WO2021107370A1 - 프로톤펌프억제제와 모사프리드를 함유하는 유핵정 제제 - Google Patents

프로톤펌프억제제와 모사프리드를 함유하는 유핵정 제제 Download PDF

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WO2021107370A1
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tablet
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송희용
김병진
최연웅
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한국유나이티드제약 주식회사
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Definitions

  • the present invention provides an inner core containing a proton pump inhibitor as an active ingredient, specifically, one or more proton pump inhibitors of rabeprazole, esomeprazole, and dexlansoprazole as an active ingredient, and Mosapride as an active ingredient. It provides a composite formulation of a core-coated tablet formulation comprising an outer layer having a two-layer structure.
  • Mosapride is a selective serotonin 5-hydroxytryptamine 4 (hereinafter referred to as '5-HT4') receptor agonist, which selectively promotes only the serotonin 5-HT4 receptor present in the intestinal plexus. It promotes the release of acetylcholine from nerve endings, and this acetylcholine contracts the smooth muscle of the digestive tract to promote gastrointestinal motility, leading to diabetic hypersecretory gastropathy, dyspepsia, and gastritis. , a drug that shows excellent efficacy in the treatment of gastroesphageal reflux disease.
  • Mosapride does not have the risk of arrhythmia and sudden cardiac death due to QT interval prolongation, which was seen with cisapride, a non-selective 5-HT4 receptor agonist, and does not have dopamine-2 (D-2) receptor antagonism. It is a safe drug without side effects such as CNS) side effects (extrapyramidal symptoms) and hyperprolactinemia (milk secretion, feminised breast).
  • proton pump inhibitors are a type of drug that inhibits gastric acid secretion and gastric acid secretion.
  • PPIs proton pump inhibitors
  • the combination of PPI and quantum pump is irreversible, and recovery of acid secretion function is very effective because it does not occur until a new quantum pump is created.
  • PPI is attracting attention as a treatment for gastric and duodenal ulcers by inducing basal acid secretion and inhibition of acid secretion by stimulation.
  • rabeprazole, esomeprazole and dexlansoprazole have excellent effects, few side effects, and have physical properties suitable for formulation, so pharmaceutical preparations for oral administration containing them have been widely studied.
  • Mosapride and PPI which are active ingredients with different mechanisms, can be substituted for the combined administration of each single agent when orally administered as a combination formulation, and the treatment effect can be expected to improve as the patient's medication convenience is improved.
  • bioavailability may be lowered or side effects may occur in the body due to the interaction between drugs or changes in the dissolution pattern due to the low stability of the proton pump inhibitor.
  • Patent Document 1 Korean Patent Publication No. 2019-0071424 (Patent Document 1) suggests a combination formulation of a cored tablet formulation, but the daily dose is A combination formulation of esomeprazole and mosapride, which is twice as much as prazole, or a combination formulation of dexlansoprazole and mosapride, which contains PPI in the inner core and Mosapride in the outer layer, has not been presented.
  • the present invention relates to a conventional core-coated tablet technology wherein, when proton pump inhibitors with different daily doses, such as esomeprazole, dexlansoprazole, and rabeprazole, are contained as the inner core, the formulation stability is different depending on the type and content of the active ingredient in the inner core.
  • An object of the present invention is to provide a core-coated tablet formulation having excellent stability even when the type and content of the proton pump inhibitor are changed by improving the problems.
  • an object of the present invention is to provide a combination formulation having the same effect as that of administering a proton pump inhibitor once a day and a single immediate release Mosapride three times as 1 tablet once a day.
  • the formulation of the present invention comprises an inner core containing one or more proton pump inhibitors selected from the group consisting of esomeprazole, dexlansoprazole and rabeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient; and an outer layer containing Mosapride or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient; a core-coated tablet composite preparation consisting of, the inner core comprising: premixed granules containing excipients excluding a lubricant; and a post-mixing component containing a lubricant and an active ingredient, wherein the outer layer includes an active ingredient, a filler, a disintegrant and an additive; And it consists of a double-layer structure comprising a sustained-release layer containing an active ingredient, a filler, a disintegrant, a release controlling agent and an additive, characterized in that the structure in which the outer layer surrounds all surfaces of the inner core.
  • the active ingredient and the premixed granules may be included in a weight ratio of 1:1 to 1.3.
  • the thickness of the immediate release layer may be 1.25 times or more of the inner core thickness
  • the thickness of the sustained release layer may be 0.9 times or more of the inner core thickness
  • excipients other than the lubricant in the inner core may include a filler, a stabilizer, a disintegrant, and a binder.
  • the excipients excluding the lubricant may include 20 to 40% by weight of a stabilizer, 5 to 15% by weight of a disintegrant, and 5 to 15% by weight of a binder, based on the total weight of the excipient.
  • the diameter of the core-coated tablet composite formulation is 2.5 times or more of the diameter of the inner core.
  • the release controlling agent included in the sustained-release layer of the outer layer is hydroxypropyl methyl cellulose having a viscosity of 75,000 to 140,000 mPa.s, hydroxypropyl methyl cellulose having a viscosity of 11,250 to 21,000 mPa.s, and a viscosity of 3,000 to 5,600 mPa. s of hydroxypropylmethylcellulose is mixed and used, the hydroxypropylmethylcellulose having a viscosity of 75,000 to 140,000 mPa.s based on the total weight of the release controlling agent is 40 to 70% by weight, and the viscosity is 11,250 to 21,000 mPa.
  • the hydroxypropyl methyl cellulose may be 10 to 40 wt%, and the hydroxypropyl methyl cellulose having a viscosity of 3,000 to 5,600 mPa.s may be included in 10 to 20%.
  • immediate-release layer and the sustained-release layer of the outer layer may include an active ingredient, respectively.
  • the immediate-release layer of the outer layer contains 4 to 6 mg, and the sustained-release layer contains 9 to 12 mg of the active ingredient.
  • the sustained-release layer of the outer layer contains mosapride citrate based on the total weight of the sustained-release layer. 12 to 16% by weight, characterized in that it comprises 30 to 45% by weight of the release controlling agent.
  • the total weight of the inner core may be 30 to 80 mg.
  • the inner core may include a stabilizer for maintaining stability of the active ingredient, and the content of the stabilizer may be 10 to 20% by weight based on the total weight of the inner core.
  • the inner core may further include an enteric coating layer including an enteric coating base on the surface in order to secure acid resistance.
  • the enteric coating layer is a first coating layer containing a non-acidic (non-acidic) coating base from the surface of the inner core; a second coating layer containing an enteric coating base; and a third coating layer containing hydroxypropylmethylcellulose and polyethylene glycol may be sequentially formed.
  • non-acidic coating base may include hydroxypropylmethylcellulose.
  • the enteric coating base may be one or two selected from the group consisting of a copolymer of methyl methacrylate and ethyl acrylate and propylene glycol, and the content of the enteric coating base may be 15 to about the total weight of the inner core. 25% by weight.
  • the total weight of the core-coated tablet combination formulation including the inner core and the outer layer may be 250 to 350 mg.
  • the linear dissolution slope according to Equation 1 for the active ingredient included in the outer layer is 70 to 80 in the first section from 0 hour to 0.5 hour, and from 0.5 hour to 12 hours in the pH 1.2 eluate.
  • 4.4 to 4.8 in the second section 0.5 to 1.1 in the third section from 12 hours to 24 hours, and 42 to 47 in the first section from 0 to 0.5 hours in the pH 6.8 eluate, and 0.5 hours to 12 hours It may be 1.3 to 1.4 in the second section up to, and 0.3 to 0.4 in the third section from 12 hours to 24 hours.
  • section dissolution change rate according to Equation 2 for the active ingredient contained in the outer layer is 6.0 to 6.5% in the pH 1.2 eluate and 2.5 to 3.5% in the pH 6.8 eluate in the first section, In the case of section 2, it may be 10 to 25% in the pH 1.2 eluate and 18 to 31% in the pH 6.8 eluate.
  • the core-coated tablet combination formulation according to the present invention can be prepared including the following steps.
  • An immediate-release granule comprising Mosapride or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a filler, a disintegrant and an additive as an active ingredient, and
  • a sustained-release granule comprising mosapride or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a filler, a disintegrant, a release controlling agent and an additive as an active ingredient (s2);
  • the preload may be 0.5 to 3 kgf/cm 2
  • the main pressure may be 10 to 15 kgf/cm 2 .
  • the thickness of filling the granules of the immediate-release layer in step s3 may be 1.25 times or more of the thickness of the inner core.
  • the filling thickness of the sustained-release granules in step s6 may be 0.9 times or more of the inner core thickness.
  • the core-coated tablet combination formulation according to the present invention is administered by oral administration of 1 tablet once a day, a single formulation containing a daily dose of esomeprazole, dexlansoprazole or rabeprazole, and 3 times of Mosapride immediate release single formulation has the same effect as
  • FIG. 1 shows a schematic diagram of the composition and dissolution mechanism of the core tablet tablet according to the present invention.
  • FIG. 2 is a cross-sectional photograph of the outer layer of the core-coated tablet prepared according to the present invention, vertically cut.
  • FIG. 8 is a schematic diagram showing the difference in tableting pressure according to the position of the inner core tablet and a comparison of whether or not cracking occurs according to the position of the inner core tablet during actual tableting.
  • the present invention is a further improvement of the cored tablet formulation containing rabeprazole in the inner core and Mosapride in the outer layer surrounding the inner core as a conventional proton pump inhibitor.
  • the daily dose is higher.
  • a core-coated tablet combination formulation that has excellent stability and does not cause tableting disorders even when proton pump inhibitors (esomeprazole, dexlansoprazole) are contained in the inner core.
  • Patent Document 1 is a core-coated tablet formulation consisting of an inner core containing 10 mg of rabeprazole and an outer layer containing Mosapride surrounding the same, wherein the active ingredient of rabeprazole in the inner core is replaced with esomeprazole, a PPI formulation with a similar mechanism of action.
  • esomeprazole a PPI formulation with a similar mechanism of action.
  • an amount of 20 mg per day is required. That is, in the case of esomeprazole, an active ingredient that is doubled compared to rabeprazole should be included in the inner core.
  • the ratio of the active ingredient in the composition increases, thereby decreasing the flowability. It may cause a non-uniformity phenomenon such as a very large variation in mass and content.
  • an increase in the active ingredient significantly increases the proportion of the active ingredient in the total composition, resulting in a very large decrease in flowability.
  • the core-coated tablet formulation is a formulation manufactured by tableting the inner core and the outer layer surrounding the inner core, when the weight and size of the inner core increases, the manufacturing process including the outer layer and the stability of the formulation itself may be affected.
  • the present applicant after repeated research, found a composition and manufacturing method capable of effectively maintaining formulation stability while including a high-dose drug in the inner core.
  • the remaining excipients except the lubricant and the active ingredient in the composition of the inner core are first mixed to prepare the pre-mixed granules, and then the post-mixed ingredient containing the lubricant and the active ingredient is added and mixed to make tablets. It has been found that when prepared, formulations with improved flowability and good stability can be prepared. In this case, even if the type of the proton pump inhibitor contained in the inner core was changed or increased, the active ingredient denaturation and tableting disorder did not appear, so superior stability and tabletting properties could be secured compared to the conventional method.
  • MOCD Mosapride citrate dihydrate
  • ESMT Esomeprazole magnesium trihydrate
  • the manufacturing method is largely divided into four steps as follows, but is not necessarily limited thereto, and steps 1 to 3 are independent process steps and may be manufactured in different order.
  • Step 1 As an inner core containing a proton pump inhibitor (esomeprazole, dexlansoprazole, rabeprazole), the pre-mixed granules are prepared, and the post-mixed ingredients are sequentially added to the prepared pre-mixed granules to prepare enteric-coated tablets step.
  • a proton pump inhibitor esomeprazole, dexlansoprazole, rabeprazole
  • Step 2 Preparing Mosapride-containing immediate-release granules as an immediate-release mixture of the outer layer.
  • Step 3 Preparation of sustained-release granules containing Mosapride and a release-controlling agent as a sustained-release mixture of the outer layer.
  • Step 4 A step of tableting into a core-coated tablet using the enteric-coated tablet prepared in Step 1 and the immediate-release and sustained-release granules prepared in Steps 2 and 3.
  • Step 1 Preparing the inner core containing the proton pump inhibitor
  • the uncoated tablet obtained by tableting is first coated with a film coating base, and a secondary coating is made with an enteric coating base. Then, a final third coating is performed with a film coating base to prepare an inner core (coated tablet) in the form of a tablet.
  • the primary film coating has the purpose of preventing the interaction between the active ingredient ESMT and the enteric coating base and preventing prolonged exposure to moisture.
  • the secondary enteric coating aims to show the effect of the drug by dissolving in the intestine with acid resistance because ESMT, a proton pump inhibitor, has stability problems such as drug degradation in acidic conditions.
  • the purpose of the tertiary film coating is to prevent breakage and cracking of the tablet due to the compression pressure applied to the core tablet during manufacturing of the core tablet.
  • Step 2 preparing a mixture as sokbang layer portion outer movement promoter portion (Mosapride citrate salt hydrate)
  • Step 3 Preparing the exercise promoter part (mosapride citrate dihydrate) as a sustained-release layer of the outer layer
  • Hydroxypropylmethylcellulose having a viscosity of 75,000 to 140,000 mPa.s HPMC 2208, 12 to 16% by weight of MOCD, 5 to 15% by weight of microcrystalline cellulose, 5 to 15% by weight of lactose hydrate, as an active ingredient relative to the total weight of the sustained-release layer of the outer layer
  • Step 4 tableting the core tablet and the mixture prepared in steps 1 to 3 into a core tablet
  • a combination formulation containing MOCD and ESMT for oral administration is prepared.
  • the immediate-release layer mixture of step 2 is fed into the punch die of the tableting machine, and then the coated core tablet of step 1 is put and a pre-pressure of 0.5 to 3 kgf/cm 2 is applied. Then, the sustained-release layer mixture of step 3 is injected and compressed while applying a main-pressure of 10 to 15 kgf/cm 2 .
  • Orally administered core-coated tablet combination formulation containing MOCD and ESMT according to the present invention is first injected with the immediate-release layer mixture in the outer layer as in the above-mentioned compression-coated tableting method, and then the pre-prepared inner core is put in, preloaded, and then the sustained-release layer mixture of the outer layer is applied. It can be manufactured in the order of tableting by giving the main pressure after injection.
  • the total weight of the core-coated tablet combination formulation according to the present invention is 250 to 350 mg, and in order to improve the patient's dosing convenience and medication compliance, it is preferable not to exceed 350 mg, and if the weight is less than 250 mg, formulation stability may be reduced. Not desirable.
  • the core-coated tablet combination formulation containing mosapride citrate dihydrate and esomeprazole magnesium trihydrate according to the present invention has an inner core, which is an enteric-coated tablet containing ESMT, and an outer layer containing MOCD (double-layer tablet in the form of an immediate-release layer and a sustained-release layer) ) is the surrounding structure. Therefore, as the weight and size of the inner core tablet increases, the total weight and size of the core tablet increase in proportion to it, and it is preferable to manufacture the core tablet as small as possible in consideration of the patient's convenience in taking it. However, if the core tablet formulation is too small, cracks may occur during tableting or stability may be reduced due to low hardness. Considering these conditions, the preferred total weight of the inner core is 30 to 80 mg, more preferably 40 to 70 mg.
  • the weight and size of the tablet are too small for the manufacture of the inner core, damage to the punch may occur due to the low tablet thickness at high tableting pressure, and in the coating process, pinching in the perforated part inside the coating pan may occur.
  • the weight of the raw tablet of the inner core was set to 50 mg, and a circular punch with a diameter of 4 pie was used.
  • Uncoated tablets according to the compositions of Examples and Comparative Examples in Table 1 contain a stabilizer to improve the stability of the active ingredient of the proton pump inhibitor. As a result of repeated experiments by the present applicant, the use of magnesium oxide has the most stabilizing effect. was excellent.
  • the stabilizer is preferably included in an amount of 10 to 20% by weight based on the total weight of the tablet (uncooked tablet). If the content is less than 10% by weight, it may be denatured during long-term storage, and if it exceeds 20% by weight, the size of the inner core tablet becomes unnecessarily large, making it unsuitable for manufacturing the core tablet.
  • Example 1 As shown in Table 2 above, in the case of Comparative Example 1 containing magnesium oxide as a stabilizer in an amount of less than 10% by weight to the total weight of the tablet, discoloration (browning) appeared in appearance after 15 days, and the content was 90.1% after 30 days It was found that the stability deteriorated as it decreased. On the other hand, in Example 1 in which magnesium oxide was 10% by weight or more based on the total weight of the tablet, it was stably maintained. Therefore, it is judged that it is preferable to prepare the uncoated tablet used for the inner core to contain 10% by weight or more of a stabilizer for long-term stability maintenance.
  • Example 1 Preparation Example 1 Preparation Example 1 Preparation 2 active ingredient ESMT (20 mg as esomeprazole) 22.3 post-mixture premixed granules simple mix filler D-mannitol 12.5 premixed granules stabilizer magnesium oxide 7.0 disintegrant Low-substituted hydroxypropyl cellulose 3.0 binder Hydroxypropyl Cellulose 2.7 lubricant Light Mushu silicic acid 2.0 post-mixture post-mixture lubricant magnesium stearate 0.5 Total related substances (%) 0.2 1.1 0.2 Hausner ratio 1.13 1.07 1.31 Standard deviation of uncoated tablet mass (mg) 1.92 1.14 5.59
  • Example 1 since ESMT was not included in the granulation process, the amount of related substances was relatively low as in Preparation Example 2. As a result, it was confirmed that Example 1, which improves the flowability and does not increase the generation of related substances, is the most suitable manufacturing method.
  • the weight ratio of the pre-mixed granules prepared with the excipient ratio as shown in the following table is varied and mixed, and then the mass deviation of the unmixed tablets produced during tableting
  • a comparative test was conducted.
  • the test was conducted in a similar manner on rabeprazole sodium and dexlansoprazole among proton pump inhibitors to check whether flowability and tabletting properties were improved according to the weight ratio of the excipient granules to the active ingredient.
  • Specific preparation examples are shown in Table 4 below.
  • the inner core active ingredient of the present invention is a PPI preparation, it is vulnerable to gastric acid, and thus, when an enteric coating is applied, the bioavailability can be further increased.
  • the enteric coating layer may have a three-layer structure of a primary coating layer, a secondary coating layer, and a tertiary coating layer.
  • a secondary coating layer is formed thereon with an enteric coating base, and a tertiary coating layer that blocks contact between the enteric coating base and the outer layer and acts as a buffer to absorb shock during tableting is formed.
  • the secondary coating layer containing the enteric coating base is physically blocked from the active ingredients of the inner core and the outer layer by the primary and tertiary coating layers, the possibility of denaturation of the active ingredients by contact is low and the long-term stability is excellent. Accordingly, most of the enteric coating bases are generally commercially available, and in Example 2 and Comparative Example 2 of Table 2, ACRYL-EZE was used, but the present invention is not limited thereto. At this time, the content of the enteric coating base is preferably 15 to 25% by weight based on the total weight of the tablet uncoated tablet.
  • the PPI active ingredient may be lost while the tablet stays in the stomach, thereby reducing bioavailability, and if it exceeds 25% by weight, the size of the inner core increases, so the size of the outer layer including the inner core becomes larger, so the convenience of taking medication may be reduced.
  • the present applicant prepared and tested coating solutions of various compositions. As a result, when a solution mixed with HPMC and PEG 6000 was used as the coating solution for the tertiary coating layer, formulation stability during tableting was the best.
  • Example 2 and Comparative Example 2 were tested for disintegration in gastric juice and dissolution rate in the intestinal juice environment, respectively, and the results are shown in the table below. 5 is shown.
  • the gastric and intestinal fluid conditions in the test were set to pH 1.2 and pH 9.0 solutions, respectively.
  • Example 2 disintegration did not occur in acidic conditions like the control drug, Nexium tablet 20 mg, that is, acid resistance was sufficiently secured because the acidic solution did not penetrate.
  • the inner core tablet of Example 2 will exhibit the same efficacy as the drug Nexium 20mg in gastric juice and intestinal juice conditions.
  • the study direction was set by roughly predicting the dissolution pattern and the dissolution range at a specific time, which are major quality attributes of the outer layer of the nucleated tablet.
  • Korean Patent Registration No. 10-1612931 commercial product: Gastiin CR tablet
  • Gastiin CR tablet which is a conventional sustained-release double-layer tablet containing Mosapride
  • 25 to 45 weight of the total content of active ingredients after 1 hour at pH 4.0, pH 1.2, and water eluate conditions % is eluted, and 60 to 80% is eluted after 8 hours, and 85% or more is eluted after 24 hours.
  • composition was optimized by analyzing the correlation between the properties of the raw material and the dissolution pattern, and the experimental composition of the outer layer was derived considering the interrelationship between each component and is shown in Table 6 below.
  • the dissolution rate of the active ingredient mosapride citrate was measured over time for the core tablets of Examples 3 to 5 and Comparative Examples 3 and 4 to confirm the dissolution pattern.
  • test conditions used for the dissolution test are as follows.
  • Sample Composite tablet formulation containing ESMT and MOCD according to the compositions of Examples 3 to 5 and Comparative Examples 3 and 4
  • Dissolution test solution pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 and water in the dissolution test method of the Korean Pharmacopoeia
  • Test method Korean Pharmacopoeia dissolution test method 2 (paddle method), 50 revolutions per minute
  • Sampling Take 10mL of the eluate every sampling time, filter it with a 0.45 ⁇ m filter, and use it as the sample solution. After taking the eluate, adjust the same amount of the new eluate.
  • UV spectrophotometer UV-Vis
  • absorbance 273nm
  • Example 5 36.5 41.6 46.9 51.8 57.9 64.2 69.5 75.9 81.4 87.6 93.4 100.3
  • Equation 1 Equation 1 below by dividing the difference in dissolution rates at both ends of the section by the change with time.
  • the outer layer of the core-coated tablet combination formulation according to the present invention is composed of an immediate-release layer and a sustained-release layer containing Mosapride or a salt thereof as an active ingredient, and the active ingredient is simultaneously eluted from the immediate-release layer and the sustained-release layer after oral administration. Therefore, it is very important to maintain an appropriate blood concentration of active ingredients that are simultaneously eluted from each layer for a long time.
  • the present applicant sets the time when all the active ingredients of the outer layer are eluted as the total dissolution period for 24 hours, and then sets this as the period in which the immediate release layer mainly elutes, the period in which the sustained release layer mainly elutes, and the dissolution ends. It was divided into sections and the dissolution characteristics of each section were digitized with the linear dissolution slope according to Equation 1 above.
  • the dissolution rate of the section was derived by Equation 2 below by reflecting the relative change value of the dissolution rate for each section.
  • the outer layer part is partially filled, the inner core tablet is secondarily put in to give a preload, and then the remaining outer layer part is filled and the main pressure is applied to perform tableting.
  • the quality may vary depending on the location where the inner core tablet is put in the outer layer during the process. For example, if the location where the inner core tablet is placed is excessively biased to the side rather than the central point of the outer layer, the inner core tablet is exposed on the side during tableting, or cracking occurs between the first and second layers. This causes the tablet to be manufactured in a fragile form that is prone to cracking. The phenomenon is affected by the diameter of the outer layer and the speed of tableting, and a photograph of the contents after actual tableting is shown in FIG. 7 .
  • the shape of the tableting punch is generally round.
  • the pressure applied to the inner core tablet increases.
  • an enteric coating was applied so that the inner core tablet could have acid resistance in acidic conditions.
  • FIG. 8 A schematic diagram of the contents and a photograph after actual tableting are shown in FIG. 8 .
  • cushioning that distributes the pressure of the punch varies depending on the amount of filling of the outer layer. As the thickness of filling increases, the cushioning action also appears stronger. When the filling thickness is low, the buffer action is insufficient, and the pressure applied to the inner core tablet increases when preload and main pressure are applied. As a result, quality problems such as breakage of the enteric coating of the inner core tablet may occur.
  • the present applicant has proposed that the diameter ratio of the core tablet formulation including the inner core and the inner core and the outer layer and the tableting speed are applied to prevent the quality abnormality of the core tablet from appearing due to the inner core tablet being excessively biased to the side of the outer layer or insufficient buffering action
  • the cracking phenomenon between the inner core tablet and exposure of the inner core tablet were confirmed, and an experiment was conducted to evaluate whether the core tablet coating was damaged during tableting according to the filling thickness before and after preloading of the outer layer.
  • the experiment was conducted with the inner core tablet and mixture prepared in the ratio of Example 3, and the tableting process was performed using PR-3500 (D type, pitch circle diameter 615mm). Specific experimental conditions are shown in Tables 14 to 15 below.
  • the movement range of the inner core tablet varies depending on the tableting speed. As the tableting speed increases, the kinetic energy of the core tablet increases and has a wide range of movement. can be interpreted as That is, by setting the appropriate inner core tablet diameter and outer layer diameter, and then limiting the tableting speed accordingly, problems occurring during core tablet tableting can be prevented.
  • the breakage of the enteric coating of the inner core tablet was different depending on the filling thickness of the mixture filled in the outer layer before and after preloading.
  • the thickness of the immediate-release granules before preloading is about 1.25 times or more of the inner core tablet
  • the thickness of the sustained-release granules after preloading is about 0.9 times or more of the thickness of the inner core tablet
  • the thickness of the immediate-release layer of the outer layer after tableting of the core tablet is 1.25 times or more that of the inner core tablet
  • the thickness of the sustained release layer is 0.9 times or more that of the inner core tablet.
  • the ratio of the thickness to be filled before and after preloading is different in order to prevent breakage of the enteric coating, which is presumed to be due to the direct contact between the punch and the inner core tablet.
  • a stronger impact force is applied instantaneously to the inner core tablet compared to the main pressure process. That is, since the possibility that the coating may be damaged also increases, it is interpreted that a larger amount of filler is required.

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Abstract

본 발명은 유효성분으로 에스오메프라졸, 덱스란소프라졸 및 라베프라졸로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 함유하는 내핵과, 유효성분으로 모사프리드를 함유하고 서방층과 속방층의 이층구조로 이루어진 외층부로 구성된 유핵정 제형의 복합제제에 관한 것으로, 1일 1회 복용만으로 1일 1회 복용만으로 에스오메프라졸 및 모사프리드의 약리활성이 24시간 지속되는 것을 특징으로 한다.

Description

프로톤펌프억제제와 모사프리드를 함유하는 유핵정 제제
본 발명은 유효성분으로 프로톤펌프억제제, 구체적으로 라베프라졸, 에스오메프라졸 및 덱스란소프라졸 중 하나 이상의 프로톤펌프억제제를 유효성분으로 함유하는 내핵과, 유효성분으로 모사프리드를 함유하고 서방층과 속방층의 이층구조로 이루어진 외층부를 포함하는 유핵정 제형의 복합제제를 제공한다.
본 출원은 2019. 11. 29.자 한국 특허 출원 제10-2019-0157158호에 기초한 우선권의 이익을 주장하며, 해당 한국 특허 출원의 문헌에 개시된 모든 내용은 본 명세서의 일부로서 포함된다.
모사프리드(Mosapride)는 선택적인 세로토닌 5-하이드록시트립타민(hydroxytryptamine)4(이하, '5-HT4'라 칭한다.) 수용체 효능제로서 장근신경총에 존재하는 세로토닌 5-HT4 수용체만을 선택적으로 촉진하여 신경말단에서 아세틸콜린(acetylcholine)의 유리를 촉진시키고, 이 아세틸콜린이 소화관 평활근을 수축시켜 소화관 운동이 촉진되어, 당뇨성 과분비성 위병증(Diabetic gastropathy), 소화불량(dydpepsia), 위염(gastritis), 역류성 식도염(gastroesphageal reflux disease)의 치료에 우수한 효능을 나타내는 약제이다. 모사프리드는 비선택적 5-HT4 수용체 작용제인 시사프리드에서 나타났던 QT 간격 연장으로 인한 부정맥 및 심인성 급사의 우려가 없고, 도파민-2(D-2) 수용체 길항 작용이 없어 중추신경계(Central Nervous System, CNS)부작용(추체외로증상), 고프롤락틴혈증(유즙분비, 여성화유방) 등의 부작용이 없는 안전한 약물이다.
한편, 프로톤 펌프 억제제 (proton pump inhibitor, 이하 PPI)는 위산 분비 위산분비를 억제하는 약물의 종류 중 하나로, 경구로 투여할 시 장에서 흡수되어 혈류에 의해 위 점막의 벽세포(parietal cell)에 도달해 분비세관 내에서 위산의 작용으로 활성화되는 양자 펌프인 H+/K+ATPase를 저해하여 위산분비를 억제한다. PPI와 양자 펌프의 결합은 비가역적으로, 산분비기능의 회복은 새로운 양자 펌프가 생성되지 전까지 이루어지지 않아 매우 효과적이다. 또한 PPI는 기초 산분비 및 자극에 의한 산분비 저해를 유발하여 위, 십이지장 궤양 등의 치료제로 주목받고 있다. 그 중에서도 특히 라베프라졸, 에스오메프라졸 및 덱스란소프라졸은 효과가 우수하면서도 부작용이 적고 제제화에 적합한 물성을 가지고 있어 이들을 함유하는 경구 투여용 약학제제가 널리 연구되고 있다.
서로 다른 기전을 갖는 유효성분인 모사프리드와 PPI는 복합제제로 경구 투여 시, 각각의 단일제에 대한 병용 투여를 대체할 수 있으며 환자의 복약 편의성이 향상되어 치료 효과의 향상을 기대할 수 있다. 또한 각각의 단일제를 병용하여 복용하는 것보다 경제적 측면에서도 이점이 있다. 그러나 단순 형태의 복합제로 상기 두 약물을 제조할 경우 특히 프로톤펌프억제제의 낮은 안정성으로 약물간의 상호작용이나 용출 패턴의 변화로 인해 생체이용률이 저하되거나, 체내에서의 부작용이 발생할 수 있는 문제가 있다.
한편, 모사프리드와 프로톤펌프억제제 중 하나인 라베프라졸나트륨의 복합 제제에 대하여는 한국공개특허 제2019-0071424호(특허문헌 1)에서 유핵정 제형의 복합제제를 제시하고 있으나, 1일 투여량이 라베프라졸의 2배에 달하는 에스오메프라졸과 모사프리드의 복합제제 또는 덱스란소프라졸과 모사프리드의 복합제제로서 내핵에 PPI를 함유하고 외층부에 모사프리드를 함유하는 유핵정 제형에 대하여는 제시하지 못하고 있다.
본 발명은 에스오메프라졸, 덱스란소프라졸 및 라베프라졸과 같이 1일 투여량이 상이한 프로톤펌프억제제를 내핵으로 함유할 시, 내핵의 유효성분 종류 및 함량에 따라 제제 안정성이 상이하게 나타나는 종래의 유핵정 기술의 문제점을 개선하여, 프로톤펌프억제제의 종류 및 함량을 변경하여도 우수한 안정성을 가지는 유핵정 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 1일 1회 1정으로 프로톤펌프억제제 1회 및 모사프리드 속방성 단일제제를 3회 투여한 것과 동일한 효과가 있는 복합제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 제제는 에스오메프라졸, 덱스란소프라졸 및 라베프라졸로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 프로톤펌프억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 내핵; 및 모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 외층부;로 이루어진 유핵정 복합제제로서, 상기 내핵은, 활택제를 제외한 부형제를 함유하는 전혼합과립; 및 활택제 및 유효성분을 함유하는 후혼합성분을 포함하고, 상기 외층부는, 유효성분, 충진제, 붕해제 및 첨가제를 함유하는 속방층; 및 유효성분, 충진제, 붕해제, 방출조절제 및 첨가제를 함유하는 서방층을 포함하는 이중층 구조로 이루어져 있으며, 상기 내핵의 모든 표면을 외층부가 둘러싸고 있는 구조인 것을 특징으로 한다.
이때, 상기 유효성분과 전혼합과립은 1 : 1 내지 1.3의 중량비로 포함되는 것일 수 있다.
또한, 상기 속방층의 두께 는 내핵 두께의 1.25배 이상인 것일 수 있으며, 상기 서방층의 두께는 내핵 두께의 0.9배 이상인 것일 수 있다.
한편, 상기 내핵에서 활택제를 제외한 부형제는 충진제, 안정화제, 붕해제 및 결합제를 포함하는 것일 수 있다.
이때, 상기 활택제를 제외한 부형제는 부형제의 총 중량에 대하여, 안정화제를 20 내지 40중량%, 붕해제를 5 내지 15중량%, 결합제를 5 내지 15중량% 포함할 수 있다.
한편, 상기 유핵정 복합제제 직경은 내핵 직경의 2.5배 이상인 것을 특징으로 한다.
상기 외층부의 서방층에 포함되는 상기 방출조절제는, 점도가 75,000 내지 140,000mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 점도가 11,250 내지 21,000mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스 및 점도가 3,000 내지 5,600mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 혼합하여 사용하며, 상기 방출조절제의 총 중량에 대하여 상기 점도가 75,000 내지 140,000mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스는 40 내지 70중량%, 상기 점도가 11,250 내지 21,000mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스는 10 내지 40중량%, 상기 점도가 3,000 내지 5,600mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스는 10 내지 20% 포함하는 것일 수 있다.
또한, 상기 외층부의 속방층과 서방층에는 각각 유효성분을 포함할 수 있는데, 상기 외층부의 속방층에는 4 내지 6mg, 서방층에는 9 내지 12mg의 유효성분을 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 외층부의 서방층은 서방층의 총 중량을 기준으로 모사프리드시트르산염을 12 내지 16중량%, 상기 방출조절제를 30 내지 45 중량% 포함하는 것을 특징으로 한다.
한편, 상기 내핵의 총 중량은 30 내지 80mg인 것일 수 있다.
상기 내핵에는 유효성분의 안정성을 유지하기 위한 안정화제를 포함할 수 있는데, 상기 안정화제의 함량은 내핵의 총 중량에 대하여 10 내지 20중량%일 수 있다.
한편, 상기 내핵은 내산성을 확보하기 위하여 표면에 장용성 코팅기제를 포함하는 장용코팅층을 추가로 더 포함하는 것일 수 있다.
이때, 상기 장용코팅층은 상기 내핵의 표면으로부터 비산성(non-acidic) 코팅기제를 함유하는 제1코팅층; 장용성 코팅기제를 함유하는 제2코팅층; 및 히드록시프로필메칠셀룰로오스 및 폴리에틸렌글리콜을 함유하는 제3코팅층이 순차적으로 형성되어 이루어진 것일 수 있다.
또한, 상기 비산성(non-acidic) 코팅기제는 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 포함하는 것일 수 있다.
상기 장용성 코팅기제는 메틸메타크릴레이트와 에틸아크릴레이트의 공중합체, 프로필렌글리콜로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종인 것을 사용할 수 있으며, 상기 장용성 코팅기제의 함량은 상기 내핵의 총 중량에 대하여 15 내지 25중량%일 수 있다.
상기 내핵과 외층부를 포함하는 유핵정 복합제제의 총 중량은 250 내지 350mg일 수 있다.
한편, 상기 외층부에 포함된 유효성분에 대한 하기의 수학식 1에 의한 선형 용출 기울기가, pH 1.2 용출액에서는, 0시간부터 0.5시간까지의 제1구간에서 70 내지 80, 0.5시간부터 12시간까지의 제2구간에서 4.4 내지 4.8,12시간부터 24시간까지의 제3구간에서 0.5 내지 1.1이고, pH 6.8 용출액에서는, 0시간부터 0.5시간까지의 제1구간에서 42 내지 47, 0.5시간부터 12시간까지의 제2구간에서 1.3 내지 1.4, 12시간부터 24시간까지의 제3구간에서 0.3 내지 0.4일 수 있다.
[수학식 1]
Figure PCTKR2020012961-appb-img-000001
또한, 상기 외층부에 포함된 유효성분에 대한 하기 수학식 2에 의한 구간용출변화율이, 상기 제1구간의 경우 pH 1.2 용출액에서 6.0 내지 6.5%, pH 6.8 용출액에서 2.5 내지 3.5%이며, 상기 제2구간의 경우 pH 1.2 용출액에서 10 내지 25%, pH 6.8 용출액에서 18 내지 31%인 것일 수 있다.
[수학식 2]
Figure PCTKR2020012961-appb-img-000002
본 발명에 의한 유핵정 복합제제는 다음과 같은 단계를 포함하여 제조될 수 있다.
에스오메프라졸, 덱스란소프라졸 및 라베프라졸로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 프로톤펌프억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 내핵을 제조하는 단계(s1);
유효성분으로서 모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 충진제, 붕해제 및 첨가제를 포함하는 속방층 과립 및
유효성분으로서 모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 충진제, 붕해제, 방출조절제 및 첨가제를 포함하는 서방층 과립을 제조하는 단계(s2);
상기 속방층 과립을 타정기 펀치 다이에 충진하는 단계(s3);
상기 속방층 과립이 충진된 펀치 다이에 상기 내핵을 투입하는 단계(s4);
상기 내핵이 투입된 펀치다이에 예압(pre-pressure)을 가하는 단계(s5);
상기 예압이 가해진 펀치다이에 상기 서방층 과립을 충진하는 단계(s6);
상기 서방층 과립이 충진된 펀치다이에 본압(main-pressure)을 가하면서 타정하는 단계(s7).
이때, 상기 예압은 0.5 내지 3kgf/㎠이고, 상기 본압은 10 내지 15kgf/㎠일 수 있다.
한편, 상기 s3 단계에서 속방층 과립을 충진하는 두께는 상기 내핵 두께의 1.25배 이상일 수 있다.
또한, 상기 s6 단계에서 서방층 과립의 충진하는 두께는 상기 내핵 두께의 0.9배 이상일 수 있다.
본 발명에 의한 유핵정 복합제제는 1일 1회 1정의 경구투여만으로도, 1일 투여량의 에스오메프라졸, 덱스란소프라졸 또는 라베프라졸을 함유하는 단일제제 1회 및 모사프리드 속방성 단일제제 3회 투여한 것과 동일한 효과가 있다.
도 1은 본 발명에 따른 유핵정 정제의 구성 및 용출 메카니즘에 대한 모식도를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명에 따라 제조한 유핵정 정제의 외층부를 수직으로 절단한 단면 사진을 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 3 내지 5 및 비교예 3, 4에서 제조된 유핵정 제제에 대하여 pH 1.2 용출액에서의 모사프리드 유효성분 용출률을 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 3 내지 5 및 비교예 3, 4에서 제조된 유핵정 제제에 대하여 pH 4.0 용출액에서의 모사프리드 유효성분 용출률을 나타낸 것이다.
도 5는 실시예 3 내지 5 및 비교예 3, 4에서 제조된 유핵정 제제에 대하여 pH 6.8 용출액에서의 모사프리드 유효성분 용출률을 나타낸 것이다.
도 6은 실시예 3 내지 5 및 비교예 3, 4에서 제조된 유핵정 제제에 대하여 물에서의 모사프리드 유효성분 용출률을 나타낸 것이다.
도 7은 유핵정 실제 타정 후 내핵정이 노출되거나, 1차 층 및 2차 층 사이 금이 생기는 크래킹(cracking) 현상이 일어난 것을 나타낸 것이다.
도 8은 내핵정 위치에 따른 타정압의 차이를 나타낸 모식도 및 실제 타정 시 내핵정 위치에 따른 크래킹(cracking) 발생 유무를 비교한 것이다.
본 발명은 종래의 프로톤펌프억제제로서 라베프라졸을 내핵에 함유하고, 내핵을 둘러싸는 외층부에 모사프리드를 함유하는 유핵정 제제를 더욱 개선한 것으로서, 라베프라졸뿐만 아니라 1일 투여량이 더 높은 프로톤펌프억제제(에스오메프라졸, 덱스란소프라졸)를 내핵에 함유하여도 안정성이 우수하고 타정 장애가 발생하지 않는 유핵정 복합제제를 제공한다.
특허문헌 1은 라베프라졸로서 10mg을 함유하는 내핵 및 이를 둘러싸는 모사프리드를 함유하는 외층부로 이루어진 유핵정 제제로서, 내핵의 라베프라졸 유효성분을 작용 기전이 유사한 PPI 제제인 에스오메프라졸로 치환할 경우 동등한 약리 효과가 나타나면서도 부작용은 더욱 감소되는 효과를 기대할 수 있다. 그런데, 에스오메프라졸이 충분한 약리활성을 나타내기 위하여는 1일 20mg의 함량을 필요로 한다. 즉, 에스오메프라졸의 경우 라베프라졸 대비 두 배로 증가된 유효성분이 내핵에 포함되어야 하는데, 유효성분 함량이 증가하면 조성 내 유효성분의 비율이 높아지게 되어 그에 따라 흐름성이 감소하게 되고, 이에 따라 타정 시 질량 및 함량의 편차가 매우 커지는 등 불균일 현상을 일으킬 수 있다. 특히, 내핵 제제 조성의 경우 총 중량을 최대한 낮게 설정해야 할 필요성이 있기에, 유효성분의 증가는 전체 조성 중 유효성분의 비율 증가를 상당히 큰 폭으로 일으켜 흐름성의 감소 정도가 매우 커지게 된다.
이러한 문제점을 해결하고 제제 안정성을 유지하기 위하여 통상적으로 부형제의 함량을 증가시키는 방법을 사용한다. 이 경우 내핵 제제의 총 중량이 크게 증가하며 그에 따라 내핵 제제의 사이즈도 커지게 된다. 그런데, 유핵정 제제는 내핵과 내핵을 둘러싸는 외층부를 타정하여 제조하는 제형이므로, 내핵의 중량 및 사이즈가 증가하게 되는 경우, 외층부를 포함하는 제조 공정 및 제제 자체의 안정성에 영향을 줄 수 있다.
구체적으로 유효성분과 부형제 간의 상호 안정성 문제가 발생할 수 있으며, 타정 시 펀치 내 스티킹 현상, 불균일한 중량 및 내핵 쏠림 현상 등 다양한 문제를 발생시킬 수 있다.
이에 본 출원인은 연구를 거듭한 끝에, 내핵에 고용량의 약물을 포함하면서도 효과적으로 제제 안정성을 유지할 수 있는 조성 및 제조방법을 발견하였다.
특히 내핵의 제조 공정에 있어서 내핵의 조성 중 활택제와 유효성분을 제외한 나머지 부형제들을 먼저 혼합하여 전혼합과립을 제조하고, 이후 활택제와 유효성분을 함유하는 후혼합성분을 투입하고 혼합하여 정제를 제조할 경우 개선된 흐름성 및 우수한 안정성을 가지는 제제를 제조할 수 있는 것을 발견하였다. 이 경우 내핵에 함유된 프로톤펌프억제제의 종류를 변경하거나 증량하여도, 유효성분 변성 및 타정 장애가 나타나지 않아 종래 방법에 대비 우수한 안정성과 타정성을 확보할 수 있었다.
본 발명에 따른 모사프리드시트르산이수화물(Mosapride citrate dihydrate, 이하 MOCD로 표기) 및 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물(Esomeprazole magnesium trihydrate, 이하 ESMT로 표기) 함유 경구투여 유핵정 복합제제의 제조방법은 다음과 같다.
제조방법은 하기와 같이 크게 4단계로 구분되어 제조하나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니며, 단계 1 내지 단계 3은 독립된 공정 단계로 순서를 달리하여 제조할 수 있다.
단계 1 : 프로톤펌프억제제(에스오메프라졸, 덱스란소프라졸, 라베프라졸)를 함유하는 내핵으로서, 상기 전혼합과립을 제조하고, 제조된 전혼합과립에 후혼합성분을 순차 투입하여 장용코팅정제를 제조하는 단계.
단계 2 : 외층부의 속방층 혼합물로서 모사프리드 함유 속방과립을 제조하는 단계.
단계 3 : 외층부의 서방층 혼합물로서 모사프리드 및 방출조절제를 함유하는 서방과립을 제조하는 단계.
단계 4 : 단계 1에서 제조된 장용코팅정제와 단계 2, 3에서 제조된 속방과립 및 서방과립을 이용하여 유핵정으로 타정하는 단계.
이하, 본 발명에 의한 유핵정 복합제제의 제조방법에 대한 일구체예에 대하여 상세히 설명한다.
단계 1 : 프로톤펌프억제제를 함유하는 내핵을 제조하는 단계
내핵(나정)의 총 중량대비 D-만니톨 20 내지 30중량%, 산화마그네슘 10 내지 20중량%, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 4 내지 8 중량%를 혼합한 후, 히드록시프로필셀룰로오스 3.5 내지 7.5 중량%를 결합액으로 가하여 연합하고, 과립화하여 전혼합과립을 제조한다. 이후 내핵(나정)의 총 중량대비 ESMT 35 내지 55중량%, 경질무슈규산 3 내지 5 중량%, 스테아르산마그네슘 0.5 내지 1.5 중량%를 함유하는 후혼합성분을 투입하여 전혼합 과립과 혼합한 후 타정한다. 타정하여 얻은 나정에 필름코팅기제로 1차 코팅을 하고, 장용코팅기제로 2차 코팅을 한다. 그리고 필름코팅기제로 마지막 3차 코팅을 하여 정제 형태의 내핵(코팅정)을 제조한다.
상기 기재한 바와 같이, 유효성분인 ESMT, 활택제인 경질무수규산 및 스테아르산마그네슘을 제외한 나머지 부형제를 대상으로 먼저 전혼합과립을 제조함으로써, 최종 혼합물의 평균 입자 크기 및 밀도를 증가시켜 흐름성을 향상시켜 타정장애를 개선하였다. 1차 필름코팅은 유효성분인 ESMT와 장용코팅기제와의 상호작용 방지 및 장기간의 수분 노출 방지의 목적이 있다. 2차 장용코팅은 프로톤 펌프 억제제인 ESMT는 산성 조건에서 약물이 분해되는 등 안정성에 문제 있기 때문에 내산성을 가지고 장에서 용출되어 약물의 효과를 나타내기 위한 목적이 있다. 3차 필름코팅은 유핵정 제조시 핵정에 가해지는 타정 압력에 의해 정제의 파손 및 균열을 방지하는 목적이 있다.
단계 2 : 외층부의 속방층 혼합물로서 운동 촉진제 부분 (모사프리드시트르산염이수화물) 을 제조하는 단계
외층부의 속방층 총 중량대비 유효성분으로 MOCD 2 내지 5중량%, 미결정셀룰로오스 20 내지 40중량%, 유당수화물 20 내지 40 중량%, 1/2 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 10 내지 20 중량%를 혼합한 후, 에탄올에 용해시킨 포비돈 K-30 5 내지 15 중량%를 결합액으로 가하여 연합 및 과립화 공정을 하고, 유동층 건조기에서 50 내지 70℃ 온도로 LOD 4% 이하로 건조하고 정립한다. 그 후 1/2 저치환도히드록시프로필셀룰로오스와 적당량의 활택제류를 혼합하여 속방층 혼합물을 제조한다.
단계 3 : 외층부의 서방층으로서 운동 촉진제 부분 (모사프리드시트르산염이수화물)을 제조하는 단계
외층부의 서방층 총 중량 대비 유효성분으로 MOCD 12 내지 16중량%, 미결정셀룰로오스 5내지 15%, 유당수화물 5 내지 15중량%, 점도가 75,000 내지 140,000 mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC 2208, 고점도)15내지 30 중량%와 점도가 11,250 내지 21,000 mPa.s인 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC 2208, 중점도) 5 내지 15 중량% 그리고 점도가 3,000 내지 5,600 mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC 2910, 저점도) 5내지 15%를 포함하는 방출조절제를 20 내지 40중량%, 1/2 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 5 내지 20 중량%, 미결정셀룰로오스와 유당수화물 적당량을 혼합한다. 여기에 적당량의 에탄올에 용해시킨 포비돈 3 내지 7중량%를 결합액으로 가하여 연합 및 과립화한 후, 유동층 건조기에서 50 내지 70℃ 온도로 건조감량(LOD) 4% 이하로 건조하고 정립한다. 그 후 1/2 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 5 내지 20중량%와 적당량의 활택제류를 혼합하여 서방층 혼합물을 제조한다.
단계 4 : 단계 1 내지 단계 3에 의해 제조된 핵정 및 혼합물을 유핵정으로 타정하는 단계
상기 단계 1 내지 3에서 제조한 핵정과 속방층 혼합물 및 서방층 혼합물을 가지고 유핵정 타정기를 이용하여 MOCD 및 ESMT 함유 경구투여 유핵정 복합제제를 제조한다.
먼저 단계 2의 속방층 혼합물을 타정기 펀치 다이에 주입 (Feeding)한 후에, 단계 1의 코팅된 핵정을 투입하고 0.5 내지 3kgf/㎠의 예압(pre-pressure)을 준다. 그 다음 단계 3의 서방층 혼합물을 주입하고 본압(main-pressure)을 10 내지 15kgf/㎠으로 압력을 가하면서 타정한다.
본 발명에 따른 MOCD 및 ESMT 함유 경구투여 유핵정 복합제제는 상기 유핵정 타정 방법과 같이 외층부의 속방층 혼합물을 먼저 주입하고 미리 제조된 내핵을 투입한 후 예압을 준 다음, 외층부의 서방층 혼합물을 주입한 후 본압을 주어 타정하는 순서로 제조할 수 있다.
본 발명에 의한 유핵정 복합제제의 총 중량은 250 내지 350mg이며, 환자의 복용편의성 및 복약순응도를 향상시키기 위하여, 350mg을 초과하지 않는 것이 바람직하며, 중량이 250mg 미만인 경우 제제 안정성이 저하될 수 있어 바람직하지 않다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시 방법에 대하여 상세히 설명한다. 하기의 실시예에서는 본 발명에 따른 실시를 위한 구체적인 구성요소 및 특정 인자들에 대하여 설명하고 있는데, 이는 본 발명에 대한 전반적인 이해를 돕기 위해 제공하는 것으로, 본 발명이 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
<실험 1> 내핵 설계 및 최적 조성의 선정
본 발명에 의한 모사프리드시트르산염이수화물 및 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물을 함유하는 유핵정 복합제제는 ESMT를 함유하는 장용코팅정제인 내핵을 MOCD를 함유하는 외층부(속방층 및 서방층 형태의 이층정)가 둘러싸고 있는 구조로 되어 있다. 따라서, 내핵 정제의 중량 및 크기가 커질수록 유핵정 전체 중량 및 크기는 그에 비례하여 커지게 되어, 환자의 복용편의성을 고려할 때 가급적 핵정을 작게 제조하는 것이 바람직하다. 그러나 핵정의 제형이 너무 작아지는 경우 타정 시 균열이 발생하거나 낮은 경도로 인하여 안정성이 떨어질 수 있다. 이러한 조건들을 감안할 때 바람직한 내핵의 총 중량은 30 내지 80mg, 더욱 바람직하게는 40 내지 70mg이다.
상기한 발명의 취지에 따라 중량이 최소화하면서도, 안정성을 유지하는 ESMT 함유 장용코팅정제 내핵을 설계하였으며, 구체적인 조성을 하기 표 1에 나타내었다.
내핵의 제조에는 정제의 중량 및 크기가 너무 작으면 높은 타정 압력 시에 낮은 정제 두께로 인하여 펀치의 손상이 발생될 수 있으며, 코팅 공정에서는 코팅팬 내부의 타공 부분에 끼이는 현상이 발생될 수 있는바, 타정 및 코팅 공정의 용이성을 함께 고려하여 내핵의 나정 중량은 50 mg으로 정하고, 직경 4파이의 원형 펀치를 사용하였다.
구분 배합목적 원료명 분량 (mg/정)
비교예 1 실시예 1 비교예 2 실시예 2
전혼합과립 충진제 D-만니톨 16.0 12.5 12.5 12.5
안정화제 산화마그네슘 3.5 7.0 7.0 7.0
붕해제 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 3.0 3.0 3.0 3.0
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 2.7 2.7 2.7 2.7
후혼합성분 유효성분 ESMT(에스오메프라졸로서 20mg) 22.3 22.3 22.3 22.3
활택제 경질무슈규산 2.0 2.0 2.0 2.0
활택제 스테아르산마그네슘 0.5 0.5 0.5 0.5
나정 합계 50.0 50.0 50.0 50.0
코팅 1차 필름코팅기제 Opadry(오파드라이) 03K19229 Clear - - 2.0 2.0
2차 장용코팅기제 ACRYL-EZE(아크릴이즈)93A18597 White - - 5.0 10.0
3차 필름코팅기제 HPMC 2910 - - 2.4 2.4
3차 필름코팅기제 PEG 6000 - - 0.6 0.6
장용코팅정 합계 - - 60.0 65.0
안정화제의 함량에 따른 안정성 실험
상기 표 1의 각 실시예 및 비교예의 조성에 의한 나정들은 프로톤펌프억제제 유효성분의 안정성을 향상시키기 위한 안정화제를 포함하고 있는데, 본 출원인이 실험을 거듭한 결과 산화마그네슘을 사용하는 것이 가장 안정화 효과가 우수하였다. 또한, 상기 안정화제는 정제(나정)의 총 중량에 대하여 10 내지 20중량% 포함되는 것이 바람직하다. 만약 10중량% 미만으로 포함되는 경우 장기 보관 시 변성될 수 있으며, 20중량%를 초과하는 경우 내핵 정제의 크기가 불필요하게 커져서 유핵정 제조에 적합하지 않게 된다.
구체적으로, 상기 알칼리화제의 양에 따른 ESMT 유효성분의 안정성에 미치는 영향을 검토하여 하기 표 2에 나타내었다.
구분 나정의 함량시험 결과(%) 성상변화(갈변 정도 : ●)
초기 15일 후 30일 후 15일 후 30일 후
비교예 1 100.2 99.5 90.1 ●●● ●●●
실시예 1 100.5 99.8 99.7 ● ●
상기 표 2에 나타난 바와 같이 정제 총 중량에 10중량% 미만으로 안정화제인 산화마그네슘을 포함하는 비교예 1의 경우, 15일 이후부터 성상에서 변색(갈변)이 나타나면서 30일 이후에는 함량이 90.1%로 감소되면서 안정성이 저하되는 현상이 발견되었다. 반면 산화마그네슘이 정제 총 중량에 대하여 10중량% 이상인 실시예 1에서는 안정하게 유지되었다. 따라서 내핵으로 사용되는 나정은 10중량% 이상 안정화제를 함유하도록 제조하는 것이 장기 안정성 유지를 위해 바람직한 것으로 판단된다.
제조 방식에 따른 타정성 및 안정성 실험
하기 표와 같이 실시예 1과 유효성분 및 부형제 간 중량 비율을 같게 하고, 제조 방식을 서로 다르게 하여 이에 따른 혼합물의 흐름성 (Hausner ratio 측정), 타정 시의 나정 질량 편차 및 제제 안정성을 유연물질 시험을 통해 비교하는 시험을 실시하였다. 구체적인 제조 방식의 차이는 하기 표 3에 나타내었다.
배합목적 원료명 분량 (mg/정) 분류 (제조공정)
실시예 1 제조예 1 제조예 2
유효성분 ESMT(에스오메프라졸로서 20mg) 22.3 후혼합성분 전혼합과립 단순혼합
충진제 D-만니톨 12.5 전혼합과립
안정화제 산화마그네슘 7.0
붕해제 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 3.0
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 2.7
활택제 경질무슈규산 2.0 후혼합성분 후혼합성분
활택제 스테아르산마그네슘 0.5
총 유연물질 (%) 0.2 1.1 0.2
Hausner ratio 1.13 1.07 1.31
나정 질량 표준편차 (mg) 1.92 1.14 5.59
시험 결과 단순혼합 방식은 정제의 질량편차가 과도하게 일어났으며, 상대적으로 낮은 흐름성이 원인인 것으로 나타났다. Hausner ratio 측정 결과 제조예 2의 흐름성도 나쁜 수준은 아니나, 내핵정의 특성상 정제의 크기를 최대한 줄이는 것을 목표로 하며, 이에 따라 타정하는 펀치의 직경이 4파이 밖에 되지 않아 조금만 흐름성이 떨어져도 타정 다이 내 혼합물의 충진이 원활히 이루어지지 않는 현상을 확인할 수 있었다. 이에 따라 본 출원인이 연구를 거듭한 결과, 유효성분과 활택제를 제외한 나머지 부형제를 대상으로 먼저 과립을 제조하고(전혼합과립), 이후 제조된 전혼합과립에 나머지 성분을 투입하여 혼합하는(후혼합성분) 방식으로 각 조성 성분들을 구분하여 제조하는 경우, 타정된 정제의 흐름성이 대폭 향상되고 타정된 정제의 질량 편차가 유의하게 감소되는 것을 확인할 수 있었다.
특히 제조예 1의 경우, 유효성분인 ESMT도 포함하여 전혼합과립을 제조할 때 가장 낮은 질량편차를 나타내는 것을 확인하였으나, 이 경우 전혼합과립을 제조할 때 EMST가 변성되어 유연물질이 많이 검출되는 문제가 있었다. 이는 ESMT등 프로톤펌프억제제 계통의 약물이 습도나 온도에 의하여 쉽게 분해되는 성질을 가지고 있으므로, 과립화하는 과정에서 포함된 유효성분의 일부가 분해되었기 때문으로 추정된다.
반면, 실시예 1의 경우 ESMT를 과립 공정에 포함시키지 않기 때문에 유연물질이 제조예 2와 같이 상대적으로 낮게 나타났다. 결국, 흐름성을 개선시키며 유연물질의 발생은 증가시키지 않는 실시예 1이 가장 적합한 제조방법인 것을 확인하였다.
유효성분 대비 과립 비율에 따른 흐름성 및 타정 안정성 실험
유효성분 대비 전혼합과립의 혼합 비율의 최적화를 목적으로, 하기 표와 같은 부형제 비율로 제조한 전혼합과립의 유효성분 대비 중량 비율을 다르게 하여 혼합한 뒤, 이후 타정 시 제조되는 나정의 질량편차를 비교하는 시험을 실시하였다. 또한 추가적으로, 프로톤펌프억제제 중 라베프라졸나트륨, 덱스란소프라졸을 대상으로도 유사한 방식으로 해당 시험을 실시하여 유효성분 대비 부형제 과립 중량 비율에 따른 흐름성 및 타정성 개선 여부를 확인하였다. 구체적인 제조예는 하기 표 4에 나타내었다.
배합목적 원료명 분량 (mg/정)
제조예 3 제조예 4 제조예 5 제조예 6
유효성분 ESMT(에스오메프라졸로서 20mg) 22.3 22.3 22.3 22.3
반제품 전혼합과립 A 12.2 17.2 22.2 27.2
활택제 경질무슈규산 2.0 2.0 2.0 2.0
활택제 스테아르산마그네슘 0.5 0.5 0.5 0.5
합계 37.0 42.0 47.0 52.0
Hausner ratio 1.25 1.21 1.14 1.12
질량 표준편차 (mg) 1.83 1.37 1.17 1.13
배합목적 원료명 분량 (mg/정)
제조예 7 제조예 8 제조예 9 제조예 10
유효성분 라베프라졸나트륨 20.0 20.0 20.0 20.0
반제품 전혼합과립 A 10.0 15.0 20.0 25.0
활택제 경질무슈규산 2.0 2.0 2.0 2.0
활택제 스테아르산마그네슘 0.5 0.5 0.5 0.5
합계 32.5 37.5 42.5 47.5
Hausner ratio 1.31 1.26 1.21 1.15
질량 표준편차 (mg) 1.81 1.53 1.26 1.21
배합목적 원료명 분량 (mg/정)
제조예 11 제조예 12 제조예 13 제조예 14
유효성분 덱스란소프라졸 30.0 30.0 30.0 30.0
반제품 전혼합과립 A 15.0 22.5 30 37.5
활택제 경질무슈규산 3.0 3.0 3.0 3.0
활택제 스테아르산마그네슘 1.0 1.0 1.0 1.0
합계 49.0 56.5 64.0 71.5
Hausner ratio 1.27 1.20 1.18 1.12
질량 표준편차 (mg) 1.63 1.32 1.19 1.13
전혼합과립 A: 조성
원료명 D-만니톨 산화마그네슘 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 히드록시프로필셀룰로오스
비율 (%) 50.0 30.0 10.0 10.0
시험 결과 각 유효성분 대비 전혼합과립의 중량비율이 높아질수록 흐름성이 개선되며, 이에 따른 질량 표준편차 또한 점차 감소하는 것을 확인하였다. 흐름성의 개선 정도는 일정하게 상승되는 게 아니며, 일정 비율 이상 과립이 포함될 경우 이후는 큰 폭의 개선은 이루어지지 않음을 제조예 5와 제조예 6, 제조예 9와 제조예 10, 제조예 13과 14를 각각 비교함으로써 알 수 있다. 시험을 실시한 유효성분인 ESMT, 라베프라졸나트륨, 덱스란소프라졸 모두 과립의 비율에 따라 유사한 양상의 흐름성 개선 및 나정의 질량 표준편차 감소가 나타나는 것이 확인되었으며, 이는 프로톤펌프억제제의 종류에 따른 물성이 큰 차이가 없기 때문인 것으로 추정된다. ESMT 내핵정을 제조할 시 중량을 최소화 하는 것 또한 중요하게 감안해야 할 사항이기에, 제조예 5, 6과 같이 유효성분과 전혼합과립의 중량비율을 약 1 : 1 ~ 1.3 로 설정하는 것이 이상적이다.
장용코팅기제 함량에 따른 내산성 확보 여부 및 용출 프로파일 실험
본 발명의 내핵 유효성분은 PPI제제로서, 위산에 취약하므로, 장용성 코팅을 하는 경우 생체이용률을 더욱 높일 수 있다.
상기 장용성 코팅층은 1차 코팅층, 2차 코팅층 및 제3차 코팅층의 3층 구조로 이루어질 수 있는데, 이 경우 나정의 표면에 유효성분과 장용 코팅기제의 접촉을 차단하기 위한 1차 코팅층을 형성한 후, 그 위에 장용코팅 기제로 2차 코팅층을 형성하고, 다시 장용코팅기제와 외층부의 접촉을 차단하면서도 타정 시 충격을 흡수하는 완충 역할을 하는 3차 코팅층을 형성한다.
한편 장용성 코팅기제가 포함된 상기 2차 코팅층은 1차, 3차 코팅층에 의해 내핵 및 외층부의 유효성분과 물리적으로 차단되므로, 접촉에 의한 유효성분 변성 가능성이 낮고 장기 안정성이 우수하다. 이에 따라 상기 장용성 코팅기제는 일반적으로 시판되는 것이면 대부분 사용 가능하며, 상기 표 2의 실시예 2 및 비교예 2에서는 ACRYL-EZE를 사용하였으나 이에 제한되지 않는다. 이 때 상기 장용성 코팅 기제의 함량은 정제 나정의 총 중량을 기준으로, 15 내지 25중량% 포함되는 것이 바람직하다. 만약 상기 함량이 15 중량% 미만이면, 정제가 위에서 체류하는 동안 PPI 유효성분이 소실되어 생체이용률이 저하될 수 있으며, 25 중량%를 초과하는 경우 내핵의 사이즈가 커짐으로써, 내핵을 포함하는 외층부의 사이즈가 더욱 커지게 되므로 복약편의성이 저하될 수 있다.
상기 3차 코팅층의 경우, 장용성 코팅 기제와 외층부 유효성분의 접촉을 물리적으로 차단하면서도, 내핵의 표면에 외층부를 타정 시 압력으로 내핵 정제가 붕괴되지 않도록 충격을 흡수하면서 갈라지거나 붕괴되지 않도록 유연한 물성이 요구된다. 이러한 3차 코팅층의 특성을 만족하기 위하여 본 출원인이 다양한 조성의 코팅액을 제조하여 시험해 본 결과, HPMC와 PEG 6000을 혼합한 용액을 3차 코팅층의 코팅액으로 사용할 경우 타정 시 제형 안정성이 가장 우수하였다.
장용성 코팅기제의 함량에 따른 내산성 확보 여부 및 용출률 비교를 위해 상기 실시예 2 및 비교예 2의 코팅정제를 위액에서의 붕해 여부 및 장액 환경에서의 용출률로 각각 시험하여 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다. 시험에서의 위액, 장액 조건 각각 pH 1.2 및 pH 9.0 용액으로 설정하였다.
구분 코팅정함량시험결과(%) 용출시험 결과 (%)
위액(pH 1.2) 조건에서의 붕해 여부 장액(pH 9.0) 조건에서용출시간 30분
비교예 2 99.7 O 98.7
실시예 2 100.1 X 99.5
대조약(넥시움정 20mg) 99.8 X 99.4
상기 표 5에 나타난 바와 같이, 제조한 ESMT 내핵 중 비교예 2의 내핵정은 그 장용코팅 중량이 충분하지 않아 산성 조건 내에서도 정제의 붕해가 이루어지는 것을 확인할 수 있다.
ESMT는 산성 환경 내 노출이 될 시 빠른 속도로 분해되기에, 내산성이 충분히 확보되지 않을 시 적절한 약효를 기대하기 어렵다. 따라서, 장액 환경에서 비교예 2와 실시예2의 용출률을 비교해 보면 유의미한 차이가 나타나는데, 그만큼 위액 환경에서 미리 유효성분의 용출이 이루어졌으며, 내산성이 없는 EMST 유효성분은 위액 환경에서 용출된 양만큼 그대로 분해되어 소실된 것으로 해석된다.
실시예 2의 경우 대조약인 넥시움정 20mg과 같이 산성 조건 내 붕해가 일어나지 않으며, 즉 산성 용액이 침투하지 않는 것으로 내산성이 충분히 확보됨을 확인할 수 있었다. 또한 염기성 조건에서는 30분 내 대부분의 약물이 용출되는 것으로 나타나, 실시예 2의 내핵정은 위액 및 장액 조건에서 대약인 넥시움정 20mg과 동등한 약효를 나타낼 것으로 예상할 수 있다.
외층부 설계 및 내핵을 이용한 유핵정 제조
본 출원인의 모사프리드 서방화 기술을 바탕으로, 유핵정 외층부의 주요 품질 속성인 용출패턴 및 특정 시간에서의 용출 범위를 대략적으로 예측하여 연구 방향을 설정하였다.
종래의 모사프리드 함유 서방 이층정인 한국등록특허 제10-1612931호(시판제품 : 가스티인CR정)의 경우 pH 4.0, pH 1.2 및 물 용출액 조건에서 1시간 후 유효성분 총 함량의 25 내지 45중량%가 용출되고, 8시간 후 60 내지 80%, 24시간 후 85% 이상이 용출되는 특성을 가진다.
본 출원인은 이를 기초로 유핵정 제형 특성 및 다른 유효성분과의 상호작용 및 효과 등을 고려하여 연구를 거듭하였고, 가스티인CR정 시판품의 용출 기준이 되는 pH 4.0 용출액에서 1시간 후 35 내지 45% 이하, 8시간 후 70 내지 80% 이하의 유효성분 용출이 안정적으로 나타날 수 있는 조성을 도출하였다.
또한 지속적인 연구와 반복 실험을 통해 용출패턴에 영향을 주는 원료물질 속성 파악 및 해당 요인의 범위를 선정할 수 있었으며, 범위에 따른 원료물질의 용출패턴에 대한 영향 정도 및 관계를 확립하였다.
최종적으로 원료물질 속성과 용출패턴 간 상관관계를 분석하여 조성의 최적화를 수행하였으며, 각 성분 간의 상호관계를 고려한 외층부 실험 조성을 도출하여 하기 표 6에 나타내었다.
유핵정 조성(단위 : mg)
구분 성분분류 성분명 실시예3 실시예4 실시예5 비교예3 비교예4
내핵정 유효성분 ESMT(에스오메프라졸로서 20mg) 22.3 22.3 22.3 22.3 22.3
충진제 D-만니톨 12.5 12.5 12.5 12.5 12.5
안정화제 산화마그네슘 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0
붕해제 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 2.7 2.7 2.7 2.7 2.7
활택제 경질무슈규산 2 2 2 2 2
활택제 스테아르산마그네슘 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
1차 필름코팅기제 Opadry(오파드라이) 03K19229 Clear 2 2 2 2 2
2차 장용코팅기제 ACRYL-EZE(아크릴이즈)93A18597 White 10 10 10 10 10
3차 필름코팅기제 HPMC 2910 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4
3차 필름코팅기제 PEG 6000 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6
내핵정 합계 65.0 65.0 65.0 65.0 65.0
외층부 속방층 유효성분 MOCD(모사프리드시트르산염으로서 5 mg) 5.29 5.29 5.29 5.29 5.29
부형제 미결정셀룰로오스 40.00 40.00 40.00 40.00 40.00
부형제 유당수화물 39.66 39.66 39.66 39.66 39.66
겹합제 포비돈 K-30 18.00 18.00 18.00 18.00 18.00
붕해제 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 16.90 16.90 16.90 16.90 16.90
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 7.80 7.80 7.80 7.80 7.80
활택제 경질무수규산 2.25 2.25 2.25 2.25 2.25
활택제 스테아르산마그네슘 5.10 5.10 5.10 5.10 5.10
속방층 합계 135.0
서방층 유효성분 MOCD(모사프리드시트르산염으로서 10 mg) 10.58 10.58 10.58 10.58 10.58
부형제 미결정셀룰로오스 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00
부형제 유당수화물 8.80 8.80 8.80 8.80 8.80
방출조절제 히프로멜로오스 2910(저점도 4,000mPa.s) 4.00 4.00 4.00 10.00 2.000
방출조절제 히프로멜로오스 2208(중점도 15,000mPa.s) 10.00 8.00 6.00 10.00 2.000
방출조절제 히프로멜로오스 2208(고점도 100,000mPa.s) 14.00 16.00 18.00 8.00 24.000
결합제 포비돈 K-30 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00
붕해제 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 14.00 14.00 14.00 14.00 14.00
활택제 경질무수규산 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00
활택제 스테아르산마그네슘 0.62 0.62 0.62 0.62 0.62
서방층 합계 75.0
코팅 코팅제 오파드라이 OY-C 7000A 5.0
유핵정 총중량 280.0
모사프리드시트르산염 유효성분에 대한 인비트로(In-vitro) 용출시험
대한민국약전 용출시험액 조건에서 상기 실시예 3 내지 5 및 비교예 3, 4의 유핵정에 대하여 시간의 경과에 따른 모사프리드시트르산염 유효성분의 용출률을 측정하여 용출 양상을 확인하였다.
용출시험에 이용된 시험조건은 다음과 같다.
검체 : 실시예 3 내지 5 및 비교예 3, 4의 조성에 따른 ESMT 및 MOCD를 포함하는 유핵정 복합제제
용출시험액 : 대한민국약전 용출시험법 중 pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 및 물
용출액량 : 900 ㎖, 시험온도 : 37 ± 0.5℃
시험방법 : 대한민국약전 용출시험 제 2법 (패들법), 분당 50 회전
시료채취 : 시료채취 시간마다 10mL 용출액을 취해 0.45㎛ 필터로 여과하여 검액으로 하고 용출액을 취한 후에는 새로운 용출액을 동량 보정.
분석장비 : 자외선분광 광도계 (UV-Vis), 흡광도 273nm
시험결과
상기 인비트로(In-Vitro) 용출시험의 결과를 하기 표 7 내지 10 및 도 3 내지 6에 나타내었다.
pH 1.2에서의 용출률
구 분 용출률 (%)
15분 30분 60분 90분 120분 180분 300분 360분 480분 600분 720분 1080분 1440분
실시예3 22.5 39.5 47.3 52.6 59.3 63.8 71.2 75.6 82.9 88.6 94.5 100.5 100.4
실시예4 23.8 38.4 43.5 51.2 56.2 62.1 68.1 71.6 79.6 85.4 91.2 98.2 100.2
실시예5 24.1 36.5 41.6 46.9 51.8 57.9 64.2 69.5 75.9 81.4 87.6 93.4 100.3
비교예3 23.6 43.2 53.1 60.2 66.2 72.4 79.5 84.2 90.2 95.2 99.5 100.1 100.2
비교예4 24.4 37.2 40.9 45.8 49.2 55.2 61.2 66.5 72.1 78.5 83.2 89.2 95.5
pH 4.0에서의 용출률
구 분 용출률 (%)
15분 30분 60분 90분 120분 180분 300분 360분 480분 600분 720분 1080분 1440분
실시예3 23.2 38.6 45.9 51.5 58.7 61.9 69.2 74.1 80.6 87.2 94.1 99.8 100.1
실시예4 24.2 36.3 42.5 49.7 54.1 59.2 66.7 71.1 77.2 83.4 90.1 96.5 99.9
실시예5 23.9 35.9 41.2 45.2 50.2 55.7 63.2 67.5 75.2 80.1 85.5 92.5 99.5
비교예3 22.9 44.8 52.3 58.9 64.9 69.6 76.4 80.1 86.2 91.8 97.6 99.6 101.2
비교예4 23.2 33.2 39.8 44.6 48.5 53.2 61.9 65.2 71.5 76.5 81.5 88.5 94.6
pH 6.8에서의 용출률
구 분 용출률 (%)
15분 30분 60분 90분 120분 180분 300분 360분 480분 600분 720분 1080분 1440분
실시예3 16.2 23.2 25.2 27.2 28.4 30.1 32.8 34.2 36.2 37.9 39.8 41.2 43.1
실시예4 15.9 22.5 24.1 25.2 26.9 28.1 29.6 31.5 33.2 35.1 37.2 39.5 41.9
실시예5 14.9 21.2 23.5 24.9 25.9 27.1 29.5 30.5 31.9 34.4 36.5 38.5 41.1
비교예3 17.2 22.9 27.2 30.1 32.3 34.6 36.9 38.5 41.2 43.2 45.2 47.9 49.3
비교예4 14.9 18.5 21.6 23.4 24.6 25.8 27.1 29.1 30.5 31.9 33.5 35.9 38.6
구 분 용출률 (%)
15분 30분 60분 90분 120분 180분 300분 360분 480분 600분 720분 1080분 1440분
실시예3 20.8 32.4 45.7 50.2 56.6 61.2 69.2 73.6 79.5 85.2 91.5 96.5 97.5
실시예4 20.5 33.2 40.1 48.6 54.2 58.6 64.7 70.2 76.2 82.5 88.6 95.7 98.5
실시예5 21.4 33.6 39.5 44.6 50.2 55.6 62.1 66.9 73.2 79.8 85.3 92.6 99.2
비교예3 22.4 32.9 52.1 57.2 62.5 68.2 75.4 79.9 84.5 90.1 96.5 99.6 99.8
비교예4 19.5 29.7 37.5 43.2 48.5 53.2 58.5 63.2 69.8 75.1 81.2 87.5 94.2
선형용출기울기 및 구간용출변화율
상기 표 7 내지 표 10에 나타난 pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 및 물의 용출조건에서 외층부에 포함된 모사프리드 유효성분의 용출률을 도 3 내지 6의 그래프로 도시하였다.
한편, 상기 도 3 내지 도 6의 용출 프로파일 그래프를 관찰한 결과, 급격한 용출률 변화를 보이는 시점을 기준점으로 하여 총 24시간의 용출 구간이 3가지 유형으로 나누어지는 것을 확인하였는바, 그 특성을 하기 표 11에 기재하였다.
구 분 시 간(h) 특 성
시작 끝
제1구간 0 0.5 속방층 유효성분이 빠르게 용출되는 구간
제2구간 0.5 18 속방층 용출이 종료되고 서방층이 용출되는 구간
제3구간 18 24 유효성분 용출이 종료되는 구간
상기 표 11의 각 구간별 용출 특성을 수치화하기 위하여, 구간의 양끝점의 용출률 차이를 시간에 따른 변화로 나누어 하기 수학식 1에 의한 선형용출기울기를 도출하였다.
[수학식 1]
Figure PCTKR2020012961-appb-img-000003
본 발명에 의한 유핵정 복합제제의 외층부는 유효성분으로 모사프리드 또는 이의 염을 함유하는 속방층과 서방층으로 구성되어 있으며, 경구 투여 후 속방층과 서방층에서 동시에 유효성분의 용출이 이루어진다. 따라서, 각 층에서 동시에 용출되는 유효성분이 장시간 적절한 혈중 농도 유지하도록 하는 것이 매우 중요하다.
즉, 약리 활성 효과가 나타나기 위하여 충분한 양의 유효성분이 용출되도록 하면서도, 혈중 농도의 급격한 상승에 의한 부작용을 방지하기 위하여 과다한 양의 유효성분이 용출되지는 않도록 하여야 한다.
상기 목적을 달성하기 위해서 본 출원인은 외층부의 유효성분이 모두 용출되는 시간을 24시간을 총 용출구간으로 정한 후, 이를 다시 속방층이 주로 용출되는 구간, 서방층이 주로 용출되는 구간, 용출이 종료되는 구간으로 나누어 각 구간의 용출특성을 상기 수학식 1에 의한 선형용출 기울기로 수치화였다.
그러나, 상기 선형용출기울기만으로 구간의 경계면에서 크게 변화하는 용출 양상을 나타내기에는 한계가 있으므로, 각 구간별 용출률의 상대적인 변화값을 반영하여 하기 수학식 2에 의한 구간용출변화율을 도출하였다.
[수학식 2]
Figure PCTKR2020012961-appb-img-000004
한편, 모사프리드는 pH 조건에 따라 용출률이 다르게 나타나므로, 상기 수학식 1의 선형용출기울기와 상기 수학식 2의 구간용출변화율 값을 pH 1.2 및 pH 6.8의 용출액에서 측정한 용출률 결과를 토대로 계산하여 하기 표 12 내지 13에 각 구간별로 나타내었다.
pH 1.2 용출액에서의 용출 기울기
pH 1.2용출액 구간 별 선형 용출 기울기 구간용출변화율(%)
1구간(0~0.5h) 2구간(0.5~12h) 3구간(12h~24h) 1구간 2구간
실시예 3 79.0 4.8 0.5 6.1 10.3
실시예 4 76.8 4.6 0.8 6.0 16.3
실시예 5 73.0 4.4 1.1 6.1 23.8
비교예 3 86.4 4.9 0.1 5.7 1.2
비교예 4 74.4 4.0 1.0 5.4 25.6
pH 6.8 용출액에서의 용출 기울기
pH 6.8용출액 구간 별 선형 용출 기울기 구간용출변화율(%)
1구간(0~0.5h) 2구간(0.5~12h) 3구간(12h~24h) 1구간 2구간
실시예 3 46.4 1.4 0.3 3.1 19.1
실시예 4 45.0 1.3 0.4 2.8 30.6
실시예 5 42.4 1.3 0.4 3.1 28.8
비교예 3 45.8 1.9 0.3 4.2 17.6
비교예 4 37.0 1.3 0.4 3.5 32.6
내핵정, 외층부 간 직경 및 두께 비율에 따른 안정성 및 타정성 평가
본 발명의 제조방식인 유핵정 타정 방식의 경우, 외층부를 일부 충진하고 2차적으로 내핵정을 투입하여 예압을 준 후, 나머지 외층부를 충진하고 본압을 주어 타정을 하는 방식이다. 해당 공정 중 내핵정이 외층부 내 투입되는 위치에 따라 품질이 달라질 수 있다. 예를 들어 내핵정이 투입되는 위치가 외층부의 중앙점이 아닌 측면에 과도히 치우치게 될 경우, 타정이 되었을 때 측면 부분에 내핵정이 노출되거나, 1차 층 및 2차 층 사이 금이 생기는 크래킹(cracking) 현상이 일어나 정제가 갈라지기 쉬운 취약한 형태로 제조되게 된다. 해당 현상은 외층부의 직경과 타정속도에 의해 영향을 받으며, 해당 내용에 관하여 실제 타정 후 나타난 사진을 도 7에 나타내었다.
한편, 타정 펀치의 모양이 일반적으로 둥근 (round) 형태인데, 이럴 경우 외층부 측면에 치우쳐서 타정이 될 경우 내핵정이 받는 압력이 더욱 커지게 된다. 본 발명에서 제조하는 유핵정의 경우 내핵정이 산성 조건에서 내산성을 가질 수 있도록 장용코팅을 하였는데, 타정 중 압력을 더욱 강하게 받을 경우 타정압을 이기지 못해 코팅이 파손되는 경우 또한 빈번히 발생하게 된다. 해당 내용에 관한 모식도 및 실제 타정 후 사진을 도 8에 나타내었다.
또한 예압 및 본압을 주는 공정에서도 외층부의 충진량에 따라 펀치의 압력을 분산시켜주는 완충 작용 (Cushioning)이 달라지게 되는데, 충진되는 두께가 커질수록 완충 작용 또한 강하게 나타난다. 충진 두께가 낮을 경우 완충 작용이 부족하여 예압 및 본압을 가할 때 내핵정에 가해지는 압력 또한 높아지게 되는데, 이에 따라 내핵정의 장용코팅이 파손 되는 등 품질의 문제가 생길 수 있다.
이에 본 출원인은 내핵정이 외층부 측면에 과도히 치우치거나 완충 작용이 충분하지 못해 핵정의 품질 이상 현상이 나타나지 않도록, 내핵과 내핵 및 외층부를 포함하는 유핵정 제제의 직경 비율, 타정속도에 따른 층 간 cracking 현상 또는 내핵정 노출 및 핵정 장용코팅 파손 여부를 확인하였고, 외층부의 예압 전, 후 충진 두께에 따른 타정 시의 핵정 장용코팅 파손 여부를 평가하는 실험을 실시하였다. 실험은 실시예 3의 비율로 제조한 내핵정 및 혼합물을 대상으로 하였고, 타정 공정은 PR-3500 (D type, Pitch circle diameter 615mm)을 이용하여 진행하였다. 구체적인 실험 조건은 하기 표 14 내지 15에 나타내었다.
내핵 직경, 유핵정 직경, 타정 속도에 따른 타정 상태
　 실험예 1 실험예 2 실험예 3 실험예 4 실험예 5 실험예 6 실험예 7 실험예 8 실험예 9 실험예 10 실험예 11 실험예 12
내핵 직경 (mm) 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
유핵정 직경 (mm) 6 6 6 8 8 8 10 10 10 12 12 12
타정 속도 (rpm) 4 6 8 4 6 8 4 6 8 4 6 8
핵정 두께 (mm) 2.8
예압 전 외층 충진두께 (속방층, mm) 3.5
예압 후 외층 충진두께 (서방층, mm) 3.5
예압 (kgf/cm2) 2
본압 (kgf/cm2) 12
내핵정 노출/ 층 간 cracking O O O X X O X X X X X X
장용코팅 O O O X X O X X X X X X
파손 여부
　 실험예 13 실험예 14 실험예 15 실험예 16 실험예 17 실험예 18 실험예 19 실험예 20 실험예 21 실험예 22 실험예 23 실험예 24
핵정 직경 (mm) 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6
외층부 직경 (mm) 9 9 9 12 12 12 15 15 15 18 18 18
타정 속도 (rpm) 4 6 　8 4 6 8 4 6 8 4 6 8
핵정 두께 (mm) 2.8
예압 전 충진두께 (속방층, mm) 3.5
예압 후 충진두께 (서방층, mm) 3.5
예압 (kgf/cm2) 2
본압 (kgf/cm2) 12
내핵정 노출/ 층 간 cracking X O O X X X X X X X X X
장용코팅 O O O X X O X X X X X X
예압 전, 후 충진두께에 따른 타정 상태
실험예 25 실험예 26 실험예 27 실험예 28 실험예 29 실험예 30 실험예 31 실험예 32 실험예 33 실험예 34 실험예 35 실험예 36
핵정 직경 (mm) 4.0
외층부 직경 (mm) 8.0
타정 속도 (rpm) 6.0
핵정 두께 (mm) 2.8
예압 전 외층 충진두께 (속방층, mm) 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5
예압 후 외층 충진두께 (서방층, mm) 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0
예압 (kgf/cm2) 2.0
본압 (kgf/cm2) 12.0
장용코팅 파손 여부 O O O X X X O O X X X X
시험 결과 표 14와 같이 내핵정 직경에 대한 외층부 직경의 비가 클수록 타정에서 일어나는 문제가 발생되지 않는 것으로 나타났으며, 내핵 정제의 직경 대비 유핵정 직경이 2.5 배 이상일 경우 타정 문제는 타정 속도에 관계없이 일어나지 않는 것으로 확인되었다. 이는 내핵정이 투입될 때의 이동 범위와 관련이 있는 것으로 판단되며, 외층부의 직경이 클수록 측면 부분이 내핵정의 이동 범위를 벗어나 타정에 문제가 생기지 않는 것으로 해석할 수 있다. 유핵정 타정 시 타정 속도에 따라서도 문제의 발생 여부가 달라지게 되는 것을 확인하였으며, 타정 속도가 빨라질수록 문제 발생이 나타나기 쉬운 것으로 확인되었다. 이는 타정 속도에 따라 내핵정의 투입 시 이동범위가 달라지는 것으로 판단되며, 타정 속도가 빨라질수록 투입 시의 핵정의 운동에너지가 커져 넓은 범위의 이동범위를 갖게 되고, 결국 측면으로 치우쳐서 투입 될 경우 또한 더 커지는 것으로 해석할 수 있다. 즉 적절한 내핵정 직경 및 외층부 직경을 설정한 후 그에 따라 타정 속도를 제한하게 되면 유핵정 타정 시 발생하는 문제점을 방지할 수 있다.
또한 상기 표 15과 같이 예압 전, 후 외층에 충진되는 혼합물의 충진두께에 따라서도 내핵정의 장용코팅 파손 여부가 달라지는 것을 확인할 수 있었다. 예압 전 속방층 과립을 충진하는 두께는 내핵정 두께의 약 1.25배 이상일 때, 예압 후 서방층 과립을 충진하는 두께의 경우 내핵정 두께의 약 0.9배 이상일 때 각각 충분한 완충 작용을 가져 유핵정 타정 시 내핵정의 장용코팅 파손을 일으키지 않는 것으로 확인되었다. 이에 따라 유핵정 타정 후 외층부의 속방층의 두께는 내핵정의 1.25배 이상이 되며, 서방층의 두께는 내핵정의 0.9배 이상이 된다.
특이한 점으로 장용코팅 파손을 일으키지 않기 위해 예압 전, 후에 충진해야 하는 두께의 비율이 서로 다른데, 이는 펀치와 내핵정 간 직접 접촉 여부에 따른 것으로 추정된다. 펀치와 내핵정 간 완충작용을 할 충진물 없이 직접 접촉하는 예압 과정의 경우, 상대적으로 본압과정에 비해 내핵정에 순간적으로 더욱 강한 충격력을 가하게 된다. 즉 코팅이 파손될 수 있는 가능성 또한 더욱 커지게 되므로, 더욱 많은 양의 충진물을 필요로 하는 것으로 해석된다.

Claims (24)

  1. 에스오메프라졸, 덱스란소프라졸 및 라베프라졸로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 프로톤펌프억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 내핵; 및
    모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 외층부;로 이루어진 유핵정 복합제제로서,
    상기 내핵은,
    활택제를 제외한 부형제를 함유하는 전혼합과립; 및
    활택제 및 유효성분을 함유하는 후혼합성분을 포함하고,
    상기 외층부는,
    유효성분, 충진제, 붕해제 및 첨가제를 함유하는 속방층; 및
    유효성분, 충진제, 붕해제, 방출조절제 및 첨가제를 함유하는 서방층을 포함하는 이중층 구조로 이루어져 있으며,
    상기 내핵의 모든 표면을 외층부가 둘러싸고 있는 구조인 것을 특징으로 하는 유핵정 복합제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 유효성분과 전혼합과립은 1 : 1 내지 1.3의 중량비로 포함되는 것을 특징으로 하는 유핵정 복합제제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 속방층의 두께는 내핵 두께의 1.25배 이상인 것을 특징으로 하는 유핵정 복합제제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 서방층의 두께는 내핵 두께의 0.9배 이상인 것을 특징으로 하는 유핵정 복합제제.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 활택제를 제외한 부형제는 충진제, 안정화제, 붕해제 및 결합제를 포함하는 것을 특징으로 하는 유핵정 복합제제.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 활택제를 제외한 부형제는 부형제의 총 중량에 대하여, 안정화제를 20 내지 40중량%, 붕해제를 5 내지 15중량%, 결합제를 5 내지 15중량% 포함하는 것을 특징으로 하는 유핵정 복합제제.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 유핵정 복합제제 직경은 내핵 직경의 2.5배 이상인 것을 특징으로 하는 유핵정 복합제제.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 방출조절제는,
    점도가 75,000 내지 140,000mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스,
    점도가 11,250 내지 21,000mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스 및
    점도가 3,000 내지 5,600mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 혼합하여 사용하며,
    상기 방출조절제의 총 중량에 대하여
    상기 점도가 75,000 내지 140,000mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스는 40 내지 70중량%,
    상기 점도가 11,250 내지 21,000mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스는 10 내지 40중량%,
    상기 점도가 3,000 내지 5,600mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스는 10 내지 20% 포함하는 것을 특징으로 하는 유핵정 복합제제.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 외층부의 속방층에는 4 내지 6mg, 서방층에는 9 내지 12mg의 유효성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 유핵정 복합제제.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 외층부의 서방층은 서방층의 총 중량을 기준으로 모사프리드시트르산염을 12 내지 16중량%,
    상기 방출조절제를 30 내지 45 중량% 포함하는 것을 특징으로 하는 유핵정 복합제제.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 내핵의 총 중량은 30 내지 80mg인 것을 특징으로 하는 유핵정 복합제제.
  12. 제5항에 있어서,
    상기 안정화제의 함량은 내핵의 총 중량에 대하여 10 내지 20중량%인 것인 모사프리드 및 프로톤펌프억제제 함유 경구투여 유핵정 복합제제.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 내핵은 표면에 장용성 코팅기제를 포함하는 장용코팅층을 추가로 더 포함하는 것인 모사프리드 및 프로톤펌프억제제 함유 경구투여 유핵정 복합제제.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 장용코팅층은 상기 내핵의 표면으로부터
    비산성(non-acidic) 코팅기제를 함유하는 제1코팅층;
    장용성 코팅기제를 함유하는 제2코팅층; 및
    히드록시프로필메칠셀룰로오스 및 폴리에틸렌글리콜을 함유하는 제3코팅층이 순차적으로 형성되어 이루어진 것인 모사프리드 및 프로톤펌프억제제 함유 경구투여 유핵정 복합제제.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 비산성(non-acidic) 코팅기제는 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 포함하는 것인 모사프리드 및 프로톤펌프억제제 함유 경구투여 유핵정 복합제제.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 장용성 코팅기제는 메틸메타크릴레이트와 에틸아크릴레이트의 공중합체, 프로필렌글리콜로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종인 것인 모사프리드 및 프로톤펌프억제제 함유 경구투여 유핵정 복합제제.
  17. 제14항에 있어서,
    상기 장용성 코팅기제의 함량은 상기 내핵의 총 중량에 대하여 15 내지 25중량%인 것인 모사프리드 및 프로톤펌프억제제 함유 경구투여 유핵정 복합제제.
  18. 제1항에 있어서,
    상기 유핵정 복합제제의 총 중량은 250 내지 350mg인 것인 모사프리드 및 프로톤펌프억제제 함유 경구투여 유핵정 복합제제.
  19. 제1항에 있어서,
    상기 외층부에 포함된 유효성분에 대한 하기의 수학식 1에 의한 선형 용출 기울기가,
    pH 1.2 용출액에서는,
    0시간부터 0.5시간까지의 제1구간에서 70 내지 80,
    0.5시간부터 12시간까지의 제2구간에서 4.4 내지 4.8,
    12시간부터 24시간까지의 제3구간에서 0.5 내지 1.1이고,
    pH 6.8 용출액에서는,
    0시간부터 0.5시간까지의 제1구간에서 42 내지 47,
    0.5시간부터 12시간까지의 제2구간에서 1.3 내지 1.4,
    12시간부터 24시간까지의 제3구간에서 0.3 내지 0.4인 것을 특징으로 하는 모사프리드 및 프로톤펌프억제제 함유 경구투여 유핵정 복합제제.
    [수학식 1]
    Figure PCTKR2020012961-appb-img-000005
  20. 제19항에 있어서,
    상기 외층부에 포함된 유효성분에 대한 하기 수학식 2에 의한 구간용출변화율이,
    상기 제1구간의 경우 pH 1.2 용출액에서 6.0 내지 6.5%, pH 6.8 용출액에서 2.5 내지 3.5%이며,
    상기 제2구간의 경우 pH 1.2 용출액에서 10 내지 25%, pH 6.8 용출액에서 18 내지 31%인 것을 특징으로 하는 모사프리드 및 프로톤펌프억제제 함유 경구투여 유핵정 복합제제.
    [수학식 2]
    Figure PCTKR2020012961-appb-img-000006
  21. 에스오메프라졸, 덱스란소프라졸 및 라베프라졸로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 프로톤펌프억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 내핵을 제조하는 단계(s1);
    유효성분으로서 모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 충진제, 붕해제 및 첨가제를 포함하는 속방층 과립 및
    유효성분으로서 모사프리드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 충진제, 붕해제, 방출조절제 및 첨가제를 포함하는 서방층 과립을 제조하는 단계(s2);
    상기 속방층 과립을 타정기 펀치 다이에 충진하는 단계(s3);
    상기 속방층 과립이 충진된 펀치 다이에 상기 내핵을 투입하는 단계(s4);
    상기 내핵이 투입된 펀치다이에 예압(pre-pressure)을 가하는 단계(s5);
    상기 예압이 가해진 펀치다이에 상기 서방층 과립을 충진하는 단계(s6);
    상기 서방층 과립이 충진된 펀치다이에 본압(main-pressure)을 가하면서 타정하는 단계(s7)를 포함하는 유핵정 복합제제의 제조방법.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 예압은 0.5 내지 3kgf/㎠이고,
    상기 본압은 10 내지 15kgf/㎠인 것인 유핵정 복합제제의 제조방법.
  23. 제21항에 있어서,
    상기 s3 단계에서 속방층 과립을 충진하는 두께는 상기 내핵 두께의 1.25배 이상인 것인 유핵정 복합제제의 제조방법.
  24. 제21항에 있어서,
    상기 s6 단계에서 서방층 과립의 충진하는 두께는 상기 내핵 두께의 0.9배 이상인 것인 유핵정 복합제제의 제조방법.
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