得質量104 mg之錠劑。
製劑例3
以如下方式製造包含式(I)所表示之化合物100 mg及鹽酸西替利10 mg之錠劑：
使式(I)所表示之化合物、鹽酸西替利、澱粉、及微晶纖維素通過No.45篩目U.S.之篩並充分混合。將含有聚乙烯吡咯啶酮之水溶液與所得之粉末混合，繼而使混合物通過No.14篩目U.S.篩。於50℃下將以上述方式獲得之顆粒乾燥並使之通過No.18篩目U.S.篩。於該顆粒中加入預先通過No.60篩目U.S.篩之羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂、及滑石，混合後，以壓錠機進行壓縮而獲得各重量為200 mg之錠劑。
製劑例4
以如下方式製造含有式(I)所表示之化合物100 mg及鹽酸西替利10 mg之膠囊劑：
將式(I)所表示之化合物、鹽酸西替利、澱粉、微晶纖維素、及硬脂酸鎂混合，使其通過No.45篩目U.S.之篩，以各230 mg之方式填充至硬質膠囊中。
[產業上之可利用性]
由於本發明之過敏性鼻炎治療用醫藥之效果超過針對過敏性鼻炎單獨服用各藥劑之效果之和，故而作為具有強力效果之過敏性鼻炎治療用醫藥有用。又，本發明之過敏性鼻炎治療用醫藥於開始投予後2天以內發揮顯示出實質上最大藥效之優異效果。進而，本發明之過敏性鼻炎治療用醫藥作為顯示出與作為過敏性鼻炎治療用醫藥而顯示最強藥效之滴鼻類固醇劑相同程度之藥效的經口過敏性鼻炎治療用醫藥亦有用。
圖1係表示3種鼻症狀(鼻塞、噴嚏、鼻涕)之合計分數之每週之平均值之推移的圖。
圖2係表示3種鼻症狀(鼻塞、噴嚏、鼻涕)之合計分數之每天之推移的圖。
圖3係表示噴嚏分數之每週之平均值之推移的圖。
圖4係表示噴嚏分數之每天之推移的圖。
圖5係表示鼻涕分數之每週之平均值之推移的圖。
圖6係表示鼻涕分數之每天之推移的圖。
圖7係表示鼻塞分數之每週之平均值之推移的圖。
圖8係表示鼻塞分數之每天之推移的圖。
圖9係表示鼻搔癢分數之每週之平均值之推移的圖。
圖10係表示鼻搔癢分數之每天之推移的圖。
圖11係表示鼻腔阻力值之變化比率(豚鼠鼻炎模型藥效評價試驗1)的圖。
圖12係表示鼻腔阻力值之變化比率(豚鼠鼻炎模型藥效 評價試驗2)的圖。
圖13係表示鼻腔阻力值之變化比率(由PGD2及組織胺誘發之豚鼠鼻炎模型藥效評價試驗3)的圖。

Claims (15)

  1. 一種過敏性鼻炎治療用醫藥，其特徵在於：組合式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽、與選自由西替利、非索非那定、及氯雷他定所組成之群中之至少一種化合物或其醫藥學上容許之鹽，
  2. 如請求項1之醫藥，其中過敏性鼻炎為常年性過敏性鼻炎或季節性過敏性鼻炎。
  3. 如請求項1或2之醫藥，其於開始投予後2天以內達到針對鼻塞、噴嚏、或鼻涕之實質上最大之藥效。
  4. 如請求項1或2之醫藥，其為經口投予劑。
  5. 如請求項3之醫藥，其為經口投予劑。
  6. 一種過敏性鼻炎治療用合劑，其包含式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽、與選自由西替利、非索非那定、及氯雷他定所組成之群中之至少一種化合物或其醫藥學上容許之鹽，
  7. 如請求項6之合劑，其中過敏性鼻炎為常年性過敏性鼻炎或季節性過敏性鼻炎。
  8. 如請求項6或7之合劑，其於開始投予後2天以內達到針對鼻塞、噴嚏、或鼻涕之實質上最大之藥效。
  9. 如請求項6或7之合劑，其為經口投予劑。
  10. 如請求項8之合劑，其為經口投予劑。
  11. 一種醫藥組合物，其用以治療過敏性鼻炎，且係組合式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽、與選自由西替利、非索非那定、及氯雷他定所組成之群中之至少一種化合物或其醫藥學上容許之鹽而成，
  12. 如請求項11之醫藥組合物，其中過敏性鼻炎為常年性過敏性鼻炎或季節性過敏性鼻炎。
  13. 一種式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽，其係與選自由西替利、非索非那定、及氯雷他定所組成之群中之至少一種化合物或其醫藥學上容許之鹽共同使用而用以治療過敏性鼻炎，
  14. 如請求項13之化合物或其醫藥學上容許之鹽，其中過敏性鼻炎為常年性過敏性鼻炎或季節性過敏性鼻炎。
  15. 一種醫藥製劑，其用以治療過敏性鼻炎，且係包含式(I)所表示之化合物或其醫藥學上容許之鹽、與選自由西替利、非索非那定、及氯雷他定所組成之群中之至少一種化合物或其醫藥學上容許之鹽的單一劑型或各別劑型，
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