CN113081947A - 一种口服药物渗透泵制剂及其包衣方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种口服药物渗透泵制剂，该渗透泵制剂通过流化床侧喷包衣工艺制备得到，其中包衣工艺中包衣材料含有醋酸纤维素，另外还公开了该口服药物渗透泵制剂的包衣方法。本发明提供的口服渗透泵制剂，具有良好的缓释效果，激光打孔识别度高，提高了生产效率。另外提供的包衣方法，在包衣液固含量高的情况下也能提高半透膜包衣的透明度，有利于激光打孔的含药层识别，同时减少了有机溶剂的使用，且大大降低包衣所用时间，有利于药物的商业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种可用于制备口服药物渗透泵制剂的包衣方法。
背景技术
渗透泵制剂是典型的零级释放控释制剂，其释药行为不受介质环境pH值、胃肠道蠕动和食物等因素的影响，目前已成为国内外研究开发的热点。
醋酸纤维素(CA)是用于渗透泵制剂半透膜包衣必不可少的聚合物，然而半透膜包衣完成后的片剂需要在大生产时使用高效的生产型激光打孔设备打上释药孔。打孔时需要更具药物层和推动层的色差快速识别打孔位置，以满足生产效率和成品率的要求。如果半透膜变白会严重影响打孔设备对药物层和推动层的识别，打孔出现错误的几率非常高，打孔错误会使药物完全无法正常释放，不仅导致生产效率低下，而且给药品质量带来了很大的风险。
现有的常规商业化制备方法是包衣锅滚转包衣法，其原理是制剂片芯借助于离心力和摩擦力的作用而翻转滚动，包衣液雾化喷射在片芯表面,最后迅速加热干燥成膜。但是在醋酸纤维素渗透泵包衣研发和生产过程中，喷枪至片床存在一定距离，会导致更快的有机溶剂蒸发以及喷雾干燥的可能，使半透膜变白情况发展严重。因此工业生产中，常常将配制更低的固含量即更高的有机溶剂比例来改善半透膜层透明度。如中国专利CN103565769A制备硝苯地平控释组合物，成膜材料固含量范围在3.4％-6.7之间，优选成膜材料固含量占比为4.4％。专利CN101167700A制备硝苯地平控释制剂，选用成膜材料固含量为4％。而在达到相同目标增重量，低固含量的包衣液需要的包衣时间更长，且包衣过程中消耗的成膜材料更多，使用有机溶剂更多，造成有机溶剂残留超标，不利于商业化大生产。
另外卡乐康公司在2012年发表文章——《醋酸纤维素聚合物粘度和包衣浓度对推拉式渗透泵片剂性能的研究》，该文章指出包衣溶液固含量的变化能显著地影响膜的不透明性，实验方法采用的包衣液固含量分别为5.5％、7.0％、8.5％，使用2.5L侧通风包衣锅进行包衣。实验结果显示随着溶液浓度从5.5％增加到8.5％，膜的不透明性增加。
中国专利CN105412040B公开一种硝苯地平控释片，其中包衣液的质量固含量优选为2～15％，最优选为5～10％，但该工艺选取的表征因素较少，未对包衣膜透明度进行表征，其产业化生产存在风险。
流化床侧喷工艺的特点是侧喷喷枪水平从其外部穿入至流化床空腔内，包埋在物料内进行包衣，能最大程度避免喷雾干燥的可能性，提供一种比包衣锅滚转包衣法更经济的渗透式给药系统的方法。但现有技术中流化床侧喷工艺主要用于微丸、颗粒等小颗粒包衣，而渗透泵制剂直径通常都超过2.5毫米，且现有技术也没有公开采用流化床侧喷工艺对渗透泵制剂片芯进行包衣。
因此，提供一种高效、低耗材的，且能制备出符合药物质量要求的包衣工艺是十分有必要的。
发明内容
如上所述，现有技术中渗透泵制剂的包衣法往往需要严格的工艺条件以及大量有机溶剂，且容易出现衣膜发白、透明度低的问题，导致释药孔不能准确打于包衣膜含药一侧，影响药品质量，同时导致时间成本和材料成本均增加。
本发明提供了一种口服药物渗透泵制剂，该渗透泵制剂通过流化床侧喷包衣工艺制备得到，其特征在于，所述的包衣工艺中包衣材料含有醋酸纤维素。
优选的，所述的包衣材料中成膜材料固含量为3％～20％；
优选的，所述的渗透泵制剂片芯片重范围选自50mg～1000mg,更优选为100mg～600mg。
优选的，所述包衣材料包含醋酸纤维素和致孔剂，其中致孔剂选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚维酮、海藻酸钠中的一种或多种；醋酸纤维素与致孔剂的质量含量为100～40：1。
本发明得到的口服药物渗透泵制剂，包衣片DE值低，透明度低，使得打孔时能有效识别颜色，而且可使醋酸纤维素包衣液能高固含量在广泛的工艺参数下进行包衣，大大减少了有机溶剂用量，并缩短了包衣时间。
口服药物渗透泵片剂的透明度测定：
使用Datacolor 600型测色仪检测，DE值在CIELAB色差公式中表示色彩偏离参考色的大小，该数值越大，表明颜色偏离参考色越远。随机取初始空白片芯1片置测色仪的孔镜中进行检测。得到结果后，另取1片初始空白片芯进行检测，直到出现接受按钮，DE值<0.1时，点击接受，将其保存为参考色标准。取各试验组下经半透膜包衣的片剂，分别测量并与参考色相比，记录每片的色差值DE值。
本发明还提供了一种口服药物渗透泵制剂的包衣方法，该包衣方法包括如下步骤：
a)将含有醋酸纤维素包衣粉配制成用于包衣固体口服药物渗透泵制剂片芯的半透膜包衣液；
b)将药物渗透泵制剂片芯置于流化床内，调节风量使片芯转动，加热物料；
c)利用流化床侧喷工艺，开启物料槽侧壁喷枪，保持一定的喷液速度使半透膜包衣液均匀铺展在片芯表面，待达到理想增重后干燥出料，制得包衣片，其理想增重为5～50％。
其中，流化床侧喷工艺是采用切线喷枪或侧边垂直喷枪。
其中，含醋酸纤维素的半透膜包衣液的制备方法是将含醋酸纤维素的包衣粉溶解在丙酮和水的混合溶剂中，其中丙酮和水的体积比为100～9：1。。
流化床是通过气流分布板分散气流实现的，其中气流分布板选自编织型、拼接板、鱼鳞形；进风温度为15～60℃，片床温度为18～50℃。
流化床侧喷工艺中的风量选自30～2000m3/h，包衣液雾化气压选自0.1～5bar，喷液速度为3g/min-300g/min。
包衣片含药层的一侧通过激光打孔、机械打孔、凹进打孔。
该包衣方法可以应用在盐酸维拉帕米、帕利哌酮、奥昔布宁、硝苯地平、格列吡嗪、伊拉地平、盐酸哌甲酯等药物的渗透泵制剂。
本发明采用的包衣方法工艺流程如图1所述。
本发明的技术方案与现有技术相比，具有以下优势：
1)本发明采用流化床侧喷工艺，喷枪包埋在物料内，能使醋酸纤维岁包衣液喷雾干燥情况降至最低，喷雾过程中片面能存在一定量的溶剂促使半透膜良好的融合，并且由于片芯处于流化状态，异形片边缘包衣均匀效果理想，且生产装置简单，易于产业化生产。
2)本发明提供的包衣方法，在包衣液固含量高的情况下也能提高半透膜包衣的透明度，有利于激光打孔的含药层识别，同时减少了有机溶剂的使用，且大大降低包衣所用时间，有利于药物的商业化大生产。
3)本发明提供的口服渗透泵制剂，具有良好的缓释效果，激光打孔识别度高，提高了生产效率。
附图说明
图1为本发明采用的包衣方法工艺流程图；
图2为推拉渗透泵片的示意图；
图3为锅式包衣(对比例方法)和流化床侧喷包衣(实施1方法)得到的硝苯地平渗透泵片半透膜的透明度；
图4为锅式包衣(对比例方法)和流化床侧喷包衣(实施1方法)得到的硝苯地平控释片的释药曲线。
图5为实施例2得到的帕利哌酮控释片的释药曲线；
具体实施方式
以下实施例是对本发明的具体说明，不应对本发明的范围构成限制。
实施例1：使用流化床侧喷工艺进行包衣制备硝苯地平缓控释片
片芯处方：(1000片)，
半透膜处方：(1000片)
| 半透膜处方(1000片) | 用量(g) |
| 欧巴代醋酸纤维素 | 33.9 |
| 聚乙二醇4000 | 3.6 |
| 丙酮 | 204 |
| 水 | 8.5 |
按照上述配方，将氯化钠粉碎过筛备用，将含药层的各组分和助推层的各组分在不加润滑剂的情况下分别混合13分钟，加入润滑剂后在分别混合3min，取混合均匀的含药层及助推层物料，采用9.0mm浅凹模具进行双层片的压制，片芯硬度为5kg/mm2。
理论包衣增重为15％，包衣液固含量为15％，如上表半透膜处方所示，用于释放度测定。
将片芯置于侧喷流化床内，调节风量使片芯转动并加热，启动物料槽侧壁喷枪喷枪，包衣工艺参数如下表所示，待达到理想增重后，停止喷液。
热处理10小时，除包衣片中残留的丙酮，使用激光打孔机在片芯的含药层制备一个400-600微米之间的直径小孔。
对比实施例1：使用高效包衣机进行包衣制备硝苯地平缓控释片
硝苯地平片芯组成及制备同实施例1
理论包衣增重为15％，包衣液固含量为5％，如下表半透膜处方所示，用于释放度测定。
| 半透膜处方(1000片) | 用量 |
| 欧巴代醋酸纤维素 | 33.9g |
| 聚乙二醇4000 | 3.6 |
| 丙酮 | 684 |
| 水 | 28.5 |
将压制后的片芯置于高效包衣机中包衣，包衣结束后热处理10小时，除包衣片中残留的丙酮，使用激光打孔机在片芯的含药层制备一个400-600微米之间的直径小孔。
实验结果如下：
| 流化床(实施案例1) | 包衣锅(对比案例1) | |
| 包衣时间<sup>1</sup>(h) | 2.5 | 4 |
| 包衣效率<sup>2</sup>(％) | 99.0 | 92 |
半透膜包衣效率2指的是包衣后片剂增重除包衣液干重。
半透膜包衣时间1指的是包衣开始至包衣结束所耗费的时间。
结果显示流化床侧喷包衣因为包衣液固含量更高，所用的包衣时间比包衣锅包衣更短，此外包衣效率液明显优于包衣锅包衣，原因是喷枪包埋在物料中，极大的降低了喷雾干燥的产生。
将实施例1和对比实施例1的方法制备得到的硝苯地平缓控释片进行比较：
1.透明度比对：
实施例1将半透膜包衣高分子材料与致孔剂溶于丙酮和水的混合溶剂中，理论包衣增重为15％，包衣液固含量分别为4％，6％，8％，10％，12％，14％，16％，用于透明度测试。
对比实施例1将半透膜包衣高分子材料与致孔剂溶于丙酮和水的混合溶剂中，理论包衣增重为15％，包衣液固含量分别为4％，6％，8％，10％，用于透明度测试。
透明度测定：
使用Datacolor 600型测色仪检测，DE值在CIELAB色差公式中表示色彩偏离参考色的大小，该数值越大，表明颜色偏离参考色越远。随机取初始空白片芯1片置测色仪的孔镜中进行检测。得到结果后，另取1片初始空白片芯进行检测，直到出现接受按钮，DE值<0.1时，点击接受，将其保存为参考色标准。取各试验组下经半透膜包衣的片剂，分别测量并与参考色相比，记录每片的色差值DE值。
结果如图3所示，可知，随着固含量增加，DE值增加，说明固含量对包衣片透明度影响很大。在实施例1采用侧喷工艺制备的包衣片DE值明显低于对比实施例的锅式包衣，因此侧喷工艺制备的包衣片透明度更大。
释放度测定：
本发明测试了案例中硝苯地平控释片在pH6.8的0.5％十二烷基硫酸钠溶液中的释药行为，结果如图4所示，其中图4表示药物积累释放对时间作图说明侧喷工艺符合零级释药过程，结果显示实施案例1和对比案例1均具有良好的控释溶出结果
实施例2：使用流化床侧喷工艺进行包衣制备帕利哌酮渗透泵片
制备工艺：
按照上述配方，将氯化钠粉碎过筛备用，将聚维酮K30配制成10％聚维酮K30的85％乙醇溶液粘合剂，含药层的各组分和助推层的各组分在不加润滑剂的情况下，置于湿法制粒机中混合均匀，用粘合剂制软材，过筛干燥整粒，加入处方量润滑剂后在混合均匀，取混合均匀的含药层及助推层物料，进行三层片的压制，片芯硬度为4kg/mm2。
半透膜处方：
| 半透膜处方(1000片) | 用量(g) |
| 欧巴代醋酸纤维素 | 50 |
| 丙酮 | 436.5 |
| 水 | 13.5 |
将半透膜包衣高分子材料与致孔剂溶于丙酮和水的混合溶剂中，理论包衣增重为25％，包衣液固含量为10％，如上表半透膜处方所示，用于释放度测定。
将片芯置于侧喷流化床内，调节风量使片芯转动并加热，启动喷枪，包衣工艺参数如下表所示，待达到理想增重后，停止喷液。
| 工艺参数 | 数值 |
| 进风温度(℃) | 25-32 |
| 片床温度(℃) | 23-30 |
| 风量(m3/h) | 75 |
| 雾化压力(bar) | 1.0 |
| 喷雾速度(g/min) | 10 |
热处理10小时，除包衣片中残留的丙酮，使用激光打孔机在片芯的含药层制备两个500微米之间的直径小孔。
释放度测定：
本发明测试了案例中帕利哌酮控释片以桨法，0.0825mol/L的盐酸溶液(含0.2％氯化钠(w/w)，pH 1.0)50rpm的释药行为，结果如图5所示，结果显示采用流化床侧喷工艺制备的帕利哌酮渗透泵片控释性能良好，符合零级释药过程，在24小时累计释放达到90％以上。
透明度测定：透明度测定方法参考实施案例1，DE值为5.3。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。
Claims (11)
1.一种口服药物渗透泵制剂，该渗透泵制剂通过流化床侧喷包衣工艺制备得到，其特征在于，所述的包衣工艺中包衣材料含有醋酸纤维素。
2.根据权利要求1所述的口服药物渗透泵制剂，其特征在于，所述的包衣材料中成膜材料固含量为3％～20％。
3.根据权利要求1所述的口服药物渗透泵制剂，其特征在于，所述渗透泵制剂片芯片重范围选自50mg～1000mg,优选为100mg～600mg。
4.根据权利要求1所述的口服药物渗透泵制剂，其特征在于，所述的渗透泵制剂选自盐酸维拉帕米、帕利哌酮、奥昔布宁、硝苯地平、格列吡嗪、伊拉地平、盐酸哌甲酯。
5.根据权利要求1或2所述的口服药物渗透泵制剂，其特征在于，所述包衣材料包含醋酸纤维素和致孔剂，其中致孔剂选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚维酮、海藻酸钠中的一种或多种；醋酸纤维素与致孔剂的质量含量为100～40：1。
6.一种制备如权利要求1所述口服药物渗透泵制剂的包衣方法，其特征在于，所述包衣方法包括如下步骤：
a)将含有醋酸纤维素包衣粉配制成用于包衣固体口服药物渗透泵制剂片芯的半透膜包衣液；
b)将药物渗透泵制剂片芯置于流化床内，调节风量使片芯转动，加热物料；
c)利用流化床侧喷工艺，开启物料槽侧壁喷枪，保持一定的喷液速度使半透膜包衣液均匀铺展在片芯表面，待达到理想增重后干燥出料，制得包衣片，其理想增重为5～50％。
7.根据权利要求6所述的包衣方法，其特征在于，所述流化床侧喷工艺是采用切线喷枪或侧边垂直喷枪。
8.根据权利要求6所述的包衣方法，其特征在于，所述包衣材料包含以下方法制备：将含醋酸纤维素的包衣粉溶解在丙酮和水的混合溶剂中，其中丙酮和水的体积比为100～9：1。
9.根据权利要求6所述的包衣方法，其特征在于，所述流化床是通过气流分布板分散气流实现的，其中气流分布板选自编织型、拼接板、鱼鳞形；进风温度为15～60℃，片床温度为18～40℃；喷液速度为3g/min-300g/min。
10.根据权利要求6所述的包衣方法，其特征在于，所述流化床侧喷工艺中的风量选自30～2000m3/h，包衣液雾化气压选自0.1～5bar。
11.根据权利要求6所述的包衣方法，其特征在于，所述包衣片含药层的一侧通过激光打孔、机械打孔、凹进打孔。
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| CN202110382393.7A CN113081947A (zh) | 2021-04-09 | 2021-04-09 | 一种口服药物渗透泵制剂及其包衣方法 |
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|---|---|
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114601813A (zh) * | 2022-03-30 | 2022-06-10 | 深圳市泛谷药业股份有限公司 | 一种帕利哌酮双层渗透泵缓释制剂及其制备方法 |
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2021
- 2021-04-09 CN CN202110382393.7A patent/CN113081947A/zh active Pending
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