JP7271869B2

JP7271869B2 - レボセチリジン含有錠剤

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Publication number: JP7271869B2
Application number: JP2018139795A
Authority: JP
Inventors: 祐太朗近藤; 駿佑道家; 宗樹古川
Original assignee: Nipro Corp
Current assignee: Nipro Corp
Priority date: 2018-07-25
Filing date: 2018-07-25
Publication date: 2023-05-12
Anticipated expiration: 2038-07-25
Also published as: JP2020015689A

Description

本発明は、レボセチリジンを含む錠剤に関する。より詳細には、良好な安定性を有するレボセチリジンを含むフィルムコーティング錠剤に関する。

持続性選択ヒスタミンＨ₁受容体拮抗・アレルギー性疾患治療薬の１つであるレボセチリジン（化学名：２－（２－｛４－［（Ｒ）－（４－クロロフェニル）フェニルメチル］ピペラジン－１－イル｝エトキシ）酢酸）は、式（Ｉ）：

で表され、二塩酸塩の形態で白色粉末として用いられ、ヒスタミンＨ₁受容体に選択的に結合することにより、ヒスタミンの作用を阻害する。ヒスタミンＨ₁受容体に対する親和性は、ラセミ体であるセチリジンよりも約２倍高く、ヒスタミンＨ₂、ヒスタミンＨ₃、アドレナリン、ドパミン、アセチルコリン、セロトニンの核受容体に対する親和性は低いことが知られている。また、インビトロにおいては、エオタキシン刺激による好酸球の血管内皮細胞間隙遊走を抑制し、花粉抗原刺激による皮膚血管内皮細胞からの血管内皮細胞接着分子（ＶＣＡＭ－１）産生を抑制することが知られており、アレルギー性鼻炎、じんましん、湿疹・皮膚炎、痒疹、皮膚そう痒症などに対する治療剤として、「ザイザル（登録商標）錠５ｍｇ」、「ザイザル（登録商標）シロップ０．０５％」の名称で販売されている（非特許文献１および非特許文献２）。

特許文献１には、レボセチリジンを含む製剤として、ポリオール類とｐＨ調節剤とを含み、５重量％水懸濁液または５重量％水溶液にしたときのｐＨが４～７である口腔内崩壊錠が記載され、これにより安定で苦みを抑えられた製剤を提供できることが記載されている。

特許文献２には、ラセミ体であるセチリジンを含有する医薬組成物について、良い味を達成するために所定のポリオールを加え、なかでも反応性の高いポリオールとセチリジンを別に処方することで味と安定性を向上することが記載されている。

特許文献３には、ラセミ体であるセチリジンの顆粒製剤およびドライシロップ製剤について、レイヤリング液もしくはコーティング液にクエン酸を加え、安定性を向上させ、苦みをマスキングすることが記載されている。

特開２０１６－９４３６４号公報特表２００５－５１８４０５号公報特開２０１４－１５９３９３号公報

「ザイザル（登録商標）錠５ｍｇ」添付文書「ザイザル（登録商標）シロップ０．０５％」添付文書

しかし、特許文献１の口腔内崩壊錠では、錠剤のような取り扱いの容易性を期待できず、また安定性にも改善の余地がある。また、従来の非特許文献１の製剤では、長期の保存安定性に改善の余地がある。

また、特許文献２では、処方を２つに分けることで、製造工程が煩雑になる。そのため、より簡便な製造方法にて安定性を向上する方法が求められている。

さらに、特許文献３には、可塑剤の種類を特定することで安定性を向上させる方法については記載されていない。

そこで、本発明は、良好な保存安定性を有するレボセチリジン含有医薬製剤を提供することを課題とする。

本発明者らは、レボセチリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含有するフィルムコーティング錠剤において、フィルムコーティング剤として少なくともトリアセチンまたはクエン酸トリエチルを含有させることにより、より安定な経口製剤が得られることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、
［１］レボセチリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含有するフィルムコーティング錠剤であって、
フィルムコーティング層に可塑剤として少なくともトリアセチンまたはクエン酸トリエチルを含有するフィルムコーティング錠剤、
［２］トリアセチンおよび／またはクエン酸トリエチルのフィルムコーティング層における含有量が、０．１～２０質量％、好ましくは０．１～１０質量％、より好ましくは０．２～１０質量％、さらに好ましくは３～１０質量％、最も好ましくは５～１０質量％である上記［１］記載のフィルムコーティング錠剤、ならびに
［３］フィルムコーティング層に、さらにヒプメロースおよび酸化チタンを含む上記［１］または［２］記載のフィルムコーティング錠剤
に関する。

本発明によれば、フィルムコーティング剤層に可塑剤として少なくともトリアセチンまたはクエン酸トリエチルを用いることにより、レボセチリジンを含有するフィルムコーティング錠剤の保存安定性を向上させることができる。

フィルムコーティング錠の保存安定性を示すグラフである。

本発明は、活性成分としてレボセチリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含有するフィルムコーティング錠剤において、フィルムコーティング層に可塑剤として少なくともトリアセチンまたはクエン酸トリエチルを含有することを特徴とする。これにより、フィルムコーティング層に可塑剤として水酸基を多く含むポリエチレングリコールを用いると、レボセチリジンの類縁物質が増加するが、水酸基を多く含むポリエチレングリコールではなく、水酸基がエステル化されたトリアセチンもしくはクエン酸トリエチルを用いることで、良好な保存安定性を有するフィルムコーティング錠剤を得ることができる。このフィルムコーティング錠剤は、レボセチリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含有する素錠と、可塑剤としてトリアセチンおよび／またはクエン酸トリエチルを含有するフィルムコーティング層とから構成される。

（素錠）
本発明に用いるレボセチリジンは、上述の通り、２－（２－｛４－［（Ｒ）－（４－クロロフェニル）フェニルメチル］ピペラジン－１－イル｝エトキシ）酢酸であり、公知の方法により、ラセミ体であるセチリジンから光学分割して得てもよく、また不斉合成により得ることもできる。

レボセチリジンの薬学的に許容され得る塩としては、酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、アスコルビン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの薬剤として許容される非毒性の有機酸および無機酸の付加塩、さらにナトリウム塩やカリウム塩などの金属塩、アンモニウム塩、アミン塩およびアミノ酸塩などが挙げられる。なかでも、レボセチリジンの二塩酸塩が特に好ましい。

素錠中のレボセチリジンの量は、通常、成人には１日５～１０ｍｇ経口投与されるが、その服用のしやすさを考慮して、レボセチリジン二塩酸塩として１錠剤中に５ｍｇ（１日１～２錠投与）であることが好ましい。小児の場合には、１日５ｍｇを２回に分けて投与するため、レボセチリジン二塩酸塩として１錠剤中に２．５ｍｇ含有するものも製造され得る。例えばレボセチリジン二塩酸塩として２．５ｍｇ含有する錠剤は、レボセチリジンの含有量が少ない分、レボセチリジンの含有量が多い錠剤より保存安定性が求められる。そのため、より保存安定性が向上できる方法が求められている。それには、本発明のフィルムコーティング錠剤とすることがより効果的である。

素錠には、活性成分であるレボセチリジンまたはその薬学的に許容され得る塩以外に、例えば、賦形剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、界面活性剤、結合剤、安定化剤、着色剤など、この分野で通常使用される添加剤を含めることができる。

賦形剤としては、特に限定されるものではないが、例えばセルロース類（結晶セルロース、エチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）など）およびその誘導体、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチなど）およびその誘導体、糖（ブドウ糖、乳糖、白糖、精製白糖、粉糖、トレハロース、デキストラン、デキストリンやそれらの水和物など）、糖アルコール（Ｄ－マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなど）、グリセリン脂肪酸エステル、無機粉体（メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト）、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩が挙げられる。なかでも結晶セルロースなどのセルロース類、乳糖や乳糖水和物などの糖が好ましい。賦形剤は、単独で使用してもよく、２種以上混合して用いてもよい。

賦形剤を使用する場合の素錠における使用量は、素錠におけるレボセチリジン二塩酸塩の含有量と、設計する素錠の重量に応じて異なり、特に限定されるものではないが、通常、素錠の全質量に対し、４０～９５質量％が好ましく、５０～９０質量％がより好ましい。

崩壊剤としては、特に限定されるものではないが、例えばクロスポビドン、カルボキシスターチナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプン、部分アルファー化デンプン、コーンスターチ、乳糖、クエン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルスターチなどが挙げられる。なかでも溶出特性が良好となり、所望の打錠圧に耐え得る点からカルメロースなどが好ましい。崩壊剤は、単独で使用してもよく、２種以上を混合して用いてもよい。

崩壊剤を使用する場合の素錠における使用量は、目的とする素錠の崩壊速度、および用いる崩壊剤の種類に応じて異なり、特に限定されるものではないが、通常、素錠の全質量に対し、３～１０質量％が好ましく、５～９質量％がより好ましい。

滑沢剤としては、特に限定されるものではないが、例えばステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、軽質無水ケイ酸、硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、タルクなどが挙げられる。なかでも滑沢性が高い点からステアリン酸マグネシウムが好ましい。これらは単独で使用してもよく、２種以上混合して用いてもよい。

滑沢剤を使用する場合の素錠における使用量は、上述の種々の添加剤が素錠を製造する装置（杵や臼）に付着することが抑制できる程度の量であり、これは用いる滑沢剤の種類に応じて異なるため、特に限定されるものではないが、通常、素錠の全質量に対し、０．５～２．０質量％が好ましく、０．７～１．５質量％がより好ましい。

流動化剤としては、特に限定されるものではないが、例えばケイ酸カルシウムなどの珪酸塩、軽質無水ケイ酸などの無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルク、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。これらは単独で使用してもよく、２種以上混合して用いてもよい。

流動化剤を使用する場合の素錠における使用量は、上記の粉体である添加剤が、素錠の製造においてスムーズに流動できる程度の添加量であればよく、これは用いる流動化剤の種類に応じて異なるため、特に限定されるものではないが、通常、素錠の全質量に対し、０．２～１．０質量％以上が好ましく、０．３～０．８質量％がより好ましい。

（素錠の製造方法）
素錠の製造方法としては、本技術分野において一般的な方法を用いることができ、特に限定されるものではない。例えば、レボセチリジンまたはその薬学的に許容され得る塩に、上述したような適切な賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤などを混合し、混合物を得る。得られた混合物を、例えば、打錠用臼、打錠用上杵および下杵を用いて、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機、ロータリー式打錠機などにより打錠し、素錠を得ることができる。打錠は、得られる錠剤が適度な硬度を有するような打錠圧で行えばよく、打錠圧は、打錠方法、打錠に用いる機器、錠剤の大きさ、医薬成分の種類などに応じて適宜調整される。

得られる素錠は、適切な硬度を有することが好ましく、具体的には、錠剤の製造途中、製品の輸送中や保存中、病院や薬局での処方や患者さんが取扱う中での割れや欠けを防止する点から好ましくは４０～２００Ｎ、より好ましくは５０～１００Ｎの硬度を有する。特に、フィルムコーティング錠剤においては、フィルムコーティング中に素錠の摩損や破損（欠陥）が起きないように、錠剤の「強度（硬度）」を担保することもフィルムコーティングの多くの効果の中の１つである。なお、硬度は錠剤硬度計を用いて一般的な方法により測定した値である。

得られる素錠の形状は、特に限定されるものではなく、例えば、円盤状、ドーナツ状、多角形板状、球状、楕円状、カプレット状などの形状とすることができる。大きさは、小型である方が好ましく、例えば楕円状の場合は、長径が８～９ｍｍ程度が好ましく、短径が４～５ｍｍが好ましく、割線を入れることもできる。質量は、活性成分の含有量にもよるが、レボセチリジン二塩酸塩５ｍｇの場合は、９０～１１０ｍｇ程度が好ましい。

このようにして得られた素錠は、本技術分野において一般的な方法により、トリアセチンおよび／またはクエン酸トリエチルを含むコーティング剤を用いてフィルムコーティングがなされる。

（フィルムコーティング層）
フィルムコーティング錠剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプメロース）などの合成高分子基剤を使用し、錠剤の表面に被膜を施した製剤である。フィルムコーティングを施すことで、苦みや悪臭のマスキング、水分、光または酸素などの外的条件からの主薬の安定性向上、外観の改善と商品価値の増加などの効果を期待することができる。フィルムコーティング剤は、一般的に高分子基剤（ポリマー）、可塑剤、着色剤および溶媒（溶剤）などで構成される。

フィルムコーティング基剤としては、特に限定されるものではないが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロースナトリウム、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールなどの高分子が挙げられる。さらに、徐放性や腸溶性の機能を有する基剤を選択することで、錠剤に徐放性や腸溶性の機能を付加することもできる。

可塑剤は高分子基剤に適量添加することでコーティング被膜に弾力性、耐衝撃性と耐摩耗性を加えることができる。可塑剤としては、特に限定されるものではないが、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチルなどが挙げられる。本発明では、フィルムコーティング層に可塑剤として少なくともトリアセチンおよび／またはクエン酸トリエチルを使用する。

その他、必要に応じて、酸化チタン、三二酸化鉄、アルミニウムレーキなどの着色剤、カルナウバロウなどの光沢化剤などを適宜コーティング剤に添加することができる。

可塑剤であるトリアセチンおよびクエン酸トリエチルの、フィルムコーティング層中の含有量は、フィルムコーティング基剤の可塑性を担保する点から０．１～２０質量％が好ましく、０．１～１０質量％がより好ましく、０．２～１０質量％がさらに好ましく、３～１０質量％が特に好ましく、５～１０質量％が最も好ましい。

（フィルムコーティング方法）
素錠へのフィルムコーティング方法としては、本技術分野において使用されている通常のフィルムコーティング錠剤の製造方法を用いることができる。例えば、レボセチリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む素錠をフィルムコーティング機に仕込み、上記フィルムコーティング剤や添加物を水やエタノールなどの有機溶媒、またはそれらの混合溶液（例えば、水／エタノール混液）などの適切な溶媒に溶解または分散したコーティング液を素錠に噴霧し、乾燥することによりコーティングすることができる。

得られるフィルムコーティング錠剤において、フィルムコーティング層の質量は、素錠全体を被覆できる程度の量であれば特に限定されるものではないが、通常、服用後に素錠中のレボセチリジンを速やかに溶出させる点から、素錠全体の質量を１００％とした場合において、その０．１～５％となるような質量とすることが好ましく、その１～３％となるような質量とすることがより好ましい。

本発明のフィルムコーティング錠剤は、アレルギー性鼻炎、じんましん、湿疹・皮膚炎、痒疹、皮膚そう痒症などの治療に有用である。

以下、本発明を実施例にもとづき具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されることを意図するものではない。

実施例において使用した試薬の詳細を以下に記載する。
レボセチリジン二塩酸塩
乳糖一水和物：日局ＸＶＩ
結晶セルロース：日局ＸＶＩ
カルメロース：日局ＸＶＩ
軽質無水ケイ酸：日局ＸＶＩ
ステアリン酸マグネシウム：日局ＸＶＩ
ヒプロメロース：日局ＸＶＩ
トリアセチン：薬添規
マクロゴール４００：日局ＸＶＩ
酸化チタン：日局ＸＶＩ

上記において、日局ＸＶＩとは第十六改正日本薬局方を、薬添規とは医薬品添加物規格２００３および同追補を表す。

実施例１
表１の処方に従い、レボセチリジン二塩酸塩、乳糖一水和物、結晶セルロース、カルメロース、軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを秤量し、混合機（Ｖ型混合機（Ｖ－２０）、（株）徳寿工作所製）で混合した。得られた混合物をロータリー打錠機（ＶＩＲＧ０５１２ＳＳ１ＡＹ、（株）菊水製作所製）に投入し、打錠圧７ｋＮで打錠し、質量１００ｍｇの素錠（長径：８．０ｍｍ、短径：４．６ｍｍ）４０００ｇを得た。得られた素錠の硬度は、７９Ｎであり、フィルムコーティング錠剤の硬度は８２Ｎであった。

得られた素錠４０００ｇをフィルムコーティング機（ＤＲＣ－５００、（株）パウレック製）へ投入した。一方で、ヒプロメロース、トリアセチンおよび酸化チタンを、精製水７２０ｇとエタノール１００２０ｇの混合溶媒に溶解させて、コーティング液（固形分濃度５．６％ｗ／ｗ）を調製した。その後、この素錠に、このコーティング液をフィルムコーティング機内で噴霧してコーティングを行い、その後乾燥させ、総量４０８０ｇ（１錠あたり１０２ｍｇ）の錠剤を得た。

実施例２
表１に示すように、フィルムコーティング層に使用するトリアセチンの量をコーティング層中５質量％から１０質量％に変化させた以外は実施例１と同様にして、総量４０８０ｇ（１錠あたり１０２ｍｇ）の錠剤を得た。

実施例３
表１に示すように、１錠あたりの活性成分の量を半分とし、その他は表１に示す処方とした以外は実施例１と同様にして、総量４１２０ｇ（１錠あたり５１．５ｍｇ）の錠剤を得た。

比較例１
表１に示すように、フィルムコーティング剤としてトリアセチン（５質量％）に代えてマクロゴール４００（３質量％）を用い、ヒプロメロースの使用量を表１に示すものとした以外は実施例１と同様にして、総量４０８０ｇ（１錠あたり１０２ｍｇ）の錠剤を得た。

比較例２
表１に示すように、フィルムコーティング剤としてトリアセチン（５質量％）に代えてマクロゴール（５質量％）を用いた以外は実施例１と同様にして、総量４０８０ｇ（１錠あたり１０２ｍｇ）の錠剤を得た。

比較例３
表１に示すように、フィルムコーティング剤としてトリアセチン（５質量％）に代えてマクロゴール（１０質量％）を用いた以外は実施例２と同様にして、総量４０８０ｇ（１錠あたり１０２ｍｇ）の錠剤を得た。

試験例１：安定性試験
実施例１～３および比較例１～３で製造した直後の錠剤をそれぞれアルミニウムピロー（ＰＴＰ用外装ピローフィルム合掌袋ガッセット仕様、昭北ラミネート工業（株）製）に入れて密封包装し、この包装物を温度６０℃、湿度７５％の環境下にて１４日間保存した。

保存開始時、保存開始から３日目（実施例３および比較例３については測定しなかった）、７日目および１４日目の各錠剤（それぞれｎ＝１）について、レボセチリジン二塩酸塩の分解産物であるレボセチリジン類縁物質の量を、ＨＰＬＣにて測定した。結果を、レボセチリジン二塩酸塩の量に対する総類縁物質の含有率（％）として、表２および図１に示す。なお、ＨＰＬＣの分析条件は以下の通りであった。

（ＨＰＬＣ分析条件）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３２ｎｍ）
カラム：内径３．９ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクチルシリル化シリカゲルを充填した。
カラム温度：３０℃付近の一定温度
移動相：２０ｍＭＫＨ₂ＰＯ₄／ＣＨ₃ＣＮ（１／１）
流量：１．０ｍＬ／分
面積測定範囲：試料注入後７分間
注入量：５０μＬ
希釈液：０．０５Ｍ塩酸：アセトニトリル混液（１：１）

表２および図１より、特定のコーティング剤を用いた実施例１および２では、比較例１～３に対して、いずれも保存安定性が改善していることがわかる。また、実施例３においても保存安定性の良好な錠剤を得ることができたことがわかる。

試験例２：溶出特性試験
実施例１および３で製造したフィルムコーティング錠（各ｎ＝３）について溶出試験を行った。溶出試験は、日本薬局方溶出試験法にしたがい、溶出試験機（商品名：ＮＴＲ－６０００シリーズ、富山産業（株）製）において、溶出試験液として日本薬局方溶出試験第二液（ｐＨ６．８）を用いてパドル法により実施した。試験条件は、溶出溶媒の容積９００ｍｌ、温度３７±０．５℃、パドル速度５０ｒｐｍとした。結果は、表３に平均値で表す。

表３より、実施例１および３のフィルムコーティング錠剤では、良好な溶出挙動が得られることが分かる。

Claims

レボセチリジンまたはその薬学的に許容され得る塩を含有する素錠に、フィルムコーティング層が設けられているフィルムコーティング錠剤であって、
レボセチリジンまたはその薬学的に許容され得る塩は素錠にのみ含まれ、
フィルムコーティング層に可塑剤として少なくともトリアセチンを含有するフィルムコーティング錠剤。
トリアセチンのフィルムコーティング層における含有量が、０．１～２０質量％である請求項１記載のフィルムコーティング錠剤。
フィルムコーティング層に、さらにヒプメロースおよび酸化チタンを含む請求項１または２記載のフィルムコーティング錠剤。