KR100715354B1 - 유연물질의 발생이 억제된 안정한 가바펜틴 제제 및 그의제조 방법 - Google Patents

유연물질의 발생이 억제된 안정한 가바펜틴 제제 및 그의제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 유연물질의 발생이 억제된 안정한 가바펜틴 제제 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 자세하게는 1) 가바펜틴 주성분과 부형제를 혼합하는 전혼합물 제조단계, 2) 알코올에 결합제 및 안정화제를 용해시키는 결합액 제조단계 및 3) 단계 1)의 전혼합물에 단계 2)의 결합액을 스프레이 하는 과립물 제조단계를 포함하는 안정한 가바펜틴 제제의 제조방법 및 안정한 가바펜틴 조성물에 관한 것이다.
스프레이 과립화, 유연물질, 가바펜틴, 안정화, 폴록사머, 알코올

Description

유연물질의 발생이 억제된 안정한 가바펜틴 제제 및 그의 제조 방법 {A STABLE GABAPENTIN FORMULATION SUPPRESSING PRODUCTION OF IMPURITIES AND PREPARATION PROCESS THEREOF}
본 발명은 가바펜틴 제제 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 자세하게는 스프레이 과립화 방식에 의해 제조된 유연물질의 발생이 억제된 안정화된 가바펜틴 제제 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
가바펜틴은 하기 화학식 1로 표시되는 1-(아미노메틸)-1-시클로헥산아세트산으로 γ-아미노부티르산(GABA)과 구조가 유사하여 "가바펜틴"이란 일반명으로 불린다.
Figure 112005048460315-pat00001
가바펜틴은 간질, 실신 및 운동저하증 뿐만 아니라 두부 손상같은 특정 뇌 질환 치료 및 노년기 환자의 뇌 기능 향상을 위한 약제로서 사용된다. 그러나, 1회 복용량이 300 내지 800 ㎎으로 비교적 높아 순응성과 투여의 용이성을 향상시키기 위하여　더 작은 제약 제제가 요구되어 왔다.
가바펜틴 자체는 압축-성형성 및 유동성이 매우 불량한 분말 물질이다. 이러한 분말 특성을 갖는 약물의 소형화 또는 유동화를 위해 압축 성형 또는 과립화가 일반적으로 사용되어 왔다.
　
미국 특허 6,054,482호(Augart등)는 가바펜틴의 제조 및 보관 과정에서 가바펜틴 분자 내의 아미노기와 카르복실기가 탈수 반응을 하여 하기 화학식 2로 표시되는 독성 락탐 화합물이 형성된다고 개시하고 있다.
Figure 112005048460315-pat00002
Augart의 특허에 따르면, 락탐은 가바펜틴보다 독성이 크기 때문에, 가바펜틴에 락탐이 존재하면 이를 제거하지 않는 한 그 사용이 제한되어야 한다.
한편, WO2004/032905호(Manikandan등)의 특허는 습식 과립화 방식에 의해 제조된 가바펜틴 제제가 40℃ 상대습도 75%조건에서 3개월간 보관시 락탐의 함량이 0.4%를 넘지 않는다고 개시하고 있다. 그러나 상기 특허에서 제시한 습식 과립화 방식은 결합액 제조시 물을 사용하고 있으므로 제제 내부의 수분이 제제 중의 가바펜틴을 용해시켜 아미노기와 카르복실기 사이의 반응성을 증가시킨다. 즉, 물을 사용하여 가바펜틴을 제제화하면 가바펜틴의 탈수반응이 가속화되고 유연물질인 락탐 성분이 증가하므로 제제의 독성이 증가하게 된다. 또한, 습식 과립화 방식은 혼합, 연합 및 과립공정 후 열풍을 이용한 건조공정을 별도로 추가하여야 하므로 공정이 복잡하고, 건조 공정시 유연물질인 락탐이 발생될 수 있다.
미국 특허 6,294,198호(Zalman등)는 스프레이 코팅 방법을 이용한 가바펜틴 정제의 제조방법에 대해 개시하고 있다. 이 방법을 사용하면 한번의 공정으로 전 혼합, 과립화 및 건조가 가능하며 전혼합물과 결합액 제조에 사용되는 용매의 접촉시간을 최대한 감소시킬 수 있다. 그러나, 상기 문헌에는 가바펜틴 제제의 물리화학적 성질(특히, 정제의 강도)의 개선에 대하여만 개시되어 있을 뿐이며, 유연물질의 발생을 억제하기 위한 구체적인 방법은 개시되어 않다.
상기 문제점을 해결하기 위하여 본 발명의 목적은 유연물질의 발생이 억제된 안정화된 가바펜틴 제제를 제조하기 위한 신규의 스프레이 과립화 방법을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 다른 목적은 유연물질의 발생이 억제된 안정한 가바펜틴 조성물을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여 본 발명은 1) 가바펜틴 주성분과 부형제를 혼합하는 전혼합물 제조단계, 2) 알코올에 결합제 및 안정화제를 용해시키는 결합액 제조단계 및 3) 단계 1)의 전혼합물에 단계 2)의 결합액을 스프레이 하는 과립물 제조단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 유연물질의 발생이 억제된 안정한 가바펜틴 제제의 제조방법 및 이에 의해 제조된 안정한 가바펜틴 제제를 제공한다.
본 발명은 결합액의 용매로서 물 대신 알코올을 사용함으로써 가바펜틴이 물에 용해하는 것을 차단시킨다. 또한, 안정화제를 용해시킨 결합액을 스프레이함으 로써 가바펜틴 주성분 입자를 안정화제로 미세코팅 하고, 이와 같이 코팅된 안정화제는 습윤제의 역할도 하므로 가바펜틴 분자 내의 아미노기와 카르복실기 사이의 탈수반응을 억제하게 되어 유연물질인 락탐의 발생을 억제한다. 본 발명에 의해 제조된 과립은 추가로 붕해제 또는 활택제에 의해 후혼합되고, 필름코팅 기제에 의해 코팅될 수 있다.
이하, 본 발명의 각 단계별로 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
전혼합물 제조단계
본 발명에 따른 가바펜틴 주성분은 가바펜틴 자체, 가바펜틴 유도체, 가바펜틴의 약제학적으로 허용되는 모든 염, 가바펜틴 유도체의 약제학적으로 허용되는 모든 염, 또는 이들의 조합을 의미한다.
본 발명에 사용되는 부형제로는 미정질 셀룰로즈 (microcrystallized cellulose), 코포비돈, 저치환 히드록시프로필셀룰로즈 (low substitude hydroxypropylcellulose), 락토스(lactose) 또는 스타치(starch)가 있으며, 이 중 미정질 셀룰로즈, 코포비돈, 저치환 히드록시프로필셀룰로즈가 바람직하다. 가바펜틴 주성분과 부형제는 전혼합물 제조단계에서 혼합되어 전혼합물을 형성한다.
결합액 제조단계
본 발명에 사용되는 안정화제로는 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol, PEG)이 있으며, 폴록사머 중 폴록사머 407, 폴록사머 188를 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 안정화제의 종류에 따라 가바펜틴 주성분에 대한 안정화제의 사용량을 적절한 범위에서 선택할 수 있으며, 안정화제가 폴록사머인 경우 가바펜틴 주성분에 대하여 1~5중량부를 사용하는 것이 바람직하며, 1중량부 미만이면 안정화 효과를 기대하기 어렵고, 5중량부를 초과할 경우 약물방출이 지연되어 약효가 감소될 우려가 있다.
본 발명에서 사용하는 결합제로는 히드록시프로필 셀룰로즈 (hydroxypropyl cellulose), 히드록시프로필 메틸셀룰로즈 (hydroxypropyl methylcellulose), 폴리비닐피롤리딘 (polyvinylpyrrolidone), 코포비돈 (copovidone), 히드록시에틸 셀룰로스(hydroxyethyl cellulose)가 있으며, 이 중 히드록시프로필 셀룰로즈, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리딘, 코포비돈을 사용하는 것이 바람직하다. 안정화제와 결합제는 결합액 제조단계에서 알코올에 용해되어 결합액을 형성한다.
본 발명에서 사용하는 알코올은 에탄올, 이소프로필알콜이 있으며, 이 중 에탄올이 더욱 바람직하다.
과립물 제조단계
여기에서 사용되는 "스프레이 과립화 방식"은 과립의 제조시 유동층 코팅기 (fluid bed coater)를 사용하여 전혼합물을 유동화 시키면서 결합액을 분사하여 과립을 제조하는 방법을 말한다. 이 방법을 이용하면 한번의 공정으로 전혼합, 과립화 및 건조가 가능하며 전혼합물과 결합액 제조시 사용되는 용매의 접촉시간을 최대한 감소시킬 수 있다.
본 발명은　 상술한 바와 같이 가바펜틴을 과립화할 때, 안정화제와 결합제를 알코올에 용해시켜 전혼합물에 스프레이함으로써 유연물질의 발생이 억제된 안정한 제제를 제공한다. 본 발명의 제제를 사용하여 치료시 유연물질로 인한 독성을 감소시킬 수 있게 된다.
본 발명은 이하 실시예를 통하여 좀더 구체적으로 설명될 것이다. 다만, 이러한 실시예는 단지 본 발명이 좀더 이해될 수 있도록 예시적으로 제시되는 것이므로, 이들 실시예로서 본 발명의 범위를 한정해서는 안 될 것이다.
비교예 1~3에서는 제제가 동일한 조성물을 가질 경우 과립공정, 결합액의 용매 종류 및 안정화제의 첨가순서가 유연물질인 락탐의 생성에 미치는 영향을 비교하고자 한다.
비교예 1
가바펜틴과 코포비돈을 고속 혼합기(high speed mixer)에서 혼합하여 전혼합 물을 제조하였다. 물에 히드록시프로필셀룰로즈를 용해시켜 결합액을 제조하고, 고속 혼합기에서 습식 과립화 방법으로 과립화 하였다. 그 후 과립물을 건조기에서 건조 후 전분 글리콜산 나트륨, 폴록사머를 1차 혼합하고 그 후 스테아르산 마그네슘를 2차 혼합하였다. 그후 타정하고, OpadryROY-C-7000A와 OpaglosR2 Clear 97W-19196으로 필름코팅 하였다.
비교예 2
가바펜틴과 코포비돈을 고속혼합기에서 혼합하여 전혼합물을 제조하였다. 알코올에 히드록시프로필셀룰로즈를 용해시켜 결합액을 제조하고, 고속 혼합기에서 습식 과립화 방법으로 과립화 하였다. 그 후 과립물을 건조기에서 건조 후 전분 글리콜산 나트륨, 폴록사머를 1차 혼합하고 그 후 스테아르산 마그네슘를 2차 혼합하였다. 그후 타정하고, OpadryROY-C-7000A와 OpaglosR2 Clear 97W-19196으로 필름코팅 하였다.
비교예 3
가바펜틴과 저치환 히드록시프로필셀룰로즈를 유동층 코팅기에서 혼합하여 전혼합물을 제조하였다. 알코올에 히드록시프로필셀룰로즈를 용해시켜 결합액을 제조하고, 유동층 코팅기에서 스프레이 과립화 방법으로 과립화 하였다. 그 후 과립물을 유동층 코팅기에서 건조 후 전분 글리콜산 나트륨, 폴록사머를 1차 혼합하 고 그 후 스테아르산 마그네슘를 2차 혼합하였다. 그후 타정하고, OpadryROY-C-7000A와 OpaglosR2 Clear 97W-19196으로 필름코팅 하였다.
실시예 1
가바펜틴과 저치환 히드록시프로필셀룰로즈를 유동층 코팅기에서 혼합하여 전혼합물을 제조하였다. 알코올에 히드록시프로필셀룰로즈와 폴록사머를 용해시켜 결합액을 제조하고, 유동층 코팅기에서 제조된 전혼합물에 스프레이 하여 과립화 하였다. 그 후 과립물을 유동층 코팅기에서 건조 후 미정질 셀룰로즈, 전분 글리콜산 나트륨 (sodium starch glycolate)를 1차 혼합하고 그 후 스테아르산 마그네슘 (magnesium stearate)를 2차 혼합하였다. 그 후 타정하고, OpadryROY-C-7000A와 OpaglosR2 Clear 97W-19196으로 필름코팅 하였다.
상기에서 OpadryROY-C-7000A은 칼라콘사 (Colorcon Inc.)에 의해 공급되며 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 산화티탄, 에틸셀룰로즈, 디에틸프탈레이트를 함유한다. OpaglosR2 Clear 97W-19196은 Colorcon Inc.에 의해 공급되며 카르복시메틸셀룰로즈 나트륨,　덱스트린,　덱스트로즈 일수화물, 레시틴,　구연산나트륨을 함유한다. 　　　　　
스프레이 과립화시 기기조건은 다음과 같으며, 비교예에서도 동일하게 적용되었다.
Inlet Air Temperature : 50℃
Atomization Air Pressure : 2~4bar
Product Temperature : 12~25℃
표1은 실시예 1 및 비교예 1~3의 공정 방법과 가바펜틴 제제 1정중 조성물의 비율이다.
공정명 성분명 실시예 1 비교예 1 비교예 2 비교예 3
과립공정 스프레이 과 립 화 습 식 과립화 습 식 과립화 스프레이 과 립 화
전혼합 가바펜틴 600.0 600.0 600.0 600.0
미정질 셀룰로즈 - 95.0 95.0 95.0
코포비돈 - 20.0 20.0 20.0
저치환히드록시프로필셀룰로즈 51.0 - - -
결합액 히드록시프로필셀룰로즈 30.0 30.0 30.0 30.0
폴록사머 407 21.0 - - -
물 - 120.0 -
에탄올 300.0 - 270.0 270.0
후혼합 전분 글리콜산 나트륨 51.0 50.0 50.0 50.0
미정질 셀룰로즈 51.0 - - -
폴록사머 407 - 20.0 20.0 20.0
스테아르산 마그네슘 12.0 10.0 10.0 10.0
필름 코팅 OpadryROY-C-7000A 15.0 16.0 16.0 16.0
OpaglosR2 Clear 97W-19196 4.5 4.0 4.0 4.0
합계 835.5 845.0 845.0 845.0
※ 물 및 에탄올은 휘발되므로 합계에 포함시키지 않았다.
(단위 : 중량부)
시험예
실시예 및 비교예 1~3의 제제에 대해 가혹시험을 하였다. 가바펜틴 제제에 있어서, 유연물질인 락탐은 온도와 습도의 증가에 의해 발생량이 증가하므로 60℃, 상대습도 75%의 가혹조건에서 1주일간 보관 후 제제의 함량과 유연물질의 함량을 측정하였다. 표 2는 가혹시험의 결과이다.
구분 기간 실시예 1 비교예 1 비교예 2 비교예 3
가바펜틴 함량 초기 99.61% 99.81% 99.81% 99.76%
1주일 경과후 99.46% 97.56% 98.58% 98.73%
유연물질(락탐) 함량 초기 0.015% 0.010% 0.016% 0.010%
1주일 경과후 0.39% 1.89% 1.28% 0.84%
유연물질의 증가비 26 189 80 84
표 2에 의하면, 스프레이 과립화 방식, 알코올 또는 안정화제를 이용한 가바펜틴의 미세코팅 중 일부만을 이용하는 비교예 1 내지 3의 경우 유연물질의 증가비가 80 내지 189배에 달한다. 하지만, 스프레이 과립화 방식, 알코올 및 안정화제를 이용한 가바펜틴의 미세코팅을 모두 사용하는 본 발명의 실시예 1은 유연물질의 증가비 26배, 락탐함량 0.39%에 불과해 유연물질이 가장 적게 생성됨을 알 수 있다. 따라서, 안정화제가 가바펜틴 주성분에 미세코팅될 경우, 가바펜틴 주성분을 안정화시켜 유연물질의 생성을 차단시킴을 알 수 있다.
상기 구성에 의하여 본 발명은 유연물질의 발생이 억제된 안정화된 가바펜틴 제제를 제조하기 위한 신규의 스프레이 과립화 방법을 제공하는 효과가 있다. 또한, 유연물질의 발생이 억제된 가바펜틴 조성물을 제공하는 효과가 있다. 또한, 부가적으로 본 발명의 제제를 사용하여 치료시 유연물질로 인한 독성을 감소시킬 수 있는 효과가 있다.

Claims (8)

1) 가바펜틴 주성분과 부형제를 혼합하는 전혼합물 제조단계;
2) 알코올에 결합제 및 안정화제를 용해시키는 결합액 제조단계; 및
3) 단계 1)의 전혼합물에 단계 2)의 결합액을 스프레이하여 상기 가바펜틴 주성분을 미세코팅하는 것을 특징으로 하는 안정한 가바펜틴 제제의 제조방법.
제1항에 있어서, 부형제가 미정질 셀룰로즈, 코포비돈, 저치환된 히드록시프로필셀룰로즈, 락토스 또는 스타치인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 알코올은 에탄올 또는 이소프로필 알코올인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 결합제가 히드록시프로필셀룰로즈, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리딘, 코포비돈 또는 히드록시에틸 셀룰로즈인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 안정화제가 폴록사머 또는 폴리에틸렌 글리콜인 것을 특징으로 하는 방법.
제5항에 있어서, 폴록사머는 폴록사머 407 또는 폴록사머 188인 것을 특징으로 하는 방법.
제5항 또는 제6항에 있어서, 폴록사머는 가바펜틴 주성분에 대하여 1 내지 5 중량부인 것을 특징으로 하는 방법.
1) 가바펜틴 주성분과 부형제를 혼합하는 전혼합물 제조단계;
2) 알코올에 결합제 및 안정화제를 용해시키는 결합액 제조단계; 및
3) 단계 1)의 전혼합물에 단계 2)의 결합액을 스프레이하여 상기 가바펜틴 주성분을 미세코팅하는 방법에 의해 제조되며 60℃, 75% 습도에서 1주일 저장 후의 락탐함량이 0.4% 이하인 것을 특징으로 하는 가바펜틴 제제.
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