KR20230056789A - 다파글리플로진 공결정의 약학 조성물 - Google Patents

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심라타 베디
라비 코차르
라빈드라 아가르월
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Abstract

본 발명은 다파글리플로진 구연산 공결정 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제들을 포함하는 경구용 약학 조성물 및 이의 조제 공정들에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 약학 조성물들을 사용하여 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

다파글리플로진 공결정의 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF DAPAGLIFLOZIN CO-CRYSTAL}
본 발명은 다파글리플로진(dapagliflozin) 구연산 공결정(co-crystal) 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제들을 포함하는 경구용 약학 조성물 및 이의 조제 공정들에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 약학 조성물을 사용하여 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다파글리플로진은 화학적으로 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리올로 알려진 SGLT2 억제제이다. 현재 상업적으로 이용 가능한 다파글리플로진의 제형들은 활성 성분으로서 다파글리플로진의 프로판디올(프로필렌 글리콜) 일수화물 용매화물을 함유한다. 상업적으로 이용 가능한 다파글리플로진은 성질이 결정형이다. 이와 반대로, 다파글리플로진 염기는 비정질 형태로 존재할 수 있다.
미국 특허 제6,515,117호는 화합물 다파글리플로진을 보고한다. 미국 특허 제7,919,598호는 다파글리플로진의 (S)-프로필렌 글리콜 용매화물 및 이의 조제 공정들을 보고한다.
미국 특허 제7,851,502호, 제8,221,786호 및 제8,361,972호는 다파글리플로진 또는 다파글리플로진 프로필렌 글리콜 수화물 및 특정 부형제들을 일정 양으로 포함하는 약학 조성물을 보고한다. 미국 특허 제8,221,786호는 또한 다파글리플로진 프로필렌 글리콜 수화물 및 부형제들을 포함하는 스톡 과립화(stock granulation) 형태의 약학 조성물들을 보고한다.
PCT 공개 제WO 2012/163546호는 시클로덱스트린 및 다파글리플로진을, 일부 실시예들에서는 포접 화합물로서, 포함하는 약학 조성물들을 보고한다.
PCT 공개 제WO 2015/011113호는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제들과 함께 다파글리플로진의 비정질 고체 분산물들 또는 다파글리플로진의 흡착물들을 포함하는 약학 조성물들을 보고한다.
PCT 공개 제WO 2015/104658호는 비정질 형태의 다파글리플로진 및 이를 포함하는 고체 분산물들을 보고한다.
구연산을 포함하는 다파글리플로진의 새로운 공결정은, 참고로 여기에 전문이 포함된 PCT 공개 제WO 2015/198227호에 보고되었다. 이러한 공결정은 다른 다형성 형태들과 비교할 때 비흡습성으로 인해 보다 높은 용해성, 우수한 저장 안정성 및 보다 우수한 취급 및 가공 능력을 갖는 것으로 보고되었다. 이러한 공결정은 당뇨병 환자의 치료에 유용하다고 보고되었다.
본 발명은 다파글리플로진 구연산 공결정 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제들을 포함하는 경구용 약학 조성물에 관한 것이다. 일부 실시예들에서, 다파글리플로진 구연산 공결정은 조성물의 총 중량을 기준으로 활성 부분의 약 0.5중량% 내지 약 25중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시예들에서, 본 발명의 경구용 약학 조성물들은 습식 과립화 공정에 의해 또는 직접 압축 및 건식 과립화와 같은 건식 공정에 의해 조제된다.
본 발명은 다파글리플로진의 치료적 혜택이 이를 필요로 하는 환자에게 전달 될 수 있도록, 다파글리플로진 구연산 공결정, 특히 고체 경구 투약 형태를 포함하는 경구용 약제들을 제공한다. 일부 실시예들에서, 본 발명은 제조가 용이하고, 허용 가능한 균일성을 제공하며, 신속한 용해 프로필을 제공하는, 안정한 경구용 약제를 제공한다. 일부 실시예들에서, 본 발명은 다파글리플로진 구연산 공결정 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제들을 포함하는 경구용 약학 조성물을 제공한다.
일부 실시예들에 따르면, 다파글리플로진 구연산 공결정은 조성물의 총 중량의 약 0.5 중량% 내지 약 25 중량%, 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 약 2 중량% 내지 약 15 중량%, 약 3 중량% 내지 약 10 중량% 또는 약 4 중량% 내지 약 8 중량%이다. 일부 실시예들에 따르면, 다파글리플로진 구연산 공결정은 조성물의 총 중량의 약 0.5 중량% 내지 약 25 중량%이다. 일부 실시예들에서, 다파글리플로진 구연산 공결정은 조성물의 총 중량의 약 4 중량% 내지 약 8 중량%이다. 달리 명시되지 않는 한, 활성제 또는 부형제(예를 들어, 희석제, 분해제, 윤활제, 활택제(glidant) 등)의 양을 언급할 때 "%" 및 "백분율"은 wt%, 예를 들어, 총 조성물의 중량 대비 활성제 또는 부형제의 중량을 지칭한다.
일부 실시예들에 따르면, 다파글리플로진 구연산 공결정은 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 2 mg 내지 약 75 mg, 약 3 mg 내지 약 50 mg, 약 4 mg 내지 약 40 mg, 약 5 mg 내지 약 25 mg의 양으로, 예를 들어, 단일 투약 형태로 조성물에 존재한다. 일부 실시예들에서, 다파글리플로진 구연산 공결정은 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 약 10 mg, 약 12 mg, 약 15 mg, 약 20 mg 또는 약 25 mg의 양으로 조성물에 존재한다. 일부 실시예들에서, 다파글리플로진 구연산 공결정은 약학 조성물에 유효량으로 존재한다. 여기서 사용된 바와 같이, 제제의 "유효량"이란 용어는 임상 결과와 같은 유익한 또는 원하는 결과를 초래하기에 충분한 양이며, 따라서 "유효량"은 제제가 적용되는 상황에 따라 달라진다.
일부 실시예들에서, 약학적으로 허용 가능한 부형제들은 희석제, 결합제, 분해제, 윤활제 및 이들의 혼합물 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 실시예들에서, 약학 조성물들은 결합제를 함유하지 않는다.
일부 실시예들에서, 본 발명의 개시는 시간 경과에 따라 증가되는 안정성, 다양한 온도에서 증가되는 안정성 및/또는 다양한 습도 수준에서 증가되는 안정성을 가진 조성물을 제공한다. 예를 들어, 일부 실시예들에서, 본 발명은 65%의 상대 습도("RH") 및 30℃에서 저장될 때, 3 개월, 6 개월, 9 개월, 12 개월, 15 개월, 18 개월 또는 24 개월 동안 안정한 조성물들을 제공한다. 일부 실시예들에서, 본 발명은 75%의 RH 및 40℃에서 저장될 때, 3 개월, 6 개월, 9 개월, 12 개월, 15 개월, 18 개월 또는 24 개월 동안 안정한 조성물들을 제공한다.
일부 실시예들에서, 조성물들은 30℃ 및 65% 상대 습도("RH")에서 저장될 때 3 개월 동안 안정하다. 일부 실시예들에서, 조성물들은 40℃ 및 75% RH에서 저장될 때 3 개월 동안 안정하다. 일부 실시예들에서, 조성물들은 40℃ 및 75% RH에서 저장될 때 3 개월 동안 안정하다. 일부 실시예들에서, 조성물들은 40℃ 및 75% RH에서 저장될 때 및 40℃ 및 75% RH에서 저장될 때 3 개월 동안 안정하다.
일부 실시예들에서, 조성물들은 30℃ 및 65% 상대 습도("RH")에서 저장될 때 6 개월 동안 안정하다. 일부 실시예들에서, 조성물들은 40℃ 및 75% RH에서 저장될 때 6 개월 동안 안정하다. 일부 실시예들에서, 조성물들은 40℃ 및 75% RH에서 저장될 때 6 개월 동안 안정하다. 일부 실시예들에서, 조성물들은 40℃ 및 75% RH에서 저장될 때 및 40℃ 및 75% RH에서 저장될 때 6 개월 동안 안정하다.
일부 실시예들에서, 조성물들은 30℃ 및 65% 상대 습도("RH")에서 저장될 때 9 개월 동안 안정하다. 일부 실시예들에서, 조성물들은 40℃ 및 75% RH에서 저장될 때 9 개월 동안 안정하다. 일부 실시예들에서, 조성물들은 40℃ 및 75% RH에서 저장될 때 9 개월 동안 안정하다. 일부 실시예들에서, 조성물들은 40℃ 및 75% RH에서 저장될 때 및 40℃ 및 75% RH에서 저장될 때 9 개월 동안 안정하다.
일부 실시예들에서, 조성물들은 30℃ 및 65% 상대 습도("RH")에서 저장될 때 12 개월 동안 안정하다. 일부 실시예들에서, 조성물들은 40℃ 및 75% RH에서 저장될 때 12 개월 동안 안정하다. 일부 실시예들에서, 조성물들은 40℃ 및 75% RH에서 저장될 때 12 개월 동안 안정하다. 일부 실시예들에서, 조성물들은 40℃ 및 75% RH에서 저장될 때 및 40℃ 및 75% RH에서 저장될 때 12 개월 동안 안정하다.
일부 실시예들에서, "안정한"이라는 용어는, 활성제의 본래 양과 비교할 때 지정된 기간에서 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 96%의 활성제, 예를 들어, 다파글리플로진이 활성을 유지하는, 예를 들어, 투약 형태의 약학 조성물을 지칭한다. 일부 실시예들에서, "안정한"이라는 용어는, HPLC로 측정된 활성제의 본래 양과 비교하여, 지정된 기간의 종료 시에 HPLC로 측정 시, 0.8 wt/wt% 미만, 0.7 wt/wt% 미만, 0.6 wt/wt% 미만, 0.5 wt/wt% 미만, 0.4 wt/wt% 미만, 0.3 wt/wt% 미만 또는 0.2 wt/wt% 미만의 불순물을 포함하는 약학 조성물을 지칭한다.
일부 실시예들에서, 본 발명은 신속하게 용해되는 시험관 내 용해 프로필을 갖는 약학 조성물을 제공한다. 여기 기술된 바와 같은 일부 실시예들에서, 용해는 USP 장치 Type-I를 60 RPM으로 37℃±0.5℃에서 사용하여 1000mL의 pH 4.5 아세테이트 완충액에서 측정한다. 일부 실시예들에서, 상기 조성물은 10분 후에 80%, 85%, 90% 또는 92% 이상의 약물이 방출될 정도로, 신속하게 용해되는 시험관 내 용해 프로필을 나타낸다. 일부 실시예들에서, 상기 조성물은 10분 후에 85% 이상의 약물이 방출될 정도로, 신속하게 용해되는 시험관 내 용해 프로필을 나타낸다. 일부 실시예들에서, 상기 조성물은 10분 후에 약물의 90% 이상이 방출될 정도로, 신속하게 용해되는 시험관 내 용해 프로필을 나타낸다.
일부 실시예들에서, 상기 조성물은 15분 후 80%, 85%, 90%, 92% 또는 94% 이상의 약물이 방출될 정도로, 신속하게 용해되는 시험관 내 용해 프로필을 나타낸다. 일부 실시예들에서, 상기 조성물은 15분 후 85% 이상의 약물이 방출될 정도로, 신속하게 용해되는 시험관 내 용해 프로필을 나타낸다. 일부 실시예들에서, 상기 조성물은 15분 후 92% 이상의 약물이 방출될 정도로, 신속하게 용해되는 시험관 내 용해 프로필을 나타낸다.
일부 실시예들에서, 상기 조성물은 30분 후 90%, 92%, 94%, 96% 또는 98% 이상의 약물이 방출될 정도로, 신속하게 용해되는 시험관 내 용해 프로필을 나타낸다. 일부 실시예들에서, 상기 조성물은 30분 후 95% 이상의 약물이 방출될 정도로, 신속하게 용해되는 시험관 내 용해 프로필을 나타낸다. 일부 실시예들에서, 상기 조성물은 30분 후 98% 이상의 약물이 방출될 정도로, 신속하게 용해되는 시험관 내 용해 프로필을 나타낸다.
일부 실시예들에서, 본 발명은 다음을 포함하는, 신속하게 용해되는 안정한, 예를 들어, 투약 형태의 약학 조성물을 제공한다:
(i) 약 1% 내지 약 25%의 다파글리플로진 구연산 공결정;
(ii) 약 40% 내지 약 90%의 희석제;
(iii) 약 2% 내지 약 20%의 분해제;
(iv) 약 0.5% 내지 약 5%의 활택제; 및
(v) 약 0.1% 내지 약 3%의 윤활제,
여기서 총 조성물은 100%를 초과하지 않는다.
일부 실시예들에서, 본 발명은 다음을 포함하는, 신속하게 용해되는 안정한, 예를 들어, 투약 형태의 약학 조성물을 제공한다:
(i) 약 1% 내지 약 25%의 다파글리플로진 구연산 공결정;
(ii) 약 40% 내지 약 90%의 미세결정형 셀룰로오스, 락토오스 또는 이들의 조합;
(iii) 약 2% 내지 약 20%의 크로스포비돈;
(iv) 약 0.5% 내지 약 5%의 이산화규소; 및
(v) 약 0.1% 내지 약 3%의 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트 또는 이들의 조합,
여기서 총 조성물은 100%를 초과하지 않는다.
일부 실시예들에서, 본 발명은 과립내(intragranular) 부분 및 과립외(extragranular) 부분을 포함하는 신속하게 용해되는 안정한 약학 조정물을 제공하며, 상기 과립내 부분은:
(i) 약 1% 내지 약 25%의 다파글리플로진 구연산 공결정;
(ii) 약 40% 내지 약 90%의 희석제;
(iii) 약 2% 내지 약 20%의 분해제;
(iv) 약 0.5% 내지 약 5%의 활택제; 및
(v) 약 0.1% 내지 약 3%의 윤활제를 포함하되, 상기 과립내 부분이 100%를 초과하지 않으며; 상기 과립외 부분은:
(i) 약 60% 내지 약 95%의 희석제;
(ii) 약 5% 내지 약 30%의 분해제;
(iii) 약 1% 내지 약 10%의 활택제; 및
(iv) 약 0.1% 내지 약 3%의 윤활제를 포함하되, 상기 과립외 부분은 100%를 초과하지 않으며, 상기 조성물은 약 60% 내지 약 95%의 과립내 부분 및 약 5% 내지 약 40%의 과립외 부분을 포함한다. 일부 실시예들에서, 상기 조성물은 약 75% 내지 약 90%의 과립내 부분 및 약 10% 내지 약 25%의 과립외 부분, 또는 약 80% 과립내 부분 및 약 20% 과립외 부분을 포함한다. 상기 "과립내"라는 용어는 활성제를 포함하는 과립을 지칭하고, 상기 "과립외"라는 용어는 활성제를 포함하지 않는 과립을 지칭한다.
일부 실시예들에서, 본 발명은 다음을 포함하는 경구용 약학 조성물을 제조하는 공정을 제공한다:
(a) 다파글리플로진 구연산 공결정을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제들과 혼합하여 블렌드(blend)를 형성시키는 단계; 및
(b) 단계 (a)의 블렌드를 고체 투약 형태로 직접 압축하는 단계.
일부 실시예들에서, 본 발명은 다음을 포함하는 경구용 약학 조성물을 제조하는 공정을 제공한다:
(a) 다파글리플로진 구연산 공결정을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제들과 혼합하여 블렌드를 형성시키는 단계;
(b) 단계 (a)의 블렌드를 슬러그(slug) 또는 콤팩트(compact)로 압축하는 단계;
(c) 단계 (b)의 슬러그 또는 콤팩트를 과립으로 분쇄하는 단계;
(d) 선택적으로, 단계 (c)의 과립을 약학적으로 허용 가능한 추가 부형제들과 혼합하여 최종 블렌드를 형성시키는 단계; 및
(e) 선택적으로, 단계 (d)의 최종 블렌드를 고체 투약 형태로 압축하는 단계.
일부 실시예들에서, 본 발명은 다음을 포함하는 경구용 약학 조성물을 제조하는 공정을 제공한다:
(a) 다파글리플로진 구연산 공결정을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제들과 혼합하여 블렌드를 형성시키는 단계;
(b) 단계 (a)의 블렌드를 과립화 액체로 과립화하여 과립을 얻는 단계;
(c) 단계 (b)의 과립을 건조하여 건조된 과립을 얻는 단계;
(d) 선택적으로, 단계 (c)의 건조된 과립을 분쇄하는 단계;
(e) 단계 (c)의 과립 또는 단계 (d)의 분쇄된 물질에 적어도 하나의 윤활제를 첨가하고, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 추가 부형제들과 혼합하여 최종 블렌드를 형성시키는 단계; 및
(f) 선택적으로, 단계 (d)의 최종 블렌드를 고체 투약 형태로 압축하는 단계를 포함한다.
일부 실시예들에서, 본 발명은 다파글리플로진 구연산 공결정 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제들을 포함하는, 여기에 기술된 바와 같은, 경구용 약학 조성물을 투여하여, 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다.
일 실시예에 따르면, 상기 치료 방법은 추가적인 항당뇨병제의 투여를 더 포함한다.
여기에 사용된 바와 같은, "약학 조성물"이라는 용어는 분말, 펠릿, 소형 정제, 과립, 정제, 캡슐 등과 같은 고체 투약 형태를 포함한다. 일부 실시예들에서, 상기 조성물은 분말, 과립제, 정제, 캐플릿(caplet), 젤캡(gelcap) 또는 캡슐의 형태이다.
여기에 사용된 바와 같은, "다파글리플로진 구연산 공결정"이라는 용어는 다파글리플로진 염기 및 구연산을 1:1의 화학량론적 비로 포함하고 비공유 상호작용에 의해 연결된 화학량론적 다중 성분 시스템을 지칭한다. 일부 실시예들에서, "다파글리플로진 구연산 공결정"이라는 용어는 전문이 본원에 포함된 WO 2015/198227에 기술된 바와 같다. 일부 실시예들에서, 다파글리플로진 구연산 공결정은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 25 중량%의 양으로 상기 조성물 내에 존재한다. 당업자는 다파글리플로진 구연산의 100%가 반드시 결정 형태일 필요는 없다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 여기에 사용된 바와 같이, 일부 실시예들에서, "다파글리플로진 구연산 공결정"라는 용어는, 조성물 내에 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 다파글리플로진 구연산이 결정 형태인 조성물을 포함한다.
여기에 사용된 바와 같은, "항당뇨병제"라는 용어는 메트포민(metformin), 피오글리타존(pioglitazone), 로시글리타존(rosiglitazone), 시타글립틴(sitagliptin), 리나글립틴(linagliptin), 삭사글립틴(saxagliptin), 알로글립틴(alogliptin), 프람린타이드(pramlintide), 레파글리나이드(repaglinide), 나테글리나이드(nateglinide), 아카보스(acarbose), 미글리톨(miglitol), 글리메피라이드(glimepiride), 글리부라이드(glyburide), 글리피자이드(glipizide) 및 보글리보스(voglibose)를 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
여기에 사용된 바와 같은, "약"이라는 용어는 값의 ±10% 이하의 차이로 정의되는 범위 내에 있는 모든 값을 의미한다.
여기에 사용된 바와 같은, "활성 부분"이라는 용어는 다파글리플로진 염기를 지칭한다. 예를 들어, 14.7mg의 다파글리플로진 구연산 공결정은 10mg의 다파글리플로진 염기에 해당한다.
여기에 사용된 바와 같은, "약학적으로 허용 가능한 부형제들"이라는 용어는 희석제, 결합제, 분해제, 윤활제, 활택제 및 이들의 혼합물을 포함한다.
다양한 희석제가 사용될 수 있다. 일부 실시예들에서, 적절한 희석제들은, 락토오스, 예를 들어, 락토오스 무수물 및 락토오스 일수화물; 셀룰로오스, 예를 들어 미세결정형 셀룰로오스, 공동-처리된 미세결정형 셀룰로오스 및 분말화된 셀룰로오스; 전분, 예를 들어 전호화분 전분, 옥수수 전분, 쌀 전분, 감자 전분 및 밀 전분; 당 알코올, 예를 들어 만니톨, 소르비톨, 자일리톨 및 에리스리톨; 무기 염, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘 무수물, 이염기성 인산칼슘 이수화물 및 삼염기성 인산칼슘; 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 희석제는 조성물의 약 20 중량% 내지 약 98 중량%, 바람직하게는 조성물의 약 30 중량% 내지 약 95 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시예들에서, 희석제는 조성물의 약 60 중량% 내지 약 90 중량%, 조성물의 약 70 중량% 내지 약 90 중량%, 또는 조성물의 약 80 중량% 내지 약 90 중량%이다.
본 발명에 따르면 다양한 결합제가 사용될 수 있다. 일부 실시예들에서, 적절한 결합제들은, 포비돈, 코포비돈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 잔탄 검, 아카시아 검, 아라비아 검, 트라가칸트, 옥수수(corn) 전분, 변성 옥수수(corn) 전분, 옥수수(maize) 전분, 전호화분 전분, 메타크릴레이트, 카르복시비닐 중합체, 왁스들 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 결합제는 조성물의 약 0 중량% 내지 약 30 중량%, 바람직하게는 조성물의 약 0 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시예들에서, 결합제는 조성물의 약 0 중량% 내지 약 10 중량%, 조성물의 약 0 중량% 내지 약 5 중량%, 또는 조성물의 약 0 중량% 내지 약 1 중량%이다. 일부 실시예들에서, 결합제는 조성물에 존재하지 않는다. 즉, 조성물이 0% 결합제를 포함한다.
본 발명에 따르면, 다양한 분해제가 사용될 수 있다. 일부 실시예들에서, 적절한 분해제는 크로스카멜로오스 나트륨, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 크로스포비돈, 저-치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스, 미세결정형 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 전분, 옥수수 전분, 전호화분 전분, 변성 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트, 카르복시메틸 전분, 폴리아크릴 레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 분해제는 조성물의 약 0 중량% 내지 약 30 중량%, 바람직하게는 조성물의 약 0 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시예들에서, 분해제는 조성물의 약 1 중량% 내지 약 10 중량%, 조성물의 약 1 중량% 내지 약 5 중량%, 또는 조성물의 약 5 중량% 내지 약 7 중량%이다.
본 발명에 따르면, 다양한 윤활제가 사용될 수 있다. 일부 실시예들에서, 적절한 윤활제는, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크, 수소화 식물유들, 지방산들, 왁스들 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 윤활제는 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시예들에서, 윤활제는 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량%, 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량%, 또는 조성물의 약 1 중량% 내지 약 2 중량%이다.
본 발명에 따르면, 다양한 활택제가 사용될 수 있다. 일부 실시예들에서, 적절한 활택제 또는 점착 방지제는, 탈크, 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소(콜로이드성 무수 실리카), 규산 칼슘, 규산 마그네슘, 수화 실리카 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 활택제는 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시예들에서, 윤활제는 조성물의 약 0 중량% 내지 약 5 중량%, 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%, 또는 조성물의 약 1 중량% 내지 약 2 중량%이다.
상기 경구용 약학 조성물은 습식 과립화 공정으로, 또는 직접 압축 및 건식 과립화와 같은 건식 공정으로 조제될 수 있다. 바람직하게, 상기 약학 조성물들은 건식 공정으로 제조한다. 상기 조성물들은 코팅되거나, 선택적으로 코팅되지 않을 수 있다. 일부 실시예들에서, 경구용 약학 조성물들은 추가적으로 종래의 코팅 팬에서의 분무 코팅 또는 침지 코팅과 같은 당업계에 이미 알려진 기술을 사용하여 필름-코팅된다. 필름 코팅은 필름-형성 중합체들 및 하나 이상의 코팅 첨가제들을 포함한다. 코팅 후의 목표 중량 증가는 코팅되지 않은 조성물의 1 중량% 내지 10 중량% 사이, 코팅되지 않은 조성물의 1.5 중량% 내지 6 중량% 사이, 또는 코팅되지 않은 조성물의 2 중량% 내지 4 중량% 사이에서 변동될 수 있다.
적절한 필름-형성 중합체들은 메틸 셀룰로오스, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시메틸에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 및 에틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체들; 폴리비닐피롤리돈과 같은 비닐 중합체들; 아크릴 중합체들; 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹 중에서 선택된다. 대안적으로, 예를 들어 Opadry®와 같은, 다양한 상호명 하에서 판매되는 필름-형성 중합체들을 포함하는 상업적으로 이용 가능한 코팅 조성물들이 코팅에 사용될 수 있다.
일부 실시예들에서, 투약 형태가 투여되는 대상에게, 필름-코팅은 활성제, 예를 들어 다파글리플로진 구연산 공결정을 즉시 방출, 연장 방출, 지속 방출, 지연 방출, 장(enteric) 방출 또는 장내(intestinal) 방출을 제공한다. 일부 실시예들에서, 필름-코팅은 활성제의 즉시 방출을 제공한다.
여기에 사용된 바와 같은, 상기 "지연 방출"이라는 용어는, 대체로 온전하게 위를 통과하고 소장 및/또는 대장(예를 들어, 결장)에서 용해되는, 예를 들어 경구 투여용 제형과 같은 조제용 물질을 지칭한다. 일부 실시예들에서, 활성제(예를 들어, 여기에 기술된 바와 같은 다파글리플로진 구연산 공결정)의 지연 방출은 경구용 약물(예를 들어, 경구 투약 형태)의 장용성 코팅의 사용에 기인한다. 상기 "연장 방출" 또는 "지속 방출"이라는 용어는, 동일 약물의 즉시 방출 제형에 비해 연장된 시간 기간, 예를 들어 6 내지 12 시간 이상 동안 약물의 점진적인 방출을 제공하는 약물 제형을 지칭한다. 일부 실시예들에서, 반드시 그런 것은 아니지만, 연장 방출은, 연장된 시간 이상 동안, 치료 수준 이내인 대체로 일정한 약물의 혈중 수준을 야기한다. 여기에 사용된 바와 같이, "장 방출"이라는 용어는 위의 고 산도(저 pH) 환경에서 용해되지 않게 보호할 수 있는, 예를 들어 경구 투약 형태들의, 경구 투여용 약학 조성물들을 지칭한다. 장용성 제형은, 예를 들어, 위액에서 용해에 강한 중합체를 약학 조성물에 포함시킴으로써 얻을 수 있다. 일부 실시예들에서, 상기 중합체들은 약 5.0 내지 7.0 범위인 용해를 위한 최적의 pH를 갖는다("pH 민감성 중합체들").
상기 "필름-코팅", "필름" 또는 "코팅 첨가제들"은 하나 이상의 가소제들, 활택제들 또는 유동 조절제들, 윤활제들, 착색제들 및 불투명체들을 포함한다.
적절한 가소제들은 피마자유, 디아세틸화된 모노글리세리드, 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리아 세틴, 트리에틸 시트레이트 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 또한, 이산화티탄과 같은 불투명체도 상기 코팅 내에 존재할 수 있다.
코팅 용액의 조제를 위해 사용되는 용매들의 예는 정제수, 메틸 알코올, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, n-부틸 알코올, 아세톤, 아세토니트릴, 클로로포름, 염화메틸렌 및 이들의 혼합물 중에서 선택된다.
경구용 약학 조성물은 브랜드 명 Farxiga®(AstraZeneca, 영국) 하에 이용 가능한 (프로판디올 일수화물로서) 다파글리플로진의 시판 제형과 생물학적 등가(bioequivalent)일 것이다.
상기 경구용 약학 조성물은 당뇨병, 특히 II형 당뇨병의 치료에 사용된다. 상기 약학 조성물은 다른 항당뇨병제와 함께 투여될 수 있다. 다양한 요법이 당업자에게 이미 알려져 있다. 일부 실시예들에서, 상기 경구용 약학 조성물은 1일 1회 투여된다. 일부 실시예들에서, 상기 경구용 약학 조성물은 1일 2회 투여된다. 일부 실시예들에서, 상기 경구용 약학 조성물은 격일로 투여된다. 또한, 당업자는, 일부 실시예들에서 상기 약학 조성물을 동시에 또는 다른 시간에 복용하는 하나 이상의 분할 부분들로 분할(예를 들어, 반으로 분할)할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
본 발명은 다음의 예시들을 참조하여 다음에서 실증된다. 그러나, 당업자는, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 많은 변형이 가능하므로, 논의된 특정 방법들 및 결과들이 단지 본 발명의 예증이 될 뿐이며, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다는 것을 이해할 것이다.
예시
예시 1:
Figure pat00001
절차:
1. 다파글리플로진 구연산 공결정, 미세결정형 셀룰로오스, 락토오스, 크로스포비돈 및 이산화규소를 블렌더에서 혼합했다.
2. 이 블렌더 내의 상기 블렌드에 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합 했다.
3. 단계 2의 블렌드를 정제들로 압축했다.
4. Opadry® 분산액을 조제하고, 2 w/w% 내지 4 w/w% 중량 증강까지 단계 3의 정제들을 코팅했다.
용해 연구
예시 1의 정제들이, USP 장치 Type-I을 60 RPM에서 사용하여 37℃±0.5℃에서 1000ml의 pH 4.5 아세테이트 완충액 내에서 30분 동안 시험관 내 용해 연구를 거쳤다. 결과는 아래 표 1(예시 1 정제들의 용해 프로필)에 제시된다:
시간(분) 누적 방출(%)
10 92
15 94
30 98
예시 2:
Figure pat00002
절차:
1. 다파글리플로진 구연산 공결정, 미세결정형 셀룰로오스, 락토오스, 크로스포비돈 및 이산화규소를 블렌더에서 혼합했다.
2. 상기 블렌더 내의 상기 블렌드에 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합했다.
3. 단계 2의 블렌드를 정제들로 압축했다.
4. Opadry® 분산액을 조제하고, 2 w/w% 내지 4 w/w% 중량 증강까지 단계 3의 정제들을 코팅했다.
안정성 데이터:
예시 2에 따라 조제된 정제들을 30℃, 65% RH 및 40℃, 75% RH에서 6개월 동안 저장한 뒤, HPLC로 시험하여 총 불순물의 양을 측정했다. 안정성 데이터는 표 2(예시 2 정제들의 안정성 데이터)에 제시된다.
30℃ 및 65% RH 40℃ 및 75% RH
최초 3개월 6개월 최초 3개월 6개월
분석(%) 99.4 98.3 97.1 99.4 97.9 96.2
총 불순물(w/w%) 0.14 0.18 0.32 0.14 0.5 0.64
예시 3-4:
Figure pat00003
절차:
1. 다파글리플로진 구연산 공결정, 미세결정형 셀룰로오스, 락토오스, 포비돈, 크로스포비돈 및 이산화규소를 블렌더에서 블렌드한다.
2. 상기 블렌더 내의 상기 블렌드에 마그네슘 스테아레이트 또는 소듐 스테아릴 푸마레이트를 첨가하고 혼합한다.
3. 단계 2의 블렌드를 정제들로 압축한다.
4. Opadry® 분산액을 조제하고, 2 w/w% 내지 4 w/w% 중량 증강까지 단계 3의 정제들을 코팅한다.
예시 5:
Figure pat00004
절차:
1. 다파글리플로진 구연산 공결정, 미세결정형 셀룰로오스, 락토오스 무수물, 크로스포비돈 및 이산화규소를 블렌더에서 블렌드한다.
2. 단계 1의 블렌드를 압축한 뒤 분쇄하여 과립을 얻는다.
3. 단계 2에서 얻은 과립과 과립외 부형제들을 블렌드한다.
4. 단계 3의 블렌드를 정제들로 압축한다.
5. Opadry® 분산액을 조제하고, 2 w/w% 내지 4 w/w% 중량 증강까지 Opadry® 분산액으로 단계 3의 정제들을 코팅한다.
예시 6-8:
Figure pat00005
절차:
1. 락토오스 무수물/일수화물, 미세결정형 셀룰로오스 및 다파글리플로진 구연산 공결정을 블렌더에서 블렌드한다.
2. 하이드록시프로필 셀룰로오스 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 또는 포비돈을 용매 혼합물 또는 정제수에 용해시켜 결합제 용액을 얻는다.
3. 단계 1의 물질을 단계 2의 결합제 용액으로 과립화한다.
4. 단계 3에서 얻은 과립을 건조하고 분쇄한다.
5. 단계 4의 과립에 과립외 미세결정형 셀룰로오스 및 크로스포비돈을 첨가하고 혼합한다.
6. 단계 5의 물질에 콜로이드성 무수 실리카 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합한다.
7. 단계 6의 블렌드를 정제들로 압축한다.
8. Opadry® 분산액을 조제하고, 2 w/w% 내지 4 w/w% 중량 증강까지 Opadry® 분산액으로 단계 7의 정제들을 코팅한다.

Claims (16)

  1. 다파글리플로진 구연산 공결정 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제들을 포함하는 경구용 약학 조성물로서,
    상기 다파글리플로진 구연산 공결정은 미세결정형 셀룰로오스, 락토오스, 크로스포비돈 및 이산화규소와 함께 블렌드에서 혼합하고, 그 이후에 마그네슘 스타아레이트 또는 소듐 스테아릴 푸마레이트를 첨가하고 혼합하여 혼합물을 이루고,
    상기 다파글리플로진 구연산 공결정은 이 상기 조성물의 총 중량의 0.5 중량% 내지 25 중량%인, 경구용 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 약학 조성물 내의 상기 다파글리플로진 구연산 공결정이 1mg 내지 100mg인, 경구용 약학 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 부형제들이 희석제들, 결합제들, 분해제들, 윤활제들 및 이들의 혼합물 중 하나 이상으로부터 선택되는, 경구용 약학 조성물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 조성물이 결합제를 포함하지 않는, 경구용 약학 조성물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 조성물이 분말, 펠릿, 소형 정제, 과립, 정제 또는 캡슐 형태인, 경구용 약학 조성물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 조성물이 필름-코팅을 더 포함하는, 경구용 약학 조성물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 조성물이 30℃, 65% RH 또는 40℃, 75% RH에서 저장했을 때 6개월 동안 안정한, 경구용 약학 조성물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 조성물이 용해되는 시험관 내 방출 프로필을 나타내는, 경구용 약학 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    USP 장치 Type-I을 60 RPM으로 사용하여, 37℃±0.5℃에서 1000 mL의 pH 4.5 아세테이트 완충액 내에서 시험했을 때, 상기 조성물이 15분 후 약물의 85% 이상을 방출하는, 경구용 약학 조성물.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 조성물이 습식 과립화 공정에 의해 조제되는, 경구용 약학 조성물.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 조성물이 직접 압축 및 건식 과립화 중에서 선택되는 건식 공정에 의해 조제되는, 경구용 약학 조성물.
  12. 다파글리플로진 구연산 공결정 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제들을 포함하는 경구용 약학 조성물을 조제하는 공정으로서, 상기 공정이:
    (a) 다파글리플로진 구연산 공결정을 미세결정형 셀룰로오스, 락토오스, 크로스포비돈 및 이산화규소와 함께 블렌드에서 혼합하고, 그 이후에 마그네슘 스테아레이트 또는 소듐 스테아릴 푸마레이트를 첨가하고 혼합하여 블렌드를 형성시키는 단계; 및
    (b) 단계 (a)의 블렌드를 고체 투약 형태로 직접 압축하는 단계를 포함하는, 공정.
  13. 다파글리플로진 구연산 공결정 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제들을 포함하는 경구용 약학 조성물의 조제하는 공정으로서, 상기 공정이:
    (a) 다파글리플로진 구연산 공결정을 미세결정형 셀룰로오스, 락토오스, 크로스포비돈 및 이산화규소와 함께 블렌드에서 혼합하고, 그 이후에 마그네슘 스타아레이트를 첨가하고 혼합하여 블렌드를 형성시키는 단계;
    (b) 단계 (a)의 블렌드를 과립화 액체로 과립화하여 과립들을 얻는 단계;
    (c) 단계 (b)의 과립을 건조시켜 건조된 과립들을 얻는 단계;
    (d) 단계 (c)의 건조된 과립들에 하나 이상의 윤활제를 첨가하여 최종 블렌드를 형성시키는 단계를 포함하는, 공정.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 단계 (c)의 건조된 과립들을 분쇄하는 단계를 더 포함하는, 공정.
  15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,
    상기 단계 (d)의 윤활제와 추가적 약학적 부형제들을 혼합하여 최종 블렌드를 형성시키는 단계를 더 포함하는, 공정.
  16. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,
    상기 단계 (d)의 최종 블렌드를 고체 투약 형태로 압축하는 단계를 더 포함하는, 공정.
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CN111494328B (zh) * 2020-04-07 2021-11-30 乐普制药科技有限公司 一种含阿卡波糖和达格列净的渗透泵片及其制备方法
CN113943282B (zh) * 2020-07-15 2023-12-19 中国医学科学院药物研究所 盐酸吡格列酮对氨基水杨酸共晶及制备方法和其组合物与用途
CN116249699A (zh) * 2020-09-30 2023-06-09 北京睿创康泰医药研究院有限公司 一种sglt-2抑制剂·肌氨酸共晶体及其制备方法和应用
CN112206216B (zh) * 2020-10-15 2023-03-17 江西华士药业有限公司 一种缓释达格列净的制备方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010045656A2 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
WO2012163546A1 (en) * 2011-06-03 2012-12-06 Ratiopharm Gmbh Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin and cyclodextrin
WO2014178040A1 (en) * 2013-04-29 2014-11-06 Mapi Pharma Ltd. Co-crystals of dapagliflozin
US9676741B1 (en) * 2014-06-23 2017-06-13 Sun Pharmaceutical Industries Limited Co-crystal of dapagliflozin with citric acid

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