KR20140052540A

KR20140052540A - 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 수불용성 염기성 물질을 포함하는 약제학적 제제

Info

Publication number: KR20140052540A
Application number: KR1020120118706A
Authority: KR
Inventors: 박영준; 전은경; 전일순; 김동규; 강태우; 진홍철; 김성준; 노현정
Original assignee: 씨제이제일제당 (주)
Priority date: 2012-10-24
Filing date: 2012-10-24
Publication date: 2014-05-07
Also published as: KR101469326B1

Abstract

본 발명은 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 수불용성 염기성 물질을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수불용성 염기성 물질 및 서방성 담체를 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 상기 약제학적 제제는 제제 중 수불용성 염기성 물질을 포함하여 pH를 7이상으로 조정함으로써, 베포타스틴의 광학적 안정성을 효과적으로 유지하며, 나아가 서방성 담체를 포함함으로써 1일 1회 투여 용법이 가능한 장점이 있다.

Description

베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 수불용성 염기성 물질을 포함하는 약제학적 제제{Pharmaceutical preparation comprising bepotastine or phamaceutical acceptable salt thereof and water-insoluable basic material}

본 발명은 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 수불용성 염기성 물질을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수불용성 염기성 물질 및 서방성 담체를 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.

알레르기성 비염은 알레르기 유발물질에 의해 항원항체 반응이 일어남에 따라 콧물, 재채기 또는 코막힘이 생기는 증상이며, 전세계적으로 많은 사람들이 알레르기성 비염으로 인해 고통받고 있다. 알레르기성 비염은 생명을 위협하는 치명적인 질환은 아니지만, 유병률, 삶의 질 또는 보건경제학적인 측면에서 보면 공공보건에 큰 부담이 되는 질환임이 틀림없다.

알레르기성 비염 치료에 다양한 약물이 사용되고 있는데 그 중 항히스타민제는 일차 치료제로서 광범위하게 사용되고 있다. 하지만, 상기 항히스타민제는 증상을 일시적으로 완화시킬 뿐, 근본적인 알레르기 반응 과정에는 영향을 주지 못하며, 졸림과 같은 부작용을 유발시켜 복용자의 삶의 질을 저하시키는 문제가 있었다. 또한, 알레르기성 비염에 많이 사용되는 국소용 스테로이드 제제는 어린이 성장저해나 국소 부작용을 초래하며 비충혈 제거제는 불면증, 혈압상승, 비충혈 악화 등의 부작용이 있어 그 사용에 제한이 있다.

한편, 베포타스틴과 같은 새로운 선택적 항히스타민제는 알레르기성 비염의 증상 발현을 억제할 뿐만 아니라 혈액뇌관문을 통과하지 않아 기존의 항히스타민제가 가지는 부작용을 나타내지 않아, 다년성 및 계절성 알레르기성 비염에 유용하게 사용되고 있다.

베포타스틴은 우수한 임상효능과 신속한 약효 발현을 나타내며, 졸음의 부작용이 거의 없고, 다른 약물과의 상호작용이 거의 없는 항히스타민제으로서 일본공개특허 평2-25465호에 라세미체 화합물로서 최초로 개시되었다.

일본공개특허 제1998-237070호에는 S-배열의 베포타스틴이 상응하는 R-배열의 이성질체에 비해 약리활성이 훨씬 우수하다고 기재되어 있다. 그러나, S-베포타스틴은 결정성이 매우 좋지 않은 화합물로서, 통상 시럽으로 수득되기 때문에 고도의 품질을 확보 및 유지하기가 어려워 이를 직접 의약품으로 사용하는데 제한이 있었다.

고순도의 품질을 확보하고 장기간 보관 중에 이를 유지해야 하는 의약품 분야에서 약학 조성물의 화학적 안정성(stability)은 매우 중요하다. 특히, 약리 활성성분이 광학 이성체 중의 하나로 구성될 경우 광학적 안정성이 확보, 유지되어야 한다.

예컨대, 일본공개특허 제2001-261553호에는 베포타스틴을 통상적인 부형제 및 결합제 등의 첨가제와 함께 제제화할 경우, 첨가제 중의 수분에 의하여 S-배열의 베포타스틴이 상응하는 R-배열의 이성질체로 전환되어 라세미화가 일어나는 문제가 있어, 베포타스틴을 높은 광학 순도로 확보하는 것이 필요하며, 또한 라세미화가 일어나지 않는 제제가 요구된다고 기재하고 있다.

또한, 일본공개특허 제2000-198784호 및 대한민국 등록특허 제10-0515227호 등에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄술폰산, 푸마르산, 말레산, 만델산, 숙신산, 주석산, 히벤즈산, 펜디조산, 락트산 및 말산 등의 다양한 약학적으로 허용 가능한 산을 이용하여 베포타스틴 산 부가염을 제조한 예가 개시되어 있다. 이와 같이, 종래 안정한 결정형의 베포타스틴을 얻기 위해 베포타스틴의 산 부가염을 개발하기 위한 연구가 계속적으로 수행되어 왔다.

그러나, 기존의 베포타스틴 산 부가염의 대다수는 유상물, 시럽 또는 흡습성의 결정형으로 수득된다. 비교적 안정하고 비흡습성인 결정형으로 알려진 베포타스틴 염으로는 일본공개특허 평10-237070호에 개시된 벤젠술폰산염과 벤조산염을 들 수 있다. 현재 일본의 타나베(Tanabe)에서 시판하고 있는 타리온^TM(Talion^TM)은 베포타스틴 벤젠술폰산염을 유효성분으로 하는 항히스타민 약제이다.

그러나, 상기 베포타스틴 벤젠술폰산염도 사용에 충분한 안정성을 지니고 있지 못하는데, 예컨대, 베포타스틴 벤젠술폰산염을 통상적인 가혹조건(40℃, 75% 상대습도)에 노출시킬 경우 R-배열의 이성질체 및 분해물의 생성 및 수분함량의 현저한 증가가 관찰된 바 있다.

따라서, 제형화 공정은 물론 보관 및 유통기간 중 고온, 고습 등의 다양한 조건에서도 광학적 순도를 유지할 수 있는 베포타스틴 제제가 요구되고 있다,

한편, 현재 베실산베포타스틴 10 mg제제(타리온정)는 국내에서 1일 2회 경구투여 용법으로 시판되고 있다. 베실산베포타스틴 평균 혈중농도는 약물 투여 1시간 후 최고 농도에 이른 후 빠른 소실경향을 보이며 투여량이 증가함에 따라 혈중농도도 비례적으로 증가하는 약동학적 특성을 나타낸다. 따라서 지속적인 약물방출을 통해 일정한 혈중농도를 유지함으로써 베포타스틴의 항히스타민효과를 증대시킬수 있고 또한 내약성 및 복약순응도를 향상시키고자 하는 면에서 서방성 제제 개발이 필요한 실정이다.

다만, 만약 베포타스틴을 서방 투여 제형으로 개발하고자 하는 경우, 서방성 담체는 수분 함유량이 매우 높다는 점과 제제 보관중 공기중 수분의 흡습 가능성이 매우 높다는 점에서 제제 중 광학적 순도를 유지하기가 더욱 어려워지는 문제가 있다.

따라서, 본 발명자들은 상기와 같은 문제점 및 상황을 감안하여, 베포타스틴 서방성 제제이면서도 광학적 안정성을 효과적으로 유지할 수 있는 제제를 개발하고자 예의 연구한 결과, 제제 중 수불용성 염기성 물질을 포함하여 pH를 7이상으로 조정하는 경우, 베포타스틴의 광학적 안정성을 효과적으로 유지할 수 있었고, 나아가 서방성 담체를 포함함으로써 1일 1회 투여 용법이 가능한 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 수불용성 염기성 물질을 포함하는 약제학적 제제을 제공하기 위한 것이다.

또한, 본 발명은 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수불용성 염기성 물질 및 서방성 담체를 포함하는 약제학적 제제을 제공하기 위한 것이다.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 수불용성 염기성 물질을 포함하는 약제학적 제제을 제공한다.

본 발명의 약제학적 제제는 치료학적으로 유효한 양의 베포타스틴을 포함한다. 본 발명에 따른 상기 베포타스틴은 약리학적으로 유효하거나, 또는 체내 화학적 또는 효소적 방법에 의해 약리적으로 유효한 약물을 포함하며, 구체적으로 상기 베포타스틴 약물 자체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르와 같은 이의 전구체가 사용될 수 있다.

본 발명에서 사용된 용어, "베포타스틴"이란, ((S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-2-피리딜메톡시]피페리딘-1-일]부탄산)의 명칭을 가지는 화합물로서, 구체적으로 하기 화학식 1로 표시되며, 졸음과 부정맥 등의 부작용이 거의 없는 선택적 항히스타민제를 의미한다.

[화학식 1]

상기 베포타스틴은 히스타민 H1 수용체 길항작용과 류코트리엔 및 사이토카인의 방출을 저해함으로써, 알레르기 염증성 반응을 억제하여 콧물이나 재채기 증상을 완화시킨다. 또한, 사람 말초혈단핵세포(peripheral blood monocyte, PBMC)에서 IL-5를 저해하여 알레르기성 염증에 대한 호산구 기능을 억제하여, 기존의 항히스타민제가 가지고 있지 않은 비충혈 제거효과까지 나타낸다. 베포타스틴의 일반적인 응증은 알레르기 비염, 두드러기, 소양증, 비강 장애, 피부염 및 습진이다.

본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용가능한 염"은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 제조된 염을 의미하며, 이러한 제조방법은 당업자에게 공지되어 있다. 구체적으로, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 약리학적 또는 생리학적으로 허용되는 하기 무기산과 유기산 및 염기로부터 유도된 염을 포함하지만 이것으로 한정되지는 않는다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 포함할 수 있다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 예를 들어, 나트륨, 또는 칼륨, 알칼리 토금속, 예를 들어, 마그네슘을 포함할 수 있으며 이에 제한되지 않는다.

바람직하게 본 발명에 따른 베포타스틴의 염은 베포타스틴 베실산염 또는 베포타스틴 토실산염일 수 있다.

본 발명에서 사용된 용어, "수불용성"이란, 물에 거의 녹지 않거나, 매우 소량으로 녹는 성질을 의미하는 것이며, 본 발명에서 사용된 용어, "염기성 물질"이란 이를 포함하는 조성물 또는 제제의 pH를 조절하여 pH 7 이상의 중성 또는 알칼리성을 나타내도록 하는 물질을 의미한다.

상기 수불용성 염기성 물질은 베포타스틴과 배합된 제제 중에서 주위 pH 환경을 7.0 이상으로 유지시킴으로써, 제제 중 산성 환경에 불안정한 베포타스틴의 광학적 안정성을 유지시키는 작용을 한다.

본 발명에 따른 수불용성 염기성 물질은 탄산칼슘, 침강탄산칼슘, 경질 산화마그네슘, 또는 세질 산화마그네슘일 수 있다. 상기 탄산칼슘의 경우 용해도가 0.0013g/100㎖이고, 산화마그네슘은 0.0086g/100㎖로서 거의 물에 녹지 않는 성질을 보유한다.

구체적인 일 실시예에서, 베포타스틴 토실산염과 침강탄산칼슘 또는 산화마그네슘을 포함하는 제제를 제조하였고(실시예 1 및 2), 상기 제제들의 pH를 측정한 결과, 각각 pH 7.16, pH 9.62로 측정되어 pH 7이상의 염기성을 유지하는 것을 확인하였다.

본 발명에 따른 수불용성 염기성 물질을 포함하는 제제는 pH를 7 이상의 염기성으로 유지하여, 유연물질의 함량을 현저하게 낮추는 효과를 가진다.

베포타스틴은 S 이성체의 효과가 R 이성체보다 현저하게 우수하기 때문에, S 이성체 유효 약리성분으로 제제 중에 포함하는 것이 바람직하다. 그러나, 수분 등의 여러 가지 환경의 영향으로 제제 중 S-이성체를 유지하는 것이 쉽지 않으며, 제제설계 및 보관 중에 S-이성체가 R-이성체로 전환되는 문제가 있다. 따라서, 광학적 안정성을 유지하는 것이 매우 중요하며, 본 발명은 상기 수불용성 염기성 물질을 제제 중에 포함함으로써, 유연물질과 R-이성체의 함량을 현저하게 낮추고, 궁극적으로 광학적 안정성을 효과적으로 유지할 수 있는 효과가 있다.

구체적인 일 실험예에서, 베포타스틴 토실산염과 침강탄산칼슘 또는 산화마그네슘을 포함하는 제제의 R-이성체의 함량과 유연물질의 함량을 측정하였다(실험예 1). 그 결과, 시판중인 타리온이 2주경과 R-이성체의 함량이 5.6%, 유연물질이 8.2%로 높았던 반면에 침강탄산칼슘을 포함하는 제제의 R-이성체의 함량은 1.0%, 유연물질의 함량은 0.15%로 현저하게 낮아진 것을 확인할 수 있었다.

바람직하게, 상기 수불용성 염기성 물질은 제제 총 중량에 대하여 1 내지 30 중량%로 포함될 수 있다. 보다 바람직하게는 상기 수불용성 염기성 물질은 제제 총 중량에 대하여 5 내지 10 중량%로 포함될 수 있다.

또한 바람직하게, 상기 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 수불용성 염기성 물질은 1:0.1 내지 1의 중량비로 포함된다.

다른 하나의 양태로서, 본 발명은 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수불용성 염기성 물질 및 서방성 담체를 포함하는 약제학적 제제을 제공한다.

본 발명에서 사용된 용어, "서방성 담체"란 약리 활성성분, 구체적으로 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제제 중에서 서서히 방출 또는 용출되도록 만들어 주는 물질을 의미한다. 예컨대, 상기 서방성 담체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 히드록시프로필셀룰로오스, 콜리돈 SR, 유드라짓 RS, 유드라짓 L 100-55, 카라기난, 알긴산나트륨 및 잔탄검으로 이루어지는 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.

바람직하게 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 점도가 100 mPa.S 내지 100,000 mPa.S이고, 제제 총 중량에 대하여 5 내지 50 중량%로 포함된다.

또한 바람직하게 상기 폴리에틸렌옥사이드는 평균 분자량이 600,000 내지 7,000,000 이고, 제제 총 중량에 대하여 5 내지 50 중량%로 포함된다.

또한, 바람직하게, 상기 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 서방성 담체는 1:1 내지 4의 중량비로 포함된다.

본 발명의 약학제학적 제제는 당업계에 일반적으로 공지된 임의의 표준 기술 및 적절한 제조 방법을 이용하여 제조할 수 있으며, 상기 제제의 예시적인 제조방법은 다음과 같이 베포타스틴과 수불용성 염기성 물질을 과립화하는 방법으로 제조할 수 있다;

(1) 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 수불용성 염기성 물질, 서방성 담체 및 소정의 기타 부형제를 함께 혼합하는 단계;

(2) 혼합 전 혼합물의 성분, 또는 혼합물 자체를 메쉬 체(mesh screen), 예를 들면 400-700㎛ 메쉬 체를 통과시켜 체질한 후, 혼합물에 첨가하여 균질한 혼합물을 얻을 때까지 계속하여 혼합하는 단계; 및

(3) 얻어진 혼합물을 정제로 압축하는 단계로 제조하는 건식 과립화법, 또는

(1') 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 수불용성 염기성 물질, 서방성 담체 및 소정의 기타 부형제를 함께 혼합히는 단계;

(2') 상기 분말 혼합물을 소량의 결합액으로 과립화하고, 과립을 건조하여 정립하는 단계; 및

(3') 부형제 및 서방성 담체 및 활택제의 잔여물을 제분된 과립에 첨가하고, 혼합 후에 생성된 균질한 혼합물을 정제로 압축하는 단계로 제조하는 습식 과립화법을 이용하여 본 발명의 약제학적 제제을 제조할 수 있다.

상기 제조방법에서 구성 성분의 첨가 순서 및 이들의 스크리닝 및 정제로 압축하기 전의 혼합을 포함하여, 건식 혼합 및 습식 과립화법은 당업계에 공지된 원칙에 따라 자유롭게 변형될 수 있다.

본 발명에 따른 약제학적 제제의 제조는 상기 방법 또는 당업자에게 자명한 다른 방법에 따라 제조한 후, 추가로 제형화하지 않고 투여하거나 또는 당업자에게 자명한 방법으로 추가 제형화될 수 있다.

또는, 추가적으로 코팅을 수행할 수 있는데, 예컨대 정제 코팅은 수성 필름 코팅 제제로 분무하여 코팅할 수 있다. 코팅 조성물은 락토스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 트리아세틴, 티타늄 이산화물 및 제2철 산화물을 포함할 수 있다.

바람직하게 상기 코팅은 정제 총 중량에 대하여 0.5 내지 10 중량%, 바람직하게는 1 내지 6 중량%, 보다 바람직하게는 2 내지 3 중량%로 포함될 수 있다. 정제의 코팅은 특히 수분에 민감한 베포타스틴 제제에 바람직하다.

본 발명에 따른 서방성 담체를 포함하는 상기 약제학적 제제는 0차 방출 양상을 나타내며, 오랜 시간에 걸쳐서 서서히 방출이 이루어지기 때문에, 1일 1회 용법 투여가 가능하다.

구체적인 일 실험예에서, 베포타스틴 토실산염, 침강탄산칼슘 또는 산화마그네슘 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 정제의 용출 양상을 분석하였다. 그 결과, 시판 제제인 타리온이 빠른 속도로 1시간 내지 2시간 사이에 방출이 모두 완료된 반면, 본 발명에 따른 서방성 담체를 포함하는 약제학적 제제는 10 시간 이상동안 거의 직선에 가까운 0차 방출 양상으로 용출이 진행되는 것을 확인할 수 있었다(실험예 3의 도 1 및 2).

또한, 구체적인 일 실험예에서, 본 발명에 따른 약제학적 제제의 pH 별 용출 양상을 분석하였다. 그 결과, 위를 의미하는 pH 1.2, 대장을 의미하는 pH 4.0 및 소장을 의미하는 pH 6.8의 모든 부분에서 10시간 이상 방출이 지속되는 0차 방출양상을 나타내는 것을 확인할 수 있었다(실험예 3의 도 3 및 4). 이로써, 본 발명에 따른 서방성 담체를 포함하는 약제학적 제제는 체내 어떠한 pH 조건에도 거의 영향을 받지 않고, 동일, 유사한 수준으로 약물을 지속적으로 방출하는 우수한 서방성 제제의 특징을 보유하는 것을 알 수 있었다.

본 발명에 따른 약제학적 제제는 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 추가로 제형화될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어, "부형제"는 베포타스틴의 전달을 위한 담체 또는 매체로서 사용되거나 제제에 첨가되어 취급성 또는 보관성을 향상시키거나, 투여 단위의 제제를 경구 투여에 적합한 캡슐이나 정제 등의 물품으로 제조하기 용이하도록 하는 임의의 물질을 의미한다. 부형제는 희석제, 붕해제, 결합제, 점착제, 습윤제, 윤활제, 활택제, 방향제, 계면활성제 및 포접 화합물 등을 사용할 수 있으며 이에 제한되지 않는다.

상기 희석제는 경구용 고형 제제의 제형화를 위한 것으로서, 약제학적 분야에서 일반적으로 사용되는 것은 모두 사용될 수 있다. 예컨대 락토스, 자당, 전분, 개질된 전분, 만니톨, 소르비톨, 무기염, 셀룰로스 유도체(예, 미세결정질 셀룰로스, 셀룰로스), 칼슘 설페이트, 자일리톨 및 락티톨 등을 사용할 수 있다.

상기 결합제는 경구용 고형 제제의 제형화를 위한 것으로서, 약제학적 분야에서 일반적으로 사용되는 것은 모두 사용될 수 있다. 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 락토스, 전분, 개질된 전분, 자당, 아카시아 고무, 트라가칸스 고무, 구아르 고무, 펙틴, 왁스 결합제, 미세결정질 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 코폴리비돈, 젤라틴 및 알긴산나트륨 등을 사용할 수 있다.

상기 활택제는 경구용 고형 제제의 제형화를 위한 것으로서, 약제학적 분야에서 일반적으로 사용되는 것은 모두 사용될 수 있다. 예컨대 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 팔미트산, 칼슘 스테아레이트, 활석, 카르나우바 왁스, 수소화 식물성 오일, 광유, 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 약제학적 제제 중의 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 수불용성 염기성 물질 및 기타 부형제들의 함량은 예시적으로 다음과 같을 수 있다:

베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제제 총 중량에 대하여 1 내지 20 중량%, 바람직하게는, 10 내지 20 중량%일 수 있다.

수불용성 염기성 물질, 예를 들면 침강탄산칼슘 또는 산화마그네슘은 제제 총 중량에 대하여 1 내지 20 중량%일 수 있다.

서방성 담체는 제제 총 중량에 대하여 1 내지 90 중량%일 수 있다.

희석제는 제제 총 중량에 대하여 30 내지 90 중량%일 수 있다.

결합제는 제제 총 중량에 대하여 2 내지 90 중량%일 수 있다.

활택제는 제제 총 중량에 대하여 0.5 내지 3 중량%, 바람직하게는 1 내지 2 중량%일 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 본 발명의 제제는 목적하는 바에 따라 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한 상기 제제는 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 약제학적 제제는 제제 중 수불용성 염기성 물질을 포함하여 pH를 7이상으로 조정함으로써, 베포타스틴의 광학적 안정성을 효과적으로 유지하며, 나아가 서방성 담체를 포함함으로써 1일 1회 투여 용법이 가능한 장점이 있다.

도 1은, 본 발명의 일 실험예에 따른 실시예 12 내지 14의 용출 프로파일을 나타낸 그래프이다.
도 2는, 본 발명의 일 실험예에 따른 실시예 15 내지 17의 용출 프로파일을 나타낸 그래프이다.
도 3은, 본 발명의 일 실험예에 따른 타리온정과 실시예 18의 용출 프로파일을 나타낸 그래프이다.
도 4는, 본 발명의 일 실험예에 따른 타리온정과 실시예 19의 용출 프로파일을 나타낸 그래프이다.
도 5는, 본 발명의 일 실험예에 따른 타리온정과 실시예 18의 혈장 농도 변화를 분석한 그래프이다.
도 6은, 본 발명의 일 실험예에 따른 타리온정과 실시예 19의 혈장 농도 변화를 분석한 그래프이다.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위는 이러한 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다.

비교예 1

현재 시판되고 있는 베포타스틴 베실산 제제인 타리온정 10mg을 비교예 1로 사용하였다.

비교예 2

안정화제가 첨가되어 있지 않는 조성물로서, 베포타스틴 토실산염, 서방성 담체, 희석제, 활택제를 포함하는 조성물로 하기 표 1과 같은 조성으로 정제를 제조하였다(단위 ㎎).

조성	비교예 2
베포타스틴토실산염	20.51
히드록시프로필메틸셀룰로오스	80.0
만니톨	95.49
이산화규소	2.0
스테아릴푸마르산나트륨	2.0
총 중량	200.0

비교예 3 내지 12

베포타스틴에 첨가되는 안정화제 종류에 따른 제제 안정성 정도를 평가하기 위하여 다양한 종류의 염을 첨가하여 정제를 제조하였다. 구체적으로, 수용성 염인 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘을 사용하였으며, 수용성 염기성 물질로서 구연산나트륨, 메글루민, 인산수소나트륨, 인산수소칼슘과 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨을 사용하여 하기 표 2 및 3과 같은 조성으로 정제를 제조하였다(단위 ㎎).

안정화제의 양은 제제중 약 10 중량%가 함유되도록 하여 제조하였으며, 제조방법은 먼저 베포타스틴 토실산염과 안정화제, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 만니톨을 혼합한 다음, 에어로실 200, 스테아릴푸마르산나트륨 를 20 메시로 체과하여 혼합하였다. 이 혼합물을 9 내지 11kp로 타정하여 단위 정제당 200mg인 백색의 정제를 제조하였다.

조성	중량(mg)
조성	비교예 3	비교예 4	비교예 5
베포타스틴토실산염	20.51	20.51	20.51
염화나트륨	20.0	-	-
염화칼륨		20.0	-
염화칼슘			20.0
히드록시프로필메틸셀룰로오스	80.0	80.0	80.0
만니톨	75.49	75.49	75.49
이산화규소	2.0	2.0	2.0
스테아릴푸마르산나트륨	2.0	2.0	2.0
총 중량	200.0	200.0	200.0

조성	중량(mg)
조성	비교예 6	비교예 7	비교예 8	비교예 9	비교예 10	비교예11	비교예 12
베포타스틴 토실산염	20.51	20.51	20.51	20.51	20.51	20.51	20.51
인산수소칼슘	20.0
구연산나트륨	-	20.0	-	-	-	-	-
메글루민	-	-	20.0	-	-	-	-
인산수소나트륨	-	-	-	20.0	-	-	-
탄산칼륨	-	-	-	-	20.0	-	-
탄산나트륨	-	-	-	-	-	20.0	-
탄산수소나트륨	-	-	-	-	-	-	20.0
히드록시프로필메틸셀룰로오스	80.0	80.0	80.0	80.0	80.0	80.0	80.0
만니톨	75.49	75.49	75.49	75.49	75.49	75.49	75.49
이산화규소	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0
스테아릴푸마르산나트륨	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0
총 중량	200.0	200.0	200.0	200.0	200.0	200.0	200.0

실시예 1 내지 4

수불용성 염기성 물질로서 침강탄산칼슘 및 산화마그네슘을 사용하고, 비교예 3 내지 12와 동일한 방법을 사용하여 하기 표 4와 같은 조성으로 정제를 제조하였다(단위 ㎎).

조성	중량(mg)
조성	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4
베포타스틴토실산염	20.51	20.51
베포타스틴베실산염			20.51	20.51
침강탄산칼슘	20.0	-	20.0	-
산화마그네슘(세립)	-	20.0	-	20.0
히드록시프로필메틸셀룰로오스	80.0	80.0	80.0	80.0
만니톨	75.49	75.49	75.49	75.49
이산화규소	2.0	2.0	2.0	2.0
스테아릴푸마르산나트륨	2.0	2.0	2.0	2.0
총 중량	200.0	200.0	200.0	200.0

실시예 5 내지 11

안정화제로서 침강탄산칼슘과 산화마그네슘(경질, 세립)의 제제중 함유량에 따른 안정화 효과를 확인하기 위하여 하기 표 5 및 6과 같은 조성으로 정제를 제조하였다.

제제 중 함유량 비를 1%, 5% 또는 10%로 하여, 실시예 5 및 6은 침강탄산칼슘을 사용하였으며, 실시예 7 내지 9는 산화마그네슘(세립)을 사용하였고, 실시예 10 및 11은 산화마그네슘(경질)을 사용하여 정제를 제조하였다(단위 ㎎).

구체적으로 베포타스틴토실산염과 안정화제(침강탄산칼슘, 산화마그네슘(경질), 또는 산화마그네슘(세립)), 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 만니톨을 혼합한 다음, 에어로실 200, 스테아릴푸마르산나트륨을 20 메시로 체과하여 혼합하였다. 이 혼합물을 타정하여 단위 정제당 200mg인 백색의 정제를 제조하였다.

조성	중량(mg)
	실시예5	실시예6	실시예7	실시예8	실시예9
베포타스틴토실산염	20.51	20.51	20.51	20.51	20.51
침강탄산칼슘	10	20	-	-	-
산화마그네슘(세립)	-	-	2	10	20
히드록시프로필메틸셀룰로오스	80	80	80	80	80
만니톨	85.49	75.49	93.49	85.49	75.49
이산화규소	2	2	2	2	2
스테아릴푸마르산나트륨	2	2	2	2	2
총 중량	200	200	200	200	200

조성	중량(mg)
	실시예10	실시예11
베포타스틴토실산염	20.51	20.51
산화마그네슘(경질)	10.0	20.0
히드록시프로필메틸셀룰로오스	80.0	80.0
만니톨	85.49	75.49
이산화규소	2.0	2.0
스테아릴푸마르산나트륨	2.0	2.0
총 중량	200.0	200.0

실시예 12 내지 14

1일 1회 복용가능한 안정화된 베포타스틴 토실산염 서방성 정제를 제조하기 위하여 산화마그네슘(세립)과, 서방성 담체로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 점도별에 따라 표 7의 조성과 같이 제조하였다.

구체적으로 베포타스틴 토실산염과 산화마그네슘, 만니톨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 혼합한 후 이산화규소와 스테아릴푸마르산나트륨를 혼합하고 9 -11kp로 타정하여 단위 정제당 200mg인 백색의 정제를 제조하였다. 코팅팬(-coater, Freund)안에 상기 제조된 정제를 충진하고, 배출 공기온도가 약 30~40℃가 되도록 유지하였다. 오파드라이 200흰색 (폴리비닐알콜 35.0%, 산화티탄 25.0%, 폴리에칠렌글리콜3500 12.0%, 메타아크릴산공중합체 TYPE C 4.0%, 탄산수소나트륨 0.12%)코팅제 10g을 40g의 물에 용해시켜 코팅액을 제조한 후 공기압에 의해 작동되는 분무장치로 상기 건조된 정제에 분무한 다음, 공기 공급을 약 10분간 더 계속하여 건조하였다. 여기서 얻어진 정제의 코팅량은 상기 정제에 대하여 8.0mg였다.

조성	중량(mg)
조성	실시예12	실시예13	실시예14
베포타스틴토실산염	20.51	20.51	20.51
산화마그네슘(세립)	20.51	20.51	20.51
히드록시프로필메틸셀룰로오스 (4,000cps)	80.0	40.0	-
히드록시프로필메틸셀룰로오스 (100cps)	-	40.0	80.0
만니톨	72.98	72.98	75.49
이산화규소	3.0	3.0	2.0
스테아릴푸마르산나트륨	3.0	3.0	2.0
오파드라이 200흰색	8.0	8.0	8.0
총 중량	208.0	208.0	208.0

실시예 15 내지 17

1일 1회 복용가능한 안정화된 베포타스틴 토실산염 서방성 정제를 제조하기 위하여 산화마그네슘을 사용하였고, 서방성 담체로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및/또는 유드라짓 L100-55 또는 히드로필프로필메틸셀룰로오스 아세테이트수시네이트를 사용하여 하기 표 8과 같은 조성으로 정제를 제조하였다(단위 mg).

구체적으로 베포타스틴토실산염과 침강탄산칼슘 또는 산화마그네슘과 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 또는 유드라짓 L 100-55 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트수시네이트를 혼합한 다음 일정량의 에탄올을 가하여 과립화한 후 60℃에서 2시간 동안 건조하였다. 획득된 과립을 20 메시로 정립 후 스테아릴푸마르산나트륨를 혼합하고 9-11kp로 타정하여 단위 정제당 200mg인 백색의 정제를 제조하였다. 정제 코팅은 실시예 12 내지 14에서 기술한 것과 동일한 방법으로 실시하였다.

조성	실시예15	실시예16	실시예17
베포타스틴 토실산염	20.51	20.51	20.51
산화마그네슘	20.0	15.0	10.0
히드록시프로필메틸셀룰로오스	60.0	60.0	20.0
유드라짓 L100-55	-	20.0	-
히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트수시네이트	-	-	40.0
유당수화물	46.49	61.49	46.49
미결정셀룰로오스	50.0	20.0	60.0
스테아릴푸마르산나트륨	3.0	3.0	3.0
오파드라이 200흰색	8.0	8.0	8.0
총 중량	208.0	208.0	208.0

실시예 18 내지 19

1일 1회 복용가능한 안정화된 베포타스틴 토실산염 서방성 정제를 제조하기 위하여 침강탄산칼슘 또는 산화마그네슘을 사용하였고, 서방성 담체로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 조성물 중 함유량 30%가 되도록 표 9와 같은 조성으로 정제를 제조하였다(단위 200mg).

구체적으로, 베포타스틴 토실산염과 침강탄산칼슘 또는 산화마그네슘과 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 을 혼합한 다음 일정량의 에탄올을 가하여 과립화한 후 60℃에서 2시간 동안 건조하였다. 획득된 과립을 20 메시로 정립 후 스테아릴푸마르산나트륨를 혼합하고 9-11kp로 타정하여 단위 정제당 200mg인 백색의 정제를 제조하였다. 정제 코팅은 실시예 12 내지 14에서 기술한 것과 동일한 방법으로 실시하였다.

조성	실시예18	실시예19
베포타스틴토실산염	20.51	20.51
침강탄산칼슘	20.0	-
산화마그네슘	-	20.0
히드록시프로필메틸셀룰로오스	60.0	60.0
유당수화물	40.0	46.49
미결정셀룰로오스	56.49	50.0
스테아릴푸마르산나트륨	3.0	3.0
오파드라이 200흰색	8.0	8.0
총 중량	208.0	208.0

실시예 20

실시예 18 및 19과 동일한 방법을 사용하여 하기 표 10의 조성으로 정제를 제조하였다.

조성	실시예20
베포타스틴토실산염	20.51
산화마그네슘	20.0
히드록시프로필메틸셀룰로오스	60.0
유당수화물	40.0
미결정셀룰로오스	56.49
폴리에틸렌옥사이드	40.0
스테아릴푸마르산나트륨	3.0
오파드라이 200흰색	8.0
총 중량	208.0

실험예 1: 안정성 시험

본 발명의 효과를 증명하기 위하여 최종 제형에 대해 온도 및 습도에 대한 가혹 조건에서 광학이성질체(R-베포타스틴)와 유연물질의 함량(%)을 다음과 같은 방법을 이용하여 확인하였다.

상기 비교예 1 내지 12와 실시예 1 내지 4에서 제조된 나정을 HDPE 병포장을 한 후 가혹(60℃, 80%RH)조건에서 2주간 저장하고, 각각의 광학이성질체(R-베포타스틴)의 함량(%) 및 유연물질의 함량(%)을 측정하였다. 검액으로써 각각의 정제 10정을 취하여 분말로 간 후 1정 해당량을 취하여 10 ㎖ 용량플라스크에 넣고 희석액을 넣어 녹여 표선을 맞춘 후 혼화하여 여과하여 분석하였으며, 따로 표준액으로써 RS-베포타스틴 10 mg을 정밀하게 달아 25 ㎖ 용량플라스크에 넣고 희석액을 넣어 녹여 표선을 맞추어 혼화한 후 여과하여 표준액으로 하여 검액중 S-베포타스틴과 R-베포타스틴을 확인하였다.

표준액 및 검액 10 ㎕를 가지고 다음 분석조건으로 약전 일반시험법 중 액체크로마토그래프법에 따라 시험하고 검액의 R-베포타스틴 및 S-베포타스틴의 피크면적을 구하였다. HPLC분석법은 하기와 같은 크로마토그래프법 조건하에서 실시하였으며, 그 결과를 표 11에 나타내었다.

<분석조건>

- 칼럼 : Daicel, Chiralpac IC(250 mm L. x 4.6 mm I.D. 5 ㎛)

- 칼럼온도 : 35 ℃

- 검출기: 자외가시부 흡광광도계 (측정파장 : 260 nm)

- 유량 : 1.0 ㎖/분

- 분석시간 : 25 분

- 이동상: 에탄올·n-헥산(60:40)혼합액으로 1L가 되게 한후 트리에틸아민 1mL을 넣어준다.

- 희석액: pH3.0인산염완충액과 아세토니트릴 혼합액(7:3)

<계산>

광학이성질체(R-베포타스틴)의 양(%)

=(R-베포타스틴의 피크면적/(R-베포타스틴의 피크면적 + S-베포타스틴의 피크면적))×100

	광학이성질체 (R-베포타스틴)함량(%)		유연물질의 함량(%)		제제 조성물 pH
	시험개시	2주 경과	시험개시	2주 경과	시험개시
비교예1	0.0	5.6	0.20	8.2
비교예2	0.0	3.3	0.02	0.41	3.83
비교예3	0.0	3.3	0.05	0.32	3.84
비교예4	0.0	5.7	0.01	0.37	3.86
비교예5	0.0	3.9	0.04	0.66	3.78
비교예6	0.0	4.1	0.02	0.39	4.52
비교예7	0.0	8.0	0.02	1.01	6.35
비교예8	0.0	0.7	0.02	8.53	9.50
비교예9	0.0	0.0	0.00	1.55	7.62
비교예10	0.0	3.1	0.00	0.46	7.10
비교예11	0.0	0.6	0.00	0.47	10.3
비교예12	0.2	0.7	0.00	0.61	7.56
실시예1	0.0	1.0	0.00	0.15	7.16
실시예2	0.0	1.4	0.00	0.11	9.62
실시예3	0.6	0.37	0.06	0.10	7.17
실시예4	0.6	1.16	0.04	0.20	9.60

그 결과, 안정화제로서 수불용성 염기성 물질을 사용하지 않은 비교예들은 모두 2 주 경과 후, R-베포타스틴의 함량이 현저하게 증가하면서 동시에 유연물질들의 함량도 현저하게 증가하였다.

반면, 수불용성 염기성 물질을 첨가한 실시예 1 내지 4의 제제는 모두 조성물의 pH 가 7.0 이상의 염기성을 유지하였고, R-베포타스틴의 함량과 유연물질의 함량 모두 비교예와 비교할 때 현저하게 적어, 우수한 안정성을 나타내는 것을 확인할 수 있었다.

실험예 2: 안정성 시험

본 발명의 효과를 증명하기 위하여 실시예 5 내지 11을 대상으로 최종 제형에 대해 온도 및 습도에 대한 가혹 조건에서 광학이성질체(R-베포타스틴)와 유연물질의 함량(%)을 확인하였다. 시험방법은 시험예 1에서 기술한 방법과 동일하게 하였다.

	광학이성질체 (R-베포타스틴)함량(%)		유연물질의 함량(%)		제제 조성물 pH
	시험개시	2주 경과	시험개시	2주 경과	시험개시
실시예5	0.0	1.4	0.00	0.09	7.3
실시예6	0.0	1.2	0.00	0.11	7.75
실시예7	0.0	1.6	0.00	0.10	9.16
실시예8	0.0	0.0	0.00	0.08	10.18
실시예9	0.0	0.0	0.08	0.08	10.42
실시예10	0.0	3.6	0.00	0.27	9.19
실시예11	0.0	2.5	0.00	0.06	9.54

그 결과, 상기 표 12에서 나타나듯이, 수불용성 염기성 물질의 포함 함량이 증가할수록 R-베포타스틴과 유연물질의 함량이 감소하는 것을 알 수 있었다.

실험예 3: 용출시험

실시예 12 내지 19에서 제조된 서방성 정제와 시판되고 있는 베포타스틴 베실산염의 속방성 정제인 타리온정 10mg을 사용하여 다음과 같은 조건하에서 패들법에 따라 용출시험을 실시하여 이들 서방성 제제로 부터의 활성성분인 베포타스틴의 방출패턴을 측정하였다.

- 용출시험장치 : 패들법

- 용출액: pH1.2, 4.0, 6.8, 물

- 용출액의 온도 : 37℃±0.5℃

- 용 출 액 량 : 900㎖

- 교 반 속 도 : 50rpm

<분석방법>

칼 럼 : Xterra RP18(길이 150mm, 내경 3.9mm, 입자 5um)또는 이와 동등한 컬럼

칼럼온도: 40℃부근의 일정한 온도

이동상 : pH3.0인산염 완충액 : 아세토니트릴(70:30, v/v)

유 속 : 1.0 ㎖/분

<계산식>

용출율(%)=(검액 크로마토그램에서 베포타스틴의 피크면적/표준액 크로마토그램에서 베포타스틴의 피크면적)×(베포타스틴토실산염 표준액의 농도(mg/mL)/20.51)×시간별 용출액의 양(mL)×베포타스틴토실산염 표준품의 순도(%)

측정 결과는 도 1 내지 4에 나타내었다.

그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이 서방성 담체인 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 점도가 증가함에 따라 약물의 방출속도가 점점 지연되는 효과가 있었으며, 방출시간은 10시간 이상까지 지속적으로 방출되는 패턴을 나타내었다.

또한, 도면 2에 나타난 바와 같이, 서방성 담체인 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및/또는 pH 의존적 용해성을 나타내는 유드라짓 L100-55 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트수시네이트가 혼합되어 함유된 실시예 15 내지 17 모두 약물의 방출속도를 10시간까지 지속방출시키는 효과가 있었고, 특히 pH 의존적용해성을 나타내는 서방성담체가 함유된 실시예 16과 17은 실시예 15보다 후반부 약물의 방출속도가 빨라지는 효과가 있었다.

또한, 도 3 및 4에 나타난 바와 같이 비교예인 타리온정은 1시간 이내 약물의 방출이 완료되지만, 서방성 담체로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용한 실시예 18와 실시예 19의 제제는 6시간에서 10시간 이상 약물이 지속적으로 방출되었다. 특히 상기 실시예 18 및 19의 정제는 모든 pH 버퍼 조건(각각 pH 1.2:위, pH 4.0: 대장, pH 6.8:소장의 pH 상태를 의미함)에서 약물이 동일한 방출속도로 방출되었고, 단위시간당 일정한 약물농도로 방출이 되는 0차 방출속도를 나타내는 것을 확인할 수 있었다.

실험예 4: 안정성 시험

본 발명의 효과를 증명하기 위하여 최종 서방성 제형에 대해 온도 및 습도에 대한 가혹 조건에서 2주간 보관한 후 광학이성질체(R-베포타스틴)와 유연물질의 함량(%)을 확인하였다. 시험방법은 실험예 1에서 기술한 방법과 동일하게 실험하였다.

	광학이성질체 (R-베포타스틴)함량(%)		유연물질의 함량(%)
	시험개시	2주 경과	시험개시	2주 경과
비교예1	0.0	5.6	0.20	8.2
실시예18	0.16	0.45	0.06	0.36
실시예19	0.12	0.11	0.00	0.27
실시예20	0.07	0.09	0.00	0.26

그 결과, 표 13에 나타난 바와 같이, 산화마그네슘 또는 침강탄산칼슘을 사용하고 서방성 담체로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용한 실시예 18 및 19와의 산화마그네슘과 서방성 담체로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리에틸렌옥사이드를 함께 사용한 실시예 20의 정제 모두 광학이성질체(R-베포타스틴)와 유연물질의 생성에 있어서 비교예 1인 타리온정에 비하여 우수한 안정성을 나타냄을 알 수 있었다.

실험예 5: 비글견에서의 약물동력학적 시험

실시예 18과 실시예 19, 비교예로써 대조약 타리온정 10mg정을 각각 6마리의 비글견에게 각각 1회 1정씩 강제 경구투여 한 후, cephalic vein 에서 대조약의 경우 투여 전 및 투여 후 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 12.25, 12.5, 12.75, 13, 13.5, 14, 15, 18, 24시간에 1.5 ㎖ 가량 채혈을 하였으며, 실시예의 경우, 투여전 및 투여후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 15, 18, 24시간에 1.5 ㎖ 가량 채혈하였다. 채혈한 혈액은 원심 분리하여 혈장을 분리하고 분석 시까지 냉동고에 보관하였다. 7일의 충분한 휴약 기간이 지난 후 동일한 방법으로 교차시험을 하였다. 혈장 중의 약물농도는 LC-MS/MS로 분석하였다.

상기 약물 동력학적 흡수 평가에 있어 혈장 중 베포타스틴의 분석을 위해 LC/MS/MS를 사용하엿으며, 내부 표준물질로는 세티리진(Cetirizine)을 이용하였다. LC 조건은 컬럼-ACQUITU UPLCBEH C18(2.0 x50mm, 1.7mm);이동상-MeOH: 5mM Ammonium formate=65:35; 유속-0.25 ㎖/min;주입량-10ul;샘플온도-4℃; 및 컬럼온도 25℃이었으며, MS 조건은 이온화방법- Electrospray ionization(ESI) in Positive ionmode; MRM(Multiple Reaction Monitoring)-베포타스틴 [M+H]+ 388.8 →201.9, 세티리진 + 388.8 → 200.9이었다. 비교예와 실시예의 비교평가항목치 (AUCt, Cmax)를 로그 변환하여 통계처리 하였다.

	타리온정 10mg (CV%)	실시예 18(CV%)
Tmax (hr)	1차 투여:1.5±0.316(21.1)	3.7±1.059(28.6)
T₁ _/2(hr)	1차 투여:4.668±0.313(6.7)	6.862±3.446(50.2)
Cmax (ng/mL)	1149.005±148.739(12.9)	1268.947±354.927(28.0)
AUCt (ng.hr/mL)	12429.578±1561.009(12.6)	12365.641±2629.077(21.3)
Ln Ratio (90% C.I)	-	Cmax 104.58% AUCt 95.32%

	타리온정10mg(CV%)	실시예 19 (CV%)
Tmax (hr)	1차투여 : 1.54±0.89 (57.8)	4.25±1.60 (37.7)
T₁ _/2 (hr)	1차투여 : 4.53±0.41 (9.1)	5.89±1.28 (21.7)
Cmax (ng/mL)	1226.29±175.49 (14.3)	1191.86±447.97 (37.6)
AUCt (ng.hr/mL)	13212.09±1564.17 (11.8)	13192.53±3297.34 (25.0)
Ln Ratio (90% C.I)		Cmax : 91.98 % AUCt : 97.79 %

그 결과, 도 5 및 6과 표 14 및 15를 통하여 실시예 18과 19 모두 비글견에서 일정 시간동안 유효한 활성성분인 베포타스틴의 혈중농도가 높은 농도로 유지됨을 확인할 수 있었으며, 1일 2회 투약한 타리온정에 비해 동등 수준의 Cmax와 AUC를 확보하였고, Tmax가 지연되어 본 발명의 서방성 담체로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 폴리에틸렌옥사이드 또는 이 둘이 혼합된 서방성 정제가 1일 1회 복용가능한 제제로서 효과가 있음을 확인하였다.

Claims

베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 수불용성 염기성 물질을 포함하는 약제학적 제제.
베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수불용성 염기성 물질 및 서방성 담체를 포함하는 약제학적 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 수불용성 염기성 물질은 탄산칼슘, 침강탄산칼슘, 경질 산화마그네슘 및 세질 산화마그네슘으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것인 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 수불용성 염기성 물질은 과립화된 것을 특징으로 하는 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제제는 pH 7 이상을 나타내는 것인 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 수불용성 염기성 물질은 상기 제제 총 중량에 대하여 1 내지 30 중량%로 포함되는 것인 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 수불용성 염기성 물질은 상기 제제 총 중량에 대하여 5 내지 10 중량%로 포함되는 것인 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 수불용성 염기성 물질은 1:0.1 내지 1의 중량비로 포함되는 것인 제제.
제2항에 있어서, 상기 서방성 담체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 히드록시프로필셀룰로오스, 콜리돈 SR, 유드라짓 RS, 유드라짓 L 100-55, 카라기난, 알긴산나트륨 및 잔탄검으로 이루어지는 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것인 제제.
제9항에 있어서, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 점도가 100 mPa.S 내지 100,000 mPa.S이고, 상기 제제 총 중량에 대하여 5 내지 50 중량%로 포함되는 것인 제제.
제9항에 있어서, 상기 폴리에틸렌옥사이드는 평균 분자량이 600,000 내지 7,000,000 이고, 상기 제제 총 중량에 대하여 5 내지 50 중량%로 포함되는 것인 제제.
제2항에 있어서, 상기 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 서방성 담체는 1:1 내지 4의 중량비로 포함되는 것인 제제.
제2항에 있어서, 상기 제제는 pH 버퍼 중에서 0차 방출 양상을 나타내는 것인 제제.
제2항에 있어서, 상기 제제는 1일 1회 용법으로 투여되는 것인 제제.