CN112206216B - 一种缓释达格列净的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及达格列净的生产工艺，具体公开一种缓释达格列净的制备方法。本发明通过阿卡波糖与达格列净配合，以作用机理互补，增强药效，同时缓解肾脏压力，达到保护肾脏、降低副作用的效果。同时利用双段缓释的技术达到胃溶和肠溶的效果，同时以大小颗粒分布加上二层包衣的作用，达到进一步缓释长效效果。本发明利用多聚果糖，进一步缓解达格列净的不良反应，对保护肾脏、防止不良反应具有显著的效果。

Description

一种缓释达格列净的制备方法
技术领域
本发明涉及达格列净的生产工艺，尤其涉及一种缓释强效达格列净的制备方法。
背景技术
达格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，适用在有2型糖尿病成人中作为辅助饮食和运动改善血糖控制。
Figure RE-GDA0002783511270000011
但研究表明，达格列净副作用还是很大的，比如易导致低血压、肾盂肾炎、膀胱疾病、生殖器感染等等。
目前，达格列净常与二甲双胍联用，其在降血糖方面作用显著，但这二者的药用机理均为促进肾脏排出血糖，其加剧了肾脏的负担，对肾盂肾炎、膀胱疾病、生殖器感染等具有明显增强的副作用。
而在CN106924208A中，达格列净与填充剂甘露醇混用，由于甘露醇的利尿作用，也能达到快速降血糖的作用。糖尿病本就具有多饮多尿的症状，达格列净与甘露醇混用也加剧了肾脏的负担，对于肾盂肾炎、膀胱疾病、生殖器感染等具有明显增强的副作用，同时极容易导致身体内水和电解质紊乱。
所以，有必要开发一种缓释强效的达格列净剂型，缓解肾脏压力，降低肾盂肾炎、膀胱疾病、生殖器感染等副反应的风险。
发明内容
本发明开发了一种缓释强效达格列净，其能够在保证药效的同时，降低达格列净的给药量，延长作用时间，有效缓解其不良反应。
一种缓释强效达格列净的制备方法，具体如下：
(1)达格列净胃溶小颗粒的制备：
将达格列净混入阿卡波糖、多聚果糖，配比为达格列净:阿卡波糖: 多聚果糖质量比为1:5～8:55～75，湿法制粒，制粒粒径平均分布在 0.2mm～0.8mm，然后将HPMC包衣液以喷雾的方式进行包衣，干燥后制得达格列净胃溶小颗粒；
(2)达格列净肠溶小颗粒的制备：
将达格列净混入阿卡波糖、多聚果糖，配比为达格列净:阿卡波糖: 多聚果糖质量比为1:3～5:80～100，湿法制粒，制粒粒径平均分布在 0.2mm～0.8mm，然后将HPMCP包衣液以喷雾的方式进行包衣，干燥后制得达格列净肠溶小颗粒；
(3)达格列净片芯的制备
将第(2)步制备的达格列净肠溶小颗粒压片，以浸蘸的方式将虫胶乙醇溶液包覆，干燥为达格列净片芯；
(4)达格列净药片的制备
将第(1)步制备的达格列净胃溶小颗粒与第(3)步制备的达格列净片芯压片，以浸蘸的方式以明胶溶液包覆，制成达格列净药片。
进一步的，所述HPMC包衣液配方为HPMC 18g，PEG 400 6g，糊精4g，二氧化钛10g，水650mL，其用以包覆0.4kg第(1)步所述湿法制粒得到的颗粒。
进一步的，所述HPMCP包衣液配方为HPMCP 30g，溶于250mL丙酮: 乙醇体积比为7:3的混合液中，其用以包覆0.2kg第(2)步所述湿法制粒得到的颗粒。
进一步的，所述虫胶乙醇溶液配方为虫胶20g，甘油5g，滑石粉3g，乙醇120mL，其用以包覆0.8kg第(3)步所述达格列净肠溶小颗粒压片。
进一步的，所述明胶溶液配方为明胶100g，甘油50g，水120g，其用以包覆1.5kg第(4)步所述达格列净胃溶小颗粒与达格列净片芯的压片。
进一步的，所述多聚果糖的聚合度优选为8～16。
进一步的，所述达格列净药片优选胃溶小颗粒:肠溶小颗粒中达格列净含量比为3～4:6～7。
进一步的，所述达格列净药片规格可以是4mg或8mg。
本发明的优点：
1、阿卡波糖为一种α-葡萄糖苷酶抑制剂，可降低肠道吸收葡萄糖的速度。本发明以阿卡波糖取代二甲双胍和甘露醇，其药用机理不再通过肾脏，有效缓解了肾脏压力，对保护肾脏、防止尿路生殖器感染具有明显的效果；本发明制备的达格列净药片先通过阿卡波糖抑制葡萄糖吸收，然后通过达格列净进行血糖排出，由于药用机理的互补性，其降血糖药效得到提升。
2、本发明发现多聚果糖具有一定的降血糖作用，同时能显著降低达格列净的副反应发生率，对缓解达格列净不良反应具有显著的效果。
3、本发明通过多级缓释处理(胃溶-肠溶，以及大小颗粒)，使得达格列净药片在服用后，分段溶解吸收，同时由于颗粒大小不同，以及双层包衣的作用，小颗粒先于大颗粒崩解吸收，形成非集中式吸收，达到长效缓释的效果，其有效降低了达格列净给药量，在保证药效的同时有效缓解了其不良症状。其中虫胶包衣与HPMCP包衣的双层联用有效的提升了缓释效果。
4、本发明能有效缓解达格列净与二甲双胍联用造成的肾脏高负荷，降低对肾脏、泌尿系统等的副作用。
5、本发明不采用甘露醇为填充剂，可有效缓解肾脏高负荷，降低对肾脏、泌尿系统等的副作用，并防止身体内水和电解质紊乱的发生。
附图说明
图1为本发明生产达格列净药片剖面图；
图中，明胶包衣1，达格列净胃溶层2，达格列净胃溶小颗粒3，虫胶包衣4，达格列净肠溶层5，达格列净肠溶小颗粒6
具体实施方式
实施例1
一种缓释强效达格列净的制备方法，具体如下：
(1)达格列净胃溶小颗粒的制备：
将达格列净混入阿卡波糖、多聚果糖，配比为达格列净:阿卡波糖: 多聚果糖质量比为1:8:55，湿法制粒，制粒粒径平均分布在0.2mm～ 0.8mm，然后将HPMC包衣液以喷雾的方式进行包衣，干燥后制得达格列净胃溶小颗粒；
(2)达格列净肠溶小颗粒的制备：
将达格列净混入阿卡波糖、多聚果糖，配比为达格列净:阿卡波糖: 多聚果糖质量比为1:3:80，湿法制粒，制粒粒径平均分布在0.2mm～ 0.8mm，然后将HPMCP包衣液以喷雾的方式进行包衣，干燥后制得达格列净肠溶小颗粒；
(3)达格列净片芯的制备
将第(2)步制备的达格列净肠溶小颗粒压片，以浸蘸的方式将虫胶乙醇溶液包覆，干燥为达格列净片芯；
(4)达格列净药片的制备
将第(1)步制备的达格列净胃溶小颗粒与第(3)步制备的达格列净片芯压片，以浸蘸的方式以明胶溶液包覆，制成达格列净药片。
所述HPMC包衣液配方为HPMC 18g，PEG 400 6g，糊精4g，二氧化钛10g，水650mL，其用以包覆0.4kg第(1)步所述湿法制粒得到的颗粒。
所述HPMCP包衣液配方为HPMCP 30g，溶于250mL丙酮:乙醇体积比为7:3的混合液中，其用以包覆0.2kg第(2)步所述湿法制粒得到的颗粒。
所述虫胶乙醇溶液配方为虫胶20g，甘油5g，滑石粉3g，乙醇 120mL，其用以包覆0.8kg第(3)步所述达格列净肠溶小颗粒压片。
所述明胶溶液配方为明胶100g，甘油50g，水120g，其用以包覆 1.5kg第(4)步所述达格列净胃溶小颗粒与达格列净片芯的压片。
所述多聚果糖的聚合度为8。
所述达格列净药片中胃溶小颗粒:肠溶小颗粒中达格列净含量比为 3:7。
实施例2
一种缓释强效达格列净的制备方法，具体如下：
(1)达格列净胃溶小颗粒的制备：
将达格列净混入阿卡波糖、多聚果糖，配比为达格列净:阿卡波糖: 多聚果糖质量比为1:6:70，湿法制粒，制粒粒径平均分布在0.2mm～ 0.8mm，然后将HPMC包衣液以喷雾的方式进行包衣，干燥后制得达格列净胃溶小颗粒；
(2)达格列净肠溶小颗粒的制备：
将达格列净混入阿卡波糖、多聚果糖，配比为达格列净:阿卡波糖: 多聚果糖质量比为1:4:90，湿法制粒，制粒粒径平均分布在0.2mm～ 0.8mm，然后将HPMCP包衣液以喷雾的方式进行包衣，干燥后制得达格列净肠溶小颗粒；
(3)达格列净片芯的制备
将第(2)步制备的达格列净肠溶小颗粒压片，以浸蘸的方式将虫胶乙醇溶液包覆，干燥为达格列净片芯；
(4)达格列净药片的制备
将第(1)步制备的达格列净胃溶小颗粒与第(3)步制备的达格列净片芯压片，以浸蘸的方式以明胶溶液包覆，制成达格列净药片。
所述HPMC包衣液配方为HPMC 18g，PEG 400 6g，糊精4g，二氧化钛10g，水650mL，其用以包覆0.4kg第(1)步所述湿法制粒得到的颗粒。
所述HPMCP包衣液配方为HPMCP 30g，溶于250mL丙酮:乙醇体积比为7:3的混合液中，其用以包覆0.2kg第(2)步所述湿法制粒得到的颗粒。
所述虫胶乙醇溶液配方为虫胶20g，甘油5g，滑石粉3g，乙醇 120mL，其用以包覆0.8kg第(3)步所述达格列净肠溶小颗粒压片。
所述明胶溶液配方为明胶100g，甘油50g，水120g，其用以包覆 1.5kg第(4)步所述达格列净胃溶小颗粒与达格列净片芯的压片。
所述多聚果糖的聚合度为10。
所述达格列净药片中胃溶小颗粒:肠溶小颗粒中达格列净含量比为 4:7。
实施例3
一种缓释强效达格列净的制备方法，具体如下：
(1)达格列净胃溶小颗粒的制备：
将达格列净混入阿卡波糖、多聚果糖，配比为达格列净:阿卡波糖: 多聚果糖质量比为1:5:75，湿法制粒，制粒粒径平均分布在0.2mm～ 0.8mm，然后将HPMC包衣液以喷雾的方式进行包衣，干燥后制得达格列净胃溶小颗粒；
(2)达格列净肠溶小颗粒的制备：
将达格列净混入阿卡波糖、多聚果糖，配比为达格列净:阿卡波糖: 多聚果糖质量比为1:5:100，湿法制粒，制粒粒径平均分布在0.2mm～ 0.8mm，然后将HPMCP包衣液以喷雾的方式进行包衣，干燥后制得达格列净肠溶小颗粒；
(3)达格列净片芯的制备
将第(2)步制备的达格列净肠溶小颗粒压片，以浸蘸的方式将虫胶乙醇溶液包覆，干燥为达格列净片芯；
(4)达格列净药片的制备
将第(1)步制备的达格列净胃溶小颗粒与第(3)步制备的达格列净片芯压片，以浸蘸的方式以明胶溶液包覆，制成达格列净药片。
所述HPMC包衣液配方为HPMC 18g，PEG 400 6g，糊精4g，二氧化钛10g，水650mL，其用以包覆0.4kg第(1)步所述湿法制粒得到的颗粒。
所述HPMCP包衣液配方为HPMCP 30g，溶于250mL丙酮:乙醇体积比为7:3的混合液中，其用以包覆0.2kg第(2)步所述湿法制粒得到的颗粒。
所述虫胶乙醇溶液配方为虫胶20g，甘油5g，滑石粉3g，乙醇 120mL，其用以包覆0.8kg第(3)步所述达格列净肠溶小颗粒压片。
所述明胶溶液配方为明胶100g，甘油50g，水120g，其用以包覆 1.5kg第(4)步所述达格列净胃溶小颗粒与达格列净片芯的压片。
所述多聚果糖的聚合度为16。
所述达格列净药片中胃溶小颗粒:肠溶小颗粒中达格列净含量比为 4:6。
实施例4
一种缓释强效达格列净的制备方法，具体如下：
(1)达格列净胃溶小颗粒的制备：
将达格列净混入阿卡波糖、多聚果糖，配比为达格列净:阿卡波糖: 多聚果糖质量比为1:4:50，湿法制粒，制粒粒径平均分布在0.2mm～ 0.8mm，然后将HPMC包衣液以喷雾的方式进行包衣，干燥后制得达格列净胃溶小颗粒；
(2)达格列净肠溶小颗粒的制备：
将达格列净混入阿卡波糖、多聚果糖，配比为达格列净:阿卡波糖: 多聚果糖质量比为1:2:70，湿法制粒，制粒粒径平均分布在0.2mm～ 0.8mm，然后将HPMCP包衣液以喷雾的方式进行包衣，干燥后制得达格列净肠溶小颗粒；
(3)达格列净片芯的制备
将第(2)步制备的达格列净肠溶小颗粒压片，以浸蘸的方式将虫胶乙醇溶液包覆，干燥为达格列净片芯；
(4)达格列净药片的制备
将第(1)步制备的达格列净胃溶小颗粒与第(3)步制备的达格列净片芯压片，以浸蘸的方式以明胶溶液包覆，制成达格列净药片。
所述HPMC包衣液配方为HPMC 18g，PEG 400 6g，糊精4g，二氧化钛10g，水650mL，其用以包覆0.4kg第(1)步所述湿法制粒得到的颗粒。
所述HPMCP包衣液配方为HPMCP 30g，溶于250mL丙酮:乙醇体积比为7:3的混合液中，其用以包覆0.2kg第(2)步所述湿法制粒得到的颗粒。
所述虫胶乙醇溶液配方为虫胶20g，甘油5g，滑石粉3g，乙醇 120mL，其用以包覆0.8kg第(3)步所述达格列净肠溶小颗粒压片。
所述明胶溶液配方为明胶100g，甘油50g，水120g，其用以包覆 1.5kg第(4)步所述达格列净胃溶小颗粒与达格列净片芯的压片。
所述多聚果糖的聚合度为7。
所述达格列净药片中胃溶小颗粒:肠溶小颗粒中达格列净含量比为 1:1。
对比例1
市售达格列净。
对比例2
将阿卡波糖替换成10倍量的二甲双胍，其他同实施例2。
对比例3
将多聚果糖替换成甘露醇，其他同实施例2。
对比例4
将多聚果糖替换成淀粉，其他同实施例2。
对比例5
多聚果糖的聚合度为7，其他同实施例2。
对比例6
多聚果糖的聚合度为18，其他同实施例2。
对比例7
生产工艺中(1)达格列净胃溶小颗粒的制备未用HPMC包衣，和(2) 达格列净肠溶小颗粒的制备未用HPMCP包衣，其他同实施例2。
对比例8
生产工艺中(1)达格列净胃溶小颗粒的制备和(2)达格列净肠溶小颗粒的制备湿法制粒粒径均为0.2mm，其他同实施例2。
对比例9
达格列净药片中胃溶小颗粒:肠溶小颗粒中达格列净含量比为1:1，其他同实施例2。
检测分析：
将本发明所有实施例与对比例生产的达格列净药片控制为达格列净含量8mg规格，市售达格列净为10mg规格。
1、血糖控制水平：随机选取成年2型糖尿病病人13组，每组50例，检测未服药的血糖水平，然后对应服用上述实施例和对比例达格列净药片，检测空腹血糖水平和下降度，计平均值；
2、持续时间：检测服药后空腹血糖水平，当空腹血糖下降度降低到巅峰值的一半时，计此半衰期为持续时间；
3、肾盂肾炎、膀胱疾病、生殖器感染副反应发生率：持续服药7天后，检测各组发生肾盂肾炎、膀胱疾病、生殖器感染发生率。
Figure RE-GDA0002783511270000101
从上表可以看出，本发明通过阿卡波糖与达格列净配合，先降低肠道吸收葡萄糖的速度，然后通过达格列净将血糖排出，药用机理互补，降血糖药效得到提升；
同时，多聚果糖具有一定的降血糖作用，同时能显著降低达格列净的副反应发生率，对缓解达格列净不良反应具有显著的效果；
本发明通过多级缓释处理(胃溶-肠溶，大小颗粒和双层包衣)，达到长效缓释的效果，其有效降低了达格列净给药量，在保证药效的同时有效缓解了其不良症状；
本发明能有效缓解达格列净与二甲双胍联用造成的肾脏高负荷，降低对肾脏、泌尿系统等的副作用；不采用甘露醇为填充剂，可有效缓解肾脏高负荷，降低对肾脏、泌尿系统等的副作用，并防止身体内水和电解质紊乱的发生。
最后：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种缓释达格列净的制备方法，其特征在于：所述制备方法具体如下：
(1)达格列净胃溶小颗粒的制备：
将达格列净混入阿卡波糖、多聚果糖，配比为达格列净:阿卡波糖:多聚果糖质量比为1:5～8:55～75，湿法制粒，制粒粒径平均分布在0.2mm～0.8mm，然后将HPMC包衣液以喷雾的方式进行包衣，干燥后制得达格列净胃溶小颗粒；
(2)达格列净肠溶小颗粒的制备：
将达格列净混入阿卡波糖、多聚果糖，配比为达格列净:阿卡波糖:多聚果糖质量比为1:3～5:80～100，湿法制粒，制粒粒径平均分布在0.2mm～0.8mm，然后将HPMCP包衣液以喷雾的方式进行包衣，干燥后制得达格列净肠溶小颗粒；
(3)达格列净片芯的制备
将第(2)步制备的达格列净肠溶小颗粒压片，以浸蘸的方式将虫胶乙醇溶液包覆，干燥为达格列净片芯；
(4)达格列净药片的制备
将第(1)步制备的达格列净胃溶小颗粒与第(3)步制备的达格列净片芯压片，以浸蘸的方式以明胶溶液包覆，制成达格列净药片；
所述多聚果糖的聚合度为8～16。
2.一种如权利要求1所述的缓释达格列净的制备方法，其特征在于：所述HPMC包衣液配方为HPMC 18g，PEG 400 6g，糊精4g，二氧化钛10g，水650mL，其用以包覆0.4kg第(1)步所述湿法制粒得到的颗粒。
3.一种如权利要求1所述的缓释达格列净的制备方法，其特征在于：所述HPMCP包衣液配方为HPMCP 30g，溶于250mL丙酮:乙醇体积比为7:3的混合液中，其用以包覆0.2kg第(2)步所述湿法制粒得到的颗粒。
4.一种如权利要求1所述的缓释达格列净的制备方法，其特征在于：所述虫胶乙醇溶液配方为虫胶20g，甘油5g，滑石粉3g，乙醇120mL，其用以包覆0.8kg第(3)步所述达格列净肠溶小颗粒压片。
5.一种如权利要求1所述的缓释达格列净的制备方法，其特征在于：所述明胶溶液配方为明胶100g，甘油50g，水120g，其用以包覆1.5kg第(4)步所述达格列净胃溶小颗粒与达格列净片芯的压片。
6.一种如权利要求1所述的缓释达格列净的制备方法，其特征在于：所述达格列净药片中胃溶小颗粒:肠溶小颗粒中达格列净含量比为3～4:6～7。
7.一种如权利要求1所述的缓释达格列净的制备方法，其特征在于：所述达格列净药片规格是4mg或8mg。
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