WO2018080104A1 - 에스오메프라졸 함유 복합 캡슐제 및 그 제조방법 - Google Patents

에스오메프라졸 함유 복합 캡슐제 및 그 제조방법 Download PDF

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WO2018080104A1
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core
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capsule
endothelial
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권택관
장승훈
임호택
김용일
박재현
우종수
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Definitions

  • the present invention relates to a composite capsule containing esomeprazole and a method for preparing the same, more specifically, it shows enteric properties so that the active ingredient is not eluted from the stomach, it shows a double release property in the intestine can be released for an extended time
  • the present invention relates to a composite capsule containing esomeprazole and a method for producing the same, which can be sustained.
  • Esomeprazole (S) -5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl) methylsulfinyl] -3H-benzoimidazole) is an omeprazole.
  • the (S) -isomer known to be excellent in safety and effectiveness is a kind of Proton Pump Inhibitor (PPI).
  • Eomeprazole is a proton pump inhibitor that regulates gastric acid secretion at the last stage of the acid secretion pathway, thereby suppressing gastric acid secretion in mammals including humans.
  • gastroesophageal reflux diseases such as reflux esophagitis, gastritis, duodenitis
  • It is widely known that it can be used for the prevention and treatment of diseases related to gastric hypersecretion such as gastric ulcer, duodenal ulcer and peptic ulcer.
  • Proton pump inhibitors including esomeprazole, are susceptible to degradation or modification under acidic conditions. Therefore, the introduction of an enteric coating layer has prevented the exposure of gastric acid in the stomach to prevent degradation of the drug, the development of enteric formulations to be eluted and absorbed in the intestine has been made.
  • the frequency of administration of the drug may be increased, but if the frequency of administration of the drug is increased, the patient's compliance with the medication is lowered.
  • One aspect of the present invention is to provide an esomeprazole-containing composite capsule having acid resistance, which does not decompose in the gastrointestinal tract, exhibits double release properties in the intestine, and can exhibit a sustained efficacy.
  • Another aspect of the present invention is to provide a method for preparing the esmeprazole-containing composite capsule.
  • a first eluent comprising a core containing esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, an endothelial coating layer formed on the core, and a first enteric coating layer formed on the endothelial coating layer;
  • a composite capsule comprising a second eluting portion comprising a core containing esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, an endothelial coating layer formed on the core, and a second enteric coating layer formed on the endothelial coating layer.
  • the first enteric coating layer comprises methacrylic acid copolymer LD as a coating base 5 to 50% (w / w) of the core formed with the endothelial coating layer,
  • the second enteric coating layer comprises a 1.5: 1 to 3.5: 1 (w / w) mixture of methacrylic acid copolymer S and methacrylic acid copolymer L as a coating base 15 to 40% (w / w) of the core on which the endothelial coating layer is formed. It is to include in, w) provides a composite capsule.
  • a core comprising esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical additive
  • Claims 1 to 13 wherein the method for producing a composite capsule comprising the step of filling the capsule together with the obtained first eluting portion and the second eluting portion to form a composite capsule,
  • the first enteric coating layer comprises methacrylic acid copolymer LD as a coating base 5 to 50% (w / w) of the core formed with the endothelial coating layer,
  • the second enteric coating layer comprises a 1.5: 1 to 3.5: 1 (w / w) mixture of methacrylic acid copolymer S and methacrylic acid copolymer L as a coating base 15 to 40% (w / w) of the core on which the endothelial coating layer is formed. It comprises in w), provides a method for producing a composite capsule.
  • the esmeprazole-containing composite capsule according to an aspect of the present invention has an acid resistance, so that it is not exposed to gastric fluid and is not decomposed, and the first elution portion capable of rapid release upon reaching the intestine and the second elution capable of delayed release.
  • the capsules containing esomeprazole can be sustained drug expression without side effects appearing heartburn 12 hours after administration.
  • FIG. 1 is a schematic diagram of a composite capsule of both the core (red) and the core (red) of the first elution unit according to one embodiment of the present invention are mini-tablets.
  • FIGS. 2 and 3 are graphs showing the dissolution test results of the first enteric coating layer-forming mini-tablets of Examples 1-3 and Comparative Examples 1-2, respectively.
  • FIGS 4 and 5 are graphs showing the dissolution test measurement results of the second enteric coating layer-forming mini-tablets of Example 4-7 and Comparative Example 3-8, respectively.
  • Figure 6 is a graph showing the dissolution test measurement results of the composite capsule of Example 8-9 and Comparative Example 9.
  • a first eluent comprising a core containing esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, an endothelial coating layer formed on the core, and a first enteric coating layer formed on the endothelial coating layer;
  • a composite capsule comprising a second eluting portion comprising a core containing esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, an endothelial coating layer formed on the core, and a second enteric coating layer formed on the endothelial coating layer.
  • the first enteric coating layer comprises methacrylic acid copolymer LD as a coating base 5 to 50% (w / w) of the core formed with the endothelial coating layer,
  • the second enteric coating layer comprises a 1.5: 1 to 3.5: 1 (w / w) mixture of methacrylic acid copolymer S and methacrylic acid copolymer L as a coating base 15 to 40% (w / w) of the core on which the endothelial coating layer is formed. It is to include in, w) provides a composite capsule.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the above-mentioned esomeprazole are any pharmaceutically acceptable salts commonly used in the art, for example, magnesium (Mg) salt, strontium (Sr) salt, lithium salt, Metal salts such as sodium salts, potassium salts, calcium salts or ammonium salts may be used, but are not limited thereto.
  • the pharmaceutically acceptable salt thereof may be a magnesium salt or strontium salt of esomeprazole.
  • esomeprazole or pharmaceutically acceptable salts thereof may also be used in the form of anhydrides or hydrates.
  • the core containing esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be any solid preparation that may be included in a capsule, for example in the group consisting of pellets, minitablets, tablets, and any combination thereof Can be selected.
  • the core may have the form of a minitablet, more specifically, a near-spherical minitablet, such that the first and / or second eluting portions are multi-unit Spheroidal Tablets. , MUST) in the composite capsule.
  • both the core of the first eluting portion and the core of the second eluting portion may have the form of mini-tablets, all of which may be filled in the composite capsule as MUST (FIG. 1).
  • the mini tablet may have a diameter of 1 mm to 4 mm, more specifically 1.5 mm to 3 mm.
  • the mini-tablets may be filled with a mini-tablet divided into at least four or more, more specifically, 4 to 40 independent layers, respectively, as the first eluting unit and the second eluting unit.
  • the minitablets may be prepared according to conventional methods known in the art.
  • the core may be included in an appropriate amount with any of the pharmaceutical additives conventionally used in the manufacture of the core in the art, together with the active ingredient esomeprazole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the core may be diluents, binders, disintegrants, lubricants, surfactants, anti-oxidants, preservatives, stabilizers, and any combination thereof.
  • At least one additive selected from the group consisting of may be further included, but is not limited thereto.
  • the diluents include mannitol, microcrystalline cellulose, lactose, cellulose and its derivatives, dibasic or tribasic calcium phosphate, erythritol, low substituted hydroxypropyl cellulose, pregelatinized starch, sorbitol, xylitol, and their One or more selected from the group consisting of any combination may be used, but is not limited thereto, and in one embodiment mannitol and / or microcrystalline cellulose may be used.
  • the binders include hydroxypropyl cellulose (HPC), copovidone (copolymer of vinylpyrrolidone with other vinyl derivatives), hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), polyvinylpyrrolidone (povidone), pregelatinized
  • HPMC hydroxypropyl methylcellulose
  • HPMC hydroxypropyl methylcellulose
  • povidone polyvinylpyrrolidone
  • pregelatinized One or more selected from the group consisting of starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose (HPC-L), and any combination thereof may be used, but is not limited thereto, and in one embodiment hydroxypropyl cellulose may be used. Can be.
  • the disintegrant may be one or more selected from the group consisting of croscarmellose sodium, corn starch, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose (HPC-L), pregelatinized starch, and any combination thereof.
  • croscarmellose sodium may be used in one embodiment.
  • the lubricant may be one or more selected from the group consisting of sodium stearyl fumarate, magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, calcium behenate, calcium stearate, hydrogenated castor oil, and any combination thereof.
  • stearyl fumarate sodium may be used in one embodiment.
  • the endothelial coating layer formed on the core may block any interaction between the core and the enteric coating layer, and may coat any hydrophilic polymer that does not inhibit release of the active ingredient in the core upon collapse of the enteric coating layer after administration of the composite capsule. It can contain as a base.
  • the coating base of the endothelial coating layer is, for example, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), polyvinylpyrrolidone (PVP), low-substituted hydroxypropyl cellulose (HPC-L), starch (Starch), gelatin (gelatin) ), Ethyl cellulose (EC), and any combination thereof.
  • the endothelial coating layer may include hydroxypropyl methylcellulose as a coating base.
  • the core in which the endothelial coating layer is formed may be referred to as an endothelial coating core.
  • the content of the endothelial coating layer may be appropriately selected by those skilled in the art, but in one embodiment may be contained in about 3-5% by weight relative to the endothelial coating core.
  • the composite capsule since both the first elution portion and the second elution portion includes an enteric coating layer, it is possible to ensure acid resistance in the stomach with a strong acidity, and when it reaches the intestine through the stomach, the active ingredient is 1 from the first elution portion.
  • the secondary release is rapid and the secondary release from the second eluate can take place sequentially after a delayed time. Therefore, the complex capsule avoids the decomposition of the drug in the stomach, and when the intestine is rapidly elution of the drug can be made to exhibit a fast drug, the drug can be sustained for a long time by the double release of the drug.
  • the enteric coating layer included in the first elution portion may contain methacrylic acid copolymer LD as a coating base.
  • Methacrylic acid copolymer LD is an anionic copolymer containing methacrylic acid and ethyl acrylate in a ratio of about 1: 1, and is present in a solution state. Available commercially as Dragdra L30 D-55.
  • the IUPAC name is Poly (methacylic acid-co-ethyl acrylate) 1: 1.
  • the enteric coating layer included in the second elution portion is 1.5: 1 to 3.5: 1 (w / w) of methacrylic acid copolymer S and methacrylic acid copolymer L as a coating base, more specifically 2: 1 to It may contain a mixture of 3: 1 (w / w) ratio.
  • Methacrylic acid copolymer S is anionic copolymers containing methacrylic acid and methyl methacrylate in a ratio of about 1: 2.
  • Trade name Eudragit S-100 Commercially available (Eudragit S-100), IUPAC name is Poly (methacylic acid-co-methyl methacrylate) 1: 2.
  • Methacrylic acid copolymer L is anionic copolymers containing methacrylic acid and methyl methacrylate in a ratio of about 1: 1.
  • Eudragit L-100 (Eudragit L-100) is commercially available.
  • the IUPAC name is Poly (methacylic acid-co-methyl methacrylate) 1: 1.
  • the methacrylic acid copolymer LD which is the coating base of the first enteric coating layer, may be contained as 5 to 50% (w / w), more specifically 8 to 30% (w / w), as a solid with respect to the endothelial coating core. have. If it is less than 5% (w / w) as a solid with respect to the endothelial coating core, it may show a rapid dissolution rate, but it is difficult to secure acid resistance in 0.1N HCl aqueous solution. Decomposition can occur, making it difficult to show efficacy.
  • the coating when it is more than 50% (w / w) as a solid to the endothelial coating core, it may have sufficient acid resistance in 0.1N HCl aqueous solution, but after passing through the stomach, the elution of the active ingredient in the intestine is excessively slowed, which causes Drug absorption is delayed within the drug, there is a risk that the drug appears late.
  • the ratio of methacrylic acid copolymer S and methacrylic acid copolymer L as the coating base of the second enteric coating layer is 1.5: 1 to 3.5: 1 (w / w), more specifically, 2: 1 to 3: 1 ( w / w).
  • the ratio is lower than the ratio, the ratio of the methacrylic acid copolymer L dissolved at a relatively low pH is relatively high, and thus rapid release may occur when reaching the intestine through the stomach, and thus it may be difficult to exhibit a double release characteristic.
  • the ratio of the relatively insoluble component of methacrylic acid copolymer S may be increased, and the drug release may be excessively delayed, and thus, the drug may be excreted without complete release of the bioavailability. This may be lowered.
  • the mixture of methacrylic acid copolymer S and methacrylic acid copolymer L is a solid, with a content of 15 to 40% (w / w), more specifically 20 to 35% (w / w) relative to the endothelial coating core. May be included. If it is less than the above content, the elution delay for the second elution unit is not secured, it may be difficult to secure a double-release characteristics due to rapid elution when reaching the intestine. In addition, when the content exceeds the content, the enteric coating layer may be thickened to excessively delay drug release of the secondary elution portion, and thus, there is a concern that the bioavailability may be lowered due to excretion without complete release of the drug.
  • the composite capsule may contain the active ingredient in the first eluate portion and the second eluate separated in a suitable ratio range, the skilled person can select the appropriate ratio according to the desired dissolution characteristics.
  • the composite capsule may contain the first eluting portion and the second eluting portion of eomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a free base in a weight ratio of 2: 1 to 1: 2, respectively.
  • the capsule constituting the composite capsule may be a hard capsule, and may be any hard capsule conventionally used in the art.
  • the hard capsule base may be selected from, for example, gelatin, hypromellose, pullulan (NP caps TM, Capsugel, etc.), polyvinyl alcohol, and any combination thereof, but is not limited thereto. .
  • the hard capsule may be a conventional size capsule used in the art. Depending on the capsule size, various lake capsule sizes are commonly used. Larger capsules, such as 00 capsules (capsule diameter 8.5mm, capsule length 23.3mm), are used by small-sized patients such as elderly people and children. Inconvenient disadvantage, and also the convenience of the portable according to the increase of the volume may be worse.
  • the composite capsule may be used in 0, 1, 2, 3 or 4 capsules in consideration of the mass limit of the tablet or granules filled in the capsule, more specifically 1, 2, or 3 capsules may be used.
  • the active ingredient is hardly released in the stomach having a strongly acidic environment, and when the intestine reaches the intestine, primary release of the active ingredient is rapidly progressed from the first eluate in the intestine of pH 5.5 or less, and pH 6.5 to 7.0. Secondary release of the active ingredient may proceed from the secondary eluate in the intestine of the range.
  • the composite capsule is left for 2 hours in 0.1N HCl aqueous solution in the dissolution test, and when the dissolution test by moving to pH 6.7 to 6.9 artificial intestine, little release during the first 2 hours, the elution is started in the artificial intestine
  • Primary elution from the first eluent which releases more than 90% (w / w) of the active ingredient in the primary eluate at 150 minutes after the start of the elution test, after the delay of 180 minutes after the elution test has elapsed.
  • Elution of the active ingredient from the elution can be initiated and a secondary release can be achieved in 360 minutes that the elution is complete (more than 99%).
  • less than 5%, preferably less than 2% of the active ingredient of the secondary eluate can be made.
  • the composite capsule is
  • the complex capsule can be effectively used while reducing the frequency of administration since the decomposition of the active ingredient in the stomach does not occur, and the double release in the intestine can have sufficient bioavailability and duration.
  • the complex capsules contain esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof as the active ingredient and therefore the active ingredient is known to be effective or may be used for the treatment or prevention of any indication that may be newly disclosed in the future.
  • the composite capsule can be used for the prevention or treatment of gastric acid hypersecretion related diseases selected from the group consisting of gastroesophageal reflux disease, gastritis, duodenitis, gastric ulcer, duodenal ulcer and peptic ulcer.
  • the complex capsule may be administered once a day.
  • a core comprising esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical additive
  • Claims 1 to 13 wherein the method for producing a composite capsule comprising the step of filling the capsule together with the obtained first eluting portion and the second eluting portion to form a composite capsule,
  • the first enteric coating layer comprises methacrylic acid copolymer LD as a coating base 5 to 50% (w / w) of the core formed with the endothelial coating layer,
  • the second enteric coating layer comprises a 1.5: 1 to 3.5: 1 (w / w) mixture of methacrylic acid copolymer S and methacrylic acid copolymer L as a coating base 15 to 40% (w / w) of the core on which the endothelial coating layer is formed. It comprises, w), provides a method for producing a composite capsule according to an aspect of the present invention.
  • the core of the first eluting portion and the second eluting portion of the composite capsule is mini tablets or tablets
  • the core may be manufactured by direct compression or indirect compression, and the indirect compression method may be dry granules or wet granules. It can be prepared using.
  • the method of manufacturing the core is not limited to:
  • step (a) Adding a disintegrant, a binder and a lubricant to the mixture of step (a) to mix;
  • step (c) dry granulating the mixture of step (b) and then tableting to obtain mini-tablets or tablets.
  • Coating the endothelial coating layer, the first enteric coating layer, and the second enteric coating layer with the minitablet or tablet may be applied with any coating method for coating the minitablet or tablet, for example, using a fluidized bed coater. can do.
  • omeprazole magnesium salt and mannitol in the composition of Table 1 and then sieved into a 30 mesh prototype.
  • the mixture was mixed with microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, hydroxypropylcellulose and sodium stearyl fumarate in an empty blender for 15 minutes to prepare a final mixture.
  • the final mixture was put into a roller compactor to dry granulate and the granules obtained were sieved through a 20 mesh prototype.
  • a MUST punch having a diameter of 2.0 mm was tableted to form 10 MUST tablets of 10 tablets having a hardness of about 1 to 2 kp and a weight of 7.5 mg per tablet.
  • the prepared mini-tablet was coated with a coating solution of the composition of Table 2 in a fluidized bed coater to obtain an endothelial coated mini-tablet having a weight of 7.88 mg per unit.
  • the endothelial coating minitablet was coated according to the composition of Table 3 in a fluid bed granulator to prepare the first enteric coating layer-forming minitablet of Examples 1-3 and Comparative Examples 1-2.
  • Examples 1 to 3 coated Eudragit L30 D-55, the first enteric coating base, at 5 to 50% (w / w) relative to the endothelial coating minitablet, and Comparative Examples 1 and 2 were each 4% ( w / w) and 51% (w / w).
  • a second enteric coating layer-forming minitablet of Example 4-7 and Comparative Example 3-8 was prepared by coating the endothelial coating minitablet of Preparation Example 1 according to the composition of Tables 4 and 5 in a fluid bed granulator.
  • Examples 4 and 5 coated a 2 1 mixture of Eudragit S-100 and L-100 at 25-35% (w / w) for endothelial coated minitablets
  • Examples 6 and 7 were Eudragit A 3: 1 mixture of S-100 and L-100 was coated at 20-30% (w / w) for endothelial coated minitablets.
  • Comparative Examples 3 and 4 were coated with a 2: 1 mixture of Eudragit S-100 and L-100 at 10.15 and 40.61% (w / w) for the endothelial coated minitablet, respectively, and Comparative Examples 5 and 6 were Eudra S-100 and L-100 were coated with a 3: 1 mixture of 10.15 and 40.61% (w / w) for the endothelial coated minitablets, respectively, and Comparative Examples 7 and 8 were obtained from Eudragit S-100 and L-100.
  • the 6: 1 mixture was coated at 10.15 and 20.30% (w / w) content for endothelial coated minitablets, respectively.
  • the composite capsule of Example 8 was filled with 10 tablets of the first enteric coating layer-forming mini-tablet of Example 1 and 10 tablets of the second enteric coating layer-forming mini-tablet of Example 4, in a gelatin hard capsule No. 2 whose main agent was gelatin.
  • the agent (containing 40 mg as esomeprazole) was prepared.
  • the mini capsules of Examples 1 and 7 were filled to prepare the composite capsule of Example 9.
  • the mini capsules of Example 1 and Comparative Example 3 were filled in the same manner to prepare a composite capsule of Comparative Example 9.
  • a composite capsule was prepared in the same manner as in Preparation Example 4, except that the main base of the hard capsule was filled in a hypromellose capsule, which is hypromellose.
  • a composite capsule was prepared in the same manner as in Preparation Example 4 except that the main base of the hard capsule was pulled into the flulan capsule.
  • Test Example 1 Dissolution rate test of enteric coating layer-forming mini-tablet
  • Dissolution rate measurement time 60, 120, 125, 130, 135, 150, 165, 180 minutes
  • UV absorbance photometer (wavelength: 302 nm)
  • Example 1-3 The dissolution rate measurement results of Example 1-3 are shown in Table 6 and FIG. 2.
  • the mini-tablets of Examples 1 to 3 have acid resistance for 2 hours in 0.1N HCl, then 30 minutes in artificial intestinal fluid (pH 6.8) (150 minutes after the start of dissolution test) Showed a dissolution rate over 90%.
  • Comparative Example 1 coated with Eudragit L30 D-55 as the first enteric coating layer 4% (w / w) to the endothelial coating mini-tablet is lower than the endothelial coating mini-tablet Due to the coating ratio, it was difficult to have sufficient acid resistance and 10% release proceeded at 120 minutes in 0.1N HCl.
  • the mini tablets of Comparative Example 1 did not yield a final dissolution rate of 100% due to the properties of esomeprazole drug decomposition occurs in an acidic environment.
  • Comparative Example 2 in which Eudragit L30 D-55 was coated with 51% (w / w) of the endothelial coating mini-tablet as the first enteric coating layer, had sufficient acid resistance, but showed a dissolution rate of 85% at 150 minutes. . Therefore, there is a possibility that the absorption of esomeprazole is slowed and the drug expression time is delayed.
  • UV absorbance photometer (wavelength: 302 nm)
  • Comparative Example 1 having a low proportion of the coating layer showed a difference of about 10.0% in the content of esomeprazole magnesium salt Except for Comparative Example 1, the sample was found to have a content similar to the original active ingredient content after the acid resistance test.
  • Test Example 3 Dissolution rate test of the second enteric coating layer-forming mini-tablet
  • Dissolution time 60, 120, 150, 180, 210, 240, 300, 360 minutes
  • UV absorbance photometer (wavelength: 302 nm)
  • Example 4-7 was not elution in 0.1N HCl for 2 hours to ensure acid resistance, and then delayed release of the drug for 60 minutes or more in artificial intestinal fluid (pH 6.8) This was achieved, and rapid release appeared once the release of the drug began.
  • Dissolution time 60, 120, 125, 130, 135, 150, 165, 180, 210, 240, 300, 360 minutes
  • UV absorbance photometer (wavelength: 302 nm)
  • Example 8-9 is a composite capsule prepared by mixing the mini-tablet comprising the first enteric coating layer and the mini-tablet comprising the second enteric coating layer in a 1: 1 ratio. After 2 hours of acid resistance was secured in N HCl, the release was delayed for about 45 minutes or more after the first release from the artificial intestine solution and before the start of the second release. According to the graph of FIG. It became. Therefore, the composite capsule of Example 8-9 showed continuous release of the drug up to 6 hours after the start of the dissolution test due to the dual release characteristics in artificial intestinal fluid.

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Abstract

본 발명의 일 양상은 활성성분으로서 에스오메프라졸(esomeprazole) 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하는 코어, 상기 코어 상에 형성된 내피 코팅층, 및 상기 내피 코팅층 상에 형성된 제 1 장용성 코팅층을 포함하는 제1용출부; 및 활성성분으로서 에스오메프라졸 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하는 코어, 상기 코어 상에 형성된 내피 코팅층, 및 상기 내피 코팅층 상에 형성된 제 2 장용성 코팅층을 포함하는 제2용출부를 포함하는 복합 캡슐제로서, 상기 제1장용성 코팅층은 코팅기제로서 메타크릴산 코폴리머 LD를 내피 코팅층이 형성된 코어의 5 내지 50 %(w/w)로 포함하고, 상기 제2장용성 코팅층은 코팅기제로서 메타크릴산 코폴리머 S및 메타크릴산 코폴리머 L의 1.5:1 내지 3.5:1(w/w) 혼합물을 내피 코팅층이 형성된 코어의 15 내지 40 %(w/w)로 포함하는 것인, 복합 캡슐제, 및 그 제조방법을 제공한다.

Description

에스오메프라졸 함유 복합 캡슐제 및 그 제조방법
본 발명은 에스오메프라졸 함유 복합 캡슐제 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 장용성을 나타내어 위에서 활성성분이 용출되지 않고, 장에서 이중 방출 특성을 나타내어 연장된 시간동안 활성성분의 방출이 이루어질 수 있어 약효가 지속될 수 있는 에스오메프라졸 함유 복합 캡슐제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
에스오메프라졸(esomeprazole, (S)-5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸설피닐]-3H-벤조이미다졸)은 오메프라졸(Omeprazole)의 2개의 광학이성질체 중에서, 안전성 및 유효성이 우수한 것으로 알려진 (S)-광학이성질체로서 프로톤 펌프 억제제(PPI : Proton Pump Inhibitor)의 일종이다.
에스오메프라졸은 프로톤 펌프 억제제로서 산 분비경로의 마지막 단계에서 위산 분비를 조절함으로써 인간을 포함한 포유동물에서 위산 분비를 억제하는 효과가 있으며, 이에 따라 역류성 식도염 등의 위식도 역류성 질환, 위염, 십이지장염, 위궤양, 십이지장궤양 및 소화성 궤양 등의 위산 과다 분비와 관련된 질환의 예방 및 치료를 위해서 사용될 수 있는 것으로 널리 알려져 있다.
에스오메프라졸을 포함한 프로톤 펌프 억제제는 산성 조건에서 분해되거나 변형되기 쉽다. 따라서, 장용성 코팅층의 도입에 의해 위에서 위산에 대한 노출을 방지하여 약물의 분해를 방지하고, 장에서 용출되어 흡수되기 위한 장용성 제형의 개발이 이루어져왔다.
또한, 종래 에스오메프라졸 제제는 복용한 후, 지속시간이 짧아 12시간 이상 경과하면 위산이 분비되어 위장 내 pH가 떨어져 속쓰림과 같은 증상이 관찰되는 등의 문제가 발견되곤 하였다. 이러한 현상을 막기 위해 의약의 투여빈도를 늘릴 수 있으나, 의약의 투여빈도를 늘릴 경우 환자의 복약 순응성이 낮아지는 문제가 있다.
따라서, 내산성을 가지면서 보다 지속적으로 약효를 나타낼 수 있는 에스오메프라졸 함유 경구 제형의 개발이 필요하다.
본 발명의 일 양상은 내산성을 가져 위장 내에서 분해되지 않고, 장에서 이중방출 특성을 나타내어 지속적인 약효를 나타낼 수 있는 에스오메프라졸 함유 복합 캡슐제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 양상은 상기 에스오메프라졸 함유 복합 캡슐제의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양상은
활성성분으로서 에스오메프라졸(esomeprazole) 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하는 코어, 상기 코어 상에 형성된 내피 코팅층, 및 상기 내피 코팅층 상에 형성된 제 1 장용성 코팅층을 포함하는 제1용출부; 및
활성성분으로서 에스오메프라졸 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하는 코어, 상기 코어 상에 형성된 내피 코팅층, 및 상기 내피 코팅층 상에 형성된 제 2 장용성 코팅층을 포함하는 제2용출부를 포함하는 복합 캡슐제로서,
상기 제1장용성 코팅층은 코팅기제로서 메타크릴산 코폴리머 LD를 내피 코팅층이 형성된 코어의 5 내지 50 %(w/w)로 포함하고,
상기 제2장용성 코팅층은 코팅기제로서 메타크릴산 코폴리머 S및 메타크릴산 코폴리머 L의 1.5:1 내지 3.5:1(w/w) 혼합물을 내피 코팅층이 형성된 코어의 15 내지 40 %(w/w)로 포함하는 것인, 복합 캡슐제를 제공한다.
본 발명의 다른 양상은
에스오메프라졸 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 및 약제학적 첨가제 포함하는 코어를 제조하는 단계;
상기 코어에 내피 코팅층을 코팅하는 단계;
상기 내피 코팅층 상에 제 1 장용성 코팅층을 코팅하여 제1용출부를 수득하는 단계;
별도로, 상기 내피 코팅층 상에 제 2 장용성 코팅층을 코팅하여 제2용출부를 수득하는 단계;
상기 수득된 제1용출부 및 제2용출부를 함께 캡슐제에 충전하여 복합 캡슐제를 형성하는 단계를 포함하는, 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 따른 복합 캡슐제의 제조방법으로서,
상기 제1장용성 코팅층은 코팅기제로서 메타크릴산 코폴리머 LD를 내피 코팅층이 형성된 코어의 5 내지 50 %(w/w)로 포함하고,
상기 제2장용성 코팅층은 코팅기제로서 메타크릴산 코폴리머 S및 메타크릴산 코폴리머 L의 1.5:1 내지 3.5:1(w/w) 혼합물을 내피 코팅층이 형성된 코어의 15 내지 40 %(w/w)로 포함하는 것인, 복합 캡슐제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 양상에 따른 에스오메프라졸 함유 복합 캡슐제는, 내산성을 가져 위액에 노출되어 분해될 염려가 없을 뿐만 아니라, 장 내에 도달 시 속방출이 가능한 제1용출부 및 지연방출이 가능한 제2용출부 모두를 포함함으로써 장시간 지속적인 약효발현이 가능하다. 따라서, 상기 에스오메프라졸 함유 복합 캡슐제는 1일 1회 투여 시에도 투약 12시간 이후에 속쓰림이 나타나는 부작용 없이 지속적인 약효발현이 이루어질 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 구체예에 따른, 제1용출부의 코어(적색) 및 제2용출부의 코어(청색)는 모두 미니정제인 복합 캡슐제의 모식도이다.
도 2 및 도 3은 각각 실시예 1-3및 비교예 1-2의 제1장용성 코팅층-형성 미니정제의 용출시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4 및 도 5는 각각 실시예 4-7 및 비교예 3-8의 제2장용성 코팅층-형성 미니정제의 용출시험 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 실시예 8-9 및 비교예 9의 복합 캡슐제의 용출시험 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 또한, 본 명세서에 기재된 수치는 명시하지 않아도 “약”의 의미를 포함하는 것으로 간주한다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
본 발명은 일 양상에 있어서,
활성성분으로서 에스오메프라졸(esomeprazole) 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하는 코어, 상기 코어 상에 형성된 내피 코팅층, 및 상기 내피 코팅층 상에 형성된 제 1 장용성 코팅층을 포함하는 제1용출부; 및
활성성분으로서 에스오메프라졸 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하는 코어, 상기 코어 상에 형성된 내피 코팅층, 및 상기 내피 코팅층 상에 형성된 제 2 장용성 코팅층을 포함하는 제2용출부를 포함하는 복합 캡슐제로서,
상기 제1장용성 코팅층은 코팅기제로서 메타크릴산 코폴리머 LD를 내피 코팅층이 형성된 코어의 5 내지 50 %(w/w)로 포함하고,
상기 제2장용성 코팅층은 코팅기제로서 메타크릴산 코폴리머 S및 메타크릴산 코폴리머 L의 1.5:1 내지 3.5:1(w/w) 혼합물을 내피 코팅층이 형성된 코어의 15 내지 40 %(w/w)로 포함하는 것인, 복합 캡슐제를 제공한다.
상기 에스오메프라졸의 약학적으로 허용되는 그의 염은, 당해 기술분야에서 통상적으로 사용될 수 있는 임의의 약학적으로 허용되는 염이며, 예를 들어 마그네슘(Mg)염, 스트론튬(Sr)염, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘 염 등의 금속염 또는 암모늄염이 사용될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 약학적으로 허용되는 그의 염은 에스오메프라졸의 마그네슘염 또는 스트론튬염이 사용될 수 있다.
또한, 상기 에스오메프라졸 또는 약학적으로 허용되는 그의 염은 무수물 또는 수화물의 형태로 이용될 수 있다.
상기 에스오메프라졸 또는 그의 약학적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 코어는 캡슐에 포함될 수 있는 임의의 고형 제제일 수 있으며, 예를 들어 펠렛, 미니정제, 정제, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 코어는 미니정제, 보다 구체적으로는 구형에 가까운 미니정제의 형태를 가질 수 있으며, 따라서 상기 제1용출부 및/또는 제2용출부는 다중 투여 단위 정제(Multi-Unit Spheroidal Tablets, MUST)로서 상기 복합 캡슐제 내에 충진될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 제1용출부의 코어 및 제2용출부의 코어는 모두 미니정제의 형태를 가져, 모두 MUST로서 상기 복합 캡슐 내에 충진된 형태일 수 있다 (도 1).
상기 미니정제는 지름이 1 mm 내지 4 mm일 수 있으며, 보다 구체적으로는 1.5 mm 내지 3 mm일 수 있다. 상기 미니정제는 캡슐 내부 공간에 제1용출부 및 제2용출부로서 각각 최소 4개 이상, 보다 구체적으로는 4개 내지 40개의 독립층으로 구분되는 미니정제가 충전될 수 있다. 상기 미니정제는 당해 기술분야에 공지된 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기 코어는 활성성분인 에스오메프라졸, 또는 그의 약학적으로 허용되는 그의 염과 함께, 당해 기술분야에서 코어의 제조에 통상적으로 사용될 수 있는 임의의 약제학적 첨가제가 적절한 함량으로 포함될 수 있다. 예를 들어, 상기 코어는 희석제(diluents), 결합제(binder), 붕해제(disintegrant), 윤활제(lubricants), 계면활성제, 항산화제(anti-oxidants), 방부제, 안정화제, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 첨가제가 추가로 포함될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 희석제로는 만니톨, 미결정 셀룰로오스, 락토오스, 셀룰로오스 및 그 유도체, 2염기성 또는 3염기성 인산칼슘, 에리트리톨, 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스, 프리젤라틴화(pregelatinized) 전분, 소르비톨, 자일리톨, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 1 종 이상이 사용될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니며, 일 구체예에서 만니톨 및/또는 미결정 셀룰로오스가 사용될 수 있다.
상기 결합제로는 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 코포비돈(비닐피롤리돈의 기타 비닐유도체와의 공중합물), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 프리젤라틴화 전분, 저치환된 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC-L), 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 1 종 이상이 사용될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니며, 일 구체예에서 하이드록시프로필 셀룰로오스가 사용될 수 있다.
상기 붕해제로는 크로스카멜로스 나트륨, 옥수수 전분, 크로스포비돈, 저치환된 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC-L), 프리젤라틴화 전분, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상이 사용될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니며, 일 구체예에서 크로스카멜로스 나트륨이 사용될 수 있다.
상기 윤활제로는 푸마르산스테아릴 나트륨, 스테아르산마그네슘, 활석, 폴리에틸렌글리콜, 베헨산칼슘, 스테아르산칼슘, 수소화 피마자유, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 1종이상이 사용될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니며, 일 구체예에서 푸마르산스테아릴 나트륨이 사용될 수 있다.
상기 코어 상에 형성된 내피 코팅층은, 상기 코어와 장용성 코팅층 간의 상호작용을 차단할 수 있으면서, 상기 복합 캡슐제의 투여 후 장용성 코팅층의 붕괴 시 코어 내의 활성성분의 방출을 저해하지 않는 임의의 친수성 고분자를 코팅 기제로서 함유할 수 있다. 상기 내피 코팅층의 코팅기제는 예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC-L), 전분(Starch), 젤라틴(gelatin), 에틸셀룰로오스(EC), 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 코팅기제일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 내피 코팅층은 코팅기제로서 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함할 수 있다.
본 명세서에서, 상기 내피 코팅층이 형성된 코어를 내피 코팅 코어라고 칭하기도 한다. 상기 내피 코팅층의 함량은 통상의 기술자가 적절히 선택할 수 있으나, 일 구체예에서 내피 코팅 코어에 대해 약 3-5 중량%로 함유될 수 있다.
상기 복합 캡슐제는 제1용출부 및 제2용출부가 모두 장용성 코팅층을 포함하므로, 강산성의 위 내에서 내산성을 확보할 수 있으며, 위를 거쳐 장에 도달 시에는 활성성분이 제1용출부로부터 1차 방출이 신속히 이루어지고, 지연된 시간 이후에 순차적으로 제 2 용출부로부터 2차 방출이 이루어질 수 있다. 따라서, 상기 복합 캡슐제는 위에서 약물의 분해를 회피하고, 장에 도달 시 신속한 약물의 용출이 이루어져 빠른 약효를 나타낼 수 있고, 약물의 이중 방출에 의해 장시간 약효가 지속될 수 있다.
상기 제 1 용출부에 포함되는 장용성 코팅층은, 코팅기제로서 메타크릴산 코폴리머 LD를 함유할 수 있다. 메타크릴산 코폴리머 LD는 메타크릴산(methacrylic acid)과 에틸아크릴레이트 (ethyl-acrylate)가 약 1:1의 비율로 포함된 음이온공중합체(anionic copolymer)로서, 용액상태로 존재하며, 상품명 유드라짓 L30 D-55 (Eudragit L30 D-55)으로 시판중인 물질이다. IUPAC 명칭은 Poly(methacylic acid-co-ethyl acrylate) 1:1이다.
상기 제 2 용출부에 포함되는 장용성 코팅층은, 코팅기제로서 메타크릴산 코폴리머 S와 메타크릴산 코폴리머 L의 1.5:1 내지 3.5:1(w/w), 보다 구체적으로는 2:1 내지 3:1(w/w)의 비율의 혼합물을 함유할 수 있다.
메타크릴산 코폴리머 S는 메타크릴산(methacrylic acid)과 메틸 메타아크릴레이트(Methyl Methacrylate)가 약 1:2의 비율로 포함된 음이온성 공중합체(anionic copolymers)로, 상품명 유드라짓 S-100(Eudragit S-100)으로 시판 중인 물질이며, IUPAC 명칭은 Poly(methacylic acid-co-methyl methacrylate) 1:2 이다.
메타크릴산 코폴리머 L는 메타크릴산(methacrylic acid)과 메틸 메타아크릴레이트(Methyl Methacrylate)가 약 1:1의 비율로 포함된 음이온성 공중합체(anionic copolymers)로, 상품명 유드라짓 L-100(Eudragit L-100)으로 시판 중인 물질이다. IUPAC 명칭은 Poly(methacylic acid-co-methyl methacrylate) 1:1 이다.
상기 제1장용성 코팅층의 코팅 기제인 메타크릴산 코폴리머 LD는 내피 코팅 코어에 대해 고형분으로서 5 내지 50% (w/w), 보다 구체적으로는 8 내지 30% (w/w)로 함유될 수 있다. 내피 코팅 코어에 대해 고형분으로서 5% (w/w) 미만일 경우, 빠른 용출율을 나타낼 수 있지만, 0.1N HCl수용액에서 내산성을 확보하기가 어려워, 경구 투여 시 위장 내의 산성 환경에서PPI 계열 특성상 활성성분의 분해가 이루어져 약효를 나타내기가 어려워질 수 있다. 또한, 내피 코팅 코어에 대해 고형분으로서 50% (w/w) 초과로 코팅될 경우, 0.1N HCl 수용액에서 충분한 내산성을 가질 수 있지만, 위를 통과한 후 장에서 활성성분의 용출이 과도하게 느려져 생체 내에서 약물흡수가 지연되어 약효가 늦게 나타날 우려가 있다.
상기 제2장용성 코팅층의 코팅 기제인 메타크릴산 코폴리머 S와 메타크릴산 코폴리머 L의 비는 1.5:1 내지 3.5:1(w/w), 보다 구체적으로는 2:1 내지 3:1(w/w)의 비율일 수 있다. 상기 비율보다 낮을 경우, 상대적으로 낮은 pH에 용해되는 메타크릴산 코폴리머 L의 비율이 상대적으로 높아지기 때문에 위를 거쳐 장에 도달 시에 신속한 방출이 이루어져, 이중방출 특성을 나타내기 어려울 수 있다. 또한, 상기 비율보다 높을 경우, 상대적으로 불용성 성분인 메타트릴산 코폴리머 S의 비율이 증가하여, 약물 방출이 과도하게 지연될 수 있으며, 따라서, 약물의 완전한 방출이 이루어지지 않은 채 배설되어 생체이용율이 낮아질 우려가 있다.
상기 메타크릴산 코폴리머 S와 메타크릴산 코폴리머 L의 혼합물은 고형분으로서 내피 코팅 코어에 대해 15 내지 40 %(w/w), 보다 구체적으로는 20 내지 35 %(w/w)의 함량으로 포함될 수 있다. 상기 함량에 미달될 경우, 제2용출부가 목적으로 하는 용출 지연이 확보되지 않고 장에 도달 시 빠른 용출이 이루어져 이중방출 특성을 확보하기 어려울 수 있다. 또한, 상기 함량을 초과할 경우, 장용성 코팅층이 두꺼워져 2차 용출부의 약물 방출이 과도하여 지연될 수 있으며, 따라서, 약물의 완전한 방출이 이루어지지 않은 채 배설되어 생체이용율이 낮아질 우려가 있다.
상기 복합 캡슐제는 활성성분을 제1용출부 및 제2용출부 내에 적절한 비율 범위로 분리하여 함유할 수 있으며, 원하는 용출 특성에 따라 통상의 기술자가 적절한 비율을 선택할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 복합 캡슐제는 상기 제1용출부 및 제2용출부가 에스오메프라졸 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 유리염기로서 각각 2:1 내지 1:2의 중량비로 함유할 수 있다.
상기 복합 캡슐제를 구성하는 캡슐은 경질 캡슐일 수 있으며, 당해 기술분야에 통상적으로 사용될 수 있는 임의의 경질 캡슐일 수 있다. 상기 경질캡슐의 기제는 예를 들어, 젤라틴, 히프로멜로오스, 풀루란(NP caps TM등, Capsugel사), 폴리비닐알콜, 및 이들의 임의의 조합에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 경질 캡슐은 당해 기술분야에 사용되는 통상적인 사이즈의 캡슐일 수 있다. 캡슐의 크기에 따라 다양한 호수의 캡슐 사이즈가 상용되고 있는데, 00호 캡슐 (캡슐 캡 지름 8.5mm, 캡슐 길이 23.3mm)과 같이 큰 사이즈의 캡슐은 노인들이나 어린아이들과 같이 체구가 작은 환자들이 복용하기에 불편한 단점이 있으며, 또한 부피의 증가에 따른 휴대편의성 역시 나빠질 수 있다. 일 구체에에서, 상기 복합 캡슐제는 캡슐 안에 충전되는 정제 또는 과립의 질량한계(mass limit)를 고려하여 0호, 1호, 2호, 3호 또는 4호 캡슐을 사용할 수 있으며, 보다 구체적으로는 1호, 2호, 또는 3호 캡슐을 사용할 수 있다.
상기 복합 캡슐제는 강산성 환경인 위에서는 활성성분의 방출이 거의 일어나지 않고, 장에 도달 시 pH 5.5 이하 범위의 장내에서 제1용출부로부터 활성성분의 1차 방출이 신속히 진행되고, pH 6.5 내지 7.0 범위의 장내에서 2차 용출부로부터 활성성분의 2차 방출이 진행될 수 있다.
상기 복합 캡슐제는 용출시험 시, 0.1N HCl수용액 중에서 2시간 방치하고, pH 6.7 내지 6.9 인공장액으로 이동하여 용출시험할 경우, 처음 2 시간 동안 방출이 거의 일어나지 않고, 인공장액에서 용출이 개시되어 용출시험 개시 후 150분에 1차 용출부의 활성성분의90%(w/w) 이상이 방출되는 제1용출부로부터의1차 용출, 용출시험 개시 후 180분의 지연시간이 경과한 후 2차 용출부로부터 활성성분의 용출이 개시되어 360분에 용출이 완료되는(99% 이상) 2차 방출이 이루어질 수 있다. 상기 180분의 지연시간 동안에는, 2차 용출부의 활성성분의 5% 이하, 바람직하게는 2% 이하의 용출이 이루어 질 수 있다.
일 구체예에서, 상기 복합 캡슐제는
미국약전(USP) 제2법 패들법에 따라 회전수 100 rpm, 37±0.5 ℃에서 0.1N HCl 수용액 중에서 120분 동안 용출시험 후, 연속적으로 pH 6.7-6.9인 인공장액으로 이동(transfer)하여 240분동안 용출시험 시,
0.1N HCl에서 120분 동안 내산성을 가지면서,
인공장액 중에서 60분동안 55% 이하의 활성성분이 용출되며, 240분 동안 95% 이상의 활성성분이 용출될 수 있다 (시험예 4 참조).
따라서, 상기 복합 캡슐제는 위에서 활성성분의 분해가 일어나지 않고, 장에서의 이중방출이 이루어져, 충분한 생체 이용율 및 지속시간을 가질 수 있으므로, 투여 빈도를 줄이면서 효과적으로 사용될 수 있다.
상기 복합 캡슐제는 활성성분으로서 에스오메프라졸 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 함유하므로 그 활성성분이 효과적인 것으로 공지되어 있거나, 미래에 새롭게 밝혀질 수 있는 임의의 적응증 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 따라서, 일 구체예에서, 상기 복합 캡슐제는 위식도 역류성 질환, 위염, 십이지장염, 위궤양, 십이지장궤양 및 소화성 궤양으로 구성된 군에선 선택된 위산 과다분비 관련 질환의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 복합 캡슐제는 1일 1회 투여할 수 있다.
본 발명은 다른 일 양상에 있어서,
에스오메프라졸 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 및 약제학적 첨가제 포함하는 코어를 제조하는 단계;
상기 코어에 내피 코팅층을 코팅하는 단계;
상기 내피 코팅층 상에 제 1 장용성 코팅층을 코팅하여 제1용출부를 수득하는 단계;
별도로, 상기 내피 코팅층 상에 제 2 장용성 코팅층을 코팅하여 제2용출부를 수득하는 단계;
상기 수득된 제1용출부 및 제2용출부를 함께 캡슐제에 충전하여 복합 캡슐제를 형성하는 단계를 포함하는, 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 따른 복합 캡슐제의 제조방법으로서,
상기 제1장용성 코팅층은 코팅기제로서 메타크릴산 코폴리머 LD를 내피 코팅층이 형성된 코어의 5 내지 50 %(w/w)로 포함하고,
상기 제2장용성 코팅층은 코팅기제로서 메타크릴산 코폴리머 S및 메타크릴산 코폴리머 L의 1.5:1 내지 3.5:1(w/w) 혼합물을 내피 코팅층이 형성된 코어의 15 내지 40 %(w/w)로 포함하는 것인, 상기 본 발명의 일 양상에 따른 복합 캡슐제의 제조방법을 제공한다.
본 양상에 따른 경구용 고형제제의 제조방법의 상세는 상기 본 발명의 일 양상에 따른 경구용 고형제제에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있으며, 구체적인 제조방법의 상세는 통상의 기술자가 당해 기술분야에 공지된 임의의 제조방법을 적절히 이용할 수 있다.
상기 복합 캡슐제의 제1용출부 및 제2용출부의 코어가 미니정제(MUST) 또는 정제일 경우, 직접 압축법 또는 간접 압축법에 의해 제조할 수 있으며, 상기 간접 압축법은 건식과립 또는 습식과립을 이용하여 제조할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 코어의 제조방법은
(a) 에스오메프라졸, 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 희석제와 혼합하는 단계;
상기 단계 (a)의 혼합물에 붕해제, 결합제 및 윤활제를 첨가하여 혼합하는 단계;
(c) 상기 단계 (b) 의 혼합물을 건식 과립화한 후, 타정하여 미니정제 또는 정제를 수득하는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다.
상기 미니정제 또는 정제를 상기 내피 코팅층, 제1장용성 코팅층, 및 제2장용성 코팅층을 코팅하는 단계는 미니정제 또는 정제를 코팅하는 임의의 코팅방법이 적용될 수 있으며, 예를 들어 유동층 코팅기를 이용하여 코팅할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
제조예 1: 에스오메프라졸 마그네슘염 함유 코어 및 내피 코팅층의 형성
하기 표 1의 조성으로 에스오메프라졸 마그네슘염과 만니톨을 혼합한 후 30 메쉬 원형체로 체과하였다. 그 혼합물을 미결정셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스 및 푸마르산스테아릴 나트륨과 함께 빈 블렌더에 넣어 15 분간 혼합하여 최종 혼합물을 제조하였다. 최종 혼합물을 롤러 컴팩터(Roller compactor)에 투입하여 건식 과립화하여 얻어진 과립을 20 메쉬 원형체로 체과하였다.
그런 다음, 지름이 2.0 mm인 MUST 펀치로 경도 약 1 내지 2 kp이며 1정당 중량이 7.5 mg인 미니정제 10 정을 타정하여 MUST를 형성하였다.
[표 1] 에스오메프라졸 마그네슘염을 함유 코어의 조성
Figure PCTKR2017011571-appb-I000001
상기 제조된 미니정제를 유동층 코팅기에서 하기 표 2의 조성의 코팅액으로 코팅하여 1 정당 중량이 7.88 mg인 내피 코팅 미니정제를 획득하였다.
[표 2] 내피 코팅층의 조성
Figure PCTKR2017011571-appb-I000002
제조예 2: 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 2
제 1 장용성 코팅층-형성 미니정제의 제조
유동층 과립기에서 하기 표 3의 조성에 따라 상기 내피 코팅 미니정제를 코팅하여, 실시예 1-3 및 비교예 1-2의 제 1 장용성 코팅층-형성 미니정제를 제조하였다. 실시예 1 내지 실시예 3은 제1장용성 코팅기제인 유드라짓 L30 D-55을 내피 코팅 미니정제에 대해 5 내지 50%(w/w)로 코팅하였으며, 비교예 1 및 2는 각각 4% (w/w) 및 51%(w/w)로 코팅하였다.
[표 3] 제1장용성 코팅층의 조성
Figure PCTKR2017011571-appb-I000003
제조예 3: 실시예 4-7 및 비교예 3-8
제 2 장용성 코팅층-형성 미니정제의 제조
유동층 과립기에서 하기 표 4 및 5의 조성에 따라 상기 제조예 1의 내피 코팅 미니정제를 코팅하여 실시예 4-7 및 비교예 3-8의 제 2 장용성 코팅층-형성 미니정제를 제조하였다.
실시예 4 및 5는 유드라짓 S-100 및 L-100의 2:1 혼합물을 내피 코팅 미니정제에 대해 25-35%(w/w)로 코팅하였으며, 실시예 6 및 7는 유드라짓 S-100 및 L-100의 3:1 혼합물을 내피 코팅 미니정제에 대해 20-30%(w/w)로 코팅하였다.
[표 4] 실시예 4-7의 제2 장용성 코팅층의 조성
Figure PCTKR2017011571-appb-I000004
비교예 3 및 4는 유드라짓 S-100 및 L-100의 2:1 혼합물을 내피 코팅 미니정제에 대해 각각 10.15 및 40.61%(w/w)로 코팅하였고, 비교예 5 및 6은 유드라짓 S-100 및 L-100이 3:1 혼합물을 내피 코팅 미니정제에 대해 각각 10.15 및 40.61%(w/w) 코팅하였으며, 비교예 7 및 8 은 유드라짓 S-100 및 L-100의 6:1 혼합물을 내피 코팅 미니정제에 대해 각각 10.15 및 20.30%(w/w) 함량으로 코팅하였다.
[표 5] 비교예 3-8의 제2 장용성 코팅층의 조성
Figure PCTKR2017011571-appb-I000005
제조예 4: 실시예 8-9 및 비교예 9
제 1 장용성 코팅층-형성 미니정제 및 제 2 장용성 코팅층-형성 미니정제를 포함하는 복합 캡슐제의 제조
상기 실시예 1의 제 1 장용성 코팅층-형성 미니정제 10정과 실시예 4의 제 2 장용성 코팅층-형성 미니정제 10정을 함께, 주기제가 젤라틴인 젤라틴 경질 캡슐 2호에 충전하여 실시예 8의 복합 캡슐제(에스오메프라졸로서 40 mg 함유) 를 제조하였다. 동일한 방법으로서 실시예 1 및 실시예 7의 미니정제를 충전하여 실시예 9의 복합 캡슐제를 제조하였다. 또한, 동일한 방법으로서 실시예 1 및 비교예 3의 미니정제를 충전하여 비교예 9의 복합 캡슐제를 제조하였다.
제조예 5: 캡슐 종류에 따른 복합 캡슐제의 제조
경질캡슐의 주 기제가 히프로멜로오스인 히프로멜로오스 캡슐에 충전하는 것을 제외하고는 상기 상기 제조예 4와 동일한 방법으로 복합 캡슐제를 제조하였다. 또한, 경질캡슐의 주 기제가 플루란인 플루란 캡슐에 충전하는 것을 제외하고는 상기 제조예 4와 동일한 방법으로 복합 캡슐제를 제조하였다.
시험예 1: 제1장용성 코팅층-형성 미니정제의 용출율 시험
실시예 1-3 및 비교예 1-2의 제1장용성 코팅층-형성 미니정제를 이용하여, 하기 조건 하에서 시간에 따른 에스오메프라졸 마그네슘염의 용출률을 측정하였다.
- 용출조건
용출액 : 0.01N HCl 300mL(2시간) → 인공장액 1,000 mL(pH 6.8)
장치 : USP 패들법, 100 rpm
온도 : 37℃
용출율 측정시간 : 60, 120, 125, 130, 135, 150, 165, 180분
- 분석조건
사용기기 : HPLC(Hitachi 5000 series, 일본)
검출기 : 자외부흡광광도계(측정파장 : 302 nm)
컬럼 : 안지름 약 4.0 mm, 길이 약 10 cm인 스테인레스강관에 입경
5 μm의 액체크로마토그래프용 실리카겔이 충전된 컬럼
이동상 - 인산나트륨완충액 (pH 7.3) : 아세토니트릴 : 정제수
= 50 : 35 : 15
유속 : 1.0 mL/분
컬럼 온도 : 30℃
실시예 1-3의 용출률 측정 결과를 하기 표 6 및 도 2에 나타내었다.
[표 6]
Figure PCTKR2017011571-appb-I000006
상기 표 6 및 도 2에 나타난 바와 같이, 실시예 1 내지 3의 미니정제는 0.1N HCl 에서 2시간 동안 내산성을 가지며, 그 후 인공장액 (pH 6.8)에서 30분(용출시험 개시 후 150분)에 90% 이상의 용출율을 나타내어 속방성을 갖는 것으로 나타났다.
비교예 1 및 2의 용출률 측정 결과를 하기 표 7 및 도 3에 나타내었다.
[표 7]
Figure PCTKR2017011571-appb-I000007
상기 표 7 및 도 3에 나타난 바와 같이, 제1장용성 코팅층으로서 유드라짓 L30 D-55를 내피 코팅 미니정제에 대해 4%(w/w) 코팅한 비교예 1은 내피 코팅 미니정제에 대비 낮은 코팅비율로 인해, 충분한 내산성을 가지기 어려웠으며 0.1N HCl 중에서 120분 시점에 10% 방출이 진행되었다. 또한, 비교예 1의 미니정제는 산성 환경에서 분해가 일어나는 에스오메프라졸 약물 특성으로 인해 최종 용출률이 100%가 나오지 않았다.
또한, 제1장용성 코팅층으로서 유드라짓 L30 D-55를 내피 코팅 미니정제에 대해 51%(w/w) 코팅한 비교예 2는 충분한 내산성을 확보하였으나, 150분에 85%의 용출률을 나타내었다. 따라서, 에스오메프라졸의 흡수가 느려져 약효발현 시간이 지연될 가능성이 있다.
시험예 2: 제1장용성 코팅층-형성 미니정제의 내산성 시험
실시예 1-3 및 비교예 1-2의 제1장용성 코팅층-형성 미니정제를 이용하여, 하기 기재된 내산성 조건 하에서 2 시간 동안 방치 후 에스오메프라졸 마그네슘염의 함량으로서 내산성을 측정하였다. 10개의 미니정제를 사용하여 시험하였다. 그 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
- 내산성조건
시험액 : 0.01N HCl
장치 : USP 패들법, 100 rpm
온도 : 37℃
시간 : 2시간 방치
- 분석조건
사용기기 : HPLC(Hitachi 5000 series, 일본)
검출기 : 자외부흡광광도계(측정파장 : 302 nm)
컬럼 : 안지름 약 4.0 mm, 길이 약 10 cm인 스테인레스강관에 입경
5 μm의 액체크로마토그래프용 실리카겔이 충전된 컬럼
이동상 - 인산나트륨완충액 (pH 7.3) : 아세토니트릴 : 정제수
= 50 : 35 : 15
유속 : 1.0 mL/분
컬럼 온도 : 30℃
[표 8] 내산성 시험 결과
Figure PCTKR2017011571-appb-I000008
상기 표 8에 나타난 실시예 1-3 및 비교예 1-2의 0.1N HCl에서의 내산성 시험 결과, 코팅층의 비율이 낮은 비교예 1은 에스오메프라졸 마그네슘염 함량에 있어서 약 10.0%의 차이를 보였으나, 비교예 1을 제외한 나머지 샘플에서는 내산성 시험 후 원래의 활성성분 함량과 유사한 함량을 갖는 것으로 나타났다.
시험예 3: 제2장용성 코팅층-형성 미니정제의 용출율 시험
실시예 4-7 및 비교예 3-8의 제2장용성 코팅층-형성 미니정제를 이용하여, 하기 기재된 조건 하에서 시간의 경과에 따른 에스오메프라졸 마그네슘염의 용출률을 측정하였다.
- 용출조건
용출액 : 0.1N HCl 300mL → 인공장액 1,000 mL(pH 6.8)
장치 : USP 패들법, 100 rpm
온도 : 37℃
용출시간 : 60, 120, 150, 180, 210, 240, 300, 360분
- 분석조건
사용기기 : HPLC(Hitachi 5000 series, 일본)
검출기 : 자외부흡광광도계(측정파장 : 302 nm)
컬럼 : 안지름 약 4.0 mm, 길이 약 10 cm인 스테인레스강관에 입경
5 μm의 액체크로마토그래프용 실리카겔이 충전된 컬럼
이동상 - 인산나트륨완충액 (pH 7.3) : 아세토니트릴 : 정제수
= 50 : 35 : 15
유속 : 1.0 mL/분
컬럼 온도 : 30℃
실시예 4-7의 제2장용성 코팅층-형성 미니정제의 용출률 측정 결과를 표 9 및 도 4에 나타내었다.
[표 9]
Figure PCTKR2017011571-appb-I000009
상기 표 9 및 도 4의 결과에 따르면, 실시예 4-7은 0.1N HCl에서 2시간 동안 용출이 이루지지 않아 내산성이 확보되었으며, 그 후 인공장액 (pH 6.8)에서 60분 이상의 약물의 방출지연이 이루어졌으며, 일단 약물의 방출이 시작되고 난 후에는 신속한 방출이 나타났다.
유드라짓 S 및 유드라짓 L 비율에 따라 약간의 차이가 있기는 하지만, 0.1N HCl에서 120분 동안 내산성 확보 후, 인공장액에서 60분 동안은 에스오메프라졸 마그네슘염이 거의 방출되지 않다가 인공장액에서 60분이 경과한 시점부터 급속하게 방출이 시작되어, 360분 경과시점에는 99% 이상의 에스오메프라졸 마그네슘염이 방출되는 매우 우수한 방출특성을 보이는 것을 확인할 수 있었다. 제형의 특성상 360분 시점에서 90% 이상의 용출률이 확보되지 않을 경우 약물의 용출이 이루어지지 않은 채 배설될 가능성이 있으므로, 상기 실시예 4-7은 충분한 방출이 이루어질 수 있는 것으로 확인되었다.
또한, 비교예 3-8의 제2장용성 코팅층-형성 미니정제의 용출률 측정 결과를 하기 표 10 및 도 5에 나타내었다.
[표 10]
Figure PCTKR2017011571-appb-I000010
상기 표 10 및 도 5의 결과에 따르면, 비교예 3, 5, 7의 미니정제의 경우, 낮은 중량비율의 제2장용성 코팅층으로 인해 0.1N HCl에서 2시간 동안 내산성 확보가 어려웠다. 비교예 4, 6, 8의 미니정제의 경우, 높은 중량비율의 제2장용성 코팅층으로 인해 내산성이 확보되었을 뿐만 아니라 인공 장액 중에서도 약물의 방출이 과도하게 지연되는 양상을 나타내었으며, 이러한 미니정제는 6 시간 경과 시에도 약물의 방출이 90% 이상 이루어지지 않는 것으로 나타나, 약물의 방출이 충분히 이루어지지 않고 배설될 우려가 있다.
시험예 4: 복합 캡슐제의 용출율 시험
실시예 8-9 및 비교예 9의 복합 캡슐제를 이용하여, 하기 기재된 조건 하에서 시간의 경과에 따른 에스오메프라졸 마그네슘염의 용출률을 측정하였다.
- 용출조건
용출액 : 0.1N HCl 300mL → 인공장액 1,000 mL(pH 6.8)
장치 : USP 패들법, 100 rpm
온도 : 37℃
용출시간 : 60, 120, 125, 130, 135, 150, 165, 180, 210, 240, 300, 360분
- 분석조건
사용기기 : HPLC(Hitachi 5000 series, 일본)
검출기 : 자외부흡광광도계(측정파장 : 302 nm)
컬럼 : 안지름 약 4.0 mm, 길이 약 10 cm인 스테인레스강관에 입경
5 μm의 액체크로마토그래프용 실리카겔이 충전된 컬럼
이동상 - 인산나트륨완충액 (pH 7.3) : 아세토니트릴 : 정제수
= 50 : 35 : 15
유속 : 1.0 mL/분
컬럼 온도 : 30℃
상기 용출률 측정 결과를 하기 표 11 및 도 6에 나타내었다.
[표 11] 에스오메프라졸 마그네슘염의 용출률
Figure PCTKR2017011571-appb-I000011
상기 표 11 및 도 6의 결과에 따르면, 제1장용성 코팅층을 포함하는 미니정제 및 제2장용성 코팅층을 포함하는 미니정제를 1:1 비율로 혼합하여 제조한 복합 캡슐제인 실시예 8-9는 0.1N HCl에서 2시간 동안 내산성이 확보된 다음 인공장액에서 1차 방출 이후, 2차 방출시작 전에 약 45분 이상 방출이 지연되는 것으로 나타났으며, 도 6의 그래프에 따르면 이러한 이중 방출 특성이 명확히 확인되었다. 따라서, 실시예 8-9의 복합 캡슐제는 인공 장액에서의 이중 방출 특성에 의해 용출시험 개시 후 6시간 까지 약물의 방출이 지속적으로 나타났다.
그러나, 비교예 9의 미니정제는, 0.1N HCl에서 2시간 동안 내산성이 확보되기는 하였으나 1차 방출 후 2차 방출시작 전에 방출지연 현상 없이, 약물의 방출이 바로 이루어져 용출시험 3시간 경과 시 대부분의 약물(98% 이상)의 방출이 완료되는 것으로 나타났다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (14)

  1. 활성성분으로서 에스오메프라졸(esomeprazole) 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하는 코어, 상기 코어 상에 형성된 내피 코팅층, 및 상기 내피 코팅층 상에 형성된 제 1 장용성 코팅층을 포함하는 제1용출부; 및
    활성성분으로서 에스오메프라졸 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하는 코어, 상기 코어 상에 형성된 내피 코팅층, 및 상기 내피 코팅층 상에 형성된 제 2 장용성 코팅층을 포함하는 제2용출부를 포함하는 복합 캡슐제로서,
    상기 제1장용성 코팅층은 코팅기제로서 메타크릴산 코폴리머 LD를 내피 코팅층이 형성된 코어의 약 5 내지 50 %(w/w)로 포함하고,
    상기 제2장용성 코팅층은 코팅기제로서 메타크릴산 코폴리머 S및 메타크릴산 코폴리머 L의 약 1.5:1 내지 3.5:1(w/w) 혼합물을 내피 코팅층이 형성된 코어의 약 15 내지 40 %(w/w)로 포함하는 것인, 복합 캡슐제.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 제2장용성 코팅층은 코팅기제로서 메타크릴산 코폴리머 S및 메타크릴산 코폴리머 L의 약 2:1 내지 3:1(w/w) 혼합물을 내피 코팅층이 형성된 코어의 약 20 내지 35 %(w/w)로 포함하는 것인, 복합 캡슐제.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 내피 코팅층은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC-L), 전분(Starch), 젤라틴(gelatin), 에틸셀룰로오스(EC), 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 코팅기제를 포함하는 것인 복합 캡슐제.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 내피 코팅층은 내피 코팅층이 형성된 코어 중에 약 3 내지 5 %(w/w)로 함유되는 것인 복합 캡슐제.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 제1용출부 및 제2용출부는 에스오메프라졸 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 유리염기로서 각각 약 2:1 내지 1:2의 중량비로 함유하는 것인 복합 캡슐제.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 제1용출부 및 제2용출부의 코어는 각각 독립적으로 펠렛, 미니정제, 또는 정제를 포함하는 것인 복합 캡슐제.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 제1용출부 및 제2용출부의 코어는 모두 미니정제인 것인 복합 캡슐제.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 코어는 희석제(diluents), 결합제(binder), 붕해제(disintegrant), 윤활제(lubricants), 계면활성제, 항산화제(anti-oxidants), 방부제, 안정화제, 및 이들의 임의의 조합에서 선택된 1종 이상의 약제학적 첨가제를 포함하는 것인 복합 캡슐제.
  9. 청구항 1에 있어서, 미국약전(USP) 제2법 패들법에 따라 회전수 100 rpm, 37±0.5 ℃에서 0.1N HCl 수용액 중에서 120분 동안 용출시험 후, 연속적으로 pH 6.7-6.9인 인공장액에서 240분동안 용출시험 시,
    0.1N HCl에서 120분 동안 내산성을 가지면서,
    인공장액 중에서 60분동안 약 55% 이하의 활성성분이 용출되며, 240분 동안 약 95% 이상의 활성성분이 용출되는 것인 복합 캡슐제.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 에스오메프라졸의 약학적으로 허용 가능한 염은 에스오메프라졸 마그네슘염 또는 에스오메프라졸 스트론튬염인 것인 복합 캡슐제.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 복합 캡슐제의 캡슐 기제는 젤라틴, 히프로멜로오스, 풀루란, 폴리비닐알코올, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 복합 캡슐제.
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 복합 캡슐제는 위식도 역류성 질환, 위염, 십이지장염, 위궤양, 십이지장궤양 및 소화성 궤양으로 구성된 군에선 선택된 위산 과다분비 관련 질환의 예방 또는 치료용인 것인 복합 캡슐제.
  13. 청구항 1에 있어서, 상기 복합 캡슐제는 1일 1회 1개의 단위제형을 투여하는 것인 복합 캡슐제.
  14. 에스오메프라졸 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 및 약제학적 첨가제 포함하는 코어를 제조하는 단계;
    상기 코어에 내피 코팅층을 코팅하는 단계;
    상기 내피 코팅층 상에 제 1 장용성 코팅층을 코팅하여 제1용출부를 수득하는 단계;
    별도로, 상기 내피 코팅층 상에 제 2 장용성 코팅층을 코팅하여 제2용출부를 수득하는 단계;
    상기 수득된 제1용출부 및 제2용출부를 함께 캡슐제에 충전하여 복합 캡슐제를 제조하는 단계를 포함하는, 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 따른 복합 캡슐제의 제조방법으로서,
    상기 제1장용성 코팅층은 코팅기제로서 메타크릴산 코폴리머 LD를 내피 코팅층이 형성된 코어의 약 5 내지 50 %(w/w)로 포함하고,
    상기 제2장용성 코팅층은 코팅기제로서 메타크릴산 코폴리머 S및 메타크릴산 코폴리머 L의 약 1.5:1 내지 3.5:1(w/w) 혼합물을 내피 코팅층이 형성된 코어의 약 15 내지 40 %(w/w)로 포함하는 것인, 복합 캡슐제의 제조방법.
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