WO2020204609A1 - 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고 이중방출 프로파일을 갖는 약학적 조성물 - Google Patents

에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고 이중방출 프로파일을 갖는 약학적 조성물 Download PDF

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권택관
임호택
김용일
정진아
손한길
홍성희
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    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof and having a double release profile. More specifically, the present invention relates to a pharmaceutical composition used for the prevention or inhibition of nocturnal acid secretion comprising esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof and having a double release profile.
  • proton pump inhibitor For the prevention and treatment of gastroesophageal reflux diseases such as reflux esophagitis, gastritis, duodenitis, gastric ulcer, duodenal ulcer and peptic ulcer, etc., proton pump inhibitor (PPI) is used as an initial treatment It is recommended to use, and the proton pump inhibitors currently registered in Korea are esomeprazole, omeprazole, pantoprazole, and lansoprazole, and 75-92% even when the initial treatment is successful. Patients are experiencing relapse. In particular, 80% of gastroesophageal reflux disease (GERD) patients experience nighttime symptoms (heartburn, heartburn), and it is reported that this causes sleep disorders and inhibition of daytime activities (non-patented Document 1).
  • GSD gastroesophageal reflux disease
  • Non-Patent Document 2 Non-Patent Document 2
  • NAB nocturnal acid breakthrough
  • esomeprazole a proton pump inhibitor component
  • a diet-affected drug making it inconvenient to take it. have.
  • the present inventors prepared an esomeprazole formulation having a double-release pattern of immediate-release and sustained-release, and confirmed the therapeutic effect of night acid secretion that the formulation could not be treated with conventional proton pump inhibitors, and dietary effects.
  • the present invention was completed by developing a formulation capable of reducing.
  • Non-Patent Document 1 Nighttime Heartburn Is an Under-Appreciated Clinical Problem That Impacts Sleep and Daytime Function: The Results of a Gallup Survey Conducted on Behalf of the American Gastroenterological Association, Reza Shaker et al., THE AMERICAN JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY, Vol . 98, No. 7, 1487 ⁇ 1494
  • Non-Patent Document 2 Mechanism of Action and Usage of Proton Pump Inhibitors, Journal of the Korean Gastroenterology Society, 2006, 48, 4 ⁇ 8
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof and having a double release profile.
  • One aspect of the present invention includes an immediate-release enteric-coated tablet containing esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and a sustained-release enteric-coated tablet containing esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, ,
  • the highest blood concentration (C max 0-3h ) of the active ingredient within 0 to 3 hours of administration is 40% to 80% of the highest blood concentration (C max 0-24h ) within 0 to 24 hours of administration
  • T max The time to reach the maximum blood concentration within 0 to 24 hours of administration
  • AUC 3-24h is at least 5 times that of AUC 0-3h , to provide a pharmaceutical composition having a release characteristic.
  • AUC 0-24h of the composition may be from 70 to 130% AUC 0-24h preparation of esomeprazole single release formulations of the same capacity.
  • the AUC 4-24h of the composition may be 120 to 170% compared to the AUC 4-24h of the single-release formulation of esomeprazole of the same dose.
  • the composition may have a maximum blood concentration (C max 0-24h ) within 0 to 24 hours of administration, 3 to 7 hours after administration.
  • composition (ii) the time (T max ) to reach the maximum blood concentration within 0 to 24 hours of administration may be 3 hours after administration.
  • the composition may be a capsule filled by mixing an immediate-release enteric-coated tablet and a sustained-release enteric-coated tablet.
  • the composition may be an immediate-release enteric-coated tablet and a sustained-release enteric-coated tablet may be Multi-Unit Spheroidal Tablets (Must).
  • the composition may include an immediate-release enteric-coated tablet and a sustained-release enteric-coated tablet in a ratio of 1:1.
  • the pharmaceutical composition includes a core containing an active ingredient, respectively, in the immediate-release enteric-coated tablet and the sustained-release enteric-coated tablet, and the core is a diluent, a binder, a disintegrant, a lubricant, and a surfactant.
  • Antioxidants may further include one or more excipients selected from preservatives and stabilizers.
  • the immediate-release enteric-coated tablet and the sustained-release enteric-coated tablet include an endothelial coating layer formed on each core, and the endothelial coating layer is hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), polyvinylpyrrolidone (PVP), and low-substituted hydroxypropyl Cellulose (HPC-L), starch, gelatin, ethyl cellulose, and may include at least one coating base selected from the group consisting of any combination thereof.
  • HPMC hydroxypropyl methylcellulose
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • HP-L low-substituted hydroxypropyl Cellulose
  • the immediate-release enteric-coated tablet may include an immediate-release enteric coating layer formed on the endothelial coating layer
  • the sustained-release enteric-coated tablet may include a sustained-release enteric coating layer formed on the endothelial coating layer.
  • composition may contain esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of 10 to 50 mg per unit dosage form as an active ingredient.
  • composition may be administered once a day.
  • composition may be for the prevention or treatment of nocturnal acid secretion.
  • the release characteristics of the composition may be those that appear on an empty stomach or before meals when the composition is administered.
  • the dual-release profile pharmaceutical composition containing esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention can secure the bioavailability equivalent to that of the existing esomeprazole immediate release/enteric formulation, and even if taken once a day, a double release pattern As the drug can be maintained for a long time to prevent the occurrence of night acid secretion, it can be usefully used as a therapeutic agent for night acid secretion.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be taken regardless of meals by reducing the deviation of drug absorption due to food intake (eg, fasting or high-fat diet), thereby improving the convenience of taking medicine.
  • Example 1 is a graph showing the dissolution rate (%) of esomeprazole according to the dissolution time (minutes) in the formulations of Examples 1 to 3 and Comparative Example 1.
  • Example 2 is a graph showing the dissolution rate (%) of esomeprazole according to the dissolution time (minutes) in the formulations of Example 4 and Comparative Example 2.
  • Example 3 is a graph showing the average blood concentration-time pattern of esomeprazole at each point of blood collection after a single administration of Example 1 and Comparative Example 1, respectively.
  • Example 4 is a graph showing the average blood concentration-time pattern of esomeprazole at each point of blood collection after a single administration of Example 4 and Comparative Example 2, respectively.
  • Example 5 shows the average blood concentration-time pattern of esomeprazole at each time of blood collection after a single administration of Example 1 according to dietary conditions (high fat diet or fasting state).
  • FIG. 6 shows a graph of the integrated stomach acidity according to dietary conditions (high fat diet or fasting state) and time.
  • BASE represents a baseline
  • DAY 1 represents a single dose.
  • Example 7 shows a graph of average gastric pH according to dietary conditions (high fat diet or fasting state) and time after a single administration of Example 1.
  • One aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition comprising esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof and having a double release profile.
  • the pharmaceutical composition according to an aspect of the present invention is a pharmaceutical composition comprising esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof and having a double release profile.
  • It includes an immediate-release enteric-coated tablet containing esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and a sustained-release enteric-coated tablet containing esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient,
  • the highest blood concentration (C max 0-3h ) of the active ingredient within 0 to 3 hours of administration is 40% to 80% of the highest blood concentration (C max 0-24h ) within 0 to 24 hours of administration
  • T max The time to reach the maximum blood concentration within 0 to 24 hours of administration
  • AUC 3-24h is 5 times or more of AUC 0-3h .
  • Esomeprazole (esomeprazole, (S)-5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]- which is an active ingredient of a pharmaceutical composition according to an aspect) 3H-benzoimidazole) is a compound represented by the following formula (1), and is known as the (S)-optical isomer of omeprazole represented by the following formula (2).
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” as used herein refers to a salt prepared according to a conventional method in the art, and such a method of preparation is known to those skilled in the art.
  • the pharmaceutically acceptable salt includes, but is not limited to, pharmacologically or physiologically acceptable salts derived from the following inorganic acids or bases.
  • the pharmaceutically acceptable salt of esomeprazole according to the present invention may be a metal salt or ammonium salt such as magnesium salt, strontium salt, lithium salt, sodium salt, potassium salt, calcium salt of esomeprazole, but is not limited thereto, More preferably, the magnesium salt or strontium salt of esomeprazole may be used.
  • esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used in the form of an anhydride or a hydrate.
  • AUC area under curve of drug concentration-time response
  • AUC t refers to the area under the blood concentration-time curve from the dosing time to the final blood concentration quantification time t.
  • AUC 0-24h refers to the area under the time curve of blood concentration over 0 to 24 hours of drug administration.
  • AUC 0-3h refers to the area under the blood concentration time curve over 0 to 3 hours of drug administration.
  • the double-release profile may be defined by limiting the characteristic of the area under curve of the drug concentration-time response to the time interval in which the corresponding characteristic is exhibited , such as AUC 0-24h .
  • AUC 0-24h indicates the area under the curve of the drug concentration-time response of esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is an active ingredient measured during the first 24 hours after administration of the pharmaceutical composition
  • AUC 3 -24h refers to the area under the curve of the time interval from the 3rd hour to 24 hours after administration.
  • C max refers to the highest blood concentration after drug administration.
  • C max 0-3h refers to the highest blood concentration observed within 3 hours after drug administration (0 hours).
  • C max 0-24h refers to the highest blood concentration observed within 24 hours after drug administration (0 hours).
  • time to reach the highest blood concentration (T max ) refers to the time to reach the highest blood concentration (C max ) after administration of the drug.
  • average refers to an arithmetic mean, and is a value obtained by dividing the sum of n data by n when there are n data.
  • median value refers to a median value when data are arranged according to size. However, if the number of data is even, there are two middle values, so in this case, the average of these two is used as the median value.
  • the dual-release pharmaceutical composition according to one aspect exhibits the release characteristics according to the following (i) to (iii), and may simultaneously display all of the release characteristics according to (i) to (iii).
  • the highest blood concentration (C max 0-3h ) of the active ingredient within 0 to 3 hours of administration may be 40% to 80% of the highest blood concentration (C max 0-24h ) within 0 to 24 hours of administration.
  • the C max of the active ingredient within 0 to 3 hours of administration may be 50 to 70% of the C max within 0 to 24 hours of administration.
  • the time (T max ) to reach the maximum blood concentration within 0 to 24 hours of administration may be 2 hours after administration.
  • the time to reach the C max 0-24h may be, for example, 2.1 hours, 2.2 hours, 2.25 hours, 2.5 hours, 3.0 hours, 3.1 hours, 3.5 hours, 4.0 hours, or 4.5 hours of administration.
  • AUC 3-24h may be 5 times or more of AUC 0-3h .
  • the AUC 3-24h may be, for example, 5.5 times or more, 6.0 times or more, 6.5 times or more, 7.0 times or more, or 7.5 times or more of AUC 0-3h .
  • the dual-release pharmaceutical composition of the present invention are shown to include both the immediate-release and sustained-release characteristics, and the pharmaceutical composition of the present invention is double-released, that is, Due to its release and sustained release, the medicinal effect is maintained for a long time, and the time to maintain the pH in the stomach above 4.0 can be increased.
  • the dual-release pharmaceutical composition of the present invention has a release characteristic for 24 hours at a level equivalent to that of a conventional formulation other than the double-release type of the present invention. That is, in one aspect, the dual-release pharmaceutical composition of the present invention has an AUC 0-24h of an esomeprazole non-double-release dosage form, such as a single-release dosage form, that is, a prior art immediate-release dosage form or enteric use containing the same amount of esomeprazole It is equivalent to the AUC 0-24h of the formulation.
  • this equivalent level represents a degree of release that is 70 to 130% of the non-double release formulation (single release formulation) AUC 0-24h based on the AUC 0-24h of the double release formulation.
  • the esomeprazole non-double-release formulation to the prior art esomeprazole immediate-release formulation includes an enteric agent in the formulation, and according to the second method paddle method according to the US Pharmacopoeia (USP), 37 ⁇ 0.5°C, 0.1N HCl, 300 After the elution test at 100 rpm for 120 minutes in mL of aqueous buffer, when the elution test at 100 rpm for 90 minutes in an aqueous buffer of 37 ⁇ 0.5° C.
  • esomeprazole immediate release/enteric formulation may include, for example, Nexium tablets commercially available from AstraZeneca, but is not limited thereto.
  • the AUC 4-24h of the pharmaceutical composition of the present invention may be 120 or more, 170% or less, preferably 120 to 170%, compared to the AUC 4-24h of the formulation for immediate release of esomeprazole at the same dose.
  • the time point at which the highest average blood concentration within 0 to 24 hours of administration of the pharmaceutical composition of the present invention is 3 to 7 hours of administration.
  • the AUC 4-24h defines the area under the curve of the drug concentration-time response of esomeprazole , an active ingredient, from 4 hours to 24 hours after administration of the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain the active ingredient separated in an appropriate ratio range in the immediate-release enteric-coated tablet and the sustained-release enteric-coated tablet.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is 5 to 100 mg, specifically 10 to 75 mg, or 10 to 50 mg, more specifically about 20 mg, 40 mg, or 50 mg of esomeprazole free base or In terms of conversion, it may include a pharmaceutically acceptable salt of esomeprazole in such an amount, but is not limited thereto.
  • the immediate-release enteric-coated tablet and the sustained-release enteric-coated tablet may contain esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a weight ratio of 2:1 to 1:2, respectively, and, for example, to contain a weight ratio of 1:1. I can.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention is, for example, about 0.001 mg/kg to about 100 mg/kg, about 0.01 mg/kg to about 10 mg/kg, or about 0.1 mg/kg to about 1 on an adult basis. It may be in the range of mg/kg.
  • the administration is administered orally in a unit dosage form once a day, multiple times a day, or once a week, once every two weeks, once every three weeks, or once every four weeks to once a year, It can be administered in the morning or in the afternoon.
  • the pharmaceutically effective amount and effective dosage of the pharmaceutical composition of the present invention may vary depending on the formulation method, administration mode, administration time and/or route of administration of the pharmaceutical composition, and the kind of reaction to be achieved by administration of the pharmaceutical composition And degree, type of subject to be administered, age, weight, general health condition, symptom or degree of disease, sex, diet, excretion, drugs used concurrently with the subject or at the same time, and other components of the composition, etc. It may vary depending on factors and similar factors well known in the field of medicine, and those of ordinary skill in the art can easily determine and prescribe an effective dosage for the desired treatment.
  • the pharmaceutical composition of the present invention reaches the highest blood concentration within about 3 to 7 hours after administration when administered once a day in a dose equivalent to 40 mg based on esomeprazole free base.
  • the time T max is reached and shows a peak mean blood concentration (C max ) of about 550 to 1,450 ⁇ g/L based on esomeprazole free base, and an AUG 0-24 h of about 1,800 to 7,000 (see Table 9).
  • the pharmaceutical composition of the present invention reaches the highest blood concentration within about 2.1 to 6 hours after administration when administered once a day at a dose equivalent to 20 mg based on esomeprazole free base in the total amount of the active ingredient.
  • the time to reach T max is reached and shows a maximum mean blood concentration (C max ) of about 250 to 750 ⁇ g/L based on esomeprazole free base, and an AUC 0-24h of about 900 to 3,500 (see Table 12).
  • the pharmaceutical composition of the present invention can prevent the occurrence of nocturnal gastroesophageal reflux disease by maintaining the drug for a long time due to the characteristic double-release profile.
  • Existing proton pump inhibitors have a limitation in that they cannot maintain the drug effect existing in the blood for 24 hours because the half-life in blood is only around 2 hours.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can effectively control the secretion of acid at night by increasing the time to maintain the pH of the stomach above 4.0. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention can be usefully used in the treatment of nocturnal acid secretion.
  • Nocturnal Acid Breakthrough refers to a case where the pH in the stomach is maintained below 4 for at least 1 hour at night time (from 10 pm to 6 am the next day). Nighttime acid secretion can also cause burning heartburn due to a sudden drop in gastric pH at dawn. As a result, gastric acid-related diseases such as gastroesophageal reflux disease rather recur, and it has been a big problem as it interferes with night sleep.
  • PPI proton pump inhibitors
  • the pharmaceutical composition of the present invention as a proton pump inhibitor, not only has a therapeutic and ameliorating effect on general gastric acid-related diseases, but can also inhibit the secretion of nocturnal acid that may accompany this.
  • the ratio of the time to maintain pH 4.0 or higher at night (10 pm to 6 am the next day) is 45% or more for a single administration, and for one week administration. It can be more than 65% (see Table 10).
  • the ratio of the time to maintain pH 4.0 or higher at night (10 pm to 6 am the next day) is 35% or more for a single administration, and for weekly administration. It can be more than 60% (see Table 13).
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of nocturnal acid secretion.
  • prevention refers to any action that suppresses the occurrence of the disease or delays the onset of the disease by administration of the pharmaceutical composition.
  • treatment refers to any action in which the symptoms of the disease are improved or beneficially changed by the administration of the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can also be used for the prevention or treatment of gastric acid hypersecretion-related diseases selected from the group consisting of gastroesophageal reflux disease, gastritis, duodenitis, gastric ulcer, duodenal ulcer and peptic ulcer.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises a core containing esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, an endothelial coating layer formed on the core, and an immediate release enteric coating layer formed on the endothelial coating layer.
  • Immediate-release enteric coating tablet and a core containing esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, an endothelial coating layer formed on the core, and a sustained-release enteric coating layer formed on the endothelial coating layer.
  • esomeprazole may be included in about 10 to 40% by weight, such as 25 to 35% by weight, based on the total weight of the core.
  • esomeprazole Since esomeprazole is easily decomposed or deformed under acidic conditions, in the case of an oral dosage form containing esomeprazole, it is necessary to be delivered to a portion of the gastrointestinal tract where the pH is almost neutral and rapid absorption can occur. There is a need for a formulation that prevents exposure to and forms an enteric coating layer for absorption in the intestine.
  • the pharmaceutical composition may be a composite capsule.
  • the core containing esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be any solid preparation that may be included in a capsule, for example, in the group consisting of pellets, mini tablets, tablets, and any combination thereof. Can be chosen.
  • the core may have a form of a mini-tablet, more specifically a mini-tablet close to a spherical shape, and the immediate-release enteric-coated tablet and the sustained-release enteric-coated tablet are multi-dose unit tablets (Must).
  • Must multi-dose unit tablets
  • both the core of the immediate-release enteric-coated tablet and the core of the sustained-release enteric-coated tablet have the form of mini-tablets, and both are MUST and may be filled in the composite capsule.
  • the mini-tablets may have a diameter of 1 mm to 4 mm, more specifically 1.5 mm to 3 mm.
  • the mini-tablets may be filled with at least 4 or more, and more specifically, mini-tablets divided into 4 to 40 independent layers, respectively, as an immediate-release enteric-coated tablet and a sustained-release enteric-coated tablet in the inner space of the capsule.
  • the mini-tablets may be prepared according to a conventional method known in the art. (Patent document KR2013-0115864)
  • the core may contain an active ingredient esomeprazole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and any pharmaceutical additives conventionally used in the manufacture of the core in the art in an appropriate amount.
  • the core may contain diluents, binders, disintegrants, lubricants, surfactants, anti-oxidants, preservatives, stabilizers, and any combination thereof.
  • One or more additives selected from the group consisting of may be additionally included, but are not limited thereto.
  • the diluents include mannitol, microcrystalline cellulose, lactose, cellulose and its derivatives, dibasic or tribasic calcium phosphate, erythritol, low-substituted hydroxypropyl cellulose, pregelatinized starch, sorbitol, xylitol, and their At least one selected from the group consisting of any combination may be used, but is not limited thereto, and mannitol and/or microcrystalline cellulose may be used in one embodiment.
  • the diluent may be included in about 10 to 50% by weight, such as 25 to 45% by weight, based on the total weight of the core.
  • binder examples include hydroxypropyl cellulose (HPC), copovidone (a copolymer of vinylpyrrolidone with other vinyl derivatives), hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), polyvinylpyrrolidone (povidone), and pregelatinization.
  • HPC hydroxypropyl cellulose
  • HPMC hydroxypropyl methylcellulose
  • HPMC hydroxypropyl methylcellulose
  • povidone polyvinylpyrrolidone
  • pregelatinization At least one selected from the group consisting of starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose (HPC-L), and any combination thereof may be used, but is not limited thereto, and in one embodiment, hydroxypropyl cellulose is used. I can.
  • the disintegrant at least one selected from the group consisting of croscarmellose sodium, corn starch, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose (HPC-L), pregelatinized starch, and any combination thereof will be used.
  • croscarmellose sodium may be used in one embodiment.
  • the disintegrant may be included in about 10 to 30% by weight, such as 15 to 35% by weight, based on the total weight of the core.
  • the lubricant one or more selected from the group consisting of sodium stearyl fumarate, magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, calcium behenate, calcium stearate, hydrogenated castor oil, and any combination thereof may be used. It is not limited, and in one embodiment, sodium stearyl fumarate may be used. In one embodiment, the disintegrant may be included in about 1 to 10% by weight, such as 2 to 8% by weight, based on the total weight of the core.
  • the endothelial coating layer formed on the core is coated with any hydrophilic polymer that can block the interaction between the core and the enteric coating layer and does not inhibit the release of the active ingredient in the core when the enteric coating layer collapses after administration of the composite capsule It can contain as a base.
  • the coating base of the endothelial coating layer is, for example, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), polyvinylpyrrolidone (PVP), low-substituted hydroxypropyl cellulose (HPC-L), starch (Starch), gelatin. ), ethylcellulose (EC), and any combination thereof may be one or more coating bases selected from the group consisting of.
  • the endothelial coating layer may include hydroxypropyl methylcellulose as a coating base.
  • the core on which the endothelial coating layer is formed is also referred to as an endothelial coating core.
  • the content of the endothelial coating layer may be appropriately selected by a person skilled in the art, but in one embodiment, it may be contained in an amount of about 2 to 6% by weight, or about 3 to 5% by weight of the endothelial coating core.
  • the immediate-release enteric-coated tablet may be obtained by coating an endothelial-coated tablet in which the core is coated with an endothelial coating layer with an immediate-release enteric coating layer.
  • the sustained-release enteric-coated tablet may be obtained by coating an endothelial-coated tablet in which the core is coated with an endothelial coating layer with a sustained-release enteric coating layer.
  • the composite capsule formulation contains an enteric coating layer for both immediate-release enteric-coated tablets and sustained-release enteric-coated tablets, acid resistance can be secured in the stomach of strong acidity, and when reaching the intestine through the stomach, the active ingredient is first from the immediate-release enteric-coated tablet. The release is made quickly, and after a delayed time, the secondary release may be made sequentially from the sustained release coated tablet. Therefore, the complex capsules avoid the decomposition of the drug in the stomach, and when the drug reaches the intestine, rapid dissolution of the drug may be achieved, thereby exhibiting a rapid drug effect, and the drug may be sustained for a long time due to the double release of the drug.
  • the immediate-release enteric coating layer included in the immediate-release enteric coating tablet may contain a methacrylic acid copolymer LD as a coating base.
  • Methacrylic acid copolymer LD is an anionic copolymer containing methacrylic acid and ethyl-acrylate in a ratio of about 1:1, and exists in a solution state, for example 20 To 40% dispersion, and is a material commercially available under the trade name Eudragit L30 D-55.
  • the IUPAC name is Poly(methacylic acid-co-ethyl acrylate) 1:1.
  • the sustained-release enteric coating layer included in the sustained-release enteric coating tablet is 1.5:1 to 3.5:1 (w/w) of methacrylic acid copolymer S and methacrylic acid copolymer L as a coating base, more specifically 2: It may contain a mixture in a ratio of 1 to 3:1 (w/w).
  • Methacrylic acid copolymer S is anionic copolymers containing methacrylic acid and methyl methacrylate in a ratio of about 1:2, and the brand name Eudragit S-100 It is a material on the market as (Eudragit S-100), and its IUPAC name is Poly(methacylic acid-co-methyl methacrylate) 1:2.
  • Methacrylic acid copolymer L is anionic copolymers containing methacrylic acid and methyl methacrylate in a ratio of about 1:1. Trade name Eudragit L-100 It is a material on the market as (Eudragit L-100). The IUPAC name is Poly(methacylic acid-co-methyl methacrylate) 1:1.
  • the methacrylic acid copolymer LD which is the coating base of the sustained-release enteric coating layer, may be contained in 5 to 50% (w/w), more specifically 8 to 30% (w/w) as a solid content with respect to the inner skin coating core. have.
  • the inner skin coating core is coated with more than 50% (w/w) as a solid content, it may have sufficient acid resistance in a 0.1N HCl aqueous solution, but after passing through the stomach, the elution of the active ingredient in the intestine becomes excessively slow and There is a fear that the drug may be delayed due to delayed absorption of the drug within.
  • the ratio of the methacrylic acid copolymer S and the methacrylic acid copolymer L as the coating base of the sustained-release coating layer is 1.5:1 to 3.5:1 (w/w), more specifically 2:1 to 3:1 (w /w).
  • the ratio is lower than the above ratio, since the ratio of the methacrylic acid copolymer L dissolved in a relatively low pH is relatively high, rapid release occurs when reaching the intestine through the stomach, and it may be difficult to exhibit double release characteristics.
  • the ratio of the metathrylic acid copolymer S which is a relatively insoluble component, increases, so that drug release may be excessively delayed, and thus, the drug is excreted without complete release, resulting in bioavailability. There is a risk of this lowering.
  • the mixture of the methacrylic acid copolymer S and the methacrylic acid copolymer L is a solid content of 5 to 40% (w/w), more specifically 15 to 35% (w/w) with respect to the inner skin coating core. Can be included. If the content is less than the above content, it may be difficult to secure double-release characteristics due to rapid dissolution when reaching the intestine, without ensuring the intended dissolution delay of the sustained-release enteric coated tablet. In addition, if the content is exceeded, the enteric coating layer becomes thick, so that the release of the drug in the sustained-release enteric-coated tablet may be excessively delayed, and thus, the drug may be excreted without complete release, thereby reducing the bioavailability.
  • the capsule constituting the composite capsule may be a hard capsule, or any hard capsule commonly used in the art.
  • the base of the hard capsule is, for example, gelatin, hypromellose (hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)), pullulan (NP caps TM, etc., Capsugel), polyvinyl alcohol, and any combination thereof. It may be selected, but is not limited thereto.
  • the complex capsules hardly release the active ingredient in the stomach, which is a strong acidic environment, and when reaching the intestine, the first release of the active ingredient from the immediate-release enteric-coated tablet in the intestine within the range of pH 5.5 or less proceeds rapidly, pH 6.5 to 7.0
  • the secondary release of the active ingredient can proceed from the sustained-release enteric-coated tablet within a range of intestines.
  • the core of the composite capsule formulation for immediate release coated tablet and sustained release coated tablet is a mini tablet (MUST) or tablet, it can be prepared by direct compression or indirect compression, and the indirect compression method is dry granulation or wet granulation. It can be manufactured using.
  • the method for preparing the core comprises the steps of: (a) mixing esomeprazole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with a diluent; Adding and mixing a disintegrant, a binder, and a lubricant to the mixture of step (a); (c) After dry granulating the mixture of step (b), it may be prepared by a method comprising the step of tableting to obtain mini tablets or tablets.
  • the step of coating the mini-tablet or tablet with the endothelial coating layer, the immediate-release enteric coating layer, and the sustained-release enteric coating layer may be performed by any coating method of coating a mini tablet or tablet, for example, coating using a fluidized bed coater. can do.
  • the immediate-release enteric coating layer of the pharmaceutical composition may include 5 to 50% (w/w) of the core on which the endothelial coating layer is formed, and the sustained-release enteric coating layer includes methacrylic acid copolymer LD as a coating base.
  • a coating base a mixture of 1.5:1 to 3.5:1 (w/w) of methacrylic acid copolymer S and methacrylic acid copolymer L may be included in an amount of 10 to 30% (w/w) of the core on which the endothelial coating layer is formed. have.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises the steps of preparing a core comprising esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt and additive thereof; Coating an endothelial coating layer on the core; Coating an immediate-release enteric coating layer on the endothelial coating layer to obtain an immediate-release enteric-coated tablet; And separately coating a sustained-release enteric coating layer on the endothelial coating layer to obtain a sustained-release enteric-coated tablet. It can be prepared through the step of forming a composite capsule by filling the obtained immediate-release enteric-coated tablet and sustained-release enteric-coated tablet together in a capsule.
  • the present invention comprises an immediate-release enteric-coated tablet containing esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient according to the present invention and a sustained-release enteric-coated tablet containing esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. It relates to a method of preventing or treating nocturnal acid secretion comprising administering a pharmaceutical composition in a therapeutically effective amount to mammals, including humans.
  • the present invention comprises an immediate-release enteric-coated tablet containing esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient according to the present invention and a sustained-release enteric-coated tablet containing esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Gastric and esophageal reflux diseases such as reflux esophagitis, gastritis, duodenitis, gastric ulcer, duodenal ulcer and peptic ulcer, including the step of administering a pharmaceutical composition to mammals including humans in a therapeutically effective amount, and It is about a method of preventing or treating related diseases.
  • the term "individual” as used herein refers to mammals such as monkeys, cows, horses, dogs, cats, rabbits, rats, and mice, and particularly includes humans.
  • the method of prophylaxis or treatment includes administration of a therapeutically effective amount.
  • terapéuticaally effective amount refers to the prevention or treatment of nocturnal acid secretion or gastric/esophageal reflux disease such as reflux esophagitis, gastritis, duodenitis, gastric ulcer, duodenal ulcer and peptic ulcer, etc. Containing an immediate-release enteric-coated tablet containing esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient of the present invention effective against related diseases and a sustained-release enteric-coated tablet containing esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Indicate the amount of pharmaceutical composition.
  • the prophylactic or therapeutic method of the present invention also includes not only dealing with the disease itself before the onset of the symptom, but also inhibiting or avoiding the symptom thereof by administering the pharmaceutical composition according to the present invention.
  • the prophylactic or therapeutic dose of a particular active ingredient will vary depending on the nature and severity of the disease or condition, and the route to which the active ingredient is administered.
  • the dose and frequency of dose will vary depending on the age, weight and response of the individual patient.
  • a suitable dosage regimen can be readily selected by one of ordinary skill in the art taking these factors of course into account.
  • the prophylactic or therapeutic method of the present invention may further include administration of a therapeutically effective amount of an additional active agent useful for disease treatment together with the pharmaceutical composition according to the present invention, and the additional active agent is It may exhibit a synergistic effect or additive effect with the pharmaceutical composition according to.
  • the prophylaxis or treatment method of the present invention is a pharmaceutical composition based on an adult of about 0.001 mg/kg to about 100 mg/kg, about 0.01 mg/kg to about 10 mg/kg, or about 0.1 mg/kg to about 1 mg/kg. It can be in the range of kg.
  • the administration is administered orally in a unit dosage form once a day, multiple times a day, or once a week, once every two weeks, once every three weeks, or once every four weeks to once a year, It can be administered in the morning or in the afternoon.
  • the present invention comprises an immediate-release enteric-coated tablet containing esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient according to the present invention and a sustained-release enteric-coated tablet containing esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. It provides the use of a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of nocturnal acid secretion.
  • the present invention comprises an immediate-release enteric-coated tablet containing esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient according to the present invention and a sustained-release enteric-coated tablet containing esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diseases related to excessive secretion of gastric acid such as gastric and esophageal reflux diseases such as reflux esophagitis, gastritis, duodenitis, gastric ulcer, duodenal ulcer, and peptic ulcer.
  • the present invention comprises an immediate-release enteric-coated tablet containing esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient according to the present invention and a sustained-release enteric-coated tablet containing esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. It provides the use of a pharmaceutical composition for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of nocturnal acid secretion.
  • the present invention comprises an immediate-release enteric-coated tablet containing esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient according to the present invention and a sustained-release enteric-coated tablet containing esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. It provides a use for the manufacture of a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diseases related to excessive secretion of gastric acid, such as gastric and esophageal reflux diseases such as reflux esophagitis, gastritis, duodenitis, gastric ulcer, duodenal ulcer, and peptic ulcer.
  • diseases related to excessive secretion of gastric acid such as gastric and esophageal reflux diseases such as reflux esophagitis, gastritis, duodenitis, gastric ulcer, duodenal ulcer, and peptic ulcer.
  • the pharmaceutical composition of the present invention for the manufacture of a medicament may contain an acceptable carrier or the like, and may further include other agents.
  • the release characteristics of the pharmaceutical composition of the present invention may be those that appear in the fasting or pre-meal state when the composition is administered.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered as esomeprazole 20 mg or 40 mg once a day or twice a day, depending on the purpose of treatment, for 1 week, 2 weeks, 4 weeks, or It can be administered for 8 weeks, and the dose can be appropriately increased or decreased during the administration period depending on symptoms.
  • the ratio of maintaining the pH in the stomach at 4.0 or higher for 24 hours after administration of the drug may be increased compared to before administration of the drug.
  • the composition according to an embodiment is administered once a day in the morning to maintain a pH of 4.0 or higher in the stomach at night time, such as 12 to 22 hours, 13 to 22 hours, or 16 to 20 hours after drug administration You can increase the rate you do.
  • investment product refers to a test drug and a reference drug.
  • Example 1 Preparation of a double-release tablet containing esomeprazole magnesium salt (1)
  • esomeprazole magnesium salt and mannitol were first mixed, and then established into a 30 mesh prototype.
  • the prepared mixture was put in an empty blender together with low-substituted hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, hydroxypropyl cellulose, and sodium stearyl fumarate and mixed for 15 minutes to prepare a final mixing unit. Dry granulation was carried out by putting the final mixing part into a roller compactor. The obtained granules were sized with a 20 mesh prototype.
  • enteric-coated tablets immediate-release enteric-coated tablets
  • sustained-release coated tablets sustained-release enteric-coated tablets
  • the weight of the sustained-release coating layer was reduced or increased to about 16.5 mg and 26.0 mg, while maintaining the composition ratio of the sustained-release coating layer shown in Table 3, respectively. mg) and Example 3 (total weight of 104.9 mg of extended-release enteric-coated tablets).
  • composition of the sustained-release coating layer of Example 2 is shown in Table 4 below.
  • composition of the sustained-release coating layer of Example 3 is shown in Table 5 below.
  • Example 1 immediate-release enteric-coated tablet
  • sustained-release coated tablets sustained-release enteric-coated tablets obtained in Example 1 were each lubricated with 2.0 mg/T of talc, and 5 enteric-coated tablets and sustained-release 5 tablets of coated tablets were filled into the No. 2 hard capsule.
  • Examples 1 to 3 clearly showed the double-release pattern of the drug esomeprazole.
  • 10 enteric-coated tablets (immediate-release enteric-coated tablets) and 10 sustained-release coated tablets (sustained enteric-coated tablets) are filled in one capsule, and the eluate is pH 6.8 after 2 hours of elution under acid resistance test conditions. When changed to, it was confirmed that 10 enteric-coated tablets dissolve rapidly and most of the drugs contained in the enteric-coated tablets were released in 135 minutes.
  • the sustained-release coated tablet After that, as the sustained-release coated tablet was dissolved, it showed a dissolution rate of 75% or more in 135 to 180 minutes, and a double release pattern of the drug was confirmed.
  • the similarity factor f 2 When comparing the dissolution patterns of Example 1 with those of Examples 2 and 3, it was confirmed that the similarity factor f 2 had a similar dissolution pattern of 50 or more.
  • Part A 40mg
  • Part B 20mg
  • Example 1 In order to compare the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties when administered orally using the tablet of Example 1 and Nexium Tablet® 40mg of Comparative Example 1, which is a clinical trial drug for healthy adult male volunteers, randomized, open -label), multiple doses, and crossover studies were conducted.
  • test subjects were randomly assigned, divided into two sequential groups, and conducted in the form of a second phase crossover test.
  • the test subjects were repeatedly administered the investigational drug for each sequence group once a day for a total of 7 days.
  • a 7-day holiday period was placed between the first and second phases, and all test subjects took Comparative Example 1 or Example 1 together with 150 mL of water at the same time in the morning.
  • test subjects were observed for 24 hours on an empty stomach for baseline evaluation at a predetermined time.
  • the test subjects were administered Example 1 or Comparative Example 1 on an empty stomach, according to the group assigned on the first administration day of the investigational drug, followed by 24-hour pH observation and pharmacokinetic blood collection according to a predetermined schedule.
  • the test subjects performed pharmacokinetic blood collection before dosing, and administered the investigational drug according to the group assigned at the specified time.
  • Subjects were administered the investigational drug on an empty stomach according to the group assigned on the 7th day of administration of the investigational drug, followed by a 24-hour pH observation and pharmacokinetic blood collection according to a predetermined schedule.
  • Example 1 After administration of Example 1 or Comparative Example 1, all scheduled blood collections for pharmacokinetic evaluation were completed, and pharmacokinetic analysis was performed on 44 subjects with quantifiable drug concentrations.
  • Figure 2 shows the average blood concentration-time pattern of esomeprazole at each time of blood collection after a single administration of Example 1 and Comparative Example 1, respectively.
  • Comparative Example 1 a commercially available formulation, showed the highest blood concentration at about 2 hours after administration of the drug.
  • Example 1 showed the highest concentration in blood about 4 hours after administration.
  • Example 1 was a pattern in which esomeprazole was released over two times (double peak), and the first peak was about approximately after drug administration. It appeared at 1.75 hours, and the second peak appeared at about 4.5 hours after drug administration.
  • Example 1 The pharmacokinetic parameter values after single administration of Example 1 and Comparative Example 1 are compared and presented in Table 9.
  • Example 1 and Comparative Example 1 administration groups the arithmetic mean of AUC 0-24h was 4258.11 and 4460.37 h ⁇ g/L, respectively, and in the case of Cmax , it was 1007.55 and 1622.18 ⁇ g/L, respectively.
  • the AUC 0-24h (AUC last ) geometric mean ratio and 90% confidence interval of the comparative example 1 administration group compared to the comparative example 1 administration group were 0.9479 and [0.9056-0.9922], respectively, and log 0.80, which is the criterion for equivalence defined in the statistical analysis plan. -Included in Log 1.25.
  • C max was 537.1 ⁇ g/L, and from 0 to 24 hours, C max was 884.7 ⁇ g/L, and from 0 hours to 3 hours after the single administration of Comparative Example 1 At the time point, C max was 976.9 ⁇ g/L, and from 0 to 24 hours, C max was 1167.1 ⁇ g/L.
  • Example 1 After the single administration of Example 1, the AUC 0-3h was 92.8 h ⁇ g/L, and the AUC 3-24h was 709.0 h ⁇ g/L, but the AUC 0-3h after the single administration of Comparative Example 1 was 275.7 h ⁇ g/L. L, and AUC 3-24h was 493.6 h ⁇ g/L.
  • Example 1 After the single administration of Example 1, the AUC 4-24h was 628.5 h ⁇ g/L, but the AUC 4-24h after the single administration of Comparative Example 1 was 435.1 h ⁇ g/L.
  • T max (h) 1) means the time to reach the highest blood concentration, and is expressed as a median value. After the single administration of Example 1, T max (h) 1) was 4.00, but after the single administration of Comparative Example 1, T max (h) 1) was 2.00.
  • Example 1 In order to develop a formulation that maintains the drug for a long time, a method of delaying the release of the drug is generally used. If drug release is excessively delayed, complete drug release may not occur in the digestive tract until the drug has passed the absorption site of the drug. In this case, the total amount of the drug absorbed may be reduced compared to the conventional immediate-release tablet, which can be confirmed through the AUC.
  • a decrease in AUC due to delayed release of excessive drug means a decrease in bioavailability, which may lead to a decrease in drug efficacy.
  • the AUC was equivalent while the blood concentration was maintained for a longer time than that of Comparative Example 1, which is a commercially available formulation. Accordingly, it was confirmed that Example 1 maintained the drug for a long time without a decrease in bioavailability when compared to Comparative Example 1.
  • Test Example 3 In vivo pharmacodynamic study: therapeutic effect on the secretion of acid at night (1), Part A (40mg)
  • Example 1 A pharmacodynamic analysis was performed on 41 subjects who completed all 24 hours of pH measurement after administration of Example 1 or Comparative Example 1 as an investigational drug, and obtained evaluable intragastric pH information.
  • the drug administration was started from 9 am and the pH in the stomach was measured for 24 hours.
  • Example 1 when repeating Example 1 and Comparative Example 1 once and 40 mg once a day for 7 days (40 mg administration as esomeprazole),'the ratio of time to maintain gastric pH 4.0 or higher' and'nighttime The proportion of subjects experiencing acid secretion' is shown in Table 10.
  • Example 1 was 60.63%, compared to Comparative Example 1 in Example 1 for 24 hours, as well as the time when the pH in the stomach was 4 or more in the night time I (22 o'clock-6 o'clock) was maintained for a longer period of time to maintain the efficacy of Example 1 was confirmed to be excellent, and the same result was similar even in single administration.
  • Example 1 was 13.43% compared to Comparative Example 1 at night time II (21:00-1 hour) after a single administration during the night time, and in night time III (1 hour-5 hours) after repeated administration, respectively, It showed the effect of maintaining a statistically significant gastric pH above 4 for 12.91% longer.
  • Example 1 The'percentage of subjects experiencing acid secretion at night' was similar to 32 (78.05%) and 33 (80.49%) in Example 1 and Comparative Example 1, respectively, but after repeated administration for 7 days, 18 subjects each. (43.90%), 27 (65.85%) showed a much lower tendency in Example 1, and it was confirmed that the ability to sustain the drug during the night time was excellent.
  • the geometric mean ratio and 90% confidence interval of the test drug compared to the reference drug after the first administration were 1.0627 and [1.0198-1.1073], respectively, of the test drug compared to the baseline value for 24 hours. It was included within the standard Log 0.80-Log 1.25.
  • test subjects were randomly assigned, divided into two sequential groups, and conducted in the form of a second phase crossover test.
  • the test subjects were repeatedly administered the investigational drug for each sequence group once a day for a total of 7 days.
  • a 7-day holiday period was placed between the first and second phases, and all test subjects took Comparative Example 2 or Example 4 together with 150 mL of water at the same time in the morning.
  • the pH was observed for 24 hours and pharmacokinetic blood collection was performed according to a predetermined schedule, and the investigational drug was administered according to the group assigned at the predetermined time.
  • Example 4 After administration of Example 4 or Comparative Example 2, all scheduled blood collections for pharmacokinetic evaluation were completed, and pharmacokinetic analysis was performed on 38 subjects with quantifiable drug concentrations.
  • Figure 3 shows the average blood concentration-time pattern of esomeprazole at each time of blood collection after a single administration of Example 4 and Comparative Example 2, respectively.
  • Comparative Example 2 a commercially available formulation, showed the highest blood concentration at about 2 hours after administration of the drug, and Example 4 showed the highest blood concentration at about 4 hours after administration.
  • Example 4 was a pattern in which esomeprazole was released over two times (double peak), and the first peak was approximately after drug administration. It appeared at 1.75 hours, and the second peak appeared at about 4.5 hours after drug administration.
  • Example 4 After a single administration of Example 4 and Comparative Example 2, the pharmacokinetic parameter values were compared in Table 12, and the geometric mean ratio and 90% confidence interval results were presented in Table 13.
  • Example 4 and Comparative Example 2 administration groups the arithmetic mean of AUC 0-24h was 1824.00 and 1981.43 h ⁇ g/L, respectively, and for C max , it was 499.37 and 859.48 ⁇ g/L, respectively.
  • the AUC 0-24h (AUC last ) geometric mean ratio and 90% confidence interval of the comparative example 2 administration group compared to the comparative example 2 administration group were 0.9577 and [0.8791-1.0433], respectively, and Log 0.80, which is the equivalence determination criterion defined in the statistical analysis plan. -Included in Log 1.25.
  • Example 4 From 0 hours to 3 hours after a single administration of Example 4, C max was 237.0 ⁇ g/L, and C max was 409.2 ⁇ g/L from 0 to 24 hours, and Comparative Example 1 was administered from 0 hours to 3 hours. At the time point, C max was 432.8 ⁇ g/L, and at the time point from 0 to 24 hours, C max was 557.3 ⁇ g/L.
  • Example 4 After the single administration of Example 4, the AUC 0-3h was 39.9 h ⁇ g/L, and the AUC 3-24h was 317.4 h ⁇ g/L, but after the single administration of Comparative Example 2, the AUC 0-3h was 134.8 h ⁇ g/L. , AUC 3-24h was 208.1 h ⁇ g/L.
  • Example 4 After the single administration of Example 4, the AUC 4-24h was 291.4 ⁇ g/L, but the AUC 4-24h after the single administration of Comparative Example 2 was 251.1 h ⁇ g/L.
  • T max (h) 1) means the time to reach the highest blood concentration, and is expressed as a median value. After the single administration of Example 4, T max (h) 1) was 2.25, but after the single administration of Comparative Example 2, T max (h) 1) was 2.00.
  • Test Example 5 In vivo pharmacodynamic study: therapeutic effect on the secretion of acid at night (2), Part B (20mg)
  • Example 4 or Comparative Example 2 was used as the investigational drug, and 38 subjects who obtained evaluable intragastric pH information were performed.
  • the drug administration was started from 9 am and the pH in the stomach was measured for 24 hours.
  • Example 4 when repeatedly administering Example 4 and Comparative Example 2 once and 20 mg once a day for 7 days (20 mg administration as esomeprazole),'the ratio of time to maintain gastric pH 4.0 or higher' and'Night acid
  • the proportion of subjects who experienced secretion' is shown in Table 13.
  • Example 4 After repeated administration for 7 days, the'ratio of time to maintain gastric pH 4.0 or higher' was 63.02% in Example 4 and 56.47% in Comparative Example 2 for 24 hours, respectively, and 50.45% in Example 4 and Comparative Example 4 during night time I, respectively.
  • Example 2 was 42.31%, compared to Comparative Example 2, Example 4 maintained a longer time when the pH in the stomach was 4 or higher in the night time zone I (22:00-6 o'clock), and it was confirmed that the drug effect maintenance effect of Example 4 was excellent. These results were similar even in single administration.
  • Example 4 after a single administration at night time II (1 o'clock-5 o'clock), Example 4 showed the effect of maintaining the gastric pH above 4 for 8.83% or 9.79% longer than that of Comparative Example 2 after repeated administration.
  • Example 4 The'percentage of subjects experiencing acid secretion at night' was 35 (92.11%) and 34 (89.47%) in Example 4 and Comparative Example 2, respectively, in a single administration, and 27 subjects (71.05) after repeated administration for 7 days. %), 28 patients (73.68%) similarly confirmed the ability to sustain the drug during the night time.
  • the geometric mean ratio and 90% confidence interval of the ‘integrated gastric acidity reduction ratio to the baseline value for 24 hours’ of the test drug compared to the reference drug were 1.0895, respectively.
  • the geometric mean ratio and 90% confidence interval of the test drug compared to the reference drug after the first administration were 1.0694 and [1.0037-1.1394], respectively. It was included within the standard Log 0.80-Log 1.25.
  • Test subjects were selected for patients with erosive gastroesophageal reflux disease based on the following selection criteria.
  • Example 1 40 mg as esomeprazole was used as a test drug, and Nexium Tablet® 40 mg was used as a control drug.
  • the clinical trial drug was administered orally once a day for 4+4 weeks, depending on the assigned test subjects (a total of 8 weeks, only 4 weeks for erosion cure subjects to complete the administration at 4 weeks).
  • test drug Example 1
  • control drug Comparative Example 1
  • the full analysis set included 203 subjects, excluding 8 subjects who had never performed the first efficacy evaluation after randomization.By administration group, 103 subjects administered the test drug and the control group administered It was 100.
  • the Per protocol set included 194 subjects who completed the clinical trial according to the clinical trial protocol among FAS subjects. By administration group, 98 subjects received the test drug and 96 subjects received the control drug. The number of subjects with significant protocol deviations was excluded from PPS.
  • a summary of the clinical trial analysis population is presented in Table 14.
  • the protocol compliance analysis group PPS
  • the randomization analysis group FAS
  • Secondary efficacy evaluation was performed for both analysis groups.
  • the percentage of subjects whose erosion has been cured is determined as'Not Present' according to the Los Angeles classification (LA classification) on gastroesophageal endoscopy after administration of the investigational drug among all subjects. It was defined as the proportion of subjects who became
  • the primary efficacy was evaluated based on the percentage of subjects whose erosion was cured by gastroesophageal examination at 8 weeks (complete healing rate). However, if the erosion was completely healed on gastroesophageal examination after 4 weeks of treatment, and the erosion was completed normally, the erosion was included in the cured subjects.
  • a 95% confidence interval was calculated by the normal approximation method. However, when cells with an expected frequency of less than 5 exceed 20% of the total, a 95% confidence interval was calculated by the exact method.
  • test group-control group The test group was judged to be non-inferior to the control group when the lower limit of the 95% confidence interval for the difference between the two groups (test group-control group) of the proportion of subjects whose erosion was cured was greater than -10%, the allowable range of non-inferiority.
  • the main secondary efficacy evaluation items are as follows.
  • the proportion of subjects (%, (N)) whose erosion was cured by gastroesophageal examination at 4 weeks based on PPS was 91.84% (90/98) in the test drug administration group and 91.67% (88/96) in the control drug administration group. It was 0.17% higher in the test drug administration group, and 95% of the difference between the two groups was [-7.57, 7.91].
  • the proportion of subjects (%, (N)) whose erosion was cured by gastroesophageal examination at 4 weeks based on FAS was 92.23% (95/103) in the test drug administration group and 89.00% (89/100) in the control drug administration group. As a result, it was 3.23% higher in the test drug administration group, and 95% of the difference between the two groups was [-4.79, 11.25].
  • the proportion (%) of subjects who completely resolved all four symptoms of gastroesophageal reflux disease in PPS was 51.02% (N, 50/98) in the test drug administration group at 4 weeks, and 51.04% (N, 49) in the control drug administration group. /96), and at 8 weeks, 37.50% (N, 3/8) in the test drug administration group and 25.00% (N, 2/8) in the control drug administration group.
  • the four symptoms are heartburn, acid reflux, dysphagia, and epigastric pain.
  • the percentage of days (%, Mean (SD)) that did not experience heartburn symptoms during one day was 57.14% (39.24%) in the test drug administration group, 50.74% (37.36%) in the control drug administration group, and After 2 weeks of treatment, 62.35% (35.80%) of the test drug administration group, 61.01% (34.04%) of the control drug administration group, 70.28% (31.76%) of the test drug administration group after 4 weeks of treatment, and 72.34% (35.80%) of the control drug administration group. 28.19%).
  • the percentage of days in which the test drug administration group did not experience heartburn symptoms for one day at 1 or 2 weeks of the initial administration tended to be higher than that of the control drug administration group, showing the greatest difference (6.40%) at 1 week.
  • the percentage of days when no heartburn symptoms were experienced during the night time at 1 week was 75.80% (34.29%) in the test drug administration group and 74.26% (34.97%) in the HGP1705 administration group.
  • the percentage of days (%, Mean (SD)) that did not experience acid reflux symptoms during one day was 62.24% (40.88%) in the test drug administration group, 56.10% (42.09%) in the control drug administration group, and After 2 weeks of treatment, 67.09% (36.68%) in the test drug administration group, 65.77% (36.77%) in the control drug administration group, 73.69% (32.73%) in the test drug administration group after 4 weeks treatment, and 73.71% (32.73%) in the control drug administration group. 30.49%).
  • the percentage of days in which the test drug administration group did not experience acid reflux symptoms for one day at 1 or 2 weeks of the initial administration tended to be higher than that of the control drug administration group, showing the largest difference (6.14%) at 1 week.
  • the percentage of days when no acid reflux symptoms were experienced during the night time at 1 week was 78.43% (33.72%) in the test drug administration group and 76.64% (33.88%) in the HGP1705 administration group.
  • the time taken until the heartburn symptoms were resolved during one day in PPS (Median, [95% CI]) was 7.00 days [3.00, 15.00] in the test drug administration group and 8.00 days [6.00, 11.00] in the control drug administration group.
  • the time to resolve symptoms in the test drug administration group tended to be 1 day earlier in 5.00 days [2.00, 9.00] in the test drug administration group and 6.00 days [3.00, 9.00] in the control drug administration group. Showed.
  • the time taken until the heartburn symptoms were resolved during the night was 1.00 days [1.00, 3.00] in the test drug administration group and 1.00 days [1.00, 3.00] in the control drug administration group.
  • the time taken until the heartburn symptoms were resolved during the night was 1.00 days [1.00, 3.00] in the test drug administration group and 1.00 days [1.00, 3.00] in the control drug administration group.
  • acid reflux symptoms it was 1.00 days [1.00, 2.00] in the test drug administration group and 1.00 days [1.00, 3.00] in the control drug administration group.
  • test subjects were randomly assigned, divided into two sequential groups, and conducted in the form of a second phase crossover test.
  • the test subjects were administered the investigational drug once a day under the dietary conditions (fasting state or high fat diet) corresponding to each sequence group.
  • a 7-day holiday period was placed between the 1st and 2nd phases, and all test subjects took Example 1 along with 150 mL of water at the same time after eating food according to the dietary conditions assigned in the morning.
  • test subjects were subjected to pH observation for 24 hours after ingestion of a fasting state or a high fat diet according to the order group for baseline evaluation at a fixed time.
  • Subjects were given a fasting state or high fat diet (900 kcal or more, fat 35% or more) within 20 minutes, according to the group assigned to the first administration of the drug for clinical trials, and administered Example 1, followed by 24-hour pH observation and a set schedule.
  • pharmacokinetic blood collection was performed.
  • the test subjects were discharged from the hospital after completing all inpatient study schedules after conducting safety, pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluations (including pH monitoring) according to the prescribed clinical trial schedule.
  • Example 1 After administration of Example 1 according to dietary conditions, all scheduled blood collections for pharmacokinetic evaluation were completed, and pharmacokinetic analysis was performed on 23 subjects with quantifiable drug concentrations.
  • Figure 5 shows the average blood concentration-time pattern of esomeprazole at each time of blood collection after a single administration of Example 1 according to dietary conditions.
  • 5 shows the average blood concentration-time pattern of esomeprazole at each time of blood collection after a single administration of Example 1 according to dietary conditions (high fat diet or fasting state).
  • high fat diet or fasting state When the drug was administered in the fasting state, the highest blood concentration was observed at about 4 hours, and when the drug was administered after taking a high fat diet, the highest blood concentration was observed at about 5.5 hours.
  • the arithmetic mean of AUC 0-24h at the time of administration of Example 1 after ingestion of a high fat diet or on an empty stomach was 1861.81 and 2700.77 h ⁇ g/L, respectively, and 460.30 and 768.43 ⁇ g/L for C max , respectively.
  • the geometric mean of the percent reduction in integrated gastric acidity compared to baseline for 24 hours after administration of the investigational drug was 67.82% after ingestion of a high fat diet and 71.95% in the fasting state.
  • the geometric mean ratio and 90% confidence interval were 0.9474, [0.8750-1.0258], which was included within 0.80-1.25, which is the criterion for equivalence, so the pharmacodynamic effect was equivalent for 24 hours when Example 1 was administered once after ingestion of the fasting state and high fat diet. Was confirmed.
  • 6 shows a graph of the integrated stomach acidity according to dietary conditions (high fat diet or fasting state) and time.
  • 7 shows a graph of average gastric pH according to dietary conditions (high fat diet or fasting state) and time after a single administration of Example 1.
  • integrated gastric acidity may be calculated from the measurement of gastric pH, and may be used to quantify gastric acidity over time.
  • the integrated stomach acidity was calculated through the following formula.
  • esomeprazole formulation (Comparative Example 1) developed as a single-release formulation showed a reduction in AUC of about 44% in the high-fat diet intake group compared to the fasting state when administered as a single dose in the previously reported dietary effect evaluation study. max is reduced by about 66% and T max is known to be delayed by about 2 hours (Mark B. Sostek et al, Effect of timing of dosing in relation to food intake on the pharmacokinetics of esomeprazole. Br J Clin Pharmacol 2007; 64:3 386-390).
  • Example 1 Compared with the above results, the pharmacokinetic results of Example 1 having the characteristics of the double-release formulation are about 31% and 40% of the decrease in AUC and C max due to the high fat diet, and the reduction is reduced compared to Comparative Example 1. In addition, it was confirmed that the delayed absorption of the drug decreased to 1.5 hours. In addition, in the result of evaluating the pharmacodynamic effect of Example 1 according to the dietary conditions, the fraction (%) of reduced integrated gastric acidity was biologically equivalent, and the retention time (%) of pH 4 or higher in the stomach was also not statistically significant according to the dietary conditions.

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Abstract

본 발명은 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 이중 방출 프로파일을 갖는 약학적 조성물에 관한 것으로서, 구체적으로 장시간 동안 약효를 지속할 수 있도록 속방정 방출과 서방정 방출의 이중 방출 패턴을 나타내는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 이중방출 프로파일 약학적 조성물은 기존의 에스오메프라졸 속방·장용 제형과 동등한 생체이용률을 확보할 수 있으며, 1일 1회 복용하더라도 이중 방출 패턴으로 약효를 장시간 동안 유지하여 야간 산 분비의 발생을 방지할 수 있으므로, 야간 산 분비의 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Description

에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고 이중방출 프로파일을 갖는 약학적 조성물
본 발명은 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고 이중방출 프로파일을 갖는 약학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고 이중방출 프로파일을 갖는, 야간 산 분비의 예방 또는 억제에 사용되는 약학적 조성물에 관한 것이다.
역류성 식도염 등의 위식도 역류성 질환, 위염, 십이지장염, 위궤양, 십이지장궤양 및 소화성 궤양 등의 위산 과다 분비와 관련된 질환의 예방 및 치료를 위해서 초기 치료제로는 양성자 펌프 억제제 (Proton Pump Inhibitor, PPI)를 사용하는 것을 권장하고 있으며, 현재 국내 등록된 양성자 펌프 억제제 성분은 에스오메프라졸(esomeprazole), 오메프라졸(omeprazole), 판토프라졸(pantoprazole), 란소프라졸(lansoprazole) 등이며 초기 치료가 성공한 경우에도 75-92% 환자들이 재발을 경험하고 있다. 특히, 위식도역류질환(GERD) 환자들 중 80%가 야간 증상(heartburn, 가슴쓰림)을 경험하고 있고, 이로 인한 수면장애, 낮시간 활동의 저해 등과 같은 결과를 초래한다고 보고되고 있다(비특허문헌 1).
또한, 양성자 펌프 억제제는 벽세포의 H+/K+ ATP 가수분해 효소를 불활성화시켜 산분비를 억제하는데, 작용의 발현을 위해서는 활발한 산 분비가 필수적이라, 식사를 하는 주간에 억제 효과가 좋은 것으로 알려져 있다. 뿐만 아니라 약물의 반감기 또한 2시간 내외로 짧아 24시간 약효의 지속성이 떨어진다는 제한점을 가지고 있다(비특허문헌 2).
또한, 야간 산 분비(Nocturnal Acid Breakthrough, NAB)는, 야간 시간(22:00~06:00)에 최소 1시간 이상 위 내 pH가 4 미만으로 유지되는 경우를 의미하며, 야간 산 분비는 위식도 역류 질환 재발의 한 원인으로 주목 받고 있다.
위식도 역류질환 환자들은 야간 위식도 역류질환에 의한 속쓰림 또는 가슴의 작열감, 식도의 위산 역류와 같은 증상으로 인해 불편감을 느끼거나 삶의 질이 낮아질 수도 있으며, 사회 생활에도 영향을 줄 수 있다고 보고되고 있다. 그런데, 기존 양성자 펌프 억제제 제제들은 혈중 반감기가 2시간 내외에 불과하여 24시간 혈중에 존재하는 약효를 유지하지 못한다. 따라서 양성자 펌프는 약 70%만 억제되어 야간 위식도 역류 질환의 발생의 원인이 되고 있다. 또한, 경구로 투여된 약물의 직접적인 흡수가 이루어지는 소화관에서 가장 큰 영향을 주는 인자는 일반적으로 음식물의 섭취 여부이며, 양성자 펌프 억제제 성분인 에스오메프라졸 역시 식이영향을 받는 약물로 알려져 있어서 복용에 불편함이 있다.
이와 같이, 기존의 양성자 펌프 억제제 제제에서 해결하지 못한 야간 산 분비 억제를 개선하고, 약물 복용 시 식이영향을 줄이기 위한 미충족된 수요가 존재한다. 이에, 본 발명자들은 속방성 방출과 서방성 방출의 이중 방출 패턴을 갖는 에스오메프라졸 제형을 제조하고, 상기 제형이 기존 양성자 펌프 억제제로 치료되지 못하였던 야간 산 분비의 치료 효과를 확인하고, 식이영향을 감소시킬 수 있는 제제를 개발하여 본 발명을 완성하였다.
[선행기술문헌]
(비특허문헌 1) Nighttime Heartburn Is an Under-Appreciated Clinical Problem That Impacts Sleep and Daytime Function: The Results of a Gallup Survey Conducted on Behalf of the American Gastroenterological Association, Reza Shaker et al., THE AMERICAN JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY, Vol. 98, No. 7, 1487~1494
(비특허문헌 2) Proton Pump Inhibitors의 작용기전과 사용법, 대한소화기학회지, 2006, 48, 4~8
본 발명의 목적은 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고 이중방출 프로파일을 갖는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 또한, 상기 약학적 조성물의 야간 산 분비 치료 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양상은, 유효성분으로 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 속방 장용 코팅정과 유효성분으로 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 서방 장용 코팅정을 포함하며,
(i) 투여 0 내지 3시간 내 상기 유효성분의 최고혈중농도(Cmax 0-3h)가 투여 0 내지 24시간 내 최고혈중농도(Cmax 0-24h)의 40% 내지 80%이고,
(ii) 투여 0 내지 24시간 내 최고혈중농도에 도달하는 시간(Tmax)이 투여 2시간 이후이며,
(iii) AUC3-24h가 AUC0-3h의 5배 이상인, 방출 특성의 약학적 조성물을 제공한다.
상기 조성물의 AUC0-24h는 동일 용량의 에스오메프라졸 단일방출 제형의 AUC0-24h 대비 70 내지 130%일 수 있다.
상기 조성물의 AUC4-24h는 동일 용량의 에스오메프라졸 단일방출 제형의 AUC4-24h 대비 120 내지 170%일 수 있다.
상기 조성물은 투여 0 내지 24시간 내 최고혈중농도(Cmax 0-24h)가 되는 시점이 투여 후 3 시간 내지 7시간일 수 있다.
상기 조성물은 (ii) 투여 0 내지 24시간 내 최고혈중농도에 도달하는 시간(Tmax) 이 투여 3시간 이후일 수 있다.
상기 조성물은 속방 장용 코팅정과 서방 장용 코팅정을 혼합하여 충진한 캡슐제일 수 있다.
상기 조성물은 속방 장용 코팅정 및 서방 장용 코팅정은 다중 투여 단위 정제(Multi-Unit Spheroidal Tablets, MUST)일 수 있다.
상기 조성물은 속방 장용 코팅정 및 서방 장용 코팅정을 1:1로 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 속방 장용 코팅정 및 서방 장용 코팅정은 각각 유효성분을 포함하는 코어를 포함하고, 상기 코어는 희석제 diluents), 결합제(binder), 붕해제(disintegrant), 윤활제(lubricants), 계면활성제, 항산화제(antioxidants), 방부제 및 안정화제에서 선택된 1종 이상의 부형제를 더 포함할 수 있다.
상기 속방 장용 코팅정 및 서방 장용 코팅정은 각각의 코어 상에 형성된 내피 코팅층을 포함하며, 상기 내피 코팅층은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC-L), 전분, 젤라틴, 에틸셀룰로오스 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 코팅기제를 포함할 수 있다.
상기 속방 장용 코팅정은 내피 코팅층 상에 형성된 속방형 장용성 코팅층을 포함하고, 서방 장용 코팅정은 내피 코팅층 상에 형성된 서방형 장용성 코팅층을 포함할 수 있다.
상기 조성물은 유효성분으로서 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 단위 제형당 10 내지 50 mg 으로 포함할 수 있다.
상기 조성물은 일일 1회 투여될 수 있다.
상기 조성물은 야간 산 분비의 예방 또는 치료용일 수 있다.
상기 조성물의 방출 특성은, 조성물 투여 시 공복 또는 식전 상태에서 나타나는 것일 수 있다.
본 발명의 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 이중방출 프로파일 약학적 조성물은 기존의 에스오메프라졸 속방·장용 제형과 동등한 생체이용률을 확보할 수 있으며, 1일 1회 복용하더라도 이중 방출 패턴으로 약효를 장시간 동안 유지하여 야간 산 분비의 발생을 방지할 수 있으므로, 야간 산 분비의 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 음식물의 섭취(예컨대 공복 또는 고지방식이)에 따른 약물 흡수 편차를 감소시킴으로써 식사에 상관없이 복용할 수 있어서 복약 편의성을 높일 수 있다.
도 1은 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 제형에서 용출 시간(분)에 따른 에스오메프라졸의 용출률(%)을 나타내는 그래프이다.
도 2는 실시예 4 및 비교예 2 제형에서 용출 시간(분)에 따른 에스오메프라졸의 용출률(%)을 나타내는 그래프이다.
도 3은 실시예 1과 비교예 1을 각각 단회 투여 후 채혈시점별 에스오메프라졸 평균 혈중농도-시간 양상을 나타내는 그래프이다.
도 4는 실시예 4와 비교예 2를 각각 단회 투여 후 채혈시점별 에스오메프라졸 평균 혈중농도-시간 양상을 나타내는 그래프이다.
도 5는 식이 조건(고지방식 또는 공복상태)에 따른 실시예 1의 단회 투여 후 채혈 시점별 에스오메프라졸 평균 혈중농도-시간 양상을 나타낸다.
도 6은 식이 조건(고지방식 또는 공복상태)과 시간에 따른 통합위산도 그래프를 나타낸다. 도 6에서 BASE는 기저치(Baseline)를 나타내고, DAY 1 은 단회투여후를 나타낸다.
도 7은 실시예 1의 단회 투여 후 식이 조건(고지방식 또는 공복상태)과 시간에 따른 평균 위내 pH 그래프를 나타낸다.
본 발명의 한 측면에서는 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고 이중방출 프로파일을 갖는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 일 양상에 따른 약학적 조성물은,
유효성분으로 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 속방 장용 코팅정과 유효성분으로 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 서방 장용 코팅정을 포함하며,
(i) 투여 0 내지 3시간 내 상기 유효성분의 최고혈중농도(Cmax 0-3h)가 투여 0 내지 24시간 내 최고혈중농도(Cmax 0-24h)의 40% 내지 80%이고,
(ii) 투여 0 내지 24시간 내 최고혈중농도에 도달하는 시간(Tmax)이 투여 2시간 이후이며,
(iii) AUC3-24h가 AUC0-3h의 5배 이상인, 방출 특성을 나타낸다.
일 양상에 따른 약학적 조성물의 유효성분인 에스오메프라졸(esomeprazole, (S)-5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸설피닐]-3H-벤조이미다졸)은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물로서, 하기 화학식 2의 오메프라졸(omeprazole)의 (S)-광학이성질체로 알려져 있다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2020004474-appb-I000001
[화학식 2]
Figure PCTKR2020004474-appb-I000002
본 명세서에서 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 제조된 염을 의미하며, 이러한 제조방법은 당업자에 공지되어있다. 구체적으로, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 약리학적 또는 생리학적으로 허용되는 하기 무기산 또는 염기로부터 유도된 염을 포함하지만 이것으로 한정되지는 않는다. 본 발명에 따른 에스오메프라졸의 약학적으로 허용 가능한 염은 에스오메프라졸의 마그네슘염, 스트론튬염, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘 염 등의 금속염 또는 암모늄염이 사용될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니며, 보다 바람직하게는 에스오메프라졸의 마그네슘염 또는 스트론튬염이 사용될 수 있다. 본 발명의 일 측면에서, 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 무수물 또는 수화물의 형태로 이용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "약물농도-시간반응의 곡선하면적(area under curve, AUC)"은 투여한 약물의 혈중농도와 시간의 관계를 나타낸 그래프로, 그려진 곡선과 가로축에 둘러싸인 부분의 면적을 말하며, "혈중농도 곡선하면적", "약물농도 곡선하면적", 또는 "혈중농도-시간곡선하면적"이라고도 한다. 　용어 "AUCt"는 투약시간부터 최종 혈중농도 정량 시간 t까지의 혈중농도-시간곡선하면적을 지칭한다. 용어 "AUC0-24h"는 약물 투여 0 내지 24시간에 걸친 혈중농도 시간곡선하면적을 지칭한다. 용어 "AUC0-3h"는 약물 투여 0 내지 3시간에 걸친 혈중농도시간곡선하면적을 지칭한다.
일 양상에 따른 약학적 조성물에서 이중방출 프로파일은 AUC0-24h와 같이 약물 농도-시간 반응의 곡선 하 면적(area under curve)의 특성을 해당 특성이 발휘되는 시간 구간으로 한정하여 정의할 수 있다. 예컨대 본 발명에서 AUC0-24h는 상기 약학적 조성물을 투여한 후 첫 24시간 동안에 측정되는 유효성분인 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약물 농도-시간 반응의 곡선 하 면적을 가리키며, AUC3-24h는 투여 후 3시간째부터 24시간까지 시간 구간의 곡선 하 면적을 가리킨다.
본 명세서에서 사용된 용어 "최고혈중농도(Maximum concentration: Cmax)"는 약물 투여 후 최고혈중농도를 말한다. 용어 "Cmax 0-3h"는 약물 투여(0시간) 후 3시간 이내에 관찰되는 최고혈중농도를 말한다. 용어 "Cmax 0-24h"는 약물 투여(0시간) 후 24시간 이내에 관찰되는 최고혈중농도를 말한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "최고혈중농도 도달시간(Tmax)"은 약물 투여 후 최고혈중농도(Cmax) 도달하는 시간을 말한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "평균"은 산술평균을 의미하며, n개의 자료가 있는 경우 n개의 자료의 합을 n으로 나눈 값이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "중앙값"은 자료를 크기에 따라 늘어놓았을 때 가운데 값을 의미한다. 단, 자료의 개수가 짝수인 경우 가운데 값이 두 개이므로 이 경우에는 이 두 개의 평균을 중앙값으로 한다.
일 양상에 따른 이중방출형 약학적 조성물은 하기 (i) 내지 (iii)에 따른 방출 특성을 나타내며, (i) 내지 (iii)에 따른 방출 특성을 모두 포함하여 동시에 나타낼 수 있다.
(i) 투여 0 내지 3시간 내 상기 유효성분의 최고혈중농도(Cmax 0-3h)가 투여 0 내지 24시간 내 최고혈중농도(Cmax 0-24h)의 40% 내지 80%일 수 있다. 예컨대 상기 투여 0 내지 3시간 내 유효성분의 Cmax는 투여 0 내지 24시간 내 Cmax의 50 내지 70%일 수 있다.
(ii) 투여 0 내지 24시간 내 최고혈중농도에 도달하는 시간(Tmax)은 투여 2시간 이후일 수 있다. 상기 Cmax 0-24h 에 도달하는 시간은 예컨대 투여 2.1시간, 2.2시간, 2.25시간, 2.5시간, 3.0 시간, 3.1시간, 3.5시간, 4.0시간, 또는 4.5시간일 수 있다.
(iii) AUC3-24h가 AUC0-3h의 5배 이상일 수 있다. 상기 AUC3-24h는 예컨대 AUC0-3h의 5.5배 이상, 6.0배 이상, 6.5배 이상, 7.0배 이상, 또는 7.5배 이상일 수 있다.
기존 양성자 펌프 억제제들은 혈중 반감기가 2 시간 내외에 불과하여 24 시간 혈중에 존재하는 약효를 유지하지 못하는 한계가 있다.
그러나, 본 발명의 이중방출형 약학적 조성물은 상기 (i) 내지 (iii)은 속방출성과 서방출성의 특징을 모두 함께 포함하는 것을 나타내는 것으로서, 본 발명의 약학적 조성물은 이중방출성, 즉 속방출성과 서방출성으로 인해 약효가 오랫동안 유지되어 위 내 pH를 4.0 이상으로 유지하는 시간을 증가시킬 수 있다.
일 측면에서, 본 발명의 이중방출형 약학적 조성물은 24시간 동안의 방출 특성이 본 발명과 같은 이중방출형이 아닌 종래 기술의 제형과 동등한 수준이다. 즉 일 측면에서 본 발명의 이중방출형 약학적 조성물은 AUC0-24h가 동일 용량의 에스오메프라졸 비이중방출 제형, 예컨대 단일방출 제형, 즉 에스오메프라졸을 같은 양으로 함유하는 종래 기술의 속방 제형 또는 장용 제형의 AUC0-24h와 동등한 수준이다. 한 구체적인 실시 형태에서 이 동등한 수준은 이중방출 제형의 AUC0-24h 기준으로 비이중방출 제형(단일방출 제형) AUC0-24h의 70 내지 130%가 되는 방출도를 나타낸다. 여기서, 에스오메프라졸 비이중방출 제형 내지 종래 기술의 에스오메프라졸 속방장용 제형이란 제제내 장용기제를 포함하며 미국약전 (USP)에 따른 제2법 패들법에 따라, 37±0.5℃, 0.1N HCl, 300 mL의 수성 완충액에서 120 분 동안 100 rpm으로 용출 시험 후, 연속적으로 37±0.5℃, pH 6.8의 수성 완충액에서 90분 동안 100 rpm으로 용출 시험 시, 상기 0.1N HCl 속에서 120분 동안 10 중량% 이내의 에스오메프라졸 용출률을 가지면서, pH 6.8의 수성 완충액 중에서 30분 동안 85 중량% 이상의 에스오메프라졸 용출률을 가지는 제형을 의미한다. 상기 에스오메프라졸 속방·장용 제형은 예컨대 아스트라제네카에서 시판중인 넥시움(Nexium)정을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
일 측면에서, 본 발명의 약학적 조성물의 AUC4-24h는 동일 용량의 에스오메프라졸 속방장용 제형의 AUC4-24h 대비 120 이상일 수 있고, 170% 이하일 수 있으며, 바람직하게는 120 내지 170%이다. 또 다른 일 측면에서, 본 발명의 약학적 조성물은 투여 0 내지 24시간 내 최고 평균 혈중 농도가 되는 시점이 투여 3 시간 내지 7 시간을 나타낸다.
상기 AUC4-24h는 본 발명의 약학적 조성물 투여 후 4시간부터 24시간까지의 유효성분인 에스오메프라졸의 약물 농도-시간 반응의 곡선하 면적을 정의한다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효성분을 속방 장용 코팅정 및 서방 장용 코팅정 내에 적절한 비율 범위로 분리하여 함유할 수 있다. 일 측면에서 본 발명의 약학적 조성물은 유효성분으로 5 내지 100 mg, 구체적으로 10 내지 75 mg, 또는 10 내지 50 mg, 보다 구체적으로 약 20 mg, 40 mg, 또는 50 mg의 에스오메프라졸 유리염기 또는 환산하였을 때 이와 같은 양의 약학적으로 허용 가능한 에스오메프라졸의 염을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 상기 약학적 조성물에서 속방 장용 코팅정 및 서방 장용 코팅정은 에스오메프라졸 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 각각 2:1 내지 1:2의 중량비로 함유할 수 있고, 예컨대 1:1의 중량비로 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 예를 들어, 성인 기준으로 약 0.001 ㎎/kg 내지 약 100 ㎎/kg, 약 0.01 ㎎/kg 내지 약 10 ㎎/kg, 또는 약 0.1 ㎎/kg 내지 약 1 ㎎/kg의 범위 내 일 수 있다. 상기 투여는 1일 1회, 1일 다회, 또는 1주일에 1회, 2주일에 1회, 3주일에 1회, 또는 4주일에 1회 내지 1년에 1회 단위 제형으로 경구 투여되며, 오전 또는 오후 중에 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 약학적 유효량, 유효 투여량은 약학적 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간 및/또는 투여 경로 등에 의해 다양해질 수 있으며, 약학 조성물의 투여로 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 투여 대상이 되는 개체의 종류, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 질병의 증세나 정도, 성별, 식이, 배설, 해당 개체에 동시 또는 이시에 함께 사용되는 약물 기타 조성물의 성분 등을 비롯한 여러 인자 및 의약 분야에서 잘 알려진 유사 인자에 따라 다양해질 수 있으며, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
한 구체적인 실시 형태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 유효성분의 총량이 에스오메프라졸 유리염기 기준으로 40 mg과 등가인 용량으로 1일 1회 투여시 투여 후 약 3 내지 7 시간 내에 최고혈중농도에 이르는 시간인 Tmax에 도달하며, 에스오메프라졸 유리염기 기준으로 약 550 내지 1,450 μg/L의 최고 평균 혈중 농도(Cmax), 및 약 1,800 내지 7,000 의 AUG0-24h를 나타낸다(표 9 참조).
다른 한 구체적인 실시 형태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 유효성분의 총량이 에스오메프라졸 유리염기 기준으로 20 mg과 등가인 용량으로 1일 1회 투여시 투여 후 약 2.1 내지 6 시간 내에 최고혈중농도에 이르는 시간인 Tmax에 도달하며, 에스오메프라졸 유리염기 기준으로 약 250 내지 750 μg/L의 최고 평균 혈중 농도(Cmax), 및 약 900 내지 3,500의 AUC0-24h를 나타낸다(표 12 참조).
본 발명의 약학적 조성물은 특징적인 이중방출 프로파일로 인해 약효가 오랫동안 유지되어 야간 위 식도 역류 질환의 발생을 방지할 수 있다. 기존 양성자 펌프 억제제들은 혈중 반감기가 2 시간 내외에 불과하여 24 시간 혈중에 존재하는 약효를 유지하지 못하는 한계가 있다. 그러나, 본 발명의 약학적 조성물은 위내 pH를 4.0 이상으로 유지하는 시간을 증가시켜 야간 산 분비를 효과적으로 제어할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 야간 산 분비의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "야간 산 분비(Nocturnal Acid Breakthrough, NAB)"는 야간 시간(오후 10시에서 다음날 오전 6시)에 최소 1시간 이상 위 내 pH가 4 미만으로 유지되는 경우를 의미한다. 야간 산 분비에 의해 새벽에 갑작스런 위 내 pH의 급강하로 인해 타는 듯한 가슴통증(heartburn)을 유발하기도 한다. 이에 따라 위식도 역류질환과 같은 위산 관련 질환(gastric acid-related diseases)이 오히려 재발하게 되며, 야간 수면에까지 방해를 받게 되어 큰 문제가 되어 왔으나, 기존 양성자 펌프 억제제(PPI)의 투여로는 야간 산 분비 증상을 해결하는 데에 한계가 있는 실정이다. 본 발명의 약학적 조성물은 양성자 펌프 억제제로서 일반적인 위산 관련 질환에 대한 치료 및 개선 효과를 가질 뿐 아니라, 이에 수반될 수 있는 야간 산 분비까지 억제할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 조성물의 1일 1회(오전 9시) 투여시 야간(오후 10시 내지 다음날 오전 6시)에 pH 4.0 이상을 유지하는 시간의 비율은 단회 투여시 45% 이상, 일주일 투여시 65% 이상일 수 있다(표 10 참조). 예컨대, 본 발명의 조성물의 1일 1회(오전 9시) 투여시 야간(오후 10시 내지 다음날 오전 6시)에 pH 4.0 이상을 유지하는 시간의 비율은 단회 투여시 35% 이상, 일주일 투여시 60% 이상일 수 있다(표 13 참조).
본 발명의 약학적 조성물은 야간 산 분비의 예방 또는 치료용인 약학적 조성물일 수 있다. 상기 용어 "예방"은 상기 약제학적 조성물의 투여에 의해 상기 질환의 발생을 억제하거나 그의 발병을 지연시키는 모든 행위를 말한다. 상기 용어 "치료"는 상기 약제학적 조성물의 투여에 의해 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한, 위식도 역류성 질환, 위염, 십이지장염, 위궤양, 십이지장궤양 및 소화성 궤양으로 구성된 군에선 선택된 위산 과다분비 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
일 측면에서, 본 발명의 약학적 조성물은 유효성분으로 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 코어, 상기 코어 상에 형성된 내피 코팅층, 및 상기 내피 코팅층 상에 형성된 속방형 장용성 코팅층을 포함하는 속방 장용 코팅정; 및 유효성분으로 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 코어, 상기 코어 상에 형성된 내피 코팅층, 및 상기 내피 코팅층 상에 형성된 서방형 장용성 코팅층을 포함하는 서방 장용 코팅정을 포함한다. 일 구체예에서, 에스오메프라졸은 코어 총 중량을 기준으로 약 10 내지 40 중량%, 예컨대 25 내지 35 중량%로 포함될 수 있다.
상기 에스오메프라졸은 산성 조건에서 분해되거나 변형되기 쉽기 때문에, 에스오메프라졸을 포함하는 경구용 제형의 경우, pH가 거의 중성이고 빠른 흡수가 일어날 수 있는 위장관 부분으로 전달될 필요가 있으며, 이를 위해, 위에서 위산에의 노출을 방지하고, 장에서의 흡수를 위한 장용코팅층을 형성한 제형이 필요하다.
일 측면에서, 상기 약학적 조성물은 복합 캡슐제일 수 있다. 상기 에스오메프라졸 또는 그의 약학적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 코어는 캡슐에 포함될 수 있는 임의의 고형 제제일 수 있으며, 예를 들어 펠렛, 미니정제, 정제, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 코어는 미니정제, 보다 구체적으로는 구형에 가까운 미니정제의 형태를 가질 수 있으며, 상기 속방 장용 코팅정 및 서방 장용 코팅정은 다중 투여 단위 정제(Multi-Unit Spheroidal Tablets, MUST)로서 상기 복합 캡슐제 내에 충진될 수 있다. 일 측면에서, 상기 속방 장용 코팅정의 코어 및 서방 장용 코팅정의 코어는 모두 미니정제의 형태를 가져, 모두 MUST로서 상기 복합 캡슐 내에 충진된 형태일 수 있다.
상기 미니정제는 지름이 1 mm 내지 4 mm일 수 있으며, 보다 구체적으로는 1.5 mm 내지 3 mm일 수 있다. 상기 미니정제는 캡슐 내부 공간에 속방 장용 코팅정 및 서방 장용 코팅정으로 각각 최소 4개 이상, 보다 구체적으로는 4개 내지 40개의 독립층으로 구분되는 미니정제가 충전될 수 있다. 상기 미니정제는 당해 기술 분야에 공지된 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다. (특허문헌 KR2013-0115864)
상기 코어는 유효성분인 에스오메프라졸, 또는 그의 약학적으로 허용되는 그의 염과 함께, 당해 기술분야에서 코어의 제조에 통상적으로 사용될 수 있는 임의의 약제학적 첨가제가 적절한 함량으로 포함될 수 있다. 예를 들어, 상기 코어는 희석제(diluents), 결합제(binder), 붕해제(disintegrant), 윤활제(lubricants), 계면활성제, 항산화제(anti-oxidants), 방부제, 안정화제, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 첨가제가 추가로 포함될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 희석제로는 만니톨, 미결정 셀룰로오스, 락토오스, 셀룰로오스 및 그 유도체, 2염기성 또는 3염기성 인산 칼슘, 에리트리톨, 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스, 프리젤라틴화(pregelatinized) 전분, 소르비톨, 자일리톨, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 1 종 이상이 사용될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니며, 일 구체예에서 만니톨 및/또는 미결정 셀룰로오스가 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 희석제는 코어 총 중량을 기준으로 약 10 내지 50 중량%, 예컨대 25 내지 45 중량%로 포함될 수 있다.
상기 결합제로는 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 코포비돈(비닐피롤리돈의 기타 비닐유도체와의 공중합물), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 프리젤라틴화 전분, 저치환된 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC-L), 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 1 종 이상이 사용될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니며, 일 구체예에서 하이드록시프로필 셀룰로오스가 사용될 수 있다.
상기 붕해제로는 크로스카멜로스 나트륨, 옥수수 전분, 크로스포비돈, 저치환된 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC-L), 프리젤라틴화 전분, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상이 사용될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니며, 일 구체예에서 크로스카멜로스 나트륨이 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 붕해제는 코어 총 중량을 기준으로 약 10 내지 30 중량%, 예컨대 15 내지 35 중량%로 포함될 수 있다.
상기 윤활제로는 푸마르산스테아릴 나트륨, 스테아르산마그네슘, 활석, 폴리에틸렌글리콜, 베헨산칼슘, 스테아르산칼슘, 수소화 피마자유, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 1종이상이 사용될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니며, 일 구체예에서 푸마르산스테아릴 나트륨이 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 붕해제는 코어 총 중량을 기준으로 약 1 내지 10 중량%, 예컨대 2 내지 8 중량%로 포함될 수 있다.
상기 코어 상에 형성된 내피 코팅층은, 상기 코어와 장용성 코팅층 간의 상호작용을 차단할 수 있으면서, 상기 복합 캡슐제의 투여 후 장용성 코팅층의 붕괴 시 코어 내의 유효성분의 방출을 저해하지 않는 임의의 친수성 고분자를 코팅 기제로서 함유할 수 있다. 상기 내피 코팅층의 코팅기제는 예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC-L), 전분(Starch), 젤라틴(gelatin), 에틸셀룰로오스(EC), 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 코팅기제일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 내피 코팅층은 코팅기제로서 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함할 수 있다.
본 명세서에서, 상기 내피 코팅층이 형성된 코어를 내피 코팅 코어라고 칭하기도 한다. 상기 내피 코팅층의 함량은 통상의 기술자가 적절히 선택할 수 있으나, 일 구체예에서 내피 코팅 코어에 대해 약 2 내지 6 중량%, 또는 약 3 내지 5 중량%로 함유될 수 있다.
일 측면에서, 속방 장용 코팅정은 코어를 내피 코팅층을 코팅한 내피 코팅 정제를 속방형 장용성 코팅층으로 코팅한 것일 수 있다. 일 측면에서 서방 장용 코팅정은 코어를 내피 코팅층으로 코팅한 내피 코팅 정제를 서방형 장용성 코팅층으로 코팅한 것일 수 있다.
상기 복합 캡슐제는 속방 장용 코팅정 및 서방 장용 코팅정 모두 장용성 코팅층을 포함하므로, 강산성의 위 내에서 내산성을 확보할 수 있으며, 위를 거쳐 장에 도달 시에는 유효성분이 속방 장용 코팅정으부터 1차 방출이 신속히 이루어지고, 지연된 시간 이후에 순차적으로 서방 장용 코팅정으로부터 2차 방출이 이루어질 수 있다. 따라서, 상기 복합 캡슐제는 위에서 약물의 분해를 회피하고, 장에 도달 시 신속한 약물의 용출이 이루어져 빠른 약효를 나타낼 수 있고, 약물의 이중 방출에 의해 장시간 약효가 지속될 수 있다.
상기 속방 장용 코팅정에 포함되는 속방형 장용성 코팅층은, 코팅기제로서 메타크릴산 코폴리머 LD를 함유할 수 있다. 메타크릴산 코폴리머 LD는 메타크릴산(methacrylic acid)과 에틸아크릴레이트 (ethyl-acrylate)가 약 1:1의 비율로 포함된 음이온공중합체(anionic copolymer)로서, 용액상태로 존재하며, 예컨대 20 내지 40% 분산액일 수 있고, 상품명 유드라짓 L30 D-55 (Eudragit L30 D-55)으로 시판중인 물질이다. IUPAC 명칭은 Poly(methacylic acid-co-ethyl acrylate) 1:1이다.
상기 서방 장용 코팅정에 포함되는 서방형 장용성 코팅층은, 코팅기제로서 메타크릴산 코폴리머 S와 메타크릴산 코폴리머 L의 1.5:1 내지 3.5:1(w/w), 보다 구체적으로는 2:1 내지 3:1(w/w)의 비율의 혼합물을 함유할 수 있다.
메타크릴산 코폴리머 S는 메타크릴산(methacrylic acid)과 메틸 메타아크릴레이트(Methyl Methacrylate)가 약 1:2의 비율로 포함된 음이온성 공중합체(anionic copolymers)로, 상품명 유드라짓 S-100(Eudragit S-100)으로 시판 중인 물질이며, IUPAC 명칭은 Poly(methacylic acid-co-methyl methacrylate) 1:2 이다.
메타크릴산 코폴리머 L는 메타크릴산(methacrylic acid)과 메틸 메타아크릴레이트(Methyl Methacrylate)가 약 1:1의 비율로 포함된 음이온성 공중합체(anionic copolymers)로, 상품명 유드라짓 L-100(Eudragit L-100)으로 시판 중인 물질이다. IUPAC 명칭은 Poly(methacylic acid-co-methyl methacrylate) 1:1 이다. 상기 서방형 장용성 코팅층의 코팅 기제인 메타크릴산 코폴리머 LD는 내피 코팅 코어에 대해 고형분으로서 5 내지 50% (w/w), 보다 구체적으로는 8 내지 30% (w/w)로 함유될 수 있다. 내피 코팅 코어에 대해 고형분으로서 5% (w/w) 미만일 경우, 빠른 용출율을 나타낼 수 있지만, 0.1N HCl수용액에서 내산성을 확보하기가 어려워, 경구 투여 시 위장 내의 산성 환경에서 PPI 계열 특성상 유효성분의 분해가 이루어져 약효를 나타내기가 어려워질 수 있다. 또한, 내피 코팅 코어에 대해 고형분으로서 50% (w/w) 초과로 코팅될 경우, 0.1N HCl 수용액에서 충분한 내산성을 가질 수 있지만, 위를 통과한 후 장에서 유효성분의 용출이 과도하게 느려져 생체 내에서 약물 흡수가 지연되어 약효가 늦게 나타날 우려가 있다.
상기 서방형 코팅층의 코팅 기제인 메타크릴산 코폴리머 S와 메타크릴산 코폴리머 L의 비는 1.5:1 내지 3.5:1(w/w), 보다 구체적으로는 2:1 내지 3:1(w/w)의 비율일 수 있다. 상기 비율보다 낮을 경우, 상대적으로 낮은 pH에 용해되는 메타크릴산 코폴리머 L의 비율이 상대적으로 높아지기 때문에 위를 거쳐 장에 도달 시에 신속한 방출이 이루어져, 이중방출 특성을 나타내기 어려울 수 있다. 또한, 상기 비율보다 높을 경우, 상대적으로 불용성 성분인 메타트릴산 코폴리머 S의 비율이 증가하여, 약물 방출이 과도하게 지연될 수 있으며, 따라서, 약물의 완전한 방출이 이루어지지 않은 채 배설되어 생체이용율이 낮아질 우려가 있다.
상기 메타크릴산 코폴리머 S와 메타크릴산 코폴리머 L의 혼합물은 고형분으로서 내피 코팅 코어에 대해 5 내지 40 %(w/w), 보다 구체적으로는 15 내지 35 %(w/w)의 함량으로 포함될 수 있다. 상기 함량에 미달될 경우, 서방 장용 코팅정이 목적으로 하는 용출 지연이 확보되지 않고 장에 도달 시 빠른 용출이 이루어져 이중방출 특성을 확보하기 어려울 수 있다. 또한, 상기 함량을 초과할 경우, 장용성 코팅층이 두꺼워져 서방 장용 코팅정의 약물 방출이 과도하여 지연될 수 있으며, 따라서, 약물의 완전한 방출이 이루어지지 않은 채 배설되어 생체이용율이 낮아질 우려가 있다.
상기 복합 캡슐제를 구성하는 캡슐은 경질 캡슐일 수 있으며, 당해 기술분야에 통상적으로 사용될 수 있는 임의의 경질 캡슐일 수 있다. 상기 경질캡슐의 기제는 예를 들어, 젤라틴, 히프로멜로오스(하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)), 풀루란(NP caps TM등, Capsugel사), 폴리비닐알콜, 및 이들의 임의의 조합에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 복합 캡슐제는 강산성 환경인 위에서는 유효성분의 방출이 거의 일어나지 않고, 장에 도달 시 pH 5.5 이하 범위의 장내에서 속방 장용 코팅정으로부터 유효성분의 1차 방출이 신속히 진행되고, pH 6.5 내지 7.0 범위의 장내에서 서방 장용 코팅정으로부터 유효성분의 2차 방출이 진행될 수 있다.
상기 복합 캡슐제는 용출시험시, 0.1N HCl 수용액 중에서 2시간 방치하고, 약 pH 6.8의 인공장액으로 이동하여 용출시험할 경우, 처음 2 시간 동안 방출이 거의 일어나지 않고, 인공장액에서 용출이 개시되어 용출시험 개시 후 135분에 복합 캡슐제의 총 유효성분 중 35%(w/w) 내지 65%(w/w)이 방출되고, 210분에 75%(w/w) 이상이 방출된다.
상기 캡슐제를 미국약전 (USP)에 따른 제2법 패들법에 따라, 37±0.5℃, 0.1N HCl, 300 mL에서 120 분 동안 100 rpm으로 용출시험 후, 연속적으로 37±0.5℃, pH 6.8의 수성 완충액에서 90분 동안 100 rpm으로 용출시험 시, 상기 0.1N HCl 속에서 120분 동안 내산성을 가지면서, 인공장액 중에서 15분 동안 40%(w/w) 내지 60%(w/w)의 유효성분이 용출되고, 90분 동안 75% 이상의 유효성분이 용출된다.
상기 복합 캡슐제의 속방 장용 코팅정 및 서방 장용 코팅정의 코어가 미니정제(MUST) 또는 정제일 경우, 직접 압축법 또는 간접 압축법에 의해 제조할 수 있으며, 상기 간접 압축법은 건식과립 또는 습식과립을 이용하여 제조할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 코어의 제조방법은 (a) 에스오메프라졸, 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 희석제와 혼합하는 단계; 상기 단계 (a)의 혼합물에 붕해제, 결합제 및 윤활제를 첨가하여 혼합하는 단계; (c) 상기 단계 (b) 의 혼합물을 건식 과립화한 후, 타정하여 미니정제 또는 정제를 수득하는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다.
상기 미니정제 또는 정제를 상기 내피 코팅층, 속방형 장용성 코팅층, 및 서방형 장용성 코팅층을 코팅하는 단계는 미니 정제 또는 정제를 코팅하는 임의의 코팅방법이 적용될 수 있으며, 예를 들어 유동층 코팅기를 이용하여 코팅할 수 있다.
일 측면에서, 상기 약학적 조성물의 속방형 장용성 코팅층은 코팅기제로서 메타크릴산 코폴리머 LD를 내피 코팅층이 형성된 코어의 5 내지 50%(w/w)로 포함할 수 있고, 서방형 장용성 코팅층은 코팅기제로서 메타크릴산 코폴리머 S 및 메타크릴산 코폴리머 L의 1.5:1 내지 3.5:1 (w/w) 혼합물을 내피 코팅층이 형성된 코어의 10 내지 30 %(w/w)로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 첨가제를 포함하는 코어를 제조하는 단계; 상기 코어에 내피 코팅층을 코팅하는 단계; 상기 내피 코팅층 상에 속방형 장용성 코팅층을 피복하여 속방 장용 코팅정을 수득하는 단계; 및 별도로 상기 내피 코팅층 상에 서방형 장용성 코팅층을 피복하여 서방 장용 코팅정을 수득하는 단계; 상기 수득된 속방 장용 코팅정 및 서방 장용 코팅정을 함께 캡슐제에 충전하여 복합 캡슐제를 형성하는 단계를 통해 제조될 수 있다.
본 발명은 본 발명에 따른 유효성분으로 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 속방 장용 코팅정과 유효성분으로 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 서방 장용 코팅정을 포함하는 약제학적 조성물을 치료학적으로 유효한 양으로 인간을 포함하는 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 야간 산 분비의 예방 또는 치료하는 방법에 대한 것이다.
본 발명은 본 발명에 따른 유효성분으로 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 속방 장용 코팅정과 유효성분으로 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 서방 장용 코팅정을 포함하는 약제학적 조성물을 치료학적으로 유효한 양으로 인간을 포함하는 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 역류성 식도염 등의 위·식도 역류성 질환, 위염, 십이지장염, 위궤양, 십이지장궤양 및 소화성 궤양 등의 위산 과다 분비와 관련된 질환의 예방 또는 치료하는 방법에 대한 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "개체"는 원숭이, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 레트, 마우스 등의 포유 동물을 의미하며, 특히 인간을 포함한다. 상기 예방 또는 치료 방법은 치료학적으로 유효한 양의 투여를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료학적으로 유효한 양"은 야간 산 분비의 예방 또는 치료 또는 역류성 식도염 등의 위·식도 역류성 질환, 위염, 십이지장염, 위궤양, 십이지장궤양 및 소화성 궤양 등의 위산 과다 분비와 관련된 질환에 유효한 본 발명의 유효성분으로 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 속방 장용 코팅정과 유효성분으로 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 서방 장용 코팅정을 포함하는 약제학적 조성물의 양을 나타낸다.
본 발명의 예방 또는 치료방법은 본 발명에 따른 약학적 조성물을 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 예방 또는 치료방법은 본 발명에 따른 약학적 조성물과 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 본 발명에 따른 약학적 조성물과 함께 시너지 효과 또는 상가적 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 예방 또는 치료방법은 약학적 조성물을 성인 기준으로 약 0.001 ㎎/kg 내지 약 100 ㎎/kg, 약 0.01 ㎎/kg 내지 약 10 ㎎/kg, 또는 약 0.1 ㎎/kg 내지 약 1 ㎎/kg의 범위 내 일 수 있다. 상기 투여는 1일 1회, 1일 다회, 또는 1주일에 1회, 2주일에 1회, 3주일에 1회, 또는 4주일에 1회 내지 1년에 1회 단위 제형으로 경구 투여되며, 오전 또는 오후 중에 투여될 수 있다.
본 발명은 본 발명에 따른 유효성분으로 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 속방 장용 코팅정과 유효성분으로 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 서방 장용 코팅정을 포함하는 약제학적 조성물의 야간 산 분비의 예방 또는 치료를 위한 용도를 제공한다.
본 발명은 본 발명에 따른 유효성분으로 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 속방 장용 코팅정과 유효성분으로 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 서방 장용 코팅정을 포함하는 약제학적 조성물의 역류성 식도염 등의 위·식도 역류성 질환, 위염, 십이지장염, 위궤양, 십이지장궤양 및 소화성 궤양 등의 위산 과다 분비와 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위한 용도를 제공한다.
본 발명은 본 발명에 따른 유효성분으로 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 속방 장용 코팅정과 유효성분으로 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 서방 장용 코팅정을 포함하는 약제학적 조성물의 야간 산 분비의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 용도를 제공한다.
본 발명은 본 발명에 따른 유효성분으로 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 속방 장용 코팅정과 유효성분으로 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 서방 장용 코팅정을 포함하는 약제학적 조성물의 역류성 식도염 등의 위·식도 역류성 질환, 위염, 십이지장염, 위궤양, 십이지장궤양 및 소화성 궤양 등의 위산 과다 분비와 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 용도를 제공한다.
약제의 제조를 위한 본 발명의 약학적 조성물은 허용되는 담체 등을 혼합할 수 있으며, 다른 작용제들을 추가로 더 포함할 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 방출 특성은, 조성물 투여 시 공복 또는 식전 상태에서 나타나는 것일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 필요에 따라 에스오메프라졸로서 20 mg 또는 40 mg을 1일 1회 또는 1일 2회 투여할 수 있으며, 치료 목적에 따라 1주 동안, 2주 동안, 4주 동안, 또는 8주 동안 투여될 수 있으며, 증상에 따라 투여 기간 동안 적절하게 용량을 증감할 수 있다.
일 구체예에 따른 조성물을 1일 1회 투여할 경우, 약물 투여 전과 비교하여 약물 투여 후 24시간 동안 위 내 pH를 4.0 이상으로 유지하는 비율을 증가시킬 수 있다. 일 구체예에 따른 조성물을 1일 1회 오전에 투여하여 야간 시간 예컨대, 약물 투여 후 12시간 내지 22시간, 13시간 내지 22시간, 또는 16시간 내지 20시간에서의 위 내 pH를 4.0 이상으로 유지하는 비율을 증가시킬 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "임상시험용의약품(Investigational Product)"은 시험약 및 대조약을 말한다.
본 발명의 조성물, 치료 방법 및 용도에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 명세서에 기재된 수치는 명시하지 않아도 "약"의 의미를 포함하는 것으로 간주한다. 본 명세서에서 사용된 용어, "약"은 언급하는 값이 어느 정도 변할 수 있다는 것을 의미하며, 예를 들어, 상기 값은 10%, 5%, 2%, 또는 1%로 변할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, "가진다", "가질 수 있다", "포함한다", 또는 "포함할 수 있다" 등의 표현은 해당 특징(예: 수치, 또는 성분 등의 구성요소)의 존재를 가리키며, 추가적인 특징의 존재를 배제하지 않는다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 에스오메프라졸 마그네슘염을 함유하는 이중방출 정제의 제조 (1)
하기 표 1과 같은 조성으로, 우선 에스오메프라졸 마그네슘염과 만니톨을 혼합한 후 30 메쉬 원형체로 정립하였다. 준비된 혼합물을 저치환 하이드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 및 푸마르산스테아릴 나트륨과 함께 빈 블렌더에 넣어 15분간 혼합하여 최종 혼합부를 제조하였다. 최종 혼합부를 건식과립기(Roller compactor)에 투입하여 건식 과립화하였다. 수득한 과립을 20 메쉬 원형제로 정립하였다.
이어서 타정기로 지름이 2.0 mm인 다중 투여 단위 정제(Multi-Unit Spheroidal Tablets, MUST) 펀치를 사용하여 경도 약 1 내지 2 kp를 가지며 10 정의 중량이 75 mg이 되도록 타정하였다. 이어서 유동층 코팅기에서 표 1의 조성에 따라 상기 정제를 코팅하여 내피 코팅된 정제(내피 코팅 정제)를 획득하였다.
[표 1]
Figure PCTKR2020004474-appb-I000003
상기 제조된 내피 코팅 정제를 이용하여, 표 2의 조성에 따라 장용코팅하여 속방 장용 코팅정을 제조하여 수득하였다.
[표 2]
Figure PCTKR2020004474-appb-I000004
상기 제조된 내피 코팅 정제를 이용하여, 표 3의 조성에 따라 장용코팅하여 서방 장용 코팅정을 제조하여 수득하였다.
[표 3]
Figure PCTKR2020004474-appb-I000005
상기 수득된 장용코팅 정제(속방 장용 코팅정), 서방코팅 정제(서방 장용 코팅정)를 각각 2.0 mg/T 분량의 탤크로 활택하고 각각의 장용코팅 정제 10정과, 서방코팅 정제 10정을 2호 경질캡슐에 충전하였다.
실시예 2 내지 3: 에스오메프라졸 마그네슘염을 함유하는 이중방출 정제의 제조
실시예 1의 서방 장용 코팅정에서 표 3에 기재된 서방 코팅층의 조성비율은 그대로 유지하면서 서방 코팅층의 중량을 약 16.5 mg 및 26.0 mg로 감량 또는 증량 하여 각각 실시예 2 (서방 장용 코팅정 총 중량 95.4 mg) 및 실시예 3 (서방 장용 코팅정 총 중량 104.9 mg)로 하였다.
구체적으로, 실시예 2의 서방코팅층 조성은 하기 표 4와 같다.
[표 4]
Figure PCTKR2020004474-appb-I000006
실시예 3의 서방코팅층 조성은 하기 표 5와 같다.
[표 5]
Figure PCTKR2020004474-appb-I000007
실시예 4: 에스오메프라졸 마그네슘염을 함유하는 이중방출 정제의 제조 (2)
실시예 1에서 수득된 실시예 1의 장용코팅 정제(속방 장용 코팅정), 서방코팅 정제(서방 장용 코팅정)를 각각 2.0 mg/T 분량의 탤크로 활택하고 각각의 장용코팅 정제 5정과, 서방코팅 정제 5정을 2호 경질캡슐에 충전하였다.
비교예 1: 에스오메프라졸 마그네슘염을 함유하는 속방·장용 제형의 제조
비교예 1로서 에스오메프라졸 마그네슘염을 함유하는 속방·장용 제형인 시판 제품 넥시움정® 40 mg을 사용하였다.
비교예 2: 에스오메프라졸 마그네슘염을 함유하는 속방·장용 제형의 제조
비교예 2로서 에스오메프라졸 마그네슘염을 함유하는 속방·장용 제형인 시판 제품 넥시움정® 20 mg을 사용하였다.
시험예 1. 용출 시험
하기 용출 조건 및 분석 조건 하에서, 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 2의 제형에 따른 에스오메프라졸의 용출률을 측정하였다.
<용출 조건>
용출액 : 2시간의 내산성 조건 (0.1N HCl 300mL) 시험 이후 0.086M NaHPO4 700mL을 넣어 pH 6.8로 한 액
장치 : 패들법, 100 ±2 rpm
온도 : 37 ±0.5 ℃
용출시간 : 125, 130, 135, 150, 180, 210분
<분석 조건>
사용기기 : HPLC(Hitachi 5000 series, 일본)
검출기 : 자외부흡광광도계(측정 파장 : 302 nm)
컬럼 : 안지름 약 4.6 mm, 길이 약 15 cm인 스테인레스 강관에 입경
5 ㎛의 액체크로마토그래프용 실리카겔이 충전된 컬럼
이동상 : 인산나트륨완충액 (pH 7.3):아세토니트릴:정제수 = 50:35:15
유속 : 1.0 mL/분
컬럼 온도 : 30℃
측정된 에스오메프라졸의 용출율을 하기 표 6 내지 7 및 도 1 내지 2에 나타내었다.
[표 6]
Figure PCTKR2020004474-appb-I000008
[표 7]
Figure PCTKR2020004474-appb-I000009
단일방출 패턴을 보이는 비교예 1과 비교하여, 실시예 1 내지 3은 약물인 에스오메프라졸의 이중방출 패턴이 확연하게 나타났다. 실시예 1 내지 3은 1 캡슐 내에 10 개의 장용코팅 정제(속방 장용 코팅정)와 10개의 서방코팅 정제(서방 장용 코팅정)가 충전되어 있으며, 내산성 시험 조건에서 2시간의 용출 이후 용출액을 pH 6.8로 변경시 10정의 장용 코팅 정제가 빠르게 용해되면서 135분에 장용 코팅 정제에 포함된 대부분의 약물이 방출되는 것으로 확인되었다.
그 이후 서방코팅 정제가 용해되면서 135분 ~ 180분에 75% 이상의 용출도를 보이며 약물의 이중방출 패턴이 확인되었다. 실시예 1의 용출 양상과 실시예 2 및 3의 용출 양상을 비교 시 유사도 인자(similarity factor) f 2가 50 이상으로 유사한 용출 양상을 가지는 것으로 확인되었다.
이하, 시험은 임상시험용의약품 용량군에 따라 Part A (40mg) 과 Part B (20mg), 두 개의 시험으로 나누어져 진행되었다.
시험예 2. 생체내 약동학 연구: PK 프로파일 (1), Part A (40mg)
건강한 성인 남성 자원자를 대상으로 임상 시험용 의약품인 실시예 1의 정제와 비교예 1의 넥시움정® 40mg을 사용하여 경구 투여 시의 약동학 및 약력학적 특성을 비교하기 위해 무작위 배정(randomized), 공개(open-label), 반복 투여(multiple dose), 교차 설계 임상 시험(crossover study)을 진행하였다.
총 48명의 선정된 시험 대상자를 무작위 배정하여 2개의 순서군으로 나눈 후 2기 교차 시험 형태로 진행하였다. 시험 대상자들은 각 순서군에 해당되는 임상시험용의약품을 1일 1회 총 7일간 반복 투여 하였다.
모든 시험 대상자는 각 시기별 임상시험용의약품 첫 투여 2일전 오후에 입원하여 순서군에 따라 무작위 배정을 받았다.
[표 8]
Figure PCTKR2020004474-appb-I000010
제1기와 제2기 사이에는 7일의 휴약기를 두고, 모든 시험 대상자는 오전 동일한 시간에 물 150 mL와 함께 비교예 1 또는 실시예 1을 복용하였다.
투약 1일 전 시험 대상자는 정해진 시각에 기저치 평가를 위하여 공복 상태에서 24시간 pH 관찰을 실시하였다. 시험 대상자는 임상시험용의약품 첫 투여일에 배정된 군에 따라, 공복 상태에서 실시예 1 또는 비교예 1을 투여하고 24시간 pH 관찰 및 정해진 일정에 따라 약동학 채혈을 수행하였다. 이후 5일간 시험 대상자는 투약 전 약동학 채혈을 실시하고, 정해진 시각에 배정된 군에 따라 임상시험용의약품을 투여하였다. 시험 대상자는 임상시험용의약품 7일째 투여일에 배정된 군에 따라, 공복 상태에서 임상시험용의약품을 투여하고 24시간 pH 관찰 및 정해진 일정에 따라 약동학 채혈을 수행하였다.
실시예 1 또는 비교예 1 투여 후 약동학 평가를 위한 예정된 채혈을 모두 완료하고, 정량 가능한 약물의 농도를 가지고 있는 44명의 대상자에 대해 약동학 분석을 시행하였다.
실시예 1과 비교예 1을 각각 단회 투여 후 채혈 시점별 에스오메프라졸 평균 혈중농도-시간 양상을 도 2에 제시하였다. 시판 제제인 비교예 1은 약물 투여후 약 2시간 시점에 최고혈중농도를 보였다. 실시예 1은 투여후 약 4시간에 혈중 최고 농도를 보였다. 비교예 1에서 에스오메프라졸이 1회에 걸쳐 방출되는 패턴(single peak)을 보인 것과 달리, 실시예 1은 에스오메프라졸이 2회에 걸쳐 방출되는 패턴(double peak)으로 제 1 피크는 약물 투여 후 약 1.75 시간 시점에 나타났고, 제 2 피크는 약물 투여 후 약 4.5 시간 시점에 나타났다.
실시예 1 과 비교예 1 단회 투여 후 약동학적 파라미터 값은 표 9에 비교 제시하였다.
[표 9]
Figure PCTKR2020004474-appb-I000011
실시예 1과 비교예 1 투여군에서 AUC0-24h의 산술 평균은 각각 4258.11, 4460.37 h×μg/L 이었고, Cmax의 경우 각각 1007.55, 1622.18 μg/L 이었다.
또한, 비교예 1 투여군 대비 실시예 1 투여군의 AUC0-24h (AUClast) 기하평균비와 90% 신뢰구간은 각각 0.9479와 [0.9056 - 0.9922]으로, 통계분석 계획에서 정의한 동등성 판정 기준인 Log 0.80 - Log 1.25 내에 포함되었다.
실시예 1을 단회 투여 후 0시간부터 3시간 시점에 Cmax는 537.1 μg/L이고, 0시간부터 24시간 시점에 Cmax는 884.7 μg/L이었으며, 비교예 1을 단회 투여 후 0시간부터 3시간 시점에 Cmax는 976.9 μg/L이고, 0시간부터 24시간 시점에 Cmax는 1167.1 μg/L이었다.
실시예 1을 단회 투여 후 AUC0-3h는 92.8 h×μg/L 이고, AUC3-24h는 709.0 h×μg/L 이었으나, 비교예 1을 단회 투여 후 AUC0-3h는 275.7 h×μg/L 이고, AUC3-24h는 493.6 h×μg/L 이었다.
실시예 1을 단회 투여 후 AUC4-24h는 628.5 h×μg/L 이었으나, 비교예 1을 단회 투여 후 AUC4-24h는 435.1 h×μg/L 이었다.
Tmax (h)1)은 최고혈중농도에 도달하는 시간을 의미하며, 중앙값으로 표현한다. 실시예 1을 단회 투여 후 Tmax (h)1)은 4.00이었으나, 비교예 1을 단회 투여 후 Tmax (h)1)은 2.00 이었다.
약효를 오랜 시간 동안 유지하는 제형을 개발하기 위해서 일반적으로 약물의 방출을 지연시키는 방법이 사용된다. 약물 방출이 과도하게 지연 될 경우 소화관 내에서 제제가 약물의 흡수 부위를 지날 때까지 완전한 약물의 방출이 되지 않을 수 있다. 이 경우, 기존의 속방정과 대비해서 흡수되는 약물의 전체 양이 감소될 수 있고, 이는 AUC를 통해 확인할 수 있다. 과도한 약물의 방출 지연으로 인한 AUC의 감소는 생체이용률의 감소를 의미하며, 이는 약효의 감소를 야기할 수 있다. 실시예 1의 경우 시판제제인 비교예 1에 비해 혈중농도가 더 오랫동안 유지되면서 AUC는 동등하였다. 따라서 실시예 1은 비교예 1과 비교하였을 때 생체이용률의 감소 없이 약효가 오래 유지됨을 확인하였다.
시험예 3. 생체내 약력학 연구: 야간 산 분비에 대한 치료 효과 (1), Part A (40mg)
임상시험용의약품으로서 실시예 1 또는 비교예 1을 투여 후 모든 24시간 pH 측정을 완료하고, 평가 가능한 위내(intragastric) pH 정보를 얻은 41명의 대상자에 대해 약력학 분석을 시행하였다. 오전 9시부터 약물 투여를 시작하여 24시간 동안 위내 pH를 측정하였다.
위 내 pH 에 대하여 실시예 1과 비교예 1을 단회 및 7일간 1일 1회 40 mg을 반복 투여(에스오메프라졸로서 40 mg 투여) 시 '위 pH 4.0 이상을 유지하는 시간의 비율' 및 '야간 산 분비를 경험한 대상자의 비율' 표 10에 제시하였다.
[표 10]
Figure PCTKR2020004474-appb-I000012
7일간 반복 투여 후, '위 pH 4.0 이상을 유지하는 시간의 비율' 은 각각 24시간 동안에는 실시예 1이 75.52%, 비교예 1이 71.24%이었고, 야간시간I 동안에는 실시예 1이 70.62%, 비교예 1이 60.63%으로, 실시예 1이 비교예 1에 비해 24시간뿐 아니라, 야간 시간대 I(22시-6시)에서 위내 pH가 4이상인 시간이 더 오랫동안 유지되어 실시예 1의 약효 유지효과가 우수함을 확인하였고 이와 같은 결과는 단회 투여시에도 유사하였다. 그 외 특히 야간시간 중 단회 투여 후에는 야간시간 II(21시-1시)에서, 반복 투여 후에는 야간시간 III(1시-5시)에서 실시예 1이 비교예 1에 비해 각각 13.43%, 12.91% 더 오랫동안 통계적으로 유의하게 위내 pH가 4 이상으로 유지되는 효과를 보였다.
'야간 산 분비를 경험한 대상자의 비율' 은 실시예 1과 비교예 1 각각 단회 투여시에는 32명 (78.05%), 33명 (80.49%) 으로 유사하였으나, 7일간 반복 투여 후에는 각각 18명(43.90%), 27명(65.85%) 으로 실시예 1에서 훨씬 더 낮은 경향성을 보여 야간 시간동안 약효 지속 능력이 우수함이 확인되었다.
또한, 7일간 반복투여 후 대조약 대비 시험약의 ‘24시간 동안 기저치 대비 통합위산도(integrated gastric acidity) 감소 분율’의 기하평균비 및 90% 신뢰구간은 각각 1.0422과 [0.9906 - 1.0964]으로, 통계분석계획에서 정의한 동등성 판정 기준인 Log 0.80 - Log 1.25 내에 포함되었다.
또한, 첫 투여 후 대조약 대비 시험약의 ‘24시간 동안 기저치 대비 통합위산도 감소 분율’의 기하평균비 및 90% 신뢰구간은 각각 1.0627과 [1.0198 - 1.1073]으로, 통계분석계획에서 정의한 동등성 판정 기준인 Log 0.80 - Log 1.25 내에 포함되었다.
시험예 4. 생체내 약동학 연구: PK 프로파일 (2), Part B (20mg)
임상시험용의약품으로서 실시예 4의 정제와 비교예 2의 넥시움정® 20mg을 사용한 점을 제외하고는 시험예 2와 동일한 방법으로 임상 시험을 진행하였다.
총 48명의 선정된 시험 대상자를 무작위 배정하여 2개의 순서군으로 나눈 후 2기 교차 시험 형태로 진행하였다. 시험 대상자들은 각 순서군에 해당되는 임상시험용의약품을 1일 1회 총 7일간 반복 투여 하였다.
모든 시험 대상자는 각 시기별 임상시험용의약품 첫 투여 2일전 오후에 입원하여 순서군에 따라 무작위 배정을 받았다.
[표 11]
Figure PCTKR2020004474-appb-I000013
제1기와 제2기 사이에는 7일의 휴약기를 두고, 모든 시험 대상자는 오전 동일한 시간에 물 150 mL와 함께 비교예 2 또는 실시예 4를 복용하였다. 시험예 2에서와 동일한 방법으로 24시간 pH 관찰 및 정해진 일정에 따라 약동학 채혈을 수행하고, 정해진 시각에 배정된 군에 따라 임상시험용의약품을 투여하였다.
실시예 4 또는 비교예 2 투여 후 약동학 평가를 위한 예정된 채혈을 모두 완료하고, 정량 가능한 약물의 농도를 가지고 있는 38명의 대상자에 대해 약동학 분석을 시행하였다.
실시예 4와 비교예 2를 각각 단회 투여 후 채혈 시점별 에스오메프라졸 평균 혈중농도-시간 양상을 도 3에 제시하였다. 시판 제제인 비교예 2는 약물 투여후 약 2시간 시점에 최고혈중농도를 보였고, 실시예 4는 투여후 약 4시간에 최고혈중농도를 보였다. 비교예 2에서 에스오메프라졸이 1회에 걸쳐 방출되는 패턴(single peak)을 보인 것과 달리, 실시예 4는 에스오메프라졸이 2회에 걸쳐 방출되는 패턴(double peak)으로 제 1 피크는 약물 투여후 약 1.75 시간 시점에 나타났고, 제 2 피크는 약물 투여 후 약 4.5 시간 시점에 나타났다.
실시예 4와 비교예 2 단회 투여 후 약동학적 파라미터 값은 표 12에 비교 제시하였고, 기하 평균비 및 90% 신뢰구간 결과는 표 13에 제시하였다.
[표 12]
Figure PCTKR2020004474-appb-I000014
실시예 4와 비교예 2 투여군에서 AUC0-24h의 산술 평균은 각각 1824.00, 1981.43 h×μg/L 이었고, Cmax의 경우 각각 499.37, 859.48μg/L 이었다.
또한, 비교예 2 투여군 대비 실시예 4 투여군의 AUC0-24h (AUClast) 기하평균비와 90% 신뢰구간은 각각 0.9577와 [0.8791 - 1.0433]으로, 통계분석 계획에서 정의한 동등성 판정 기준인 Log 0.80 - Log 1.25 내에 포함되었다.
실시예 4를 단회 투여 후 0시간부터 3시간 시점에 Cmax는 237.0 μg/L이고, 0시간부터 24시간 시점에 Cmax는 409.2 μg/L이었으며, 비교예 1을 단회 투여 후 0시간부터 3시간 시점에 Cmax는 432.8 μg/L이고, 0시간부터 24시간 시점에 Cmax는 557.3 μg/L이었다.
실시예 4를 단회 투여 후 AUC0-3h는 39.9 hХμg/L 이고, AUC3-24h는 317.4 h×μg/L 이었으나, 비교예 2를 단회 투여 후 AUC0-3h는 134.8 h×μg/L 이고, AUC3-24h는 208.1 h×μg/L 이었다.
실시예 4를 단회 투여 후 AUC4-24h는 291.4 μg/L 이었으나, 비교예 2를 단회 투여 후 AUC4-24h는 251.1 h×μg/L 이었다.
Tmax (h)1)은 최고혈중농도에 도달하는 시간을 의미하며, 중앙값으로 표현한다. 실시예 4를 단회 투여 후 Tmax (h)1)은 2.25 이었으나, 비교예 2을 단회 투여 후 Tmax (h)1)은 2.00 이었다.
시험예 5. 생체내 약력학 연구: 야간 산 분비에 대한 치료 효과 (2), Part B (20mg)
임상시험용의약품으로서 실시예 4 또는 비교예 2를 사용하고, 평가 가능한 위내(intragastric) pH 정보를 얻은 38명의 대상자에 대해 진행한 점을 제외하고는 시험예 3과 동일한 방법으로 약력학 분석을 시행하였다. 오전 9시부터 약물 투여를 시작하여 24시간 동안 위내 pH를 측정하였다.
위 내 pH 에 대하여 실시예 4와 비교예 2를 단회 및 7일간 1일 1회 20 mg 반복 투여(에스오메프라졸로서 20 mg 투여) 시 '위 pH 4.0 이상을 유지하는 시간의 비율' 및 '야간 산 분비를 경험한 대상자의 비율' 표 13에 제시하였다.
[표 13]
Figure PCTKR2020004474-appb-I000015
7일간 반복 투여 후, '위 pH 4.0 이상을 유지하는 시간의 비율' 은 각각 24시간 동안에는 실시예 4가 63.02%, 비교예 2가 56.47%이었고, 야간시간I 동안에는 실시예 4가 50.45%, 비교예 2가 42.31%으로, 실시예 4가 비교예 2에 비해 야간 시간대 I(22시-6시)에서 위내 pH가 4이상인 시간이 더 오랫동안 유지되어 실시예 4의 약효 유지효과가 우수함을 확인하였고 이와 같은 결과는 단회 투여시에도 유사하였다. 그 외 야간시간II(1시-5시)에서 단회 투여 후 실시예 4가 비교예 2에 비해 8.83%, 또는 반복 투여 후에 9.79% 더 오랫동안 위내 pH가 4 이상으로 유지되는 효과를 보였다.
'야간 산 분비를 경험한 대상자의 비율' 은 실시예 4와 비교예 2 각각 단회 투여시에는 35명(92.11%), 34명 (89.47%)이고, 7일간 반복 투여 후에는 각각 27명(71.05%), 28명(73.68%)으로 야간 시간동안 약효 지속 능력이 유사하게 확인되었다.
또한, 7일간 반복투여 후 대조약 대비 시험약의 ‘24시간 동안 기저치 대비 통합위산도(integrated gastric acidity) 감소 분율’의 기하평균비 및 90% 신뢰구간은 각각 1.0895,
[1.0053 - 1.1808]으로, 통계분석계획에서 정의한 동등성 판정 기준인 Log 0.80 - Log 1.25 내에 포함되었다.
또한, 첫 투여 후 대조약 대비 시험약의 ‘24시간 동안 기저치대비 통합위산도 감소 분율’의 기하평균비와 90% 신뢰구간은 각각 1.0694과 [1.0037 - 1.1394]으로, 통계분석계획에서 정의한 동등성 판정 기준인 Log 0.80 - Log 1.25 내에 포함되었다.
시험예 6. 제3상 임상시험 : 유효성 및 안전성 평가 (40mg)
(1) 임상시험 대상자의 선정
하기 선정 기준에 기초하여 미란성 위식도역류질환 환자를 시험 대상자를 선정하였다.
1) 동의 시점에 만 19세 이상 75세 이하인 자
2) 스크리닝 위식도내시경(EGD) 검사 상 미란성 위식도역류질환으로 확진된 환자로 LA 분류법에 따라 grade A 이상인 자
3) 스크리닝 시점 기준 7일 이내에 가슴쓰림(heartburn) 또는 산 역류(acid regurgitation) 증상을 경험한 환자
4) 본 임상시험에 대해 충분한 설명을 들은 후 서면동의서에 자발적으로 서명한 환자
(2) 임상시험 진행 방법
선정된 시험대상자에 시험약을 투여한 후의 유효성과 대조약을 투여한 후의 유효성을 비교하여 비열등함을 증명하고, 안전성을 비교평가하기 위하여 다기관(multicenter), 무작위배정(randomized), 이중눈가림(double blind) 방식으로 제3상 임상시험을 진행하였다.
실시예 1의 정제(에스오메프라졸로서 40mg)를 시험약으로 사용하고, 넥시움정® 40mg을 대조약으로 사용하였다. 상기 임상시험용 의약품을 배정된 시험 대상자군에 따라 1일 1회, 4+4주간 매일 경구 투여하였다(총 8주, 단 4주차 미란 완치 대상자는 4주차에 투여를 종료함).
(3) 임상시험 분석 집단
무작위배정 된 시험 대상자 총 213명 중 211명의 대상자가 임상시험용 의약품(시험약 또는 대조군)을 복용하였고, 투여군별로는 시험약(실시예 1) 투여군이 105명, 대조약(비교예 1) 투여군이 106명 이었다. 임상시험에 무작위배정 된 후 임상시험용 의약품을 한 번이라도 투여받은 모든 시험 대상자군을 안전성 분석군(Safety set)으로 하였다.
무작위배정 분석군(Full analysis set: FAS)에는 무작위배정 이후 1 차 유효성 평가를 한 번도 실시하지 않은 8명을 제외한 203명의 시험대상자가 포함되었고, 투여군별로는 시험약 투여군이 103명, 대조약 투여군이 100명 이었다.
계획서순응 분석군(Per protocol set: PPS)에는 FAS 대상자 중 임상시험계획서에 따라 임상시험을 완료한 194명의 시험대상자가 포함되었으며, 투여군별로는 시험약 투여군이 98명, 대조약 투여군이 96명이었다. 중대한 임상시험계획서 위반(Protocol deviations)에 해당하는 시험대상자는 19명으로 PPS에서 제외되었다. 임상시험 분석 집단의 요약을 표 14에 제시하였다.
[표 14]
Figure PCTKR2020004474-appb-I000016
(4) 유효성 및 안전성 평가 방법
1차 유효성 평가는 계획서순응 분석군(PPS)를 주 분석군으로하고, 무작위배정 분석군(FAS)을 보조 분석군으로 하였다. 2차 유효성 평가는 두 분석군에 대해 모두 분석하였다.
미란이 완치된 대상자 비율(complete healing rate)은 전체 대상자 중 임상시험용 의약품 투여 후 위식도내시경 검사상미란의 분류 기준(Los Angeles classification, LA classification)에 따라 '존재하지 않음(Not Present)'으로 판정된 대상자의 비율로 정의하였다.
1) 1차 유효성 평가 방법
8주 시점에 위식도내시경 검사 상 미란이 완치된 대상자 비율(complete healing rate)을 기준으로 1차 유효성을 평가하였다. 단, 4주 치료 후 위식도내시경 검사 상 미란이 완치(complete healing) 되어 정상 종료한 경우 미란이 완치된 대상자에 포함시켰다. 대조약 투여군 대비 시험약 투여군의 비열등성을 검정하기 위해 정규근사(Normal approximation) 방법으로 95% 신뢰구간을 산출하였다. 단, 기대빈도가 5 미만인 셀이 전체의 20%를 넘는 경우에는 exact method으로 95% 신뢰구간을 산출하였다. 미란이 완치된 대상자 비율의 두 군간 차이 (시험군 - 대조군)에 대한 95% 양측 신뢰구간의 하한치가 비열등성 허용범위인 -10% 보다 큰 경우에 시험군이 대조군에 비하여 비열등 하다고 판단하였다.
2) 2차 유효성 평가 방법
4주 시점에 위식도내시경 검사 상 미란이 완치된 대상자 비율을 제시하고, 정규근사(Normal approximation) 방법으로 95% 신뢰구간을 산출하였다. 단, 기대빈도가 5 미만인 셀이 전체의 20%를 넘는 경우에는 exact method으로 95% 신뢰구간을 산출하였다.
주요 2차 유효성 평가 항목은 다음과 같다.
① 4주 시점에 위식도내시경 검사 상 미란이 완치된 대상자 비율(Complete healing rate)
② 4주, 8주 시점에 위식도역류질환 증상이 완전 해소된 대상자 비율(Complete resolution rate of each symptom in GERD) (여기서 증상의 완전 해소란 7일 동안 중증도(severity) 분류상'Score 0'에 해당하는 경우로 정의한다. 또한 8주 시점은 4주 시점에 미란이 완치되지 않아 8주까지 임상시험을 진행한 대상자를 기준으로 평가한다.)
③ 1, 2, 4, 8주 치료 후, 하루 동안 가슴쓰림, 산 역류 증상을 경험하지 않은 날의 비율(Proportion of heartburn-free days, acid regurgitation-free days)
④ 1, 2, 4, 8주 치료 후 야간 동안 가슴쓰림, 산 역류 증상을 경험하지 않은 날의 비율(Proportion of heartburn-free nights, acid regurgitation-free nights)
⑤ 하루 동안 가슴쓰림, 산 역류 증상이 해소된 상태가 유지될 때까지 걸린 시간(Time to sustained resolution heartburn, acid regurgitation)
⑥ 야간시간 동안 가슴쓰림, 산 역류 증상이 해소된 상태가 유지될 때까지 걸린 시간(Time to sustained resolution of nocturnal heartburn, nocturnal acid regurgitation)
3) 안전성 평가 항목은 다음과 같다.
① 이상반응
② 신체검진, 활력징후, 임상실험실검사(혈액학 검사, 혈액화학 검사, 요검사), 심전도
(5) 유효성 및 안전성 평가 결과
1) 1차 유효성 평가 결과
1차 유효성 평가는 PPS 를 주 분석군, FAS 를 보조 분석군으로, 미란이 완치된 대상자 수(N) 및 비율(%) 과 95% 신뢰구간(Confidential Interval)을 제시하였다. 임상시험용의약품 투여 후, 8주 시점에 위식도 내시경 검사상 미란이 완치된 대상자 비율(Complete Healing Rate)을 표 15 및 표 16에 나타내었다.
[표 15]
Figure PCTKR2020004474-appb-I000017
[표 16]
Figure PCTKR2020004474-appb-I000018
표 15에서와 같이, 일차 평가변수인 8주 시점에 위식도내시경 검사 상 미란이 완치된 대상자 비율(%, (N))은 PPS을 기준으로 시험약 투여군에서 97.96%(96/98), 대조약 투여군에서 96.88%(93/96)으로 시험약 투여군에서 1.08% 높았으며, 두 군간 차이의 95% 양측 신뢰구간은 [-4.46, 7.21]이었다.
또한, 상기 표 16에서와 같이 FAS을 기준으로 8주 시점에 위식도내시경 검사 상 미란이 완치된 대상자 비율(%, (N))은 시험약 투여군에서 98.06%(101/103), 대조약 투여군에서 95.00%(95/100)으로, 시험약 투여군에서 3.06% 높았으며, 두 군간 차이의 95% 양측 신뢰구간은 [-2.54, 9.72]이었다.
종합적으로 PPS 와 FAS에서의 두 군간 차이의 95% 양측 신뢰구간의 하한치는 각각 -4.46%, -2.54%으로 두 분석군 모두에서 비열등성 허용 범위인 -10% 보다 큰 결과를 나타냈으므로, 8주 투여 후 미란이 완치된 대상자 비율에 대하여 시험약 투여군이 대조약 투여군 대비 비열등함을 입증하였다.
2) 2차 유효성 평가 결과
PPS을 기준으로 4주 시점에 위식도내시경 검사 상 미란이 완치된 대상자 비율(%, (N))은 시험약 투여군에서 91.84%(90/98), 대조약 투여군에서 91.67%(88/96)으로, 시험약 투여군에서 0.17% 높았으며, 두 군간 차이의 95% 양측 신뢰구간은 [-7.57, 7.91]이었다.
FAS을 기준으로 4주 시점에 위식도내시경 검사 상 미란이 완치된 대상자 비율(%, (N))은 시험약 투여군에서 92.23%(95/103), 대조약 투여군에서 89.00%(89/100)으로, 시험약 투여군에서 3.23% 높았으며, 두 군간 차이의 95% 양측 신뢰구간은 [-4.79, 11.25]이었다.
PPS 와 FAS 에서의 95% 양측 신뢰구간의 하한치는 각각 -7.57%, -4.79%으로 두 분석군 모두에서 비열등성 허용범위인 -10% 보다 큰 결과를 나타내었으며, 결론적으로 본 임상시험에서 미란이 완치된 대상자 비율은 8주뿐 아니라 4주 투여 후에도 시험약 투여군이 대조약 투여군에 비해 비열등함을 만족하였다.
[표 17]
Figure PCTKR2020004474-appb-I000019
[표 18]
Figure PCTKR2020004474-appb-I000020
PPS에서 4가지 위식도역류질환의 증상이 모두 완전 해소된 대상자의 비율(%)은 4주 시점에서는 시험약 투여군에서 51.02%(N, 50/98), 대조약 투여군에서 51.04%(N, 49/96)이었으며, 8주 시점에서는 시험약 투여군에서 37.50%(N, 3/8), 대조약 투여군에서 25.00%(N, 2/8)이었다. 여기서 4가지 증상은 가슴쓰림, 산 역류, 연하곤란, 상복부통증을 의미한다.
PPS에서 1주 치료 후, 하루 동안 가슴쓰림 증상을 경험하지 않은 날의 비율(%, Mean(SD))은 시험약 투여군에서 57.14%(39.24%), 대조약 투여군에서 50.74%(37.36%), 2주 치료 후에는 시험약 투여군에서 62.35%(35.80%), 대조약 투여군에서 61.01%(34.04%), 4주 치료 후에는 시험약 투여군에서 70.28%(31.76%), 대조약 투여군에서 72.34%(28.19%)이었다. 전반적으로 투여 초기 1, 2주에 시험약 투여군에서 하루동안 가슴쓰림 증상을 경험하지 않은 날의 비율이 대조약 투여군보다 높은 경향으로, 1주 시점에서 가장 큰 차이(6.40%)를 보였다. 추가적으로 1주 시점에서 야간시간 동안 가슴쓰림 증상을 경험하지 않은 날의 비율은 시험약 투여군에서 75.80%(34.29%), HGP1705 투여군에서 74.26%(34.97%)이었다.
PPS에서 1주 치료 후, 하루 동안 산 역류 증상을 경험하지 않은 날의 비율(%, Mean(SD))은 시험약 투여군에서 62.24%(40.88%), 대조약 투여군에서 56.10%(42.09%), 2주 치료 후에는 시험약 투여군에서 67.09%(36.68%), 대조약 투여군에서 65.77%(36.77%), 4주 치료 후에는 시험약 투여군에서 73.69%(32.73%), 대조약 투여군에서 73.71%(30.49%)이었다. 전반적으로 투여 초기 1, 2주에 시험약 투여군에서 하루 동안 산 역류 증상을 경험하지 않은 날의 비율이 대조약 투여군보다 높은 경향으로, 1주 시점에서 가장 큰 차이(6.14%) 를 보였다. 추가적으로 1주 시점에서 야간시간 동안 산 역류 증상을 경험하지 않은 날의 비율은 시험약 투여군에서 78.43%(33.72%) HGP1705 투여군에서 76.64%(33.88%)이었다. PPS에서 하루 동안 가슴쓰림 증상이 해소된 상태가 유지될 때까지 걸린 시간(Median, [95% CI])은 시험약 투여군에서 7.00일[3.00, 15.00], 대조약 투여군에서 8.00일[6.00, 11.00] 이었으며, 산 역류 증상의 경우, 시험약 투여군에서 5.00일[2.00, 9.00], 대조약 투여군에서 6.00일[3.00, 9.00]으로 시험약 투여군서 증상 해소에 도달하는 시간이 1일 더 빠른 경향을 보였다.
추가적으로 야간 동안 가슴쓰림 증상이 해소된 상태가 유지될 때까지 걸린 시간(Median, [95% CI])은 시험약 투여군에서 1.00일[1.00, 3.00], 대조약 투여군에서 1.00일[1.00, 3.00]이었으며, 산 역류 증상의 경우, 시험약 투여군에서 1.00일[1.00, 2.00], 대조약 투여군에서 1.00일[1.00, 3.00]이었다.
3) 안전성 평가 결과
안전성 평가 결과, 시험약 투여군 및 대조약 투여군 모두 임상적으로 유의할만한 이상반응이 발생되지 않았다.
상기 유효성 및 안전성 평과 결과, 시험약 40mg 투여 시, 위식도 내시경 검사로 확인된 미란성 위식도역류질환의 치료효과가 4주 및 8주 시점 모두에서 대조약 투여 대비 비열등함을 입증하였으며, 안전성도 양호한 것을 확인할 수 있었다. 따라서 미란성 위식도역류질환에서 시험약의 투여가 효과적이고 안전할 것으로 판단된다.
시험예 7. 식이영향 평가-약동학/약력학 연구: PK/PD 프로파일 (40mg)
건강한 성인 자원자를 대상으로 음식물이 실시예 1의 경구 투여시의 약동학 및 약력학적 특성에 미치는 영향을 탐색하기 위하여 무작위 배정(randomized), 공개(open-label), 단회 투여(single dose), 교차 설계 임상시험(crossover study)을 진행하였다.
총 24명의 선정된 시험 대상자를 무작위 배정하여 2개의 순서군으로 나눈 후 2기 교차 시험 형태로 진행하였다. 시험 대상자들은 각 순서군에 해당되는 식이 조건(공복 상태 또는 고지방식이)하에서 임상시험용의약품을 1일 1회 단회 투여 하였다.
모든 시험 대상자는 각 시기별 임상시험용의약품 첫 투여 2일전 오후에 입원하여 순서군에 따라 무작위 배정을 받았다.
[표 19]
Figure PCTKR2020004474-appb-I000021
제1기와 제2기 사이에는 7일의 휴약기를 두고, 모든 시험 대상자는 오전에 배정된 식이조건에 따른 음식물 섭취 후 동일한 시간에 물 150 mL와 함께 실시예 1을 복용하였다.
투약 1일 전 시험 대상자는 정해진 시각에 기저치 평가를 위하여 순서군에 따라 공복 상태 또는 고지방식이 섭취 후 24시간 pH 관찰을 실시하였다. 시험 대상자는 임상 시험용 의약품 첫 투여일에 배정된 군에 따라, 공복 상태 또는 고지방식이(900kcal 이상, 지방 35% 이상)를 20분 내에 섭취 후 실시예 1을 투여하고 24시간 pH 관찰 및 정해진 일정에 따라 약동학 채혈을 수행하였다. 다음날 시험 대상자는 정해진 임상시험 일정에 따라 안전성, 약동학 및 약력학 평가(pH monitoring 포함)를 진행한 후 모든 입원 연구일정을 완료한 시점에 퇴원하였다.
식이조건에 따라 실시예 1을 투여 후 약동학 평가를 위한 예정된 채혈을 모두 완료하고, 정량 가능한 약물의 농도를 가지고 있는 23명의 대상자에 대해 약동학 분석을 시행하였다.
식이 조건에 따른 실시예 1의 단회 투여 후 채혈 시점별 에스오메프라졸 평균 혈중농도-시간 양상을 도 5에 제시하였다. 도 5는 식이 조건(고지방식 또는 공복상태)에 따른 실시예 1의 단회 투여 후 채혈 시점별 에스오메프라졸 평균 혈중농도-시간 양상을 나타낸다. 공복상태에서 약물 투여시에는 약 4시간 시점에 최고혈중농도를 보였고, 고지방식이 섭취 후 약물 투여시에는 약 5.5시간 시점에 최고혈중농도를 보였다. 또한 고지방식이 섭취 후 또는 공복상태에서 실시예 1 투여시 AUC0-24h의 산술 평균은 각각 1861.81, 2700.77 h×μg/L 이었고, Cmax의 경우 각각 460.30, 768.43 μg/L 이었다.
[표 20]
Figure PCTKR2020004474-appb-I000022
식이조건에 따라 실시예 1을 투여후 모든 24시간 pH 측정을 완료하고, 평가 가능한 위내(intragastric) pH 정보를 얻은 21명의 대상자에 대해 약력학 분석을 시행하였다.
임상시험용의약품 투여 후 24시간 동안 기저치 대비 통합위산도(integrated gastric acidity)감소 분율(%)의 기하평균(Geometric mean)는 고지방식이 섭취 후 67.82%, 공복상태에서 71.95% 이었다. 기하평균비 및 90% 신뢰구간은 0.9474, [0.8750-1.0258]으로 동등성 판정 기준인 0.80-1.25 내에 포함되었으므로 공복상태와 고지방식이 섭취 후 실시예 1을 단회 투여시 24시간 동안 약력학적 효과는 동등함이 확인되었다. 또한 위내 pH 4이상 유지 시간(%)의 경우, 고지방 식이 섭취 후 35.00%, 공복상태에서 35.99%으로 두 군간 차이는 통계적으로 유의하지 않았다(p=0.7868). 도 6은 식이 조건(고지방식 또는 공복상태)과 시간에 따른 통합위산도 그래프를 나타낸다. 도 7은 실시예 1의 단회 투여 후 식이 조건(고지방식 또는 공복상태)과 시간에 따른 평균 위내 pH 그래프를 나타낸다.
본 명세서에서 "통합위산도"는 위의 pH 측정으로부터 계산될 수 있으며, 시간에 따른 위의 산도를 정량화하는데 사용될 수 있다. 통합위산도는 아래와 같은 수식을 통해 계산하였다.
Figure PCTKR2020004474-appb-I000023
[표 21]
Figure PCTKR2020004474-appb-I000024
[표 22]
Figure PCTKR2020004474-appb-I000025
참고로 단일방출 제제로 개발된 에스오메프라졸(esomeprazole) 제제(비교예 1)는 기존에 보고된 식이 영향 평가 연구 결과에서 단회 투여시 공복 상태 대비 고지방식이 섭취 군에서 AUC가 약 44% 감소, Cmax는 약 66% 감소하고, Tmax는 약 2시간이 지연되는 것으로 알려져 있다(Mark B. Sostek et al, Effect of timing of dosing in relation to food intake on the pharmacokinetics of esomeprazole. Br J Clin Pharmacol 2007; 64:3 386-390). 이와 같은 결과와 비교시, 이중방출 제형의 특징을 가지는 실시예 1의 약동학 결과는 고지방식이로 인해 AUC와 Cmax가 감소한 정도는 약 31%, 40%으로, 비교예 1에 비해 감소폭이 줄어들었을 뿐 아니라, 약물의 흡수가 지연되는 시간 역시 1.5시간으로 감소하였음을 확인 할 수 있었다. 또한 식이 조건에 따른 실시예 1의 약력학 효과 평가 결과에서 통합위산도 감소 분율(%)은 생물학적으로 동등하였고, 위내 pH 4 이상 유지 시간(%) 역시 식이 조건에 따라 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 따라서 이와 같은 약동학/약력학 평가 결과를 종합하였을 때 실시예 1의 위산 분비 억제능에 대한 식이영향은 유의하지 않을 것으로 판단되며, 비교예 1에 비해 전반적으로 식이영향에 대한 영향이 적을 것으로 보인다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (15)

  1. 유효성분으로 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 속방 장용 코팅정과 유효성분으로 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 서방 장용 코팅정을 포함하며,
    (i) 투여 0 내지 3시간 내 상기 유효성분의 최고혈중농도(Cmax 0-3h)가 투여 0 내지 24시간 내 최고혈중농도(Cmax 0-24h)의 40% 내지 80%이고,
    (ii) 투여 0 내지 24시간 내 최고혈중농도에 도달하는 시간(Tmax)이 투여 2시간 이후이며,
    (iii) AUC3-24h가 AUC0-3h의 5배 이상인, 방출 특성의 약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물의 AUC0-24h는 동일 용량의 에스오메프라졸 단일방출 제형의 AUC0-24h 대비 70 내지 130%인 약학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물의 AUC4-24h는 동일 용량의 에스오메프라졸 단일방출 제형의 AUC4-24h 대비 120 내지 170%인 약학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 투여 0 내지 24시간 내 최고혈중농도(Cmax 0-24h)가 되는 시간이 투여 후 3 시간 내지 7시간인 약학적 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, (ii) 투여 0 내지 24시간 내 최고혈중농도에 도달하는 시점(Tmax)이 투여 3시간 이후인 약학적 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 속방 장용 코팅정과 서방 장용 코팅정을 혼합하여 충진한 캡슐제인 약학적 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 속방 장용 코팅정 및 서방 장용 코팅정은 다중 투여 단위 정제(Multi-Unit Spheroidal Tablets, MUST)인 약학적 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 속방 장용 코팅정 및 서방 장용 코팅정을 1:1로 포함하는 약학적 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서, 속방 장용 코팅정 및 서방 장용 코팅정은 각각 유효성분을 포함하는 코어를 포함하고, 상기 코어는 희석제(diluents), 결합제(binder), 붕해제(disintegrant), 윤활제(lubricants), 계면활성제, 항산화제(antioxidants), 방부제 및 안정화제에서 선택된 1종 이상의 부형제를 더 포함하는 것인 약학적 조성물.
  10. 제 8 항에 있어서, 속방 장용 코팅정 및 서방 장용 코팅정은 각각의 코어 상에 형성된 내피 코팅층을 포함하며, 상기 내피 코팅층은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC-L), 전분, 젤라틴, 에틸셀룰로오스 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 코팅기제를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  11. 제 9 항에 있어서, 속방 장용 코팅정은 내피 코팅층 상에 형성된 속방형 장용성 코팅층을 포함하고, 서방 장용 코팅정은 내피 코팅층 상에 형성된 서방형 장용성 코팅층을 포함하는 것인 약학적 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 유효성분으로서 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 단위 제형당 10 내지 50 mg 으로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 일일 1회 투여되는 것인 약학적 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서, 야간 산 분비의 예방 또는 치료용인 것인 약학적 조성물.
  15. 제 1 항에 있어서, 방출 특성은, 조성물 투여 시 공복 또는 식전 상태에서 나타나는 것인 약학적 조성물.
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