WO2019117611A1 - 베포타스틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 서방성 제제 - Google Patents

베포타스틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 서방성 제제 Download PDF

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sustained
release
release preparation
tablet
pharmaceutically acceptable
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장선우
원동한
김정수
차광호
강승엽
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Definitions

  • the present invention relates to sustained release formulations comprising bevotastine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Bepotastine is a salt of (S) -4- [4 - [(4-chlorophenyl) -pyridin-2-ylmethoxy] piperidin- 1 -yl] butanoic acid [ S) -4- [4 - [(4-chlorophenyl) -pyridin-2- ylmethoxy] piperidin-1-yl] butanoic acid].
  • bepotastine has antiallergic activity, and is an excellent medicine as a therapeutic drug for anaphylactic airway stenosis, asthma or allergic rhinitis. It is known that the (S) -isomeric bepotastine exhibits significantly higher pharmacological activity than the (R) -isomer.
  • beportastine (bezylate) has been developed as an immediate release formulation and is marketed by Mitsubishi Tanabe of Japan under the trade name of "Talion". Tarion shows a tendency to disappear rapidly after the mean blood concentration of bepotastine reaches the maximum level 1 hour after administration, and therefore the dosage and dosage are set to twice a day to maintain a certain therapeutic level have. Therefore, it is necessary to develop a sustained-release formulation to reduce the side effects associated with systemic drug exposure by maintaining a constant blood concentration through sustained release of drug through the application of controlled release technology and to improve the antihistamine effect, tolerability, and compliance with the drug .
  • the pharmaceutical composition prepared by such a method has difficulty in securing clinical significance because it is hardly absorbed at the lower portion of the small intestine of the small intestine (Patent Document 1).
  • Korean Patent Laid-Open Publication No. 2014-0016260 discloses an oral controlled-release pharmaceutical composition comprising bepotastine.
  • the pharmaceutical preparation can be completed after complicated processes such as the first drug layer production, the bioadhesive layer production, the slow coating, the second drug layer production, and the immediate coating, Is difficult.
  • Korean Patent Laid-Open Publication No. 2014-0052540 discloses a pharmaceutical preparation comprising a pharmaceutically acceptable salt of bepotastine, a water-insoluble basic substance and a sustained-release carrier.
  • the pharmaceutical composition prepared by such a method has difficulty in securing clinical significance because it is hardly absorbed after the upper part of the small intestine (Patent Document 3).
  • Korean Patent Publication No. 1731078 discloses a bilayer tablet comprising a non-swellable matrix layer for rapid release of bevitalystine and a swellable matrix layer for controlled release of bevitalystine.
  • the pharmaceutical composition produced by this method is hardly absorbed after the upper part of the small intestine, it is difficult to obtain clinical significance and the process becomes complex due to the production of double layer, It is difficult to do.
  • Patent Document 1 Korean Published Patent Application No. 2012-0083276
  • Patent Document 2 Korean Patent Laid-Open Publication No. 2014-0016260
  • Patent Document 3 Korean Patent Laid-Open Publication No. 2014-0052540
  • Patent Document 4 Korean Patent Registration No. 1731078
  • Non-Patent Document 1 Effect of P-glycoprotein on intestinal absorption and brain penetration of antiallergic agent bepotastine besilate, Ohashi et al., Drug Metabolism and Disposition, 34 (5), 793-799
  • the present invention provides a sustained-release preparation which can be administered once a day while ensuring the bioavailability equivalent to that of beatifastine or a pharmaceutically acceptable salt thereof twice a day, and having optical and chemical stability will be.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for treating or preventing an allergic disease by administering beptastine or a pharmaceutically acceptable salt thereof as 20 mg of bepotastine once a day.
  • the present invention provides the use of the above pharmaceutical composition for use in the preparation of an allergic disease agent.
  • the present invention provides the use of the above pharmaceutical composition for the treatment of allergic diseases.
  • the present invention provides a method of preventing or treating an allergic disease comprising the step of administering the pharmaceutical composition to a mammal, including a human, in a therapeutically effective amount.
  • the present invention has developed a sustained-release preparation containing beportastine or a pharmaceutically acceptable salt thereof by applying a sustained-release drug delivery and sustained release technology, It was confirmed that the bioavailability equivalent to that of the control drug tarryonje could be secured even though the daily dose was reduced by 1 dose twice a day.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising bepotastine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; Water-soluble diluent; Sustained release carrier; And magnesium metasilicate aluminate.
  • the term " pharmaceutically acceptable &quot means physiologically acceptable and when administered to humans, does not normally cause an allergic reaction such as gastrointestinal disorder, dizziness or the like, Means an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid.
  • the term " pharmaceutically acceptable salts &quot refers to salts prepared according to methods conventional in the art, and such methods of preparation are known to those skilled in the art.
  • the pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, salts derived from the following inorganic or base salts which are pharmacologically or physiologically acceptable.
  • Suitable acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, perchloric acid, fumaric acid, maleic acid, phosphoric acid, glycolic acid, lactic acid, salicylic acid, succinic acid, toluene-p-sulfonic acid, tartaric acid, acetic acid, Sulfonic acid, benzenesulfonic acid, salicylic acid, and the like, but the kind of salt as referred to in the present invention is not limited by these listed salts.
  • the salt of bepotastine according to the present invention may be the following bepotastine bevacillate.
  • sustained-release preparation of the present invention was applied to the above-mentioned drug delivery and sustained-release technology without increasing the size, the usage was reduced from twice a day to one time per day, but the bioavailability equivalent to that of the control drug, It is possible to improve the convenience of taking the patient and can be usefully used for the treatment of allergic rhinitis or pruritus.
  • the bevapastastin besylate is a salt of (S) -4- [4- (4-chlorophenyl) -pyridin-2-ylmethoxy] piperidin-1-yl] butanoic acid benzenesulfonic acid [(S) -4- [4 - [(4-chlorophenyl) -pyridin-2-ylmethoxy] piperidin-1-yl] butanoic acid Benzenesulfonate salt].
  • the term " aqueous diluent " means a compound used in pharmaceutical preparations to provide volume for the production of tablets of actual size.
  • the water-soluble diluent may be a sugar alcohol.
  • the term " sugar alcohol " means a compound in which a carbonyl group of a saccharide is reduced. But are not limited to, for example, erythritol, arabitol, xylitol, ribitol, sorbitol, mannitol, galactitol, maltitol, lactitol, and mixtures thereof.
  • D-mannitol can be used.
  • the term " sustained-release carrier &quot refers to a substance that causes the pharmacologically active ingredient to slowly release or elute from the formulation, and specifically, betapastin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is slowly released ≪ / RTI >
  • the sustained-release carrier is selected from the group consisting of hydroxypropylcellulose, hypromellose, ethylcellulose, hydroxypropylethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hypromellosephthalate, copovidone, polyvinylalcohol, But are not limited to, alginic acid, chitosan, polyethylene glycol, polyethylene oxide, sodium alginate, sodium hyaluronate, xanthan gum, and mixtures thereof. Preferably, it may be selected from the group consisting of hydroxypropylcellulose, hypromellose, and mixtures thereof.
  • the above-mentioned magnesium metasilicate aluminate plays a role in allowing the sustained-release preparation of the present invention to float immediately in gastric juice. It is preferable that the magnesium metasilicate aluminate is contained in the sustained release preparation of the present invention in an amount of 10 to 30% by weight. If the amount of magnesium aluminometasilicate is less than 10% by weight in the sustained-release preparation of the present invention, the adverse effect in the gastric juice may be deteriorated, and if it exceeds 30% by weight, the binding force of the tablet may become insufficient.
  • each ingredient in the sustained release preparation of the present invention can be comprised as follows:
  • magnesium metasilicate aluminate 10 to 30% by weight of magnesium metasilicate aluminate.
  • the sustained-release preparation may be a solid oral preparation.
  • the term " solid oral preparation " means a tablet intended for administration to the oral route in general, and may be, for example, a tablet or a capsule, but is not limited thereto, and may be preferably a tablet.
  • the term " tablet " means that a powdered medicament is compressed into a small disc shape and made easy to take.
  • the tablets may include tablets, film-coated tablets, dragees, multi-layer tablets, tablets, core tablets, oral cavity tablets, tablets, foams, dispersions, dissolving tablets and the like.
  • the term " capsule preparation " means a preparation made by filling a capsule into a capsule in the form of a liquid, a suspension, a tablet, a powder, a granule, a mini tablet or a pellet or a capsule base.
  • the density of the tablet is 0.870 or more and less than 0.994 g / cm 3 at 37 ⁇ .
  • the density of the tablet should be lower than the density of water (about 0.994 g / cm 3 ) so that the tablet can be floated immediately after it is put into the purified water, and excellent adduct performance and malleability can be achieved within the above range.
  • the tablet preferably has a hardness of 6 kP or more, and when it is less than 6 kp, the tablet may exhibit wear.
  • the granule used for tableting may be selected from granule production methods generally used in pharmaceutical processes such as a direct method, a wet granulation method and a fluidized bed granulation method, But is not limited thereto.
  • the static pressure is 4.0 to 5.5 kN, and excellent adduct performance and machinability can be achieved within the above range.
  • the term " stagnant type " means that the drug remains in the gastrointestinal tract while maintaining sustained release of the drug.
  • Sustained release formulations prepared according to the present invention are characterized by the nature of the stomach uptake, that is, they float immediately in the stomach fluids and float until the disintegration of the formulation is terminated or the release of the bevitalystine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, .
  • the sustained release preparation according to the present invention is tested in a paddle method at a rotation speed of 50 rpm in a state floating in a pH 1.2 solution, the effective ingredient is contained in an amount of 10 to 40% by weight per hour, 40 to 70% by weight in 2 hours, To 80% by weight or more, and can be administered once a day.
  • the sustained-release preparation according to the present invention is substantially biologically equivalent to a conventional administration of Tarion tablets twice a day when administered to a human subject once a day, and has a relative blood level of 80 to 125% (Cmax) and the area under the concentration-time curve (AUC).
  • the sustained release formulation according to the present invention exhibits a Cmax in the range of about 50 to 150 ng / mL and an AUC in the range of about 400 to 900 ng ⁇ h / mL when dosed once daily in a dose of 20 mg to human subjects .
  • the term " about " refers to a value that is +/- 10% of the preceding value.
  • a pharmaceutical composition for treating or preventing allergic diseases comprising:
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for treating or preventing an allergic disease by administering beptastine or a pharmaceutically acceptable salt thereof as 20 mg of bepotastine once a day.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises bepotastine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; Water-soluble diluent; Sustained release carrier; And magnesium metasilicate aluminate and can be administered once a day in a dose of 20 mg.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be for oral administration.
  • the term " oral administration " in the present invention means that the active substance is administered to a material prepared to digest, i.e., to the gastrointestinal tract for absorption.
  • Nonlimiting examples of such oral dosage forms include tablets, troches, lozenges, aqueous suspensions, oily suspensions, prepared powders, granules, emulsions, hard capsules, soft capsules, syrups or elixirs .
  • a binder such as lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, starch, amylopectin, cellulose or gelatin; Excipients such as dicalcium phosphate and the like; Disintegrating agents such as corn starch or sweet potato starch; Magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, or polyethylene glycol wax, and the like. Sweetening agents, fragrances, syrups, and the like may also be used. Furthermore, in the case of capsules, in addition to the above-mentioned substances, liquid carriers such as fatty oils can be further used.
  • " excipient " in the context of the present invention means any substance other than a therapeutic agent, means to be used as a carrier or medium for delivery of a therapeutic agent or added to a pharmaceutical composition. Thereby improving handling and storage characteristics, or allowing and promoting the formation of unit dosage forms of the composition.
  • the allergic disease may be atopic dermatitis, allergic rhinitis, pruritus, asthma or urticaria, but is not limited thereto.
  • &quot refers to a treatment that partially or completely alleviates, ameliorates, alleviates, inhibits or slows the onset of a particular disease, disorder and / or disease, decreases severity, . ≪ / RTI >
  • the term " prevention " means delaying the onset of a disease, disorder or disease. If the onset of a disease, disorder or disease is delayed for a predetermined period of time, prevention may be considered complete.
  • the aforementioned bevetastin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a water-soluble diluent, a sustained-release carrier, and magnesium metasilicate aluminate are the same as those described in the sustained release preparation.
  • the present invention provides the use of the above pharmaceutical composition for use in the preparation of an allergic disease agent.
  • composition of the present invention for the preparation of the agent may be admixed with an acceptable carrier or the like, and may further contain other agents.
  • the allergic disease may be atopic dermatitis, allergic rhinitis, pruritus, asthma or urticaria, but is not limited thereto.
  • the present invention provides the use of the above pharmaceutical composition for the treatment of allergic diseases.
  • the allergic disease may be atopic dermatitis, allergic rhinitis, pruritus, asthma or urticaria, but is not limited thereto.
  • the present invention provides a method of preventing or treating an allergic disease comprising the step of administering the pharmaceutical composition to a mammal, including a human, in a therapeutically effective amount.
  • the method comprises administering to a patient in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the Cmax of befotastine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in mammals, including humans, 50 to 150 ng / mL, and the AUC may be 400 to 900 ng ⁇ h / mL.
  • the term " therapeutically effective amount &quot refers to an amount effective for treating an allergic disease, for example, an amount of a composition to be administered to a subject to be treated, to prevent the occurrence or recurrence of an allergic disease, Or to reduce the rate of progression, to alleviate or alleviate the condition, or to improve the prognosis, by administering a therapeutically effective amount of the composition of the present invention. That is, the therapeutically effective amount can be interpreted as encompassing all the doses that alleviate or cure the symptoms of allergic disease by the pharmaceutical composition.
  • the prophylactic or therapeutic method of the present invention not only treats the disease itself prior to the manifestation of the symptoms, but also inhibits or avoids the symptoms thereof, by administering the pharmaceutical composition.
  • the prophylactic or therapeutic dose of a particular active ingredient will vary depending on the nature and severity of the disease or condition, and the route by which the active ingredient is to be administered. The frequency of dose and dose will vary with the age, weight and response of the individual patient. Appropriate dosing regimens can be readily selected by those of ordinary skill in the art which will of course consider these factors.
  • the therapeutic method of the present invention may further comprise administration of a therapeutically effective amount of an additional active agent that is useful in the treatment of the disease together with the pharmaceutical composition, and the additional active agent may be a synergistic effect, It is possible to show the effect of the enemy.
  • Mammals, including humans, include mammals such as humans, monkeys, cows, horses, dogs, cats, rabbits, rats and mice.
  • the allergic disease may be atopic dermatitis, allergic rhinitis, pruritus, asthma or urticaria, but is not limited thereto.
  • sustained-release preparation of the present invention was applied to the above-mentioned drug delivery and sustained-release technology without increasing the size, the usage was reduced from twice a day to one time per day, but the same bioavailability as that of the control drug, Thereby improving the convenience of taking a patient, and can be useful for the treatment of allergic rhinitis or pruritus.
  • the sustained-release preparation of the present invention has excellent optical and chemical stability as compared with the conventional preparation, Taro's preparation, so that the racemization to the (R) -configuration occurs and the pharmacological activity is lowered or the purity The problem can be prevented.
  • the present invention can be manufactured in a general and simple manner, thereby satisfying the work convenience of the manufacturer and expecting a high production yield and cost reduction in the industry.
  • Fig. 1 is a graph showing the results of the above-described sustained-release sustained-release preparations prepared in Example 1 and Tarion tablets of Comparative Example 1, This is the dissolution test result of the veicillate.
  • Fig. 2 shows the results of dissolution test of bevapastastin besylate in the sustained-release sustained-release preparations prepared in Examples 1 to 3.
  • FIG. 3 is a pharmacokinetic test result of bevapastine bevacillate in a beagle dog using the sustained-release preparation prepared in Comparative Example 2 as a test drug and the Tarion tablet as a comparative Example 1 as a control.
  • FIG. 5 is a pharmacokinetic test result of bevapastin bevacillate in beagle dogs using the above-described sustained-release sustained-release preparation prepared in Example 1 as a test drug and the Tarion formulation as a comparative example 1 as a control.
  • FIG. 6 is a pharmacokinetic test result of beportaustic bevacillate in a healthy adult using the sustained-release sustained-release preparation prepared in Example 3 as a test drug and the Tarion tablet as a comparative example 1 as a control.
  • Fig. 7 is a test result in which the adverse effect of the above-mentioned sustained-release sustained-release prepared in Examples 2, 4 and 5 and Comparative Examples 4 and 5 was evaluated.
  • Fig. 8 shows the results of evaluation of the physical properties of the above-mentioned sustained-release sustained-release preparations prepared in Examples 6 to 9 and Comparative Examples 6 and 7. Fig.
  • Fig. 10 shows the dissolution test results of bevapastin bevacillate in the sustained-release sustained-release preparations prepared in Example 2, Comparative Examples 8 and 9. Fig.
  • bevapastastin besylate, hydroxypropylcellulose, D-mannitol, hypromellose and magnesium metasilicate alumina were mixed well, and then magnesium stearate, which was sieved through a No. 40 sieve, was added and mixed .
  • the mixture was tableted according to the following Table 1 to prepare a white round tablet having 200 mg per unit tablet.
  • Hydroxypropylcellulose was dissolved in purified water corresponding to 190 mg of the purified hydroxypropylcellulose to prepare a binding solution. Then, the binding solution was prepared, and the bevapastastin besylate, D-mannitol and hypromellose were mixed well. The mixture was placed in a fluidized bed granulator and sprayed with a binding solution to prepare granules. The resulting granules were sieved with a No. 30 sieve and mixed with magnesium metasilicate aluminate. The granules were agitated with magnesium stearate, which was then sieved through a No. 40 sieve, and then tableted according to the following Table 2 to prepare a white round tablet having 200 mg per unit tablet.
  • Opa-dry white was dispersed in purified water corresponding to 72 mg of the tablet in the composition shown in Table 3 below to prepare a coating solution.
  • the tablets prepared in the same manner as in Example 2 were filled in a pan coater and sprayed with a coating solution to prepare film-coated tablets. After completion of the spraying of the coating solution, the residual heat of the coater was used to visualize with Carbowaban wax.
  • Hydroxypropylcellulose, D-mannitol, microcrystalline cellulose, and hypromellose were well mixed with the composition described in Table 4 below, and the mixture was reacted with magnesium stearate, which was sieved through a No. 40 sieve. This mixture was triturated to produce a white round tablet of 200 mg per unit tablet.
  • D-mannitol, red iron oxide and crospovidone were mixed well with the composition described in Table 5 below, and the mixture was sieved through a No. 40 sieve with magnesium stearate, Hydroxypropylcellulose, D-mannitol, and hypromellose were mixed well, and then the mixture was sieved with a magnesium stearate sieved through a No. 40 sieve, and the mixture was allowed to stand for one hour.
  • the two mixtures were tableted with a two-layer tablet machine to produce a circular two-layer tablet consisting of two white and red layers of 260 mg per unit tablet.
  • a white round tablet of 200 mg per unit tablet was prepared according to the procedure of Example 2 with the composition shown in Table 6 below.
  • a white round tablet of 200 mg per unit tablet was prepared in the same manner as in Example 2 with the composition shown in Table 7 below.
  • Hydroxypropylcellulose was dissolved in purified water corresponding to 190 mg of the purified hydroxypropylcellulose to prepare a binding solution. Then, the bevapastastin besylate, D-mannitol, microcrystalline cellulose and hypromellose were mixed well . The mixture was placed in a fluidized bed granulator and sprayed with a binding solution to prepare granules. The resulting granules were sieved with a No. 30 sieve and mixed with magnesium metasilicate aluminate. 40 was sieved with magnesium stearate and the tablets were tabletted according to the following Table 9 to prepare a white round tablet having 200 mg per unit tablet.
  • sustained-release sustained-release preparations prepared in Examples 1 to 3, Tarion tablets prepared in Comparative Example 1, sustained-release preparations prepared in Comparative Example 2, and double-layered dissolution tests including the fast- The release pattern of the active ingredient bepotastine besylate from the formulation was measured.
  • the elution and analysis conditions are as follows.
  • Comparative Example 1 The sustained-release preparation prepared in Comparative Example 2, the bilayer prepared in Comparative Example 3, and the sustained-release sustained-release preparation prepared in Example 1 were subjected to the test drug And cross-over pharmacokinetic tests were conducted on 12 male beagle dogs (about 10 kg).
  • one tablet was administered orally twice at intervals of 12 hours, and 0.33, 0.67, 1, 1.5, 2, 4, 6, 9 and 12 hours after the first administration, Blood was collected at 1, 1.5, 2, 4, 8, and 12 hours.
  • one tablet was orally administered and blood was collected at 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 15 and 24 hours before and after administration.
  • Plasma was separated by centrifugation of 3 mL of blood collected from the umbilical vein and stored in the freezer until analysis.
  • LC-MS / MS was used for the analysis of plasma buttetastine, and Olmesartan RNH-6270 was used as the internal standard.
  • the sustained-release preparation prepared in Comparative Example 2 showed poor bioavailability because neither release nor absorption of the bevapastastin besylate was accomplished.
  • one tablet was orally administered twice at intervals of 12 hours, and 0.33, 0.67, 1.5, 2, 3, 4, 5, 8 and 12 hours after the first administration, 0.33, 0.67, 1, 1.5, 2, 3, 6, and 12 hours.
  • one tablet was orally administered and blood was collected at 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8, 12 and 24 hours before and after administration.
  • the collected blood was centrifuged and the plasma was separated and stored in the freezer until analysis.
  • LC-MS / MS was used for the analysis of plasma isotacticin, and Bepotastine-d6 Besilate was used as the internal standard.
  • the stability evaluation of the above-mentioned sustained-release sustained-release preparation prepared in Example 3 was carried out.
  • the stability test was carried out under severe conditions (unpackaged, 40 ° C, 75% RH) for 6 months under long-term conditions (HDPE bottle packaging, 25 ° C and 60% RH) and accelerated conditions (HDPE bottle packaging, 40 ° C and 75% RH)
  • the contents of the main storage, the amounts of the flexible substances (ethyl ester and unknown) and the optical isomer R-arrangement were evaluated.
  • Each test and analysis conditions are as follows.
  • the adverse effects of the sustained-release sustained release prepared in Examples 2, 4 and 5 and Comparative Examples 4 and 5 were evaluated at room temperature.
  • the vials were filled with 15 mL of purified water and the tablets were placed. After 2, 4, 8, 12, and 24 hours after the initiation, the shape of the tablets and whether they were suspended or not were visually observed. Before and after observation, the vial was shaken to prevent the tablets from sticking to the glass surface.
  • the migrating myoelectric complex (MMC) cycle which is generally performed at 2-hour intervals, causes the tablet to be discharged from the stomach and transferred to the small intestine. There is a possibility that the bioavailability can be adversely affected.
  • the hardness of the tablet was measured using a hardness tester (manufacturer: ERWEKA, device name: TBH-310-MD).
  • the density of the tablets was measured using a Micromeritics (Accupyc).
  • the degree of fatigue of the tablets was evaluated using a Marson tester (manufacturer: Labfine, device name: FRIABILATOR FAT-20). Specifically, after 20 tablets were put in a rotary drum, the drum was rotated at 25 rpm for 4 minutes, and the weight of the tablet before rotation was compared with the mass of the tablet after rotation in the rotary drum, To evaluate the degree of scratching.
  • the tablets were placed in a beaker containing 900 mL of purified water at 37 DEG C and the time taken for the tablets to float on the surface of the test solution was measured.
  • the density of the tablet is lower than the density of water (about 0.994 g / cm 3 ) at 37 ° C, it can be known that the tablets are immediately added to the purified water.
  • the tablet is tableted, It should be understood that the management should be performed.
  • Example 10 exhibited a higher elution rate than Example 2, whereas Example 11 showed a 0th order emission pattern at a dissolution rate similar to Example 2.
  • Example 2 Dissolution tests of the sustained-release sustained-release preparations prepared in Example 2 and Comparative Examples 8 and 9 were carried out, and the release pattern of the active ingredient bebutastin be- enylate was measured from these preparations.
  • the elution and analysis conditions are the same as in Experimental Example 1.
  • D-mannitol and microcrystalline cellulose are similar to those used frequently as a diluent, but unlike water-soluble D-mannitol, microcrystalline cellulose does not dissolve in water and therefore slows the disintegration of the preparation and affects the release pattern of the drug. If the dissolution rate is slowed and the dissolution end timing is delayed, there is a possibility that the bioavailability can be adversely affected due to the nature of the drug whose absorption site is limited to the small intestine.
  • sustained-release preparation of the present invention was applied to the above-mentioned drug delivery and sustained-release technology without increasing the size, the usage was reduced from twice a day to one time per day, but the same bioavailability as that of the control drug, Thereby improving the convenience of taking a patient, and can be useful for the treatment of allergic rhinitis or pruritus.
  • the sustained-release preparation of the present invention has excellent optical and chemical stability as compared with the conventional preparation, Taro's preparation, so that the racemization to the (R) -configuration occurs and the pharmacological activity is lowered or the purity The problem can be prevented.
  • the present invention can be manufactured in a general and simple manner, thereby satisfying the work convenience of the manufacturer and expecting a high production yield and cost reduction in the industry.

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Abstract

본 발명은 베포타스틴, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 수용성 희석제; 서방성 담체; 및 메타규산알루민산 마그네슘을 포함하는 서방성 제제를 제공한다. 본 발명의 서방성 제제는 크기를 키우지 않고 위 체류 약물 전달 및 서방성 방출 기술을 적용하여 용법을 기존의 1일 2회에서 1일 1회로 감소시켰음에도 대조약인 타리온 정과 동등한 생체이용률을 확보함으로써 환자의 복용 편의도를 개선할 수 있고, 알레르기성 비염 또는 소양증의 치료에 유용하게 사용할 수 있다.

Description

베포타스틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 서방성 제제
관련 출원과의 상호 인용
본 출원은 2017년 12월 12일자 한국 특허 출원 제10-2017-0170341호에 기초한 우선권의 이익을 주장하며, 해당 한국 특허 출원의 문헌에 개시된 모든 내용은 본 명세서의 일부로서 포함된다.
본 발명은 베포타스틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 서방성 제제에 관한 것이다.
베포타스틴 (Bepotastine)은 하기 화학식 1의 구조식을 갖는 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-피리딘-2-일메톡시]피페리딘-1-일]부탄산 [(S)-4-[4-[(4-chlorophenyl)-pyridin-2-ylmethoxy]piperidin-1-yl]butanoic acid] 인 화합물이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2018015744-appb-img-000001
상기 베포타스틴은 항 알레르기 활성을 가지며, 아나필락시성 기도협착, 천식 또는 알러지성 비염 등의 치료약으로서 우수한 약제이다. (S)-이성질체의 베포타스틴은 (R)-이성질체와 비교해 현저하게 높은 약리 활성을 나타내는 것이 알려져 있다.
현재, 베포타스틴 (베실산염)은 속방성 제제로 개발되어 '타리온 (Talion)'이라는 상품명으로 일본 미쯔비시 타나베에 의해 시판되고 있다. 타리온은 투여 후 1 시간 후에 베포타스틴의 평균 혈중 농도가 최고 수준에 이른 후 신속하게 소실되는 경향을 나타내며, 그에 따라 일정 치료 수준의 유지를 위해 용법·용량이 1일 2회 투여로 설정되어 있다. 따라서, 방출 조절 기술을 적용하여 지속적인 약물 방출을 통해 일정한 혈중 농도를 유지함으로써 전신 약물 노출과 관련된 부작용을 감소시키고 베포타스틴의 항 히스타민 효과와 내약성 및 복약순응도를 향상시키기 위하여 서방정의 개발이 필요하다.
그러나, 베포타스틴의 경우 흡수 부위가 소장 상부로 한정된다는 사실이 알려져 있기에 [Effect of P-glycoprotein on intestinal absorption and brain penetration of antiallergic agent bepotastine besilate, Ohashi et al., Drug Metabolism and Disposition, 34(5), 793-799] 일반적인 서방정으로는 원하는 수준의 생체이용률을 확보하는 것이 불가능하다 (비특허문헌 1).
대한민국 공개특허공보 제2012-0083276호에는 수불용성 폴리머로 표면 도포되어 있고, 약학적 활성 성분, 방출 제어 기제와 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 서방부 및 약학적 활성 성분과 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 속방부를 포함하는 약제학적 조성물이 개시되어 있다. 그러나, 이러한 방법을 통해 제조된 약제학적 조성물은 베포타스틴이 소장의 상부 이하에서는 거의 흡수가 되어지지 않는다는 점에서 임상적인 유의성을 확보하기 어렵다 (특허문헌 1).
대한민국 공개특허공보 제2014-0016260호에는 베포타스틴을 포함하는 경구용 방출 조절 약제 조성물이 개시되어 있다. 그러나, 제 1 약물층 제조, 생체 접착층 제조, 서방 코팅, 제 2 약물층 제조, 속방 코팅 등 여러 단계의 복잡한 공정을 거쳐야 상기 제제를 완성시킬 수 있다는 문제점을 안고 있기 때문에, 실제 생산 현장에 적용하기가 어렵다. 더불어, 베포타스틴이 소장의 상부 이후에는 거의 흡수가 되어지지 않는다는 점에서 임상적인 유의성을 확보하기가 어렵고 그에 따라 동등한 생체이용률을 갖기 위해 대조약인 타리온정 대비 과량의 베포타스틴 베실산염을 사용한 사실을 확인할 수 있다 (특허문헌 2).
대한민국 공개특허공보 제2014-0052540호에는 베포타스틴의 약학적으로 허용 가능한 염, 수불용성 염기성 물질 및 서방성 담체를 포함하는 약제학적 제제가 개시되어 있다. 그러나, 이러한 방법을 통해 제조된 약제학적 조성물은 베포타스틴이 소장의 상부 이후에는 거의 흡수가 되어지지 않는다는 점에서 임상적인 유의성을 확보하기 어렵다 (특허문헌 3).
대한민국 등록특허공보 제1731078호에는 베포타스틴의 신속한 방출을 위한 비-팽윤성 매트릭스층과 베포타스틴의 제어 방출을 위한 팽윤성 매트릭스층을 포함하는 이중층 정제가 개시되어 있다. 그러나, 이러한 방법을 통해 제조된 약제학적 조성물은 베포타스틴이 소장의 상부 이후는 거의 흡수가 되어지지 않는다는 점에서 임상적인 유의성을 확보하기가 어렵고, 이중층 제조에 따라 공정이 복잡해져 실제 생산 현장에 적용하기가 어렵다. 또한, 정제의 크기가 커져 복약 순응도가 떨어지는 문제가 있다 (특허문헌 4).
그러므로, 베포타스틴의 처방시 1일 2회에서 1일 1회로 용법을 개선하여 복약 순응도와 내약성 및 항 히스타민 효과를 향상시키고 전신 약물 노출과 관련된 부작용을 감소시킬 수 있는 서방성 제제의 개발이 필요하다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) 대한민국 공개특허공보 제2012-0083276호
(특허문헌 2) 대한민국 공개특허공보 제2014-0016260호
(특허문헌 3) 대한민국 공개특허공보 제2014-0052540호
(특허문헌 4) 대한민국 등록특허공고 제1731078호
[비특허문헌]
(비특허문헌 1) Effect of P-glycoprotein on intestinal absorption and brain penetration of antiallergic agent bepotastine besilate, Ohashi et al., Drug Metabolism and Disposition, 34(5), 793-799
본 발명은 베포타스틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 1일 2회 투여하는 대조약과 동등한 생체이용률을 확보하면서 1일 1회 투여할 수 있는 동시에 광학적·화학적 안정성이 확보된 서방성 제제를 제공하는 것이다.
본 발명은 베포타스틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 베포타스틴으로서 20mg 으로 포함하며, 1일 1회 투여하여 알레르기 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 알레르기 질환 제제의 제조에 사용하기 위한, 상기 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 알레르기 질환의 치료를 위한, 상기 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 상기 약학적 조성물을 치료학적으로 유효햔 양으로 인간을 포함한 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 알레르기 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명에서는 위 체류 약물 전달 및 서방성 방출 기술을 적용하여 베포타스틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 서방성 제제를 개발하였으며, 상기 서방성 제제는 기존 1일 2회 용법에서 1일 1회로 감소시켰음에도 대조약인 타리온 정과 동등한 생체이용률을 확보할 수 있음을 확인하였다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
서방성 제제
본 발명은 베포타스틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 수용성 희석제; 서방성 담체; 및 메타규산알루민산 마그네슘을 포함하는 서방성 제제를 제공한다.
본 발명에 있어서, 용어 「약학적으로 허용되는」 이란, 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 것을 말하며, 용어 「염」이란, 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염을 의미한다. 따라서, 용어 「약학적으로 허용 가능한 염」은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 제조된 염을 의미하며, 이러한 제조방법은 당업자에 공지되어있다. 구체적으로, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 약리학적 또는 생리학적으로 허용되는 하기 무기산 또는 염기로부터 유도된 염을 포함하지만 이것으로 한정되지는 않는다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산, 살리실산 등을 포함할 수 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 베포타스틴의 염은 하기 베포타스틴 베실산염일 수 있다.
본 발명의 상기 서방성 제제는 크기를 키우지 않고 위 체류 약물 전달 및 서방성 방출 기술을 적용하여 용법을 기존의 1일 2회에서 1일 1회로 감소시켰음에도 대조약인 타리온 정과 동등한 생체이용률을 확보함으로써 환자의 복용 편의도를 개선할 수 있고, 알레르기성 비염 또는 소양증의 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
상기 베포타스틴 베실산염은 하기 화학식 2의 구조식을 갖는 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-피리딘-2-일메톡시]피페리딘-1-일]부탄산 벤젠술폰산염 [(S)-4-[4-[(4-chlorophenyl)-pyridin-2-ylmethoxy]piperidin-1-yl]butanoic acid Benzenesulfonate salt] 인 화합물이다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2018015744-appb-img-000002
본 발명에 있어서, 용어 「수용성 희석제」는, 실제 크기의 정제의 제조를 위해 부피를 부여하도록 하기 위한 약학 제제에 사용되는 화합물을 의미한다. 구체적으로, 수용성 희석제는 당알코올일 수 있다. 본 발명에 있어서, 용어 「당알코올」이란, 당류의 카보닐기가 환원된 화합물을 의미한다. 예를 들어, 에리쓰리톨, 아라비톨, 자일리톨, 리비톨, 소르비톨, 만니톨, 갈락티톨, 말티톨, 락티톨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 D-만니톨을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어, 「서방성 담체」란, 약리 활성성분이 제제 중에서 서서히 방출 또는 용출되도록 만들어 주는 물질을 의미하며, 구체적으로 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제제 중에서 서서히 방출 또는 용출되도록 하는 물질을 의미한다. 구체적으로, 서방성 담체는 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히프로멜로오스 프탈레이트, 코포비돈, 폴리비닐알코올, 알긴산, 키토산, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드, 알긴산나트륨, 히알루론산나트륨, 잔탄검 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 메타규산알루민산 마그네슘은 본 발명의 서방성 제제가 위액에서 즉시 부유할 수 있는 역할을 한다. 상기 메타규산알루민산 마그네슘은 본 발명의 서방성 제제 내에 10 내지 30 중량%의 범위로 포함되는 것이 바람직하다. 본 발명의 서방성 제제 내에 메타규산알루민산 마그네슘이 10 중량% 미만일 경우 위액에서의 부유능의 저하될 수 있으며, 30 중량%를 초과할 경우 정제의 결합력이 부족하게 될 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 본 발명의 서방성 제제에 각 성분은 다음과 같이 포함될 수 있다:
베포타스틴, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 5 내지 15 중량%;
수용성 희석제 25 내지 40 중량%;
서방성 담체 30 내지 45 중량%; 및
메타규산알루민산 마그네슘 10 내지 30 중량%.
본 발명에 있어서, 상기 서방성 제제는 고체 경구용 제제일 수 있다. 용어 「고체 경구용 제제」란, 일반적으로 경구 경로로의 투여를 목적으로 하는 정제를 의미하며, 예컨대 정제 또는 캡슐제일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니고, 바람직하게는 정제일 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「정제」는, 분말상의 의약품을 작은 원판 모양으로 압축하여 복용하기 쉽게 만든 것을 의미한다. 정제는 나정, 필름 코팅정, 당의정, 다층정, 유핵정, 내핵정, 구강붕해정, 추어블정, 발포정, 분산정, 용해정 등이 포함될 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「캡슐제」란, 의약품을 액상, 현탁상, 물상, 분말상, 과립상, 미니정제 또는 펠렛 등의 형태로 캡슐에 충전하거나 캡슐기제로 피포 성형하여 만든 것을 의미한다.
상기 서방성 제제가 정제인 경우, 정제의 밀도가 37 ℃ 에서 0.870 이상 0.994 g/cm 3 미만인 것이 바람직하다. 정제의 밀도가 물의 밀도 (약 0.994 g/cm 3)보다 낮아야 정제를 정제수에 투입하는 즉시 부유할 수 있으며, 상기 범위 내에서 우수한 부유능과 마손도를 동시에 달성할 수 있다.
또한, 상기 정제는 경도가 6 kP 이상인 것이 바람직하며, 6 kp 미만인 경우 정제의 마손이 나타날 수 있다.
본 발명의 서방성 제제의 제조에 있어서, 타정에 사용되는 과립을 제조하기 위한 공정은 직타법, 습식과립법, 유동층 조립법 등 일반적으로 약제학적 공정에서 사용할 수 있는 과립 제조법 중 하나를 선택할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 이 때, 타정압이 4.0 내지 5.5 kN 인 것이 바람직하며, 상기 범위 내에서 우수한 부유능과 마손도를 동시에 달성할 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「위 체류형」이란, 위장관에 제제가 체류하면서 약물의 방출을 지속적으로 유지하는 것을 의미한다. 본 발명에 따라 제조된 서방성 제제는 위 체류의 성질, 즉 위액에서 즉시 부유하고, 제제의 붕해가 종료되거나 베포타스틴, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 방출이 종료될 때까지 부유하는 특성을 나타낸다.
본 발명에 따른 서방성 제제는 pH 1.2 액에 부유한 상태에서 패들법으로 50 rpm의 회전 속도로 시험하였을 때 유효성분이 1 시간에 10 내지 40 중량%, 2 시간에 40 내지 70 중량%, 6 시간에 80 중량% 이상 방출되며, 1일 1회 용법으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 서방성 제제는 인간 피실험자에게 1일 1회 용법으로 투여하였을 때 종래의 타리온 정을 1일 2회 투여하였을 때와 실질적으로 생물학적으로 동등하며, 80 내지 125%의 상대적인 혈중 최고약물농도 (Cmax)와 혈중농도-시간곡선하면적 (Area Under the concentration-time Curve; AUC)를 나타낸다.
본 발명에 따른 서방성 제제는 인간 피실험자에게 20mg 의 용량으로 1일 1회 용법으로 투여하였을 때 약 50 내지 150 ng/mL 범위의 Cmax를 나타내며 약 400 내지 900 ng·h/mL 범위의 AUC를 나타낸다. 본 발명에 있어서, 용어 「약」은, 선행하는 값의 ±10%인 수치를 나타낸다.
알레르기 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물
본 발명은 베포타스틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 베포타스틴으로서 20mg 으로 포함하며, 1일 1회 투여하여 알레르기 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물은 베포타스틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 수용성 희석제; 서방성 담체; 및 메타규산알루민산 마그네슘을 포함하며 20mg 의 용량으로 1일 1회 투여가능한 서방성 약학 조성물일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여용일 수 있다. 본 발명에서 용어 「경구 투여」는, 활성물질이 소화되도록 제조된 물질, 즉 흡수를 위한 위장기관으로 투여되는 것을 의미한다. 상기 경구 투여용 제제의 비제한적인 예로는, 정제, 트로키제 (troches), 로젠지 (lozenge), 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분말, 과립, 에멀젼, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제 등을 들 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물을 경구 투여용으로 제제화하기 위하여, 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 또는 젤라틴 등과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트 등과 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 고구마 전분 등과 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴 푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌 글리콜 왁스 등과 같은 윤활유 등을 사용할 수 있으며, 감미제, 방향제, 시럽제 등도 사용할 수 있다. 나아가 캡슐제의 경우에는 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체 등을 추가로 사용할 수 있다.
본 발명에서 용어 「부형제」는, 치료제가 아닌, 어느 물질을 의미하며, 치료제의 전달을 위한 담체 또는 매체로 이용되거나 또는 약학 조성물에 추가되는 것을 의미한다. 이에 의해, 취급 및 저장 특성을 개선하거나 또는 조성물의 단위 투여량 형성을 허용 및 촉진시키게 된다.
상기 알레르기 질환은 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 소양증, 천식 또는 두드러기 중 어느 하나일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 「치료」란, 특정 질병, 장애 및/또는 질환의 발병을 부분적으로 또는 완전히 경감, 개선, 완화, 저해 또는 지연시키며, 중증도를 감소시키거나, 하나 이상의 증상 또는 특징의 발생을 감소시키는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 용어 「예방」은, 질병, 장애 또는 질환의 발병의 지연을 의미한다. 질병, 장애 또는 질환의 발병이 예정된 기간 동안 지연된 경우 예방은 완전한 것으로 간주될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에서 상기 베포타스틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수용성 희석제, 서방성 담체, 및 메타규산알루민산 마그네슘은 상기 서방성 제제에 기재된 내용과 동일하다.
알레르기 질환 제제의 제조에 사용하기 위한 약학적 조성물의 용도
본 발명은 알레르기 질환 제제의 제조에 사용하기 위한, 상기 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
제제의 제조를 위한 본 발명의 약학적 조성물은 허용되는 담체 등을 혼합할 수 있으며, 다른 작용제들을 추가로 더 포함할 수도 있다.
상기 알레르기 질환은 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 소양증, 천식 또는 두드러기 중 어느 하나일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
알레르기 질환의 치료를 위한 약학적 조성물의 용도
본 발명은 알레르기 질환의 치료를 위한, 상기 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
상기 알레르기 질환은 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 소양증, 천식 또는 두드러기 중 어느 하나일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
알레르기 질환을 예방 또는 치료하는 방법
본 발명은 상기 약학적 조성물을 치료학적으로 유효햔 양으로 인간을 포함한 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 알레르기 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
상기 방법은 베포타스틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 베포타스틴으로서 20mg 의 용량으로 1일 1회 용법으로 경구 투여 후 인간을 포함한 포유류 내 베포타스틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 Cmax는 50 내지 150 ng/mL이고, AUC는 400 내지 900 ng· h/mL일 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「치료학적으로 유효한 양」은, 알레르기 질환 치료에 유효한 양으로, 예컨대 치료하고자 하는 대상에게 투여되는 조성물의 양으로, 알레르기 질환의 발생 또는 재발을 예방하거나, 증상을 완화시키거나, 직접 또는 간접적인 병리학적 결과를 저해시키거나, 전이를 예방하거나, 진행 속도를 감소시키거나, 상태를 경감 또는 일시적 완화시키거나, 예후를 개선시키는 조성물의 양을 모두 포함할 수 있다. 즉, 상기 치료학적 유효한 양은 상기 약학적 조성물에 의해 알레르기 질환의 증세가 호전되거나 완치되는 모든 용량을 포괄하는 것으로 해석될 수 있다.
본 발명의 예방 또는 치료 방법은 약학적 조성물을 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 치료 방법은 약학적 조성물과 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 약학적 조성물과 함께 시너지 효과 또는 상가적 효과를 나타낼 수 있다.
인간을 포함하는 포유류는, 인간, 원숭이, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 레트, 마우스 등의 포유류를 포함한다.
상기 알레르기 질환은 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 소양증, 천식 또는 두드러기 중 어느 하나일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 서방성 제제, 약학적 조성물, 용도, 및 치료방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 서방성 제제는 크기를 키우지 않고 위 체류 약물 전달 및 서방성 방출 기술을 적용하여 용법을 기존의 1일 2회에서 1일 1회로 감소시켰음에도 대조약인 타리온 정과 동등한 생체이용률을 확보함으로써 환자의 복용 편의도를 개선할 수 있고, 알레르기성 비염 또는 소양증의 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
또한 본 발명의 서방성 제제는 종래의 대조약인 타리온 정 대비 우수한 광학적화학적 안정성을 확보함으로써 (R)-배열로의 라세미화가 일어나 약리 활성이 저하되거나 유연물질의 생성에 따른 순도가 감소하는 문제를 방지할 수 있다.
아울러, 본 발명은 일반적이고 간편한 방법으로 제조가 가능하여 제조자의 작업 편의도를 충족시키며 산업적으로 높은 생산 수율과 비용 감소를 기대할 수 있다.
도 1은 실시예 1에서 제조된 위 체류 서방정 및 비교예 1인 시판 제품 타리온 정, 비교예 2에서 제조된 서방정, 비교예 3에서 제조된 속방부와 서방부를 포함하는 이층정에서 베포타스틴 베실산염의 용출 시험 결과이다.
도 2는 실시예 1 내지 3에서 제조된 위 체류 서방정에서 베포타스틴 베실산염의 용출시험 결과이다.
도 3은 비교예 2에서 제조된 서방정을 시험약으로, 비교예 1인 타리온 정을 대조약으로 하여 비글견에서의 베포타스틴 베실산염의 약물동력학 시험 결과이다.
도 4는 비교예 3에서 제조된 속방부와 서방부를 포함하는 이층정을 시험약으로, 비교예 1인 타리온 정을 대조약으로 하여 비글견에서의 베포타스틴 베실산염의 약물동력학 시험 결과이다.
도 5는 실시예 1에서 제조된 위 체류 서방정을 시험약으로, 비교예 1인 타리온 정을 대조약으로 하여 비글견에서의 베포타스틴 베실산염의 약물동력학 시험 결과이다.
도 6은 실시예 3에서 제조된 위 체류 서방정을 시험약으로, 비교예 1인 타리온 정을 대조약으로 하여 건강한 성인에서의 베포타스틴 베실산염의 약물동력학 시험 결과이다.
도 7은 실시예 2, 4 및 5, 비교예 4 및 5에서 제조된 위 체류 서방정의 부유능을 평가한 시험 결과이다.
도 8은 실시예 6 내지 9, 비교예 6 및 7에서 제조된 위 체류 서방정의 물성 평가 결과이다.
도 9는 실시예 2, 10 및 11에서 제조된 위 체류 서방정에서 베포타스틴 베실산염의 용출시험 결과이다.
도 10은 실시예 2, 비교예 8 및 9에서 제조된 위 체류 서방정에서 베포타스틴 베실산염의 용출시험 결과이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 그러나 본 발명의 범위는 이러한 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예들은 당 업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공하는 것이다.
실시예 1. 본 발명에 따른 위 체류 서방정의 제조
하기 표 1에 기재된 조성으로 베포타스틴 베실산염과 히드록시프로필셀룰로오스, D-만니톨, 히프로멜로오스, 메타규산알루민산 마그네슘을 잘 혼합한 다음 40호 체로 사과한 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 혼합하였다. 이 혼합물을 하기 표 1에 따라 타정하여 단위 정제당 200 mg인 흰색의 원형 정제를 제조하였다.
[표 1]
Figure PCTKR2018015744-appb-img-000003
실시예 2. 본 발명에 따른 위 체류 서방정의 제조
하기 표 2에 기재된 조성으로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제 한 정당 190 mg에 해당하는 정제수에 녹여 결합액을 제조하였고, 베포타스틴 베실산염과 D-만니톨, 히프로멜로오스를 잘 혼합하였다. 혼합물을 유동층 과립기에 넣고 결합액을 분사하여 과립을 제조하고, 제조된 과립은 30호 체로 사과하고 메타규산알루민산 마그네슘을 넣어 혼합하였다. 40호 체로 사과한 마그네슘 스테아레이트로 과립물을 활택 후 하기 표 2에 따라 타정하여 단위 정제당 200 mg인 흰색의 원형 정제를 제조하였다.
[표 2]
Figure PCTKR2018015744-appb-img-000004
실시예 3. 본 발명에 따른 위 체류 서방정의 제조
하기 표 3에 기재된 조성으로 오파드라이 화이트를 한 정 당 72 mg에 해당하는 정제수에 분산시켜 코팅액을 제조하였다. 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 제조한 정제를 팬 코팅기에 충전하고 코팅액을 분사하여 필름 코팅정을 제조하였고, 코팅액의 분사 종료 이후에 코팅기의 잔열을 이용하여 카르바우바납 왁스로 시광을 진행하였다.
[표 3]
Figure PCTKR2018015744-appb-img-000005
비교예 1. 타리온 정
현재 시판되고 있는 베포타스틴 베실산염 제제인 타리온 정 10 mg을 비교예 1로 사용하였다
비교예 2. 베포타스틴 베실산염을 함유하는 서방정의 제조
하기 표 4에 기재된 조성으로 베포타스틴 베실산염과 히드록시프로필셀룰로오스, D-만니톨, 미결정셀룰로오스, 히프로멜로오스를 잘 혼합한 다음 40호 체로 사과한 마그네슘 스테아레이트로 활택하였다. 이 혼합물을 타정하여 단위 정제당 200 mg인 흰색의 원형 정제를 제조하였다.
[표 4]
Figure PCTKR2018015744-appb-img-000006
비교예 3. 베포타스틴 베실산염을 함유하는 속방부 및 서방부로 이뤄진 이층정의 제조
하기 표 5에 기재된 조성으로 베포타스틴 베실산염과 히드록시프로필셀룰로오스, D-만니톨, 적색 산화철, 크로스포비돈을 잘 혼합한 다음 40호 체로 사과한 마그네슘 스테아레이트로 활택하여 속방부로 하고, 베포타스틴 베실산염과 히드록시프로필셀룰로오스, D-만니톨, 히프로멜로오스를 잘 혼합한 다음 40호 체로 사과한 마그네슘 스테아레이트로 활택하여 서방부로 하였다. 두 혼합물을 이층정 타정기로 타정하여 단위 정제당 260 mg인 흰색과 빨강색 두 층으로 이루어진 원형 이층 정제를 제조하였다.
[표 5]
Figure PCTKR2018015744-appb-img-000007
실시예 4 및 5, 비교예 4 및 5. 위 체류 서방정의 제조
하기 표 6에 기재된 조성으로 실시에 2의 방법으로 단위 정제당 200 mg인 흰색의 원형 정제를 제조하였다.
[표 6]
Figure PCTKR2018015744-appb-img-000008
실시예 6 내지 9, 비교예 6 및 7. 위 체류 서방정의 제조
하기 표 7에 기재된 조성으로 실시에 2의 방법으로 단위 정제당 200 mg인 흰색의 원형 정제를 제조하였다.
[표 7]
Figure PCTKR2018015744-appb-img-000009
실시예 10 및 11. 본 발명에 따른 위 체류 서방정의 제조
하기 표 8에 기재된 조성으로 정제 한 정당 20 mg에 해당하는 히프로멜로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조하였고, 베포타스틴 베실산염과 D-만니톨, 히프로멜로오스 잔량을 잘 혼합하였다. 혼합물을 유동층 과립기에 넣고 결합액을 분사하여 과립을 제조하고, 제조된 과립은 30호 체로 사과하고 메타규산 알루민산 마그네슘을 넣어 혼합하였다. 40호 체로 사과한 마그네슘 스테아레이트로 과립물을 활택 후 하기 표 8에 따라 타정하여 단위 정제당 200 mg인 흰색의 원형 정제를 제조하였다.
[표 8]
Figure PCTKR2018015744-appb-img-000010
비교예 8 및 9. 위 체류 서방정의 제조
하기 표 9에 기재된 조성으로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제 한 정당 190 mg에 해당하는 정제수에 녹여 결합액을 제조하였고, 베포타스틴 베실산염과 D-만니톨, 미결정셀룰로오스, 히프로멜로오스를 잘 혼합하였다. 혼합물을 유동층 과립기에 넣고 결합액을 분사하여 과립을 제조하고, 제조된 과립은 30호 체로 사과하고 메타규산알루민산 마그네슘을 넣어 혼합하였다. 40호 체로 사과한 마그네슘 스테아레이트로 과립물을 활택 후 하기 표 9에 따라 타정하여 단위 정제당 200 mg인 흰색의 원형 정제를 제조하였다.
[표 9]
Figure PCTKR2018015744-appb-img-000011
실험예 1. in vitro 용출시험
실시예 1 내지 3에서 제조된 위 체류 서방정과 비교예 1의 타리온 정, 비교예 2 에서 제조된 서방정, 비교예 3에서 제조된 속방부와 서방부를 포함하는 이층정의 용출시험을 실시하여, 이들 제제로부터의 활성 성분인 베포타스틴 베실산염의 방출 패턴을 측정하였다.
용출 및 분석 조건은 다음과 같다.
<용출 조건>
- 시험법: 대한민국약전 제 2 법 (패들법)
- 시험액: 대한민국약전 용출시험 제 1 액 (pH 1.2)
- 시험액량: 900 mL
- 시험온도: 37±0.5 ℃
- 회전속도: 50 rpm
<분석 조건>
- 검출기: 자외부 흡광 광도계 (측정파장 260 nm)
- 컬럼: CapcellPAK C18 MG 5 μm, 4.6 mm id x 150 mm L
- 컬럼온도: 40 ℃
- 이동상: pH 3.0의 인산염 완충액 (인산이수소칼륨을 0.05 M이 되도록 정제수에 녹인 후 인산으로 pH 3.0 조정) : 아세토니트릴 = 7:3 혼합액에 소듐펜탄설폰산을 0.1%이 되도록 녹인다.
- 유속: 1.0 mL/min
- 주입량: 20μL
그 결과는 도 1 및 2에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 비교예 1인 타리온 정은 1 시간 이내에 방출이 완료되는 것에 비해, 실시예 1과 비교예 2는 6 시간에 걸쳐 서방출이 이루어지는 것을 확인하였다. 또한, 속방부와 서방부를 포함하는 비교예 3은 초반에 속방부의 방출이 완료되고 그 이후에 6 시간에 걸쳐 서방출이 이루어지는 것을 확인하였다.
또한, 도 2에 나타난 바와 같이, 실시예 1 내지 3에서 제조된 위 체류 서방정은 공정의 차이와 코팅 유무에 관계없이 모두 동등한 양상의 서방출이 이루어지는 것을 확인하였다.
실험예 2. 비글견에서의 in vivo 약물동력학 시험
비교예 1인 타리온 정을 대조약으로 하고, 비교예 2에서 제조된 서방정, 비교예 3에서 제조된 서방부와 속방부를 포함하는 이층정, 실시예 1에서 제조된 위 체류 서방정을 시험약으로 하여 12 마리의 수컷 비글견 (약 10 kg)에서 교차로 약물동력학 시험을 수행하였다.
대조약의 경우 12 시간 간격으로 1정을 2회 경구 투여하고 첫 번째 투여 전, 투여 후 0.33, 0.67, 1, 1.5, 2, 4, 6, 9, 12 시간, 두 번째 투여 후 0.33, 0.67, 1, 1.5, 2, 4, 8, 12 시간에 채혈하였다. 시험약의 경우 1정을 경구 투여하고 투여 전 및 투여 후 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 15, 24 시간에 채혈하였다.
요측 피정맥에서 3 mL씩 채혈한 혈액을 원심 분리하여 혈장을 분리하고 분석시까지 냉동고에 보관하였다. 혈장 중 베포타스틴의 분석을 위해 LC-MS/MS를 사용하였으며, 내부표준물질로는 Olmesartan RNH-6270을 사용하였다.
분석 및 MS 조건은 다음과 같다.
<분석 조건>
- 기기: Agilent 1200/6430 Triple Quad
- 컬럼: Unison UK C18 (3μm, 2 mm ID X 50 mm L)
- 컬럼온도: 35 ℃
- 이동상: Ammonium formate 5 Mm in distilled water (adjust to pH 3.5 using formic acid) : Acetonitrile = 64 : 36
- 유속: 0.4 mL/min
- 주입량: 2 μL
- 샘플온도: 4 ℃
<MS 조건>
- 이온화: Positive ion electrospray (ESI+)
- 정량: Multiple Reaction Monitoring, Bepotastine 389.2
202.1, Olmesartan 447.2→207.2
그 결과는 하기 표 10 내지 12, 도 3 내지 5에 나타내었다.
[표 10]
Figure PCTKR2018015744-appb-img-000012
[표 11]
Figure PCTKR2018015744-appb-img-000013
[표 12]
Figure PCTKR2018015744-appb-img-000014
표 10 및 도 3에 나타난 바와 같이, 비교예 2에서 제조된 서방정은 베포타스틴 베실산염의 방출 및 흡수가 전부 이루어지지 않아 생체이용률이 떨어지는 것을 확인하였다.
또한, 표 11 및 도 4에 나타난 바와 같이, 비교예 3에서 제조된 속방부와 서방부를 포함하는 이층정의 경우에도, 속방부를 추가함에 따라 초기에는 빠르게 베포타스틴의 혈중 농도가 상승하지만 결국 약물의 방출 및 흡수가 전부 이루어지지 않아 생체이용률이 떨어지는 것을 확인하였다. 이를 통해 베포타스틴 베실산염이 소장 상부 이후에는 거의 흡수가 이루어지지 않기 때문에 일반적인 서방정을 이용해서는 베포타스틴 베실산염의 1일 1회 투여가 어렵다는 것을 알 수 있다.
반면에, 표 12 및 도 5에 나타난 바와 같이, 실시예 1에서 제조된 위 체류 서방정은 오랜 시간 동안 1일 2회 투여한 비교예 1과 동등한 생체이용률을 나타냈음을 확인하였다. 이를 통해 위 체류 서방정이 정상적으로 위 내에서 체류하면서 베포타스틴 베실산염을 서방출하였음을 알 수 있다.
실험예 3. 사람에서의 약물동력학 시험
비교예 1인 타리온 정을 대조약으로 하고 실시예 3에서 제조된 위 체류 서방정을 시험약으로 하여 건강한 성인 남성 대상자 28 명을 대상으로 약물동력학 시험을 교차 수행하였다.
대조약의 경우 12 시간 간격으로 1정을 2회 경구 투여하고 첫 번째 투여 전, 투여 후 0.33, 0.67, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 8, 12 시간, 두 번째 투여 후 0.33, 0.67, 1, 1.5, 2, 3, 6, 12 시간에 채혈하였다. 시험약의 경우 1정을 경구 투여하고 투여 전 및 투여 후 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8, 12, 24 시간에 채혈하였다.
채혈한 혈액은 원심 분리하여 혈장을 분리하고 분석시까지 냉동고에 보관하였다. 혈장 중 베포타스틴의 분석을 위해 LC-MS/MS를 사용하였으며, 내부표준물질로는 Bepotastine-d6 Besilate를 사용하였다.
분석 및 MS 조건은 다음과 같다.
<분석 조건>
- 기기: Acquity UPLC system
- 컬럼: Acquity UPLC BEH C18 (1.7 μm, 2.1 mm ID X 50 mm L)
- 컬럼온도: 30 ℃
- 이동상: 0.1% formic acid in distilled water : 0.1% formic acid in acetonitrile = 75 : 25
- 유속: 0.3 mL/min
- 주입량: 5 μL
- 샘플온도: 15 ℃
<MS 조건>
- 이온화: Positive ion electrospray (ESI+)
- 정량: Multiple Reaction Monitoring, Bepotastine 389.39→202.15, Bepotastine-d6 395.39→202.15
그 결과는 하기 표 13, 도 6에 나타내었다.
[표 13]
Figure PCTKR2018015744-appb-img-000015
표 13 및 도 6에 나타난 바와 같이, 실시예 3에서 제조된 위 체류 서방정은 1일 2회 투여한 비교예 1과 동등한 생체이용률을 나타냈음을 확인하였다. 이를 통해 위 체류 서방정이 사람에서도 정상적으로 위 내에서 오랜 시간 체류하면서 베포타스틴 베실산염을 서방출하였음을 알 수 있다.
실험예 4. 안정성 시험
실시예 3에서 제조된 위 체류 서방정의 안정성 평가를 진행하였다. 안정성 시험은 장기 조건 (HDPE 병포장, 25 ℃, 60 % RH) 및 가속 조건 (HDPE 병포장, 40 ℃, 75 % RH)에서 6개월, 가혹 조건 (비포장, 40 ℃, 75 % RH)에서 2주 보관 후 함량, 유연물질 (에틸에스테르체 및 미지 유연물질)과 광학이성질체 R-배열의 양을 평가하였다. 각 시험과 분석 조건은 다음과 같다.
<함량 시험 조건>
서방성 정제 20정 이상을 취해 분말로 한 후 1정 해당량을 정밀히 달아 희석액 (정제수:메탄올=1:1) 200 mL에 용해시킨 후 여과하여 검액으로 한다.
<함량 분석 조건>
- 검출기: 자외부 흡광 광도계 (측정파장 260 nm)
- 컬럼: CapcellPAK C18 MG 5 μm, 4.6 mm id x 150 mm L
- 컬럼온도: 40 ℃
- 이동상: 0.1% Sodium pentanesulfonate in pH 3.0 Phosphate buffer (Potassium dihydrogen phosphate 0.05 M in distilled water, adjust to pH 3.0 using Phosphoric acid) : Acetonitrile = 7 : 3
- 유속: 1.0 mL/min
- 주입량: 10 μL
<유연물질 시험 조건>
서방성 정제 20정 이상을 취해 분말로 한 후 1정 해당량을 정밀히 달아 이동상 50 mL에 용해시킨 후 여과하여 검액으로 한다.
<유연물질 분석 조건>
- 검출기: 자외부 흡광 광도계 (측정파장 220 nm)
- 컬럼: CapcellPAK C18 MG 5 μm, 4.6 mm id x 150 mm L
- 컬럼온도: 40 ℃
- 이동상: 0.1% Sodium pentanesulfonate in pH 3.0 Phosphate buffer (Potassium dihydrogen phosphate 0.05 M in distilled water, adjust to pH 3.0 using Phosphoric acid) : Acetonitrile = 7 : 3
- 유속: 1.0 mL/min
- 주입량: 20 μL
<광학이성질체 시험 조건>
서방성 정제 20정 이상을 취해 분말로 한 후 1정 해당량을 정밀히 달아 이동상 100 mL에 용해시킨 후 여과하여 검액으로 한다.
<광학이성질체 분석 조건>
- 검출기: 자외부 흡광 광도계 (측정파장 225 nm)
- 컬럼: Ultron ES-OVM 5 μm, 4.6 mm id x 150 mm L
- 컬럼온도: 40 ℃
- 이동상: 인산이수소칼륨 2.7 g을 물 1 L에 녹이고, 0.2 M 수산화나트륨 시액을 이용하여 pH 5.5로 조정한다. 이 액 500 mL에 아세토니트릴 75 mL를 가한다.
- 유속: 0.5 mL/min
- 주입량: 10 μL
그 결과는 하기 표 14 내지 16에 나타내었다.
[표 14]
Figure PCTKR2018015744-appb-img-000016
[표 15]
Figure PCTKR2018015744-appb-img-000017
[표 16]
Figure PCTKR2018015744-appb-img-000018
표 14 내지 16에서 나타난 바와 같이, 실시예 3에서 제조된 위 체류 서방정은 우수한 광학적 화학적 안정성을 나타낸다는 것을 확인하였고, 이를 통해 본 발명의 서방성 제제가 우수한 안정성을 가짐을 확인하였다.
실험예 5. 정제 부유능 평가
실시예 2, 4 및 5, 비교예 4 및 5에서 제조된 위 체류 서방정의 부유능을 실온에서 평가하였다. 바이알에 정제수 15 mL를 채우고 정제를 투입한 후 개시시, 2, 4, 8, 12, 24 시간 경과 후에 정제의 형태 및 부유 유지 여부를 육안으로 관측하였다. 관측 전, 후에는 정제가 유리면에 달라붙는 것을 방지하기 위하여 바이알을 진탕하였다.
표 17 및 도 7에 나타난 바와 같이, 실시예 2, 4 및 5의 경우에는 시험 종료시까지 정제의 형태와 부유를 정상적으로 유지하나, 비교예 4의 경우에는 시험 개시 2 시간 후에 부유력을 잃기 시작하여 8 시간 후에는 가라앉고 24 시간 경과 후에 다시 부유하는 등 부유력을 제대로 유지하지 못하며, 비교예 5의 경우에는 부유력을 잃지는 않으나 8 시간 경과 후에는 정제의 형태를 유지하지 못하고 반으로 쪼개지는 것을 확인하였다.
비교예 4의 경우와 같이 부유력을 제대로 유지하지 못하면 일반적으로 2 시간 간격으로 이뤄지는 migrating myoelectric complex (MMC) cycle에 의해 정제가 위에서 배출되고 소장으로 이행되어 흡수 부위가 소장 상부로 한정되는 약물의 특성상 생체이용률 확보에 악영향을 미칠 가능성이 있다.
반대로, 비교예 5의 경우와 같이 정제의 형태를 유지하지 못해 붕해가 일어나는 경우 약물의 방출이 빨라지고 혈중농도의 지속시간이 짧아지면서 부작용이 발생 가능성이 높아진다.
[표 17]
Figure PCTKR2018015744-appb-img-000019
실험예 6. 정제 물성 평가
실시예 6 내지 9, 비교예 6 및 7에서 제조된 위 체류 서방정의 물성을 확인하고자 정제의 경도, 마손도, 밀도, 즉시 부유 여부를 측정하였다.
<정제의 경도 측정 방법>
경도 시험기(제조사: ERWEKA, 기기명: TBH-310-MD)를 이용하여 정제의 경도를 측정하였다.
<정제의 밀도 측정 방법>
피크노미터 (Micromeritics, Accupyc)를 이용하여 정제의 밀도를 측정하였다.
<정제의 마손도 측정 방법>
마손도 시험기(제조사: Labfine, 기기명: FRIABILATOR FAT-20)를 이용하여 정제의 마손도를 평가 하였다. 구체적으로, 회전드럼통에 20개의 정제를 넣은 후 상기 드럼통을 25 rpm으로 4분 동안 회전시켜 회전시키기 전 정제의 질량과 상기 회전드럼통에서 회전시킨 후 정제의 질량을 대비하여 질량의 감소된 정도를 백분율로 나타내어 마손도를 평가하였다.
<정제의 부유 평가 방법>
나정을 37 ℃의 정제수 900 mL가 담긴 비이커에 넣고 정제가 시험액의 표면에 부유하는데 걸리는 시간을 측정하였다.
[표 18]
Figure PCTKR2018015744-appb-img-000020
표 18 및 도 8에 나타난 바와 같이, 타정압에 비례하여 경도와 밀도가 증가하는 경향을 확인하였다. 비교예 6의 경우에는 정제의 마손이 나타났으나, 실시예 6 내지 9, 비교예 7의 경우에는 정제의 마손이 발생하지 않았다. 비교예 6, 실시예 6 내지 9의 경우 정제수에 정제 투입시 정제가 즉시 부유하였으나, 비교예 7의 경우 정제가 가라앉음을 확인하였다.
따라서, 정제의 밀도가 37 ℃에서의 물의 밀도 (약 0.994 g/cm 3)보다 낮아야 정제를 정제수에 투입하는 즉시 부유함을 알 수 있으며, 타정시 적정 범위의 타정압을 유지하여 위 체류정의 품질을 관리하여야 함을 알 수 있다.
실험예 7. in vitro 용출시험
실시예 2, 10 및 11에서 제조된 위 체류 서방정의 용출시험을 실시하여, 이들 제제로부터 활성 성분인 베포타스틴 베실산염의 방출 패턴을 측정하였다. 용출 및 분석 조건은 실험예 1과 같다.
도 9에 나타난 바와 같이, 실시예 10의 경우 실시예 2 대비 빠른 용출 속도를 나타내나 실시예 11의 경우 실시예 2와 유사한 용출 속도로 0차 방출 패턴을 타나내는 것을 확인하였다.
실험예 8. in vitro 용출시험
실시예 2, 비교예 8 및 9에서 제조된 위 체류 서방정의 용출시험을 실시하여, 이들 제제로부터 활성 성분인 베포타스틴 베실산염의 방출 패턴을 측정하였다. 용출 및 분석 조건은 실험예 1과 같다.
도 10에 나타난 바와 같이, 비교예 8 내지 9의 경우 초기에는 실시예 2와 유사한 용출 속도를 나타내나 후기에는 용출 속도가 감소하는 경향을 나타내는 것을 확인하였다.
D-만니톨과 미결정셀룰로오스 모두 희석제로 빈번하게 사용되는 것은 유사하지만, 수용성인 D-만니톨과 달리 미결정셀룰로오스의 경우 물에 녹지 않으므로 제제의 붕해를 늦춰 약물의 방출 패턴에 영향을 주는 것으로 판단되며, 후기 용출 속도가 느려져 용출 종료 시점이 지연될 경우 흡수 부위가 소장 상부로 한정되는 약물의 특성상 생체이용률 확보에 악영향을 미칠 가능성이 있다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
본 발명의 서방성 제제는 크기를 키우지 않고 위 체류 약물 전달 및 서방성 방출 기술을 적용하여 용법을 기존의 1일 2회에서 1일 1회로 감소시켰음에도 대조약인 타리온 정과 동등한 생체이용률을 확보함으로써 환자의 복용 편의도를 개선할 수 있고, 알레르기성 비염 또는 소양증의 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
또한 본 발명의 서방성 제제는 종래의 대조약인 타리온 정 대비 우수한 광학적화학적 안정성을 확보함으로써 (R)-배열로의 라세미화가 일어나 약리 활성이 저하되거나 유연물질의 생성에 따른 순도가 감소하는 문제를 방지할 수 있다.
아울러, 본 발명은 일반적이고 간편한 방법으로 제조가 가능하여 제조자의 작업 편의도를 충족시키며 산업적으로 높은 생산 수율과 비용 감소를 기대할 수 있다.

Claims (23)

  1. 베포타스틴, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;
    수용성 희석제;
    서방성 담체; 및
    메타규산알루민산 마그네슘;
    을 포함하는 서방성 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 베포타스틴, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 베포타스틴 베실산염인 서방성 제제.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 수용성 희석제는 당알코올인 서방성 제제.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 당알코올은 에리쓰리톨, 아라비톨, 자일리톨, 리비톨, 소르비톨, 만니톨, 갈락티톨, 말티톨, 락티톨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 서방성 제제.
  5. 제 3 항에 있어서, 상기 당알코올은 D-만니톨인 서방성 제제.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 서방성 담체는 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히프로멜로오스 프탈레이트, 코포비돈, 폴리비닐알코올, 알긴산, 키토산, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드, 알긴산나트륨, 히알루론산나트륨, 잔탄검 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 서방성 제제.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 서방성 담체는 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 서방성 제제.
  8. 제 1 항에 있어서, 메타규산알루민산 마그네슘 10 내지 30 중량%를 포함하는 서방성 제제.
  9. 제 8 항에 있어서,
    베포타스틴, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 5 내지 15 중량%;
    수용성 희석제 25 내지 40 중량%;
    서방성 담체 30 내지 45 중량%; 및
    메타규산알루민산 마그네슘 10 내지 30 중량%;
    를 포함하는 서방성 제제.
  10. 제 1 항에 있어서, 고체 경구용 제제인 서방성 제제.
  11. 제 10 항에 있어서, 정제인 서방성 제제.
  12. 제 10 항에 있어서, 정제의 밀도가 37 ℃ 에서 0.870 이상 0.994 g/cm 3 미만인 서방성 제제.
  13. 제 10 항에 있어서, 정제의 경도가 6 kP 이상인 서방성 제제.
  14. 제 1 항에 있어서, 위 체류형인 서방성 제제.
  15. 제 14 항에 있어서, 위액에서 즉시 부유하고, 제제의 붕해가 종료되거나 베포타스틴, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 방출이 종료될 때까지 부유하는 것인 서방성 제제.
  16. 제 1 항에 있어서, pH 1.2 용출액 조건에서 베포타스틴, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 1 시간에 10 내지 40 중량%, 2 시간에 40 내지 70 중량%, 6 시간에 80 중량% 이상 방출되는 것인 서방정 제제.
  17. 제 1 항에 있어서, 1일 1회 투여되는 것인 서방성 제제.
  18. 제 17 항에 있어서, 1일 2회 투여되는 속방성 제제와 비교하여 80 내지 125%의 상대적인 Cmax와 AUC를 나타내는 서방성 제제.
  19. 제 17 항에 있어서, 20mg 의 용량으로 1일 1회 용법으로 투여되어 50 내지 150 ng/mL의 Cmax를 나타내고 400 내지 900 ng·h/mL의 AUC를 나타내는 서방성 제제.
  20. 베포타스틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 베포타스틴으로서 20mg 으로 포함하며, 1일 1회 투여하여 알레르기 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물.
  21. 알레르기 질환 제제의 제조에 사용하기 위한, 제 20 항에 따른 약학적 조성물의 용도.
  22. 알레르기 질환의 치료를 위한, 제 20 항에 따른 약학적 조성물의 용도.
  23. 제 20 항에 따른 약학적 조성물을 치료학적으로 유효햔 양으로 인간을 포함한 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 알레르기 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
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