CN115350160B - 一种帕利哌酮缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域，具体公开了一种帕利哌酮缓释制剂及其制备方法。所述制剂包括双层片芯、缓释层和色衣层；所述双层片芯由药物层和推动层组成；其中，所述药物层包括帕利哌酮、羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、胶态二氧化硅、硬脂酸镁和抗氧剂；所述推动层包括羟丙甲纤维素、红氧化铁、聚氧乙烯、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、渗透压活性物质和抗氧剂。本发明通过优化辅料以及增加防潮色衣层，提高了制剂的防潮性能，并极大提高了用药顺应性，并且通过在药物层和推动层中增加抗氧剂，提高了药物在贮藏期间的稳定性；另外，本发明的制备工艺操作简单，具有较高的生产效率。

Description

一种帕利哌酮缓释制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种帕利哌酮缓释制剂及其制备方法。
背景技术
精神分裂症为最常见的一种重性精神病，大多数病人因患疾病的影响而不能正常劳动和生活，且发病率和自杀率呈逐年递增的趋势。精神分裂症治疗进程比较缓慢且容易复发，需要长期的药物治疗，故精神分裂症的防治与康复工作是当下医药工作者亟待解决的问题，且我们迫切的需要开发一种更合适的缓释制剂，避免患者在一天内频繁服药或者忘记服药，提高病人用药顺应性。
渗透泵制剂是利用膜内外的渗透压差原理制成的控释制剂，使药物以受控形式恒速（零级或近似零级）从制剂中释放到作用部位而发挥疗效，其在体内释药的最大特点，除均匀恒定外，并且有释药速率不受胃肠道可变因素如蠕动、pH值、胃排空等的影响，是迄今为止口服控释制剂中理想的一种。
帕利哌酮 (Paliperidone)是利培酮的主要代谢产物，是一种多巴胺和5-羟色胺2A (5-HT2A) 拮抗剂，自1994年批准以来适用于精神分裂症急性期的治疗，精神分裂症的治疗目标是迅速消除症状，减少复发次数并减轻疾病的严重程度，改善社会功能和人际关系的水平。2006年，杨森制药生产的帕利哌酮缓释片于美国以商品“INVEGA”申请核准上市，采用利用Alza开发的三层核心OROS®Push-Pull TM技术，由2个药物层和一个推动层。该工艺复杂，三层片对压片机要求较高，压片效率较低，质量均一性控制难度较大，因此极大的限制了工业化的生产。
另外，经检索现有专利文件，专利CN1684670A片芯为囊形片芯，属于异形片，压片产量及效率不如圆形片高；专利CN1684670A权利要求26片芯含有三层，需采用三层压片机，目前应用较好的为两层压片机；专利CN1684670A权利要求49包衣层含有底衣层，额外增加一道制备工序，增加辅料及能耗使用成本；专利CN1684670A实施例中缓释层优选2个释药孔，对激光打孔机要求较高，需对设备进行定制。
专利CN113616610A中，包括片芯、隔离层包衣、缓释层包衣、颜色层包衣组成，增加隔离层包衣，额外增加一道制备工序，增加辅料及能耗使用成本。
专利CN102283817B中渗透压活性物质为氯化钠，该辅料在生产过程中极易吸潮结块影响生产，本发明采用山梨醇或乳糖，极大的避免了辅料极易吸潮这一问题；专利CN102283817B中未进行色衣层包衣，无法避免药物在储存过程中吸潮问题，且无法对不同剂量规格的制剂进行有效区分易使患者发生服药错误的风险，未进行色衣层包衣的片剂在外观方面易降低患者对该药的美感；其实施例中含药层、推动层采用湿法制粒工艺，极大增加工艺复杂性及生产成本。
专利CN114601813A中采用乙醇湿法制粒，工艺复杂，耗能较大且易发生爆炸，需采用专用的防爆设备；且又未进行防潮包衣及抛光上蜡，药物在储存过程中易吸潮，降低了药物的稳定性及用药依从性。
因此，提供一种制备方法简单且制备得到的帕利哌酮缓释制剂具有良好的防潮性能、用药顺应性以及贮藏期间的稳定性是本领域人员亟需解决的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种具有良好的防潮性能、用药顺应性以及贮藏期间的稳定性的帕利哌酮缓释制剂及简单易行的制备方法，以解决现有工艺中遇到的相关问题。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种帕利哌酮缓释制剂，包括双层片芯、缓释层和色衣层；在所述双层片芯外表面依次包裹缓释层和色衣层；
其中，所述双层片芯由药物层和推动层组成；
所述药物层包括帕利哌酮、羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、胶态二氧化硅、硬脂酸镁和抗氧剂；所述推动层包括羟丙甲纤维素、红氧化铁、聚氧乙烯、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、渗透压活性物质和抗氧剂；
所述渗透压活性物质为乳糖或山梨醇；
所述药物层和所述推动层中的抗氧剂均为没食子酸丙酯、二丁基甲苯酚、二丁基羟基甲苯和对羟基叔丁基茴香醚中的一种或多种。
本发明限定的配方组分作为一个整体，相互作用，共同发挥着作用。其中，羟丙甲纤维素为粘合剂，山梨醇（推动层）为渗透压促进剂，胶态二氧化硅为助流剂，硬脂酸镁为润滑剂，红氧化铁（推动层）为着色剂。抗氧剂的加入对原料药帕利哌酮有关物质起到稳定性作用，且为了降低原料药的降解程度，本发明中在药物层和推动层中分别增加抗氧剂，降低了原料药的降解程度，同时也意外发现了，在降低原料药的降解程度的同时，还有效改善了聚氧乙烯辅料分子链易断裂导致粘度下降的现象，也有效解决了药物在稳定性期间溶出变快的问题，极大提高了药物在贮藏期间的稳定性。
优选的，所述缓释层包括醋酸纤维素和聚乙二醇。
优选的，所述色衣层为防潮型包衣膜，包括包衣粉和蜡。
优选的，药物层中所述帕利哌酮、羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、抗氧剂的重量比为3或6：（9-15）：（92-105）：1.2：1.2：（0.05-0.1）；推动层中所述羟丙甲纤维素、红氧化铁、聚氧乙烯、硬脂酸镁、胶态二氧化硅、渗透压活性物质、抗氧剂的重量比为（10-15）：2：（78-108）：1.5：1.5：（35-50）：（0.05-0.1）；
和/或，所述缓释层中醋酸纤维素、聚乙二醇的重量比为30：0.3。
和/或，所述防潮色衣层中包衣粉、蜡的重量比为20：（2.5×10-4）；
其中，药物层、推动层、缓释层、色衣层中所述聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、醋酸纤维素、包衣粉的重量比为105：15：30：20。
本发明通过在药物层和推动层中增加抗氧剂，有效的避免了聚氧乙烯辅料分子链易断裂导致粘度下降的现象，也有效解决了药物在稳定性期间溶出变快的问题，通过该处方配比，极大提高了药物在贮藏期间的稳定性。另防潮色衣层中可选择不同颜色包衣粉对不同规格分别包衣，可防止患者误服或错服。
优选的，药物层中所述帕利哌酮、羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、二丁基羟基甲苯的重量比为6：12：105：1.2：1.2：0.05；推动层中所述羟丙甲纤维素、红氧化铁、聚氧乙烯、硬脂酸镁、胶态二氧化硅、山梨醇、二丁基羟基甲苯的重量比为15：2：88：1.5：1.5：45：0.05；
和/或，所述缓释层中醋酸纤维素、聚乙二醇的重量比为30：0.3。
和/或，所述防潮色衣层中包衣粉、蜡的重量比为20：（2.5×10-4）。
注：上述所提及的原料组分的用量配比均采用统一重量单位。
通过该处方配比制得的制剂，其与原研制剂（即现有专利CN1684670A中的三层片芯的制剂，通过增加底衣层来降低原料的降解速度）的释放度最为一致，并且在稳定性贮藏期间未有明显的变化，较为稳定。
优选的，所述药物层中聚氧乙烯平均分子量为100000-300000；
所述推动层中聚氧乙烯平均分子量为5000000-8000000。
双层渗透泵片主要由药物层和推动层构成的双层片芯及控制释放的半透膜缓释层；使用时，水分由半透膜渗入片芯，在药物层，药物与低分子量聚氧乙烯水化成一定粘度的混悬液，确保药物不析出；在推动层，高分子量聚氧乙烯吸水膨胀后，推动药物层中的含药混悬液从释药孔中释放出。其中药物层中的聚氧乙烯作为释药载体，推动剂中的聚氧乙烯作为助推剂，在药物层和缓释层添加不同分子量的聚氧乙烯，使药物能够匀速释放。
本发明还提供了一种如上述所述的帕利哌酮缓释制剂的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）片芯的制备：将所述药物层、推动层分别按处方量原辅料的用量配比关系混合均匀，加入双层压片机中，压制得双层片芯；
（2）缓释层的制备：将醋酸纤维素、聚乙二醇加入丙酮水溶液中，搅拌均匀，制得缓释层包衣液备用；然后将所述包衣液通过包衣机均匀喷至双层片芯上，干燥老化后去除丙酮水溶液，得到缓释包衣片；其中，所述醋酸纤维素、聚乙二醇、纯化水和丙酮的重量比为30：0.3：40：360；
（3）打孔：用激光打孔机将缓释包衣片的含药物层侧进行打孔；
（4）色衣层包衣：将防潮型包衣粉加入适量纯化水中，搅拌均匀备用；通过包衣机对打孔后的缓释包衣片进行包衣，并抛光上蜡；其中所述包衣粉、纯化水和蜡的重量比为20：200：（2.5×10-4）。
本发明采用药物层、推动层粉末直接压片的方式制备双层片芯，通过对片芯包缓释层、色衣层制得。其中粉末直接压片方式、双层压片机、单孔激光打孔机，极大简化了生产工艺，提高生产效率，减少制粒时有机溶剂的使用，降低能耗及环境污染的风险。
优选的，所述片芯为圆形片或异形片。
优选的，所述片芯为圆形片。
片芯采用圆形片可以提高压片产量和效率。
优选的，步骤（3）所述孔径为0.1-1.0mm，打孔数量一个。
采用普通激光打孔即可，无需额外定制激光打孔机，极大降低了设备购置成本和生产效率。
另外，本发明还公开了一种帕利哌酮缓释制剂在制备用于治疗精神分裂症药物上的应用。
经由上述的技术方案，与现有技术相比可知，本发明公开了一种帕利哌酮缓释制剂及其制备方法。具有以下技术效果：
本发明限定的一种帕利哌酮缓释制剂具有良好的防潮性能、用药顺应性以及贮藏期间的稳定性，并且还公开了一种工艺简单，质量可控，可提高产业化实施的制备方法。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
下述应用例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1-4和对比例1和2中每片帕利哌酮缓释制剂中每层的原料以及用量如下表1-4所示。（其中，对比例1的药物层和推动层中不添加抗氧剂，对比例2中制剂不包覆防潮色衣层）
一、（1）片芯处方组成如下表1-2所示：
表1
Figure 427422DEST_PATH_IMAGE001
表2
（2）
Figure 244068DEST_PATH_IMAGE002
（3）缓释层处方组成如下表3所示：
表3
组成 mg/片
醋酸纤维素 30
聚乙二醇 0.3
纯化水 40
丙酮 360
（4）色衣层处方组成如下表4所示：
表4
组成 mg/片
胃溶型欧巴代包衣粉 20
纯化水 200
巴西棕榈蜡 0.25μg
二、制备方法：（各实施例制备批量均为2000片/批）
（1）分别按药物层、推动层的处方量称取原辅料，加入混合机中设置转速10rpm、混合5min后混合均匀，然后加入双层压片机中，安装好圆型冲模，设置压片机转速15rpm，压力6kgf，压制得双层片芯；
（2）将处方量醋酸纤维素、聚乙二醇、纯化水、丙酮搅拌均匀，制得缓释层包衣液备用；将包衣液通过包衣机均匀喷至双层片芯上，其中，包衣机参数：转速8rpm，进风量800m3/h，雾化压力1.3bar，然后放置于烘箱中干燥老化后得缓释包衣片；
（3）用激光打孔机将缓释包衣片的含药层侧进行打孔，打孔数量1个，激光功率20%，打孔孔径0.6mm；
（4）*将不同牌号的防潮型包衣粉加入适量纯化水中，搅拌均匀备用；通过包衣机对打孔后的缓释包衣片进行防潮色衣层包衣，并抛光上蜡。
注*实施例1采用不同牌号（颜色）的包衣粉，可与其他实施例制备的制剂外观颜色明显区分。
释放度检测：
效果例1
按照释放度检测方法进行检测，以0.2%氯化钠的盐酸溶液（pH1.2）作为溶出介质，采用桨法加沉降蓝，溶出介质体积500mL，转速为每分钟50转，在4h、8h、12h、16h、20h、24h进行取样，用高效液相进行检测，计算累计释放度，结果见下表5。
Figure 214753DEST_PATH_IMAGE003
效果例2
将各实施例制得样品放置于加速试验条件下（40℃、RH75%）于3月、6月取样，检测累计释放度，结果见下表6-8。
Figure 269297DEST_PATH_IMAGE004
Figure 230299DEST_PATH_IMAGE005
Figure 268663DEST_PATH_IMAGE006
通过上述结果可知，对比例1与实施例1-4相比，对比例1因未添加抗氧剂，其在加速3、6月时释放度明显变快；对比例2因未进行防潮包衣，其在加速3、6月时制剂中水分明显增加。因此说明添加抗氧剂和进行防潮包衣对制剂的稳定性有一定帮助，另实施例1双层片芯的制剂与原研制剂三层片芯的制剂溶出一致，且稳定性期间溶出及水分最为稳定，变化最小。
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其它实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (5)

1.一种帕利哌酮缓释制剂，其特征在于，所述制剂包括双层片芯、缓释层和色衣层；在所述双层片芯外表面依次包裹缓释层和色衣层；
其中，所述双层片芯由药物层和推动层组成；
所述药物层包括帕利哌酮、羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、胶态二氧化硅、硬脂酸镁和抗氧剂；所述帕利哌酮、羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、抗氧剂的重量比为3或6：（9-15）：（92-105）：1.2：1.2：（0.05-0.1）；
所述推动层包括羟丙甲纤维素、红氧化铁、聚氧乙烯、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、渗透压活性物质和抗氧剂；所述羟丙甲纤维素、红氧化铁、聚氧乙烯、硬脂酸镁、胶态二氧化硅、渗透压活性物质、抗氧剂的重量比为（10-15）：2：（78-108）：1.5：1.5：（35-50）：（0.05-0.1）；
所述渗透压活性物质为乳糖或山梨醇；所述药物层中聚氧乙烯平均分子量为100000-300000；所述推动层中聚氧乙烯平均分子量为5000000-8000000；
所述药物层和所述推动层中的抗氧剂均为没食子酸丙酯、二丁基甲苯酚、二丁基羟基甲苯和对羟基叔丁基茴香醚中的一种或多种；
所述缓释层包括醋酸纤维素、聚乙二醇；所述色衣层包括包衣粉和蜡；
一种帕利哌酮缓释制剂的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）片芯的制备：将所述药物层、推动层组分分别混合均匀，压制成双层片芯；
（2）缓释层的制备：将所述缓释层组分加溶剂溶解后喷至步骤（1）所述双层片芯上，干燥老化后得缓释包衣片；
（3）打孔：向所述缓释包衣片的含药层侧打1个孔；
（4）色衣层包衣：将所述包衣粉加纯化水搅拌均匀后对打孔后的缓释包衣片进行包衣、抛光。
2.根据权利要求1所述的一种帕利哌酮缓释制剂，其特征在于，所述药物层中帕利哌酮、羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、二丁基羟基甲苯的重量比为6：12：105：1.2：1.2：0.05；
所述推动层中羟丙甲纤维素、红氧化铁、聚氧乙烯、硬脂酸镁、胶态二氧化硅、山梨醇、二丁基羟基甲苯的重量比为15：2：88：1.5：1.5：45：0.05。
3.根据权利要求1或2任一项所述的一种帕利哌酮缓释制剂，其特征在于，所述缓释层中的醋酸纤维素、聚乙二醇的重量比为30：0.3。
4.根据权利要求3所述的一种帕利哌酮缓释制剂，其特征在于，所述包衣粉、蜡的重量比为20：（2.5×10 -4 ）；
其中，药物层、推动层、缓释层、色衣层中所述聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、醋酸纤维素、包衣粉的重量比为105：15：30：20。
5.根据权利要求1所述一种帕利哌酮缓释制剂的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述孔径为0.1-1.0mm。
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